CN105828805B - 纳米粒子和纳米粒子组合物以及用于生产纳米粒子和纳米粒子组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米粒子组合物,该组合物是通过如下方法制备的,该方法的特征在于在高温和高压下将难溶于水的化合物或类似物进行溶解,并且对包含均质晶体的悬浮液或类似物进行研磨,该均质晶体是通过对获得的溶液进行冷却而得到的。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备药品的纳米粒子或包含药品的纳米粒子的组合物的方法,其中所述药品是不溶于水的或难溶于水的;该纳米粒子;以及包含该纳米粒子的该组合物。具体而言,本发明涉及一种方法,该方法包括在高温下并且在高压下将不溶于水或难溶于水的化合物溶解于水以及类似物中,冷却所得溶液以给出包含该化合物的均质晶体的悬浮液,或者随后分离以给出该分离的晶体,并且研磨该悬浮液或该分离的晶体;由此获得的纳米粒子;以及包含该纳米粒子的组合物。
背景技术
溶于水或可用于给药的溶剂的药物可以用水或适当溶剂配制成溶液,以便制备可以给药的药品如注射剂。然而,在药物难溶于水或可用于给药的溶剂的情况下,可以通过添加增溶剂而将该药物溶解以制备药物溶液(如果可用的话(例如专利文献1)),或者该药物被研磨成微粒并且被配制成用于给药的悬浮液(例如专利文献2)。然而,在一些情况下,即使通过添加常规量的增溶剂一些药物仍不溶解或不充分溶解,或者在其他情况下,一些增溶剂可以使得其溶液的pH值远远超出可生物利用的中性的范围。
然而,使用悬浮液的方法也未必是通用程序,因为在一些情况下,粒度不足够小,或者在其他情况下,制备后不久或在存储期间粒子可能聚集。具体而言,当将悬浮液用于注射时,灭菌步骤(如无菌过滤)是必要的,并且因此制备包含处于稳定纳米粒子形式的药物的悬浮液是必须的,该纳米粒子的粒度是可用于过滤灭菌的0.2μm(200nm)或更小。然而,现实中制备这样一种包含处于稳定纳米粒子形式的药物的悬浮液并不容易,即难以制备包含难溶性药物的可注射悬浮液。
与现代生活方式的变化有关,动脉硬化疾病(如心肌梗塞、心绞痛、中风和外周血管疾病)增加了。经皮腔内血管成形术(在下文中称为“PTA”)已经被广泛地用作通过血管的狭窄或闭塞部分的手术开口治疗动脉硬化疾病的可靠方法,其被表示为例如心脏的冠状动脉的经皮腔内冠状动脉成形术。PTA是一种用于从手臂或股动脉回收血流的技术,在该血流中插入气囊式导管(在其尖端具有气囊的管)或支架,它被放置在冠状动脉中的狭窄处,然后附在尖端的气囊被充气以扩张狭窄的血管。然而,经PTA治疗的血管被损坏(如内皮细胞的脱离和弹性层的损伤),并且血管内膜因为血管壁中的愈合反应而生长,由此通过PTA打开狭窄病变部位的患者可能以约30%至40%的比率罹患再狭窄。
然后,已经提出通过使用药物溶解类型的医疗装置放置进管腔中,在管腔中的放置部位局部释放药物持续很长时间而尝试降低再狭窄的比率,其中消炎剂或平滑肌细胞增殖的抑制剂被支持在支架或气囊式导管的表面上,该支架或气囊式导管由金属或聚合物材料制成(专利文献3,4)。例如,专利文献3提出一种药物洗脱支架(在下文中缩写为“DES”),其中支架体被生物相容纳米粒子包衣,该纳米粒子包括用于治疗的生物活性物质,并且提出其制备方法,该方法披露了作为生物相容纳米粒子工艺的球形结晶技术。然而,难以使得有效量的具有抗血栓形成活性的难溶于水的药物(如西洛他唑)的纳米粒子在支架或气囊的表面上仍保留作为纳米粒子。已经尝试了不同的包衣方法,但是尚未发现任何有用的程序。
[专利文献1]WO 2009/017259
[专利文献2]WO 2006/052018
[专利文献3]JP-A-2007-215620
[专利文献4]WO 2011/024831
发明概述
有待由本发明解决的问题
如上所述的,仍难以制备包含难溶性药物的稳定液体药品(如注射剂),并且具体而言,令人希望的是建立一种制备包含处于可用于过滤灭菌的稳定纳米粒子的药物的稳定悬浮液(分散溶液)的方法以及一种用于用该纳米粒子包衣支架等的方法。
解决问题的手段
诸位发明人已经通过多项研究发现一种制备不溶于水或难溶于水的化合物的稳定纳米粒子或包含该纳米粒子的组合物的方法,以实现本发明。具体而言,诸位发明人已经发现一种新颖方法,该方法包括迫使不溶于水或难溶于水的化合物在高温下在高压下溶解于水或包含乙醇的水或类似物中,冷却所得溶液以给出包含该化合物的均质晶体的悬浮液,或者随后分离以给出该分离的晶体,并且研磨生成物以制备包含作为纳米粒子的化合物的分散溶液或固体粉末。
本发明涉及以下发明。
[1]一种制备纳米粒子或包含纳米粒子的组合物的方法,该方法包括:
步骤(1):在高温下在高压下将不溶于水或难溶于水的化合物溶解于水中、可用于制备药品的溶剂中或其混合物中;
步骤(2):冷却所得溶液以给出包含该化合物的均质晶体的悬浮液,或者随后分离以给出该分离的晶体;以及
步骤(3):研磨所得悬浮液或该分离的晶体。
