JPWO2013058294A1 - 膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬 - Google Patents

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Abstract

本発明の課題は、有効性の高い膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬を提供することである。
以下の（１）及び（２）を必須成分とする、膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
（１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
（２）ゲムシタビン又はその塩

Description

本発明は、分岐鎖アミノ酸とゲムシタビン又はその塩とを必須成分とする膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬に関する。
胃、十二指腸、小腸、大腸、肝臓、胆嚢及び脾臓などに囲まれた膵臓で発生する膵臓癌によりわが国では年間約２１，０００人が死亡しており、これは２０年前と比較すると２．２倍と急速に増加している。膵臓癌は早い段階では特徴的な臨床症状を示さないことが多いことから、早期発見するのは容易ではない。このため膵臓癌と診断された患者は通常予後不良であり、診断からの平均生存期間は３〜５ヶ月、５年生存率はわずかに１５％程度である。
膵臓癌治療における第一選択は外科切除であるが、発見時に既に進行し、転移しているケースが多いため、手術適応となる症例は相対的に多くない。手術不能の膵臓癌に対する化学療法の第一選択は、代謝拮抗剤である塩酸ゲムシタビンであるが、他の固形癌に比べて治療成績は高いとはいえない。このような状況下、有効性の高い治療方法が求められている。
一般に癌の化学療法においては、抗癌剤の有効性を高める方法として、作用機序の異なった２剤又は３剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行われている。膵臓癌に対する化学療法においても、ゲムシタビンと種々の薬剤との併用療法が行われ、例えば、ゲムシタビンとＮＳＡＩＤｓとの併用（特許文献１）、ゲムシタビンとＥＧＦＲキナーゼインヒビターとの併用（特許文献２）、ゲムシタビンとエルロニチブとの併用（特許文献３）、ゲムシタビンとエンドスタチンとの併用（非特許文献１）、ゲムシタビンと５−フルオロウラシルとの併用（非特許文献２）、ゲムシタビンとアスコルビン酸との併用（非特許文献３）等が報告されている。しかしながら、何れの治療法とも著しい生存率の改善は認められず、また併用によって副作用が増強される例も少なくない。従って、有効性をもたらしながら、副作用が制限される薬剤の併用治療法は、膵臓癌治療において緊急に求められている。
リーバクト（登録商標）は、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）からなる製剤であり、ＢＣＡＡを適切な比率で経口補充することにより、フィッシャー比を是正し、血清アルブミン濃度を上昇させ、低アルブミン血症を改善することを目的に開発された薬剤である。非特許文献４には、膵臓癌治療において外科手術後１ヶ月以内の血清アルブミン濃度の低下が、予後を悪化させる要因の一つであることが報告されている。しかし、ＢＣＡＡが、ゲムシタビンの膵臓癌及び胆道癌に対する抗癌作用を増強する作用を奏することについては、これまで全く報告されていない。
特表２００３−５１４０１７号公報 特表２００８−５０１６５２号公報 特表２０１１−５０６４９２号公報
Biomedicine & Pharmacotherapy 64 (2010) 309-312 Cancer 117 (2011) 2620-2628 Free Radical Biology & Medicine 50 (2011) 1610-1619 World J Surg 33 (2009) 104-110
本発明が解決しようとする課題は、有効性の高い膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬を提供することにある。
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、驚くべき事に、イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を、ゲムシタビン又はその塩と併用することにより、その膵臓癌及び胆道癌に対する抗癌作用が増強されることを見出し、かかる知見に基づいてさらに研究を進めることによって本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］以下の（１）及び（２）を必須成分とする、膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
（１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
（２）ゲムシタビン又はその塩
［２］さらに、以下の（３）の成分を含む、上記［１］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
（３）５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物
［３］成分（１）を含有する製剤と成分（２）を含有する製剤とを組み合わせてなる、上記［１］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［４］さらに、成分（３）を含有する製剤を組み合わせてなる、上記［３］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［５］成分（３）が、５−フルオロウラシル系化合物である、上記［２］又は［４］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［６］５−フルオロウラシル系化合物が、５−フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、及びカペシタビンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である、上記［５］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［７］成分（１）が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［８］イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が、１：１〜３：０．