[2]如[1]所述的方法,其中在步骤(2)中获得悬浮液并且在步骤(3)中通过水中研磨程序研磨所得悬浮液。具体而言,它是一种制备纳米粒子或包含纳米粒子的组合物(即,包含纳米粒子的分散溶液)的方法,该方法包括:
步骤(1):在高温下在高压下将不溶于水或难溶于水的化合物溶解于水中、可用于制备药品的溶剂中或其混合物中;
步骤(2):冷却所得溶液以给出包含该化合物的均质晶体的悬浮液;以及
步骤(3):通过水中研磨程序研磨所得悬浮液。
[3]如[1]所述的方法,其中在步骤(2)中获得分离的晶体并且在步骤(3)中通过干磨或湿磨程序研磨该分离的晶体。具体而言,它是一种制备纳米粒子或包含纳米粒子的组合物(即,晶体)的方法,该方法包括:
步骤(1):在高温下在高压下将不溶于水或难溶于水的化合物溶解于水中、可用于制备药品的溶剂中或其混合物中;
步骤(2):冷却所得溶液以给出包含该化合物的均质晶体的悬浮液,随后从该悬浮液中分离出该晶体;以及
步骤(3):通过干磨或湿磨程序研磨该分离的晶体。
[4]如[1]至[3]中任一项所述的方法,其中该纳米粒子的平均粒度为200nm或更小。
[5]如[1]至[4]中任一项所述的方法,其中环糊精、分散剂和/或带电荷的中和剂被包含在步骤(1)中的该溶解溶剂中。
[6]如[5]所述的方法,其中这些环糊精是2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),和/或
该分散剂是低取代的甲基纤维素,和/或
该带电荷的中和剂是多库酯钠。
[7]如[1]至[6]中任一项所述的方法,其中在步骤(3)的研磨步骤中添加环糊精、分散剂和/或带电荷的中和剂。
[8]如[7]所述的方法,其中这些环糊精是2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),和/或
该分散剂是低取代的甲基纤维素,和/或
该带电荷的中和剂是多库酯钠。
[9]如[1]至[8]中任一项所述的方法,其中步骤(1)中的高温是120℃至140℃。
[10]如[1]至[9]中任一项所述的方法,其中步骤(1)中的高压条件是通过将包含该化合物的溶解溶剂密封在容器中并且将该容器加热至该高温而获得的压力。
[11]如[1]至[10]中任一项所述的方法,其中不溶于水或难溶于水的该化合物是西洛他唑、曲尼司特、吲哚美辛、阿西美辛或其药学上可接受的盐。
[12]如[11]所述的方法,其中不溶于水或难溶于水的该化合物是西洛他唑或其药学上可接受的盐。
[13]一种通过如[1]至[12]中任一项所述的方法制备的纳米粒子或包含纳米粒子的组合物。
[14]一种通过以下方法制备的西洛他唑纳米粒子或包含西洛他唑纳米粒子的组合物,该方法包括:
步骤(1):在高温下在高压下将西洛他唑溶解于水中、可用于制备药品的溶剂中或其混合溶液中;
步骤(2):冷却所得溶液以给出包含西洛他唑的均质晶体的悬浮液,或者随后分离以给出该分离的晶体;以及
步骤(3):研磨所得悬浮液或该分离的晶体。
[15]处于纳米粒子的形式的西洛他唑,该纳米粒子具有200nm或更小的平均粒度。
[16]一种用于治疗脑梗塞的可注射剂,包含处于纳米粒子的形式的西洛他唑,该纳米粒子具有200nm或更小的平均粒度。
[17]一种用通过如[1]至[12]中任一项所述的方法制备的纳米粒子或包含纳米粒子的组合物包衣的支架或气囊式导管。
[18]如[17]所述的支架或气囊式导管,其中不溶于水或难溶于水的该化合物是西洛他唑或其药学上可接受的盐。
发明效果
本发明允许制备一种包含化合物的稳定水性注射剂,即使该化合物是不溶于水或难溶于水的,其中该化合物粒子处于可用于过滤灭菌的纳米粒子的形式。可以将由本发明提供的水性注射剂冷冻干燥,以便提供在使用时准备的可注射配制品。
包含通过在步骤(2)中分离晶体并且在步骤(3)中研磨晶体而获得的纳米粒子粉末的组合物可以被配制成在使用时准备的可注射配制品并且还可以作为擦剂施用。
预期处于具有200nm或更小的平均粒度的纳米粒子的形式的西洛他唑可作为用于治疗脑梗塞的新颖药剂而施用,如下文所述的测试实例2中所示的。
可以将有效量的包含本发明的纳米粒子的组合物装载并且保持在支架或球囊的表面上。本发明的组合物可以将在医疗装置的包衣中常规使用的聚合物的量减少至非常小的量。
附图简要说明
[图1]
图1示出了西洛他唑散装粉剂的研细之前和之后的显微照片,这是实例3的结果。
[图2]
图2示出了从水溶剂中结晶而获得的西洛他唑晶体的研细之前和之后的显微照片,这是实例3的结果。
[图3]
图3示出了从50%乙醇溶剂中结晶而获得的西洛他唑晶体的研细之前和之后的显微照片,这是实例3的结果。
[图4]
图4示出了曲尼司特散装粉剂的研细之前和之后的显微照片,这是实例3的结果。
[图5]
图5示出了从水溶剂中结晶而获得的曲尼司特晶体的研细之前和之后的显微照片,这是实例3的结果。
[图6]
图6示出了从50%乙醇溶剂中结晶而获得的曲尼司特晶体的研细之前和之后的显微照片,这是实例3的结果。
[图7]
图7示出了作为测试实例1的结果的西洛他唑的血液动力学和参数。该图中的CLZ表示西洛他唑;同样可以应用于下文中。
[图8]
图8示出了西洛他唑纳米粒子的分散液的静脉内给药对脑血流的影响,这是测试实例2的结果。
[图9]
图9示出了测试实例3中的西洛他唑软膏的组合物。
[图10]
图10示出了西洛他唑软膏对于体外大鼠皮肤和模拟皮肤而言的渗透性,这是测试实例3的结果。
[图11]
图11示出了关于西洛他唑软膏的体外大鼠肤渗透性的动力学分析结果,这是测试实例3的结果。
[图12]
图12示出了将软膏施用到大鼠腹部的装置。
[图13]
图13示出了关于西洛他唑软膏对于体内大鼠皮肤而言的渗透性的血液药代动力学,这是测试实例3的结果。
[图14]
图14示出了关于西洛他唑软膏对于体内大鼠皮肤而言的渗透性的血液药代动力学,这是测试实例3的结果。
[图15]
图15示出了曲尼司特凝胶软膏的给予之后大鼠爪水肿的时间依赖性变化,这是测试实例4的结果。图A示出了右爪的变化并且图B示出了左爪的变化。在该图中,TRA表示曲尼司特,爪水肿表示爪的水肿,并且佐剂注射后天数表示准备佐剂性关节炎之后的天数;同样可以应用于下文中。
[图16]
图16示出了曲尼司特凝胶软膏的体外大鼠肤渗透性,这是测试实例4的结果。
[图17]
图17示出了曲尼司特凝胶软膏的给予之后曲尼司特的血药浓度,这是测试实例4的结果。
[图18]
图18示出了曲尼司特凝胶软膏的给予之后曲尼司特在皮肤中的滞留水平,这是测试实例4的结果。
实施例的说明
在本发明中,“不溶于水或难溶于水的化合物”不受限制,只要该化合物在水中不溶或难溶即可,具体而言,它是针对在水中不溶或难溶的药物化合物,这些化合物包括例如西洛他唑、曲尼司特、吲哚美辛、阿西美辛及其药学上可接受的盐。通过本发明的技术,特别预期的是将具有抗血栓形成活性的西洛他唑的口服制剂作为注射剂施用,并且将具有抗过敏活性的曲尼司特的口服制剂作为擦剂施用。
在本发明中,“纳米粒子”表示具有纳米级(小于1μm)的平均粒度的粒子,其通常是可用于过滤灭菌的200nm或更小,优选100nm或更小。
在本发明中,“包含纳米粒子的组合物”表示包含该纳米粒子的组合物,并且包括例如包含纳米粒子的悬浮液,以及包含另外其他的药学上可接受的成分的纳米粒子及其悬浮液。纳米粒子本身被包括在包含纳米粒子的组合物中。
在包含粒子的悬浮液之中,通常将作为纳米粒子的的该粒子的悬浮液定义为“分散溶液”,它处于悬浮液与溶液之间的状态。
具体而言,在本发明中,与西洛他唑被完全溶解的西洛他唑溶液的给予相比,“处于具有200nm或更小的平均粒度的纳米粒子的形式的西洛他唑”在向脑缺血模型静脉内给予时显示出更高的治疗效果,如下文所述的测试实例2中所示的,并且被预期为替代tPA用于治疗脑梗塞的新颖药剂。在此使用的静脉内给药包括经由输注给药。
在本发明中,在步骤(1)中使用的“可用于制备药品的溶剂”不受限制,只要该溶剂是用于制备药品的常规溶剂即可,并且通常包括水性溶剂,例如醇(如乙醇)、酮(如丙酮)、腈(如乙腈)以及醚(如二乙醚和THF),优选乙醇。
在本发明中,步骤(1)中的“水、可用于制备药品的溶剂或其混合物”优选包括水或可用于制备药品的溶剂和水的混合物,特别是水或乙醇和水的混合物。
当在步骤(2)中获得悬浮液,在步骤(3)中研磨该悬浮液,并且将所得分散溶液通过过滤灭菌以制备注射剂时,则“水、可用于制备药品的溶剂或其混合溶液”优选是水。
在此使用的“水”处于制造药品方面所用的等级并且包括净化水。
在本发明中,“高温和高压”不受限制,只要在这样的高温下在这样的高压下不溶于水或难溶性化合物溶解于水中、可用于制备药品的溶剂中或其混合物中并且该化合物不分解即可,高温包括例如40℃至150℃,优选60℃至140℃、80℃至140℃或100℃至140℃,更优选120℃至140℃,仍更优选120℃至130℃,并且该高压条件优选是通过将包含该化合物的溶解溶剂密封在容器中并且将该容器加热至该高温而获得的压力。
在本发明中,步骤(1)中的溶解所需的时间是直到该化合物被溶解的时间,通常是10分钟至2小时左右。
在本发明中,步骤(2)中的“冷却”包括用水、冰水和空气冷却,优选用水冷却。
在本发明中,步骤(2)中的“分离的晶体”是针对在步骤(2)中获得的悬浮液的过滤之后在过滤器上获得的晶体。该晶体还可以通过离心沉降,随后倾析而获得。
在本发明中,至于步骤(3)中的“研磨”,通过例如水中研磨程序研磨该悬浮液,并且通过例如干磨程序或湿磨程序研磨该分离的晶体。
用研磨仪(如珠磨机和微射流机)进行在此使用的水中研磨程序。用研磨仪(如球磨机和辊磨机)进行干磨程序。用研磨仪(如球磨机和辊磨机)进行湿磨程序。
除药物化合物之外,包含本发明的纳米粒子的组合物还可以包括可以被添加至配制品中的多种成分。此类成分优选包括增溶剂、分散剂和带电荷的中和剂,并且确切地说,环糊精(例如2-羟丙基-β-环糊精)作为增溶剂,低取代的甲基纤维素作为分散剂,并且多库酯钠作为带电荷的中和剂。
有待在此添加的配制用的成分的量不受限制,只要这些量不影响药品的活性和纳米粒子化即可,例如,配制用的成分的总量是5000%(w/w)或更少,优选10%(w/w)至2000%(w/w)/药物化合物量。