５〜２．０である、上記［７］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［９］イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、上記［７］又は［８］記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［１０］イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が、１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である、上記［７］〜［９］のいずれかに記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［１１］成分（２）が、塩酸ゲムシタビンである、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
［１２］膵臓癌及び／又は胆道癌が進行膵臓癌である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の治療薬。
［１３］イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含む、ゲムシタビン又はその塩の膵臓癌及び／又は胆道癌に対する抗癌作用増強剤。
［１４］イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含む、上記［１３］記載の剤。
［１５］以下の（１）及び（２）の成分の有効量を患者に投与することを含む、膵臓癌及び／又は胆道癌の治療方法。
（１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
（２）ゲムシタビン又はその塩
［１６］さらに、以下の（３）の成分の有効量を投与することを含む、上記［１５］記載の治療方法。
（３）５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物
［１７］以下の（１）及び（２）の成分の、膵臓癌及び／又は胆道癌を治療するための使用。
（１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
（２）ゲムシタビン又はその塩
［１８］さらに、以下の（３）の成分を併用する、上記［１７］記載の使用。
（３）５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物
本発明によれば、有効性の高い膵臓癌及び／又は胆道癌（胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌を含む）治療薬を提供し得る。
また、本発明によれば、ゲムシタビン又はその塩の膵臓癌及び／又は胆道癌（胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌を含む）に対する抗癌作用増強剤を提供し得る。
培地１−１〜１−３で７２時間培養後のＰａｎｃ−１細胞の生存細胞数を表したグラフである。 培地２−１〜２−３で７２時間培養後のＰａｎｃ−１細胞の生存細胞数を表したグラフである。 腫瘍の体積を表したグラフである。 腫瘍の重量を表したグラフである。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌（胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌を含む）治療薬は、
（１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸（成分（１））
（２）ゲムシタビン又はその塩（（成分（２））
を必須として含む。
［成分（１）］
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬の成分（１）は、イソロイシン、ロイシン及びバリンのいずれか１種以上の分岐鎖アミノ酸であり、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなることが好ましい。
イソロイシン、ロイシン及びバリンは、それぞれＬ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体のいずれも使用可能であるが、好ましくはＬ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくはＬ−体である。
イソロイシン、ロイシン及びバリンは、それぞれ遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態は、イソロイシン、ロイシン及びバリンの医薬として許容される塩であれば特に制限されないが、例えば酸付加塩や塩基との塩等が挙げられる。
イソロイシン、ロイシン及びバリンの医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸等が挙げられる。
イソロイシン、ロイシン及びバリンの医薬として許容される塩を形成する塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア等の無機塩基；エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基等が挙げられる。
イソロイシン、ロイシン及びバリンの塩は、水和物（含水塩）であってもよく、かかる水和物としては、例えば１〜６水和物等が挙げられる。
成分（１）がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる場合、イソロイシン、ロイシン及びバリンの重量比は、通常、１：１〜３：０．５〜２．０であり、好ましくは１：１．５〜２．５：０．８〜１．７であり、特に好ましくは１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である。