添加这些成分的方法不受限制,但是步骤(1)中的添加优选用于获得步骤(2)中的悬浮液或步骤(3)中的添加优选用于获得步骤(2)中的分离的晶体。
本发明的步骤(1)中的化合物的浓度不受限制,只要该化合物在高温下在高压下溶解,随后通过在步骤(2)中冷却沉淀出该化合物的晶体即可,该浓度包括5%(w/v)或更小,更优选2%(w/v)或更小,仍更优选2%至0.2%(w/v)。
在本发明中,可以通过常规包衣技术包衣医疗装置(如支架和气囊式导管),该包衣技术是例如电改性(如电泳)或雾化方法(如超声波雾、喷雾和气刷)。
实例
在下文通过实例、参考实例和测试实例详细说明本发明,这些实例、参
考实例和测试实例并不旨在限制本发明。
实例1.从水中结晶难溶性药品
难溶于水的药品西洛他唑、曲尼司特、吲哚美辛和阿西美辛被用于在表1的条件下制备包含每种均质晶体的每种悬浮液(这对应于本发明的制备方法中的步骤(1)至步骤(2))。
在从水中结晶每种药品中,将表1中的每种组分在表1的条件下混合在带有螺旋盖的100ml耐压玻璃瓶中。混合物在加热和加压下完全溶解,并且然后将混合物用冷水短暂冷却,以加速该药品的晶体的沉淀。观察到沉淀的结晶形式,并且在除实例1-1、1-4、1-7和1-10以外的所有实例中,通过抽吸将晶体在过滤器上过滤,并且然后在减压下在60℃下干燥,以收集该晶体。通过称重晶体计算回收率。在没有分离晶体的实例1-1、1-4、1-7和1-10中,回收率被认为是100%。
将除实例1-1、1-4、1-7和1-10之外的干燥的分离的晶体用于通过干磨程序在以下实例2中制备纳米粒子化的药品。将包含实例1-1、1-4、1-7或1-10的晶体的悬浮液用于通过水中研磨程序在以下实例2中制备纳米粒子化的药品。
[表1-1]
表1
[表1-2]
实例2.通过研磨从水中结晶而获得的结晶药品而进行的纳米粒子化
在对应于表2的实例2-1至2-12的条件下研磨在以上实例1中获得的实例1-1至1-12的药品晶体(这对应于本发明的制备方法中的步骤(3))。
在实例2-1、2-4、2-7和2-10中,通过水中研磨程序研磨在实例1中获得的悬浮液,而在实例2-2、2-3、2-5、2-6、2-8、2-9、2-11和2-12中,通过干磨程序研磨在实例1中获得的干燥晶体。在添加表2中的添加剂之后进行干磨程序。用于水中研磨程序的描述于表2中的这些添加剂对应于实例1中所用的分散介质。
计算了获得的纳米粒子晶体的平均粒度和粒度分布,它们的值示于表2中。在通过膜过滤器(孔径200nm)过滤的粒子的基础上计算回收率。
表2中的纳米粒子化的药品的所有平均粒度都是该纳米粒子的150nm或更少,并且将获得的纳米粒子分散在水中,并且然后通过膜过滤器(孔径200nm)过滤。滤液中的该药物的每一回收率都是高的,并且通过水中研磨程序制备的纳米粒子的回收率特别高(90%或更高)。
[表2-1]
表2
[表2-2]
比较实例1.在未从水中结晶的情况下研磨粒子
为了检查从水中结晶在本发明中的作用,在未从水中结晶的情况下通过水中研磨程序或干磨程序研磨药品散装粉剂(未经受结晶)以制备粒子,并且确定这些粒子的粒度和回收率。研磨的条件以及获得的粒子的粒度和回收率示于表3中。
与通过从水中结晶和研磨两步而纳米粒子化的以上实例2的每个实例中的粒度相比,在未从水中结晶的情况下进行研磨的比较实例3-1至3-8中,粒度较大,粒度的变化较宽,并且200nm或更小的纳米粒子的回收率较低(2%至30%)。
[表3]
表3
实例3.通过重结晶改变西洛他唑和曲尼司特的研磨特性
测量西洛他唑(CLZ)的散装粉剂、来自水的CLZ重结晶(在实例1-2中获得的晶体)、来自50%乙醇的CLZ重结晶(在实例1-3中获得的晶体)、曲尼司特(TRA)散装粉剂、来自水的TRA重结晶(在实例1-5中获得的晶体)以及来自50%乙醇的TRA重结晶(在实例1-6中获得的晶体)各1g,添加至玛瑙研钵中,随后在室温下手动研细30分钟,通过扫描显微镜观察(其中放大倍数分别是100倍,并且依比例示出实际尺寸)。结果示于图1至图6中。在任何情况下,这些重结晶的晶体都是更精细研磨的晶体。
测试实例1.静脉内给予包含西洛他唑纳米粒子的分散液之后血液中的药代动力
学
进行以下实验以研究当静脉内给予包含西洛他唑纳米粒子的分散液与当静脉内给予西洛他唑被HP-β-CD完全溶解的西洛他唑溶液之间的血液动力学差异。
将包含在表2中作为实例2-1获得的西洛他唑纳米粒子(0.5%)的分散液与西洛他唑溶液(0.05%,在10%HP-β-CD溶液中)通过过滤(0.2μm孔径,膜过滤器)灭菌,按0.6mg/kg的量(作为西洛他唑)注射进威斯塔(Wistar)雄性大鼠(重量:约200g)的股静脉中。按时间从颈静脉收集血液并且分析血液中的药代动力学。
血液中的所得西洛他唑水平示于图7中。西洛他唑纳米粒子和西洛他唑溶液两者都显示出双相耗散行为。通过二室模型分析在动力学参数方面在它们之间没有辨识到显著性差异(图7),并且就西洛他唑在血液中的药代动力学而言,包含纳米粒子的分散液与该溶液大致是可比的。
测试实例2.静脉内给予包含西洛他唑纳米粒子的分散液之后对脑梗塞的治疗效
果
为了测试西洛他唑在本发明中的抗血栓形成活性,将测试实例1的包含西洛他唑纳米粒子(0.5%)的分散液和西洛他唑溶液(0.05%,在10%HP-β-CD溶液中)静脉内给予至以下大鼠脑缺血模型中,以通过彼此比较研究它们的治疗效果。
(大鼠前脑缺血模型的制备)
将大鼠用戊巴比妥钠(somnopentyl)(29.8mg/kg,i.p.)麻醉,暴露其双侧颈总动脉并且用血管夹阻断其血流。15分钟之后实施再灌注并且20分钟之后,静脉内给予包含西洛他唑纳米粒子的分散液和西洛他唑溶液(同时暴露股静脉)。将腹部缝合,并且24小时之后测量脑血流。
(脑血流的测量)
将测试大鼠用尿烷(1.2mg/kg,i.p.)麻醉,并且切开头部并在颅骨上造孔。用激光组织血流仪OMEGAFLO FLO-N1(由Omegawave公司制造)测量脑血流,并且从以下方程计算血流、血量和血速。
血流=k1∫ωP(ω)dω/I2
血量=In[1-k2∫P(ω)dω]/I2
血速=k3[血流/血量]
k1-k3:比例常数
ω:角频率(2πf)
P(ω):信号的功率谱
I:接收到的光量
(结果)
结果示于图8中。包含纳米粒子的分散液的给予在脑缺血模式大鼠中显示出更高的治疗效果,而不是被预期治疗效果更高的西洛他唑溶液的给予,并且根据图8的结果,仅在0.6mg/kg的剂量的包含西洛他唑纳米粒子的分散液的静脉内给予中辨识到脑血流和脑血量的改善。
测试实例3.经皮施用包含西洛他唑纳米粒子的凝胶软膏之后血液中的药代动力
学
进行以下实验,以将包含西洛他唑纳米粒子的水性凝胶软膏的经皮施用的血液动力学与包含西洛他唑散装粉剂的凝胶软膏的经皮施用的血液动力学进行比较。
根据图9中所示的组成制备包含西洛他唑纳米粒子的水性凝胶软膏、PEG软膏和包含西洛他唑散装粉剂的凝胶软膏。
体外大鼠皮肤和模拟皮肤渗透实验
(测试方法)
通过去除它们的腹毛而对7周龄威斯塔雄性大鼠进行预处理,供实验使用。第二天,将去毛部分的腹部皮肤(直径3.5cm)剜出,安置在扩散池中。分开地,将橡胶片(厚度75μm)取代大鼠皮肤而用作模拟皮肤,供实验使用。将池的底部填充上磷酸盐缓冲液(pH 7.2),并且将软膏(0.3g)施用到该池的上部的角质层部分,随后用铝箔密封。将池的底部通过旋转器搅拌,同时用恒温浴将温度保持在37℃,并且在0、2、4、6、8、10、24、28、32和50小时之后随时间从该池的底部收集样品(100μl),并且补充等量的缓冲液。用HPLC测量这些样品中的西洛他唑含量。
将获得的数据应用到以下扩散式(1)和(2)中,以计算5个动力学参数。
Jc表示药物渗透率,Km表示皮肤/配制品的分配系数,D表示皮肤中的扩散系数,τ表示滞后时间,δ表示皮肤的厚度(平均0.071cm),A表示使用的皮肤的有效面积(2.01cm2),Q表示经t小时渗透过池的底部的累积药物量,并且Cc表示西洛他唑软膏配制品中的西洛他唑水平。从Jc/Cc计算皮肤渗透系数Kp。
(用HPLC测量西洛他唑水平)
将样品(10μL)和作为内标的甲基苯妥英溶液(15μg/mL,90μL)混合,搅拌,并且然后离心(4℃,20min,15000rpm)。用所得上清液进行测量。预先用CH3CN/MeOH/H2O=35/15/50(v/v/v)的流动相运行HPLC,该HPLC由高效液相色谱LC-10AD(岛津公司(ShimadzuCorporation))、维持在35℃下的色谱法腔CTO-6A和Inertsil ODS-3(2.1×50mm,GL科技公司)构成。流动相的流速是0.25mL/min,样品注射量是4μL,并且用自动注射器SIL-9A将样品自动注射进柱中。用流通池检测器SPD-10A在254nm的吸收波长下检测西洛他唑并且用色谱EPC-500进行记录。
(结果)
结果示于图10和图11中。与包含西洛他唑的散装粉剂的类似凝胶软膏相比,包含西洛他唑纳米粒子的水性凝胶软膏和PEG软膏显示出西洛他唑的更高的大鼠皮肤渗透性。任何软膏都不会渗透过具有厚度为75μm的硅橡胶的模拟皮肤。这显示西洛他唑纳米粒子的皮肤渗透不是基于药物简单扩散而是基于构成生物膜的细胞的胞吞转运。
体内经皮吸收实验
在体内评估经皮施用之后西洛他唑在血液中的药代动力学。
(测试方法)
通过去除它们的腹毛而对7周龄威斯塔雄性大鼠进行预处理,供实验使用,并且在其颈静脉上插管(颈静脉的插管程序描述于下文中)。第二天,将软膏(0.22g)用图12所示的装置施用至去毛部分。该装置由硅橡胶片和铝箔(由日本制箔有限公司(Nippon FoilMfg.Co.,Ltd.)制造)制备而成,所述硅橡胶片已经被切成外径为24mm并且内径为18mm的环。在软膏施用之后0、2、4、6、8、10、12、24、28、32和50小时,从颈静脉收集血液。将收集的血液离心(4℃,15000rpm,20min)以收集上清液,并且在以上提及的体外实验的HPLC条件下测量该上清液。
(颈静脉的插管术)