本発明において、「重量比」とは、製剤中のそれぞれの成分の重量の比を示す。例えばイソロイシン、ロイシン及びバリンを１つの製剤中に含めた場合には、個々の含有量の比であり、あるいは、それぞれを単独で又は任意の組み合わせで複数の製剤中に含めた場合には、各製剤中に含められる各成分の合計量の比である。
［成分（２）］
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬において成分（２）として用いられるゲムシタビンは、（＋）−２’−デオキシ−２’，２’−ジフロシチジンゲムシタビン（ＣＡＳ９５０５８−８１−４）をいう。
ゲムシタビンの塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、酸との塩、塩基との塩等が挙げられる。
ゲムシタビンの医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、モノメチル硫酸等の有機酸等が挙げられる。
ゲムシタビンの医薬として許容される塩を形成する塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア等の無機塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基等が挙げられる。
ゲムシタビン又はその塩は、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
成分（２）は、好ましくは、塩酸ゲムシタビンである。
ゲムシタビン又はその塩は、公知の方法で製造することができる。また、塩酸ゲムシタビンは、イーライリリー社のジェムザール（登録商標）等を購入することによっても入手することができる。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬は、上述の成分（１）及び（２）に加え、他の抗癌剤（成分（３））を含んでいてもよい。他の抗癌剤を含むことにより、より高い抗癌作用が得られる。
［成分（３）］
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬において成分（３）として用いられる他の抗癌剤は、ゲムシタビン又はその塩と併用し得るものであれば特に制限されないが、例えば、５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体等が挙げられ、好ましくは、５−フルオロウラシル系化合物である。
５−フルオロウラシル系化合物としては、例えば、５−フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、カペシタビン等が挙げられる。
白金系化合物としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン等が挙げられる。
タキサン系化合物としては、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル等が挙げられる。
ビンカアルカロイド系化合物としては、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン等が挙げられる。
抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物としては、例えば、ゲフィニチブ、エルロチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
抗癌性モノクローナル抗体としては、例えば、リツキシマブ、トラスツズマブ等が挙げられる。
これらは、いずれも商業的に入手可能である。
［製剤］
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬は、成分（１）及び（２）、また必要により成分（３）を、自体公知の方法に従って薬理学的に許容される担体と混合し、製剤として調製することができる。得られた製剤は、経口又は非経口（例、局所、直腸、静脈投与等）で投与することができる。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬の製剤の、好ましい具体例としては、
イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸、並びに塩酸ゲムシタビンを含む製剤；
イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸、塩酸ゲムシタビン、並びに５−フルオロウラシルを含む製剤；
イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸、塩酸ゲムシタビン、並びにテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムを含む製剤；
が挙げられる。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬の製剤としては、経口投与用又は非経口投与用のいずれでもよく、例えば、注射剤（筋注用、静注用）、経管液剤などの液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、坐剤等が挙げられる。
薬理学的に許容される担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセチルセルロース、酸化チタン、安息香酸、パラオキシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、フェノール、チメロサール、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
［投与量、投与方法］
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬において、成分（１）の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人１日量は、通常、イソロイシン０．５〜３０．０ｇ、ロイシン１．０〜６０．０ｇ、バリン０．５〜３０．０ｇであり、好ましくは、イソロイシン２．０〜１０．０ｇ、ロイシン３．０〜２０．０ｇ、バリン２．０〜１０．０ｇ、より好ましくは、イソロイシン２．５〜３．５ｇ、ロイシン５．０〜７．０ｇ、バリン３．０〜４．０ｇである。成分（１）がイソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる場合、３種の分岐鎖アミノ酸の成人１日量の合計は、通常２．０〜５０．０ｇであり、好ましくは３．０〜３０．０ｇである。これを必要に応じて、通常１日１〜６回、好ましくは１日１〜３回に分割して投与する。