通过在颈静脉上插管而从大鼠收集血液。将大鼠用戊巴比妥钠(30mg/kg,i.p.)麻醉,使它们保持在仰卧位,在颈部右侧的皮肤上切约1.5cm的口,并且用镊子分离肌肉以使外颈静脉露出。然后,将充满肝素(10IU/mL肝素钠注射剂)的Phycon管(SH No.00)通过皮下穿透,自颈后贯通至体外,与注射筒连接。然后,在外颈静脉上绑两条缝合线,将在心脏侧的缝合线拉伸以固定并阻止血流并且将在颈部侧的另一缝合线强力结扎。将暴露的血管用剪刀剪出切割线并且将Phycon管插入其中约3cm。在随注射筒观察到管中的血流之后,将心脏侧的缝合线结扎。然后,将切口部位缝合。在不经麻醉的情况下评估软膏施用之后血药浓度的变化。随时间收集血液。将约0.2mL的收集的血液放在0.5mL微管中,并且用离心机(MX-200 TOMY)在4℃、20min和15000rpm的条件下离心。通过用HPLC在药物定量方面分析所得上清液。
结果示于图13和14中。观察到在包含西洛他唑纳米粒子的水性凝胶软膏和PEG软膏中,西洛他唑的血药浓度和透皮吸收率更高。具体而言,水性凝胶软膏显示出更高的吸收速度(ka)和吸收率。然而,关于包含西洛他唑散装粉剂的凝胶软膏,在血液中不能观察到西洛他唑。
测试实例4.包含曲尼司特纳米粒子的凝胶软膏的制备及其在经皮施用中对佐剂
性关节炎大鼠的治疗效果
研究曲尼司特对抗过敏活性的治疗效果,以将向以下大鼠类风湿性关节炎模型的包含曲尼司特纳米粒子的水性凝胶软膏的经皮给予与包含曲尼司特散装粉剂的水性凝胶软膏的经皮给予进行比较。
(大鼠类风湿性关节炎模型的制备)
将七周龄达克刺鼠(Dark Agouti)(DA)用于该实验。通过吸入将DA大鼠麻醉,并且然后将各自50μL的佐剂注射进其右后肢和尾中,以制备佐剂诱导型类风湿性关节炎(AA)大鼠。如下制备佐剂。将杀死的乳酪分支杆菌(100mg;DIFCO实验室)放在玛瑙研钵中有待碾磨,并且然后向其中添加少量的Bayol F(由和光公司(Wako)制造;10mL)。伴随搅拌进一步碾磨混合物。将所得悬浮液在Prastic冷冻小瓶(由IWAKI株式会社(IWAKI&Co.,Ltd.)制造)中分成各自500μL。将小瓶用铝箔覆盖并且用高压釜灭菌(120℃,15min),并且然后存储在冰箱中直到使用。
(包含曲尼司特纳米粒子的水性凝胶软膏和包含曲尼司特散装粉剂的水性凝胶软膏的制备)
将卡波姆934(注册商标,羧乙烯基聚合物)溶解在净化水中使其静置1小时,并且然后伴随搅拌通过添加5%氨水而中和。向其中添加包含曲尼司特纳米粒子的分散液,并且任选地添加净化水,以制备包含曲尼司特纳米粒子的水性凝胶软膏。
根据以上程序,用曲尼司特散装粉剂的悬浮液代替包含曲尼司特纳米粒子的分散液制备包含曲尼司特散装粉剂的水性凝胶软膏。
大鼠水肿的测量
(测试方法)
在给予佐剂之后第14天,每天早晨在9:00仅向右肢施用软膏(0.3g),每天一次。测量肢体积,以便显示出大鼠关节中炎症的程度。用一种溶液测量肢体积,该溶液是通过将一茶匙羧基甲基纤维素钠溶解于净化水(400mL)中而制备的并被3或4服粉剂的伊文思蓝(Evans Blue)染色。将肢浸泡在该溶液中,以测量水肿的变化。
体外经皮渗透实验
(测试方法)
通过去除它们的腹毛而对7周龄威斯塔雄性大鼠进行预处理,供实验使用。第二天,将去毛部分的腹部皮肤(3.5cm的直径)剜出,安置在扩散池中。将池的底部填充上磷酸盐缓冲液(pH 7.2),并且将软膏(0.3g)施用到该池的上部的角质层部分,随后用铝箔密封。将池的底部通过旋转器搅拌,同时用恒温浴将温度保持在37℃,并且从该池的底部随时间收集样品(100μl),并且补充等量的缓冲液。用HPLC测量这些样品中的曲尼司特含量。
(用HPLC测量TRA水平)
将样品(10μL)和作为内标的对羟基苯甲酸乙酯(3μg/mL;90μL)混合,搅拌,并且然后离心(4℃,20min,15000rpm)。用所得上清液进行测量。预先用(CH3CN/50mM乙酸铵=20/80)的流动相运行HPLC,该HPLC由高效液相色谱LC-10AD(岛津公司)、维持在35℃下的色谱法腔CTO-6A和Inertsil ODS-3(2.1×50mm,GL科技公司)构成。流动相的流速是0.25mL/min,样品注射量是4μL,并且用自动注射器SIL-9A将样品自动注射进柱中。用流通池检测器SPD-10A在230nm的吸收波长下检测TRA并且用色谱EPC-500进行记录。
体内经皮吸收实验
(测试方法)
通过去除它们的腹毛而对7周龄威斯塔雄性大鼠进行预处理,供实验使用,并且在颈静脉上插管(颈静脉的插管程序描述于下文中)。第二天,将软膏(0.3g)用图12所示的装置施用至去毛部分。该装置由硅橡胶片和铝箔(由日本制箔有限公司制造)制备而成,所述硅橡胶片已经被切成外径为24mm并且内径为18mm的环。在软膏施用之后0至12小时,随时间从颈静脉收集血液。将收集的血液离心(4℃,15000rpm,20min)以收集上清液,并且在以上提及的体外实验的HPLC条件下测量该上清液。
(颈静脉的插管术)