成分（２）の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、成人１週量は、通常５００〜２０００ｍｇ／ｍ２、好ましくは７５０〜１３５０ｍｇ／ｍ２である。
成分（３）の投与量及び投与回数は、薬剤ごとに患者の病態、年齢、投与方法等に基づいてそれぞれ設定することができる。例えば、５−フルオロウラシルの場合、成人は、１クール当たり、２００〜５００ｍｇ／ｍ２が好ましい。また、テガフールやテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの場合、成人は、テガフール相当量として、４０〜６０ｍｇ／回が好ましい。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬において、成分（１）及び（２）は、それぞれ別々の製剤として、同一又は異なる投与形態で投与してもよいし、成分（１）及び（２）が１種の製剤に含有されていてもよい。
また、本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬が、さらに成分（３）を含む場合も、成分（１）〜（３）は、それぞれ別々の製剤として、又は任意の２種を含む製剤と残る１種を含む製剤の組み合わせで、同一又は異なる投与形態で投与してもよいし、成分（１）〜（３）の全てが１種の製剤に含有されていてもよい。
成分（１）及び（２）がそれぞれ別々の製剤である場合、各々を投与するタイミングは同時であっても別々であってもよい。
また、本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬が成分（３）をさらに含み、成分（１）〜（３）がそれぞれ別々の製剤であるか、又は任意の２種を含む製剤と残る１種を含む製剤の組み合わせである場合も、各々を投与するタイミングは同時であっても別々であってもよい。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬において、成分（１）として使用する分岐鎖アミノ酸の投与量について算出する際、本発明とは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、又は別の疾患の治療目的で、分岐鎖アミノ酸が摂取又は投与されているとしても、これを投与量の算定に含める必要はない。例えば、通常の食生活から摂取される１日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を、前記本発明における成分（１）の１日あたりの投与量から控除して算定する必要はない。
本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬は、特に進行膵臓癌治療薬としても有用である。本明細書において、進行膵臓癌とは、病態が進行した膵臓癌であり、より具体的には、局所進展度およびリンパ節転移が進行した膵臓癌を示す。例えば、日本膵臓学会の膵癌取扱い規約における、３期、４ａ期、４ｂ期であり、国際的なＴＮＭ分類における、２Ａ期、２Ｂ期、３期、４期である。それらの中でも特に遠隔リンパ節などへの遠隔転移のある進行膵臓癌、あるいは４ｂ期（膵癌取扱い規約）、４期（ＴＮＭ分類）の膵臓癌に有用である。
本発明は、ゲムシタビン又はその塩の膵臓癌及び／又は胆道癌（胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌を含む）に対する抗癌作用増強剤（以下、単に「本発明の抗癌作用増強剤」とも称する）も提供する。
本発明の抗癌作用増強剤は、イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含み、好ましくはイソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含む。
本発明の抗癌作用増強剤に含まれるイソロイシン、ロイシン、及びバリンは、上述の本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬の成分（１）と同様のものが使用できる。
本発明の抗癌作用増強剤が、イソロイシン、ロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する場合、イソロイシン、ロイシン及びバリンの重量比は、上述の成分（１）の重量比と同様に設定できる。
本発明の抗癌作用増強剤は、イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を、自体公知の方法に従って薬理学的に許容される担体と混合し、製剤として調製することができる。得られた製剤は、経口又は非経口（例、局所、直腸、静脈投与等）で投与することができる。「薬理学的に許容される担体」としては、本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬の製造に使用できるものと同様のものが挙げられる。また、具体的な剤型も本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬と同様の剤型が挙げられる。
本発明の抗癌作用増強剤の投与量及び投与方法は、本発明の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬の成分（１）と同様に設定することができる。
以下、本発明について試験例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
試験例１
[培地の調製]
（培地１−１）
HEPATOLOGY, vol.50, No.6, 2009, 1936-1945記載のhealthy control 培地（ＨＣＭ）に牛胎児血清（fetal bovine serum、ＦＢＳ）を５重量％含有させて、培地１−１を調製した。ＨＣＭの具体的な調製方法は以下の通りである。
即ち、ＨＣＭは、表１の組成になるように各アミノ酸を秤量、混合した後、アミノ酸ゼロ培地で溶解し、フィルター滅菌して調製した。
ＨＣＭの調製に用いたアミノ酸ゼロ培地は、下記（１）〜（６）の手順により調製した。
（１）極東製薬株式会社製のアミノ酸フリーのＤ−ＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Medium）培地（Neutrition free DMEM:Zero培地（5.81ｇ）、09077-05、500ｍｌ用２本）を二段蒸留水８００ｍｌに溶解した。