通过在颈静脉上插管而从大鼠收集血液。将大鼠用戊巴比妥钠(30mg/kg,i.p.)麻醉,使它们保持在仰卧位,在颈部右侧的皮肤上切约1.5cm的口,并且用镊子分离肌肉以使外颈静脉露出。然后,将充满肝素(10IU/mL肝素钠注射剂)的Phycon管(SH No.00)通过皮下穿透,自颈后贯通至体外,与注射筒连接。然后,在外颈静脉上绑两条缝合线,将在心脏侧的缝合线拉伸以固定并阻止血流并且将在颈部侧的另一缝合线强力结扎。将暴露的血管用剪刀剪出切割线并且将Phycon管插入其中约3cm。在随注射筒观察到管中的血流之后,将心脏侧的缝合线结扎。然后,将切口部位缝合。在不经麻醉的情况下评估软膏施用之后血药浓度的变化。随时间收集血液。将约0.2mL的收集的血液放在0.5mL微管中,并且用离心机(MX-200 TOMY)在4℃、20min和15000rpm的条件下离心。通过用HPLC在药物定量方面分析所得上清液。
体内皮肤滞留实验
(测试方法)
通过去除它们的腹毛而对7周龄威斯塔雄性大鼠进行预处理,供实验使用。第二天,将软膏(0.3g)用下文所示的装置施用至去毛部分。该装置由硅橡胶片和铝箔(由日本制箔有限公司制造)制备而成,所述硅橡胶片已经被切成外径为24mm并且内径为18mm的环。软膏施用之后十二小时,将施用曲尼司特凝胶软膏或曲尼司特纳米凝胶软膏的皮肤区域用包含盐水的脱脂棉擦拭五次,以剥离角质层。然后将不含脂肪的皮肤剥离。将所得皮肤放在0.5mL微管中并用净化水(500μL)匀化。然后将匀化的溶液用离心机在4℃、15000rpm和20min的条件下离心以给出上清液,并且在以上提及的体外实验的HPLC条件下测量该上清液。
(结果)
图15示出了给药之后大鼠肢水肿的时间依赖性变化,图16示出了给药之后曲尼司特凝胶软膏的体外大鼠皮肤渗透性,图17示出了给药之后曲尼司特的血药浓度,并且图18示出了给药之后曲尼司特在皮肤中的滞留水平。
图15的结果显示在类风湿性关节炎模型的大鼠佐剂性关节炎中,经皮施用包含曲尼司特纳米粒子的凝胶软膏强烈抑制水肿。在作为比较的包含曲尼司特散装粉剂的类似软膏中没有观察到该作用。
图16的结果显示在包含0.35%至0.75%的曲尼司特的凝胶软膏中,与散装粉剂悬浮液相比,包含分散纳米粒子的软膏在每个含量具有更好的渗透性。
图17的结果显示与包含曲尼司特散装粉剂的类似凝胶软膏相比,包含曲尼司特纳米粒子的水性凝胶软膏在血液中具有显著更高的传递性。
图18的结果显示与包含曲尼司特纳米粒子的水性凝胶软膏相比,包含曲尼司特散装粉剂的水性凝胶软膏在皮肤中具有更高的曲尼司特水平。
从在施用包含曲尼司特纳米粒子的凝胶软膏之后的大鼠皮肤的药物吸收方面辨识到剂量-应答相关性。
Claims (12)
1.一种制备纳米粒子或包含纳米粒子的组合物的方法,该方法包括:
步骤(1):在40~150℃的温度下在密闭容器中,将不溶于水或难溶于水的化合物溶解于选自水、或可用于制备药品的溶剂和水的混合物的溶剂中;
步骤(2):冷却所得溶液以给出包含该化合物的均质晶体的悬浮液,或者随后分离以给出分离的晶体;以及
步骤(3):研磨所得悬浮液或该分离的晶体,
其中,所述不溶于水或难溶于水的化合物是西洛他唑或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(2)中获得悬浮液并且在步骤(3)中通过水中研磨程序研磨所得悬浮液。
3.如权利要求1所述的方法,其中在步骤(2)中获得分离的晶体并且在步骤(3)中通过干磨或湿磨程序研磨该分离的晶体。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中该纳米粒子的平均粒度为200nm或更小。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中环糊精、分散剂和/或带电荷的中和剂被包含在步骤(1)中的溶剂中。
6.如权利要求5所述的方法,其中这些环糊精是2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),和/或该分散剂是低取代的甲基纤维素,和/或
该带电荷的中和剂是多库酯钠。
7.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中在步骤(3)的研磨步骤中添加环糊精、分散剂和/或带电荷的中和剂。
8.如权利要求7所述的方法,其中这些环糊精是2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),和/或该分散剂是低取代的甲基纤维素,和/或
该带电荷的中和剂是多库酯钠。
9.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中步骤(1)中的温度是120℃至140℃。
10.如权利要求1至3中任一项所述的方法,其中,步骤(1)中的温度为100℃~130℃。
11.一种制备西洛他唑纳米粒子或包含西洛他唑纳米粒子的组合物的方法,该方法包括:
步骤(1):在40~150℃的温度下在密闭容器中,将西洛他唑溶解于水中、或可用于制备药品的溶剂和水的混合溶液中;