（２）更に炭酸水素ナトリウム３．７ｇとグルコース１ｇとを添加して溶解した。
（３）ＨＣｌを用いてｐＨを７．４に調整した。
（４）二段蒸留水で１０００ｍｌにメスアップした。
（５）０．２２μｍフィルターを用いて滅菌ろ過した。
（６）使用まで、４℃で保存した。
（培地１−２）
さらに塩酸ゲムシタビンを０．２μｇ／ｍｌ添加した他は、培地１−１と同様の操作により、培地１−２を調製した。
（培地１−３）
さらに塩酸ゲムシタビンを０．２μｇ／ｍｌ、及び５−フルオロウラシルを０．５μｇ／ｍｌ添加した他は、培地１−１と同様の操作により、培地１−３を調製した。
（培地２−１）
HEPATOLOGY, vol.50, No.6, 2009, 1936-1945記載のadvanced cirrhotic 培地（ＡＣＭ）にＦＢＳを１０重量％含有させて、培地２−１を調製した。ＡＣＭの具体的な調製方法は以下の通りである。
即ち、ＡＣＭは、表２の組成になるように各アミノ酸を秤量、混合した後、アミノ酸ゼロ培地で溶解し、フィルター滅菌して調製した。
ＡＣＭの調製に用いたアミノ酸ゼロ培地は、上記（１）〜（６）の手順により調製した。
（培地２−２）
さらに塩酸ゲムシタビンを０．２μｇ／ｍｌ添加した他は、培地２−１と同様の操作により、培地２−２を調製した。
（培地２−３）
さらに塩酸ゲムシタビンを０．２μｇ／ｍｌ、及び５−フルオロウラシルを０．５μｇ／ｍｌ添加した他は、培地２−１と同様の操作により、培地２−３を調製した。
［分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）添加効果の確認］
ヒト膵臓癌由来株化細胞であるＰａｎｃ−１細胞を、１ウェル当たり４０００個の細胞密度になるよう９６穴マイクロタイタープレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養して接着させた。当該細胞について、培地を上記の培地１−１〜１−３及び２−１〜２−３でそれぞれ置換した後、それぞれをＢＣＡＡ（味の素社製、商品名「リーバクト（登録商標）配合顆粒」、イソロイシン：ロイシン：バリン＝１：２：１．２（重量比））を４ｍＭ添加した場合と添加しなかった場合とに分け、両者の７２時間培養後のＰａｎｃ−１細胞の生存細胞数を比較した。生存細胞数の計測は、hoechst試薬で細胞核を染色した後、アレイスキャン：蛍光顕微鏡定量装置（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用いて行った。結果を図１及び２に示す。
尚、図１の生存細胞数（縦軸）は、培地１−１にＢＣＡＡを添加せずに７２時間培養したときの生存細胞数を１００として、これに対するそれぞれの生存細胞数の比率（％）で示した。また、図２の生存細胞数（縦軸）も同様に、培地２−１にＢＣＡＡを添加せずに７２時間培養したときの生存細胞数を１００として、これに対するそれぞれの生存細胞数の比率（％）で示した。
図１及び２の結果から明らかなように、塩酸ゲムシタビン未添加の培地（培地１−１、２−１）では、ＢＣＡＡを添加してもＰａｎｃ−１細胞の生存細胞数に変化はみられなかったが、塩酸ゲムシタビンを添加した培地（培地１−２、２−２）では、ＢＣＡＡを添加することにより生存細胞数が有意に減少し、従って、ＢＣＡＡは、塩酸ゲムシタビンの膵臓癌に対する抗癌作用を増強し得ることが確認された。
また、塩酸ゲムシタビンと５−フルオロウラシルを添加した培地（培地１−３、２−３）においても、ＢＣＡＡを添加することにより生存細胞数が減少した。
試験例２
２×１０６個／１００μＬのヒト膵臓癌細胞（ｐａｎｃ−１）を、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、６週齢）に皮下移植した。移植１週間後に腫瘍径にて５グループに群分けし、それぞれ下記のスケジュールにて化学療法剤投与を行った。
グループ１及び２：塩酸ゲムシタビン６０ｍｇ／ｋｇを２回／週で腹腔内投与（３週間）→休薬（３週間）→塩酸ゲムシタビン１００ｍｇ／ｋｇを２回／週で腹腔内投与（３週間）
グループ３及び４：塩酸ゲムシタビン６０ｍｇ／ｋｇ及び５−フルオロウラシル２０ｍｇ／ｋｇを２回／週で腹腔内投与（３週間）→休薬（３週間）→塩酸ゲムシタビン１００ｍｇ／ｋｇ及び５−フルオロウラシル２０ｍｇ／ｋｇを２回／週で腹腔内投与（３週間）
対照群（control）：生理食塩水を２回／週で腹腔内投与（３週間）→休薬（３週間）→生理食塩水を２回／週で腹腔内投与（３週間）
また、グループ１、３及び対照群は、全期間において通常餌（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業社製）を与えたのに対し、グループ２、４は、化学療法剤（塩酸ゲムシタビン、５−フルオロウラシル）投与期間中はＢＣＡＡ（味の素社製、商品名「リーバクト（登録商標）配合顆粒」、イソロイシン：ロイシン：バリン＝１：２：１．２（重量比））３％混餌を供与し、休薬期間中は通常餌（ＣＲＦ−１）に切り替えた。
移植後７６日目に剖検して、腫瘍を摘出し、体積と重量を測定した。腫瘍の体積の測定結果を図３に、腫瘍の重量の測定結果を図４に示す。
図３及び４の結果から明らかなように、塩酸ゲムシタビンにＢＣＡＡを併用することによって、腫瘍の重量が減少した。また、塩酸ゲムシタビン及び５−フルオロウラシルにＢＣＡＡを併用することによって、腫瘍の体積及び重量が減少した。
試験例３
「ジェムザール（登録商標）」（投与量：ゲムシタビンとして１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／週で２週間連続投与後１週間休薬を１クールとし、これを３ヶ月間繰り返す）と、テガフールを含有する配合製剤「ティーエスワン（登録商標）」（投与量：テガフール相当量として１００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙで２週間連続投与後１週間休薬を１クールとし、これを３ヶ月間繰り返す）とが処方されている、遠隔リンパ節などへの遠隔転移がある４ｂ期の膵臓癌患者１例（７０歳代の男性）に対し、「リーバクト（登録商標）配合顆粒」（１包中のＢＣＡＡ含有量：Ｌ−イソロイシン９５２ｍｇ、Ｌ−ロイシン１９０４ｍｇ、Ｌ−バリン１１４４ｍｇ）４．１５ｇ／包を１日３包、３ヶ月間投与した結果、ＣＴ画像で測定した最大腫瘍径が、リーバクト配合顆粒投与前は４７ｍｍであったのに対し、リーバクト配合顆粒投与後は３５ｍｍに縮小した。