步骤(2):冷却所得溶液以给出包含西洛他唑的均质晶体的悬浮液,或者随后分离以给出该分离的晶体;以及
步骤(3):研磨所得悬浮液或该分离的晶体。
12.一种支架或气囊式导管的包衣方法,包括如下步骤:用通过如权利要求1至11中任一项所述的方法制备的西洛他唑纳米粒子或包含西洛他唑纳米粒子的组合物对支架或气囊式导管进行包衣。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1524590A (zh) * | 2003-02-28 | 2004-09-01 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种药物洗脱介入医疗器械及其制备方法 |
CN1552474A (zh) * | 2003-05-28 | 2004-12-08 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种新型药物涂层支架 |
CN101287451A (zh) * | 2005-05-23 | 2008-10-15 | 依兰药物国际有限公司 | 包含血小板聚集抑制剂的毫微粒和控制释放组合物 |
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Family Cites Families (13)
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---|---|---|---|---|
AU5711501A (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-07 | Rtp Pharma Inc | Improved water-insoluble drug particle process |
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WO2005123033A2 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Fine particles of cilostazol and processes for production thereof |
JP4590224B2 (ja) * | 2004-07-20 | 2010-12-01 | 株式会社日本点眼薬研究所 | トラニラストまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物 |
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JP4297221B2 (ja) | 2006-02-15 | 2009-07-15 | 株式会社ホソカワ粉体技術研究所 | 薬剤溶出型ステントの製造方法 |
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WO2007129829A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Bio-Synectics Inc. | Method for preparing nano-scale particle of active material |
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---|---|---|---|---|
CN1524590A (zh) * | 2003-02-28 | 2004-09-01 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种药物洗脱介入医疗器械及其制备方法 |
CN1552474A (zh) * | 2003-05-28 | 2004-12-08 | 微创医疗器械(上海)有限公司 | 一种新型药物涂层支架 |
CN101287451A (zh) * | 2005-05-23 | 2008-10-15 | 依兰药物国际有限公司 | 包含血小板聚集抑制剂的毫微粒和控制释放组合物 |
CN103209687A (zh) * | 2010-10-01 | 2013-07-17 | 希普拉有限公司 | 包含地拉罗司的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"N anosizing: a formulation approach for poorly-water-soluble compounds";Elaine Merisko-Liversidge et al.;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;20031231;第18卷;第113-120页 * |
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