一方、同じ４ｂ期で且つ腫瘍径が３５ｍｍ〜５４ｍｍの範囲（３９．９ｍｍ、３５．１ｍｍ、４０．５ｍｍ、３７．１ｍｍ）であり、「ジェムザール」（投与量：ゲムシタビンとして１０００ｍｇ／ｂｏｄｙ／週で２週間連続投与後１週間休薬を１クールとし、これを３ヶ月間繰り返す）と「ティーエスワン」（投与量：テガフール相当量として１００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙで２週間連続投与後１週間休薬を１クールとし、これを３ヶ月間繰り返す）とが処方され、「リーバクト配合顆粒」は処方されていない、膵臓癌患者４例の最大腫瘍径をＣＴ画像で測定し、その平均を算出した。その結果、ジェムザール及びティーエスワン投与前の最大腫瘍径は３８．２±１．２６ｍｍであったが、３ヶ月投与後は４７．９±６．９１ｍｍであった。
本発明によれば、有効性の高い膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬を提供できる。また、本発明によれば、ゲムシタビン又はその塩の膵臓癌及び／又は胆道癌に対する抗癌作用増強剤を提供し得る。
本発明は、日本で出願された特願2011-229116を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (18)

  1. 以下の（１）及び（２）を必須成分とする、膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
    （１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
    （２）ゲムシタビン又はその塩
  2. さらに、以下の（３）の成分を含む、請求項１記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
    （３）５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物
  3. 成分（１）を含有する製剤と成分（２）を含有する製剤とを組み合わせてなる、請求項１記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  4. さらに、成分（３）を含有する製剤を組み合わせてなる、請求項３記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  5. 成分（３）が、５−フルオロウラシル系化合物である、請求項２又は４記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  6. ５−フルオロウラシル系化合物が、５−フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、及びカペシタビンからなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物である、請求項５記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  7. 成分（１）が、イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸からなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  8. イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が、１：１〜３：０．５〜２．０である、請求項７記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  9. イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が、１：１．５〜２．５：０．８〜１．７である、請求項７又は８記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  10. イソロイシン、ロイシン、及びバリンの重量比が、１：１．９〜２．２：１．１〜１．３である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  11. 成分（２）が、塩酸ゲムシタビンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の膵臓癌及び／又は胆道癌治療薬。
  12. 膵臓癌及び／又は胆道癌が進行膵臓癌である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の治療薬。
  13. イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含む、ゲムシタビン又はその塩の膵臓癌及び／又は胆道癌に対する抗癌作用増強剤。
  14. イソロイシン、ロイシン、及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含む、請求項１３記載の剤。
  15. 以下の（１）及び（２）の成分の有効量を患者に投与する、膵臓癌及び／又は胆道癌の治療方法。
    （１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
    （２）ゲムシタビン又はその塩
  16. さらに、以下の（３）の成分の有効量を投与することを含む、請求項１５記載の治療方法。
    （３）５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物
  17. 以下の（１）及び（２）の成分の、膵臓癌及び／又は胆道癌を治療するための使用。
    （１）イソロイシン、ロイシン、及びバリンからなる群より選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸
    （２）ゲムシタビン又はその塩
  18. さらに、以下の（３）の成分を併用する、請求項１７記載の使用。
    （３）５−フルオロウラシル系化合物、白金系化合物、タキサン系化合物、ビンカアルカロイド系化合物、抗癌性チロシンキナーゼ阻害化合物、及び抗癌性モノクローナル抗体からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物
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