CN117281951A - 一种敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种敷料及其制备方法，属于制剂技术领域。本发明的敷料，成分安全，刺激性低，具有较好地药效和皮肤护理作用，可以用于治疗或改善皮肤损伤。

Description

一种敷料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种敷料及其制备方法，属于制剂技术领域。
背景技术
皮肤是覆盖身体外表面，也是人体最大的器官。皮肤相关的病症，特别是面部和手臂等皮肤清晰可见部分的病症，如色素沉着、瘢痕等，不仅影响人体健康，还严重影响患者及其家庭的社会心理。结节性硬化症，是具有包括皮肤在内的多器官系统中皮肤色素沉着和肿瘤形成改变特征的一种遗传疾病，其由基因突变引起，其常见症状包括皮肤病变、肿瘤等，如面部血管纤维瘤就是其显见的皮肤病变症状，表现为肉色至红色或粉红色的丘疹，主要分布于鼻唇沟、脸颊和下巴，且病变出现在儿童早期。有多种手术去除方法可以用于治疗此症状，但大多数是不舒服的，特别是对于儿童而言，并且经常需要以周期性间隔地重复进行以治疗复发。目前，可以通过局部外用雷帕霉素来治疗面部血管纤维瘤，并且，有文献公开局部应用雷帕霉素，可以治疗皮肤病症，且局部应用将产生较小的或不产生全身毒副作用。
雷帕霉素，也称为西罗莫司，是一种白色至灰白色粉末，在水中溶解度非常低，仅为2.6μg/mL，易溶于苯甲醇、氯仿、丙酮和乙腈；而且，其对光和水不稳定；这些性质对其外用制剂研究带来了困难。目前在美国获批上市的雷帕霉素外用凝胶剂，其中含有51％的乙醇，而乙醇含量较高，对皮肤会有较强刺激性，容易引起中毒损伤，对于乙醇过敏人群和儿童而言，含有乙醇是特别不利的。
凝胶剂，透皮贴剂或者敷料，都是皮肤病症治疗中常用的。皮肤外用剂，理想的和期望的情况是既能够发挥药物的作用，又低毒性、低刺激性，同时兼顾护肤、改善皮肤状态；但要同时达到多种利好性能，较为困难；因此，研究获得一种安全、有效的，可以发挥多种作用的用于治疗面部血管纤维瘤或其他皮肤病症的局部外用雷帕霉素制剂，是困难和有必要的。
发明内容
基于目前存在的问题和需求，本发明旨在提供一种含药敷料，其不含有乙醇，刺激性低，具有较好的药效和皮肤护理作用，达到安全治疗、预防或缓解皮肤病症或不适症状及其导致的皮肤损伤，如血管纤维瘤或其快速复发，血管纤维瘤手术治疗后的皮肤损伤、瘙痒、瘢痕，皮肤伤口愈合期的瘙痒等，且同时改善患病区域及其周边区域的皮肤状态，修复术后或受损皮肤的目的。
由此，本发明提供一种敷料，其包括：透明质酸盐-胶原蛋白的膜，雷帕霉素的γ-环糊精包合物，低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶。
透明质酸钠(HA)是广泛应用于伤口和皮肤损害等的敷料中的一种重要聚合物。胶原蛋白也是敷料中常用的物质之一。而且，透明质酸钠或胶原蛋白，具有多种功能或可以参与多种生理过程，如细胞增殖、迁移、分化，血块形成、吞噬细胞活性、成纤维细胞增殖、新生血管形成等，同时，它们具有较好的生物相容性和安全性。故透明质酸钠和胶原蛋白，对皮肤伤口愈合、修复，皮肤健康状态改善具有良好和重要的作用。
所述的透明质酸盐可以为透明质酸，透明质酸钠和透明质酸锌中的一种或多种。
所述的透明质酸盐-胶原蛋白的膜，是一种具有多孔结构的海绵，可以切割为适合于使用部位的形状。
所述膜中，透明质酸盐与胶原蛋白的质量比可以为1:4-1:0.25。在一些实施方式中，所述膜中，透明质酸盐与胶原蛋白的质量比为1:4-1:1，有利于得到发挥作用更好的海绵，有利于刺激促进细胞增殖。在一些实施方式中，所述膜中，透明质酸盐与胶原蛋白的质量比为4:3，有利于刺激促进细胞增殖和降低肿胀等不良作用。
所述膜中，透明质酸盐的分子量可以为220万道尔顿-300万道尔顿。在一些实施方式中，所述膜中，透明质酸盐的分子量为220万道尔顿-280万道尔顿。在一些实施方式中，所述膜中，透明质酸盐的分子量为220万道尔顿-260万道尔顿。在此分子量范围的透明质酸盐，有利于形成具有较好的机械性能的膜，分子量过低，不易成膜或所成的膜易被外力破坏。
所述膜中，透明质酸盐的含量可以为5mg/g-20mg/g。在一些实施方式中，所述膜中，透明质酸盐的含量为10mg/g-20mg/g，有利于形成机械性能较好、溶胀适宜的膜。在一些实施方式中，所述膜中，透明质酸盐的含量为5mg/g-10mg/g。
所述膜中，胶原蛋白的含量可以为2mg/g-20mg/g。在一些实施方式中，所述膜中，胶原蛋白的含量可以为3mg/g-10mg/g。在一些实施方式中，所述膜中，胶原蛋白的含量为4mg/g，5mg/g，6mg/g，7mg/g，7.5mg/g，12.5mg/g，15mg/g或17.5mg/g。
具有三螺旋结构的胶原蛋白，可与细胞表面的整合素等受体相互作用，参与细胞外基质与细胞内信号传导的调节，影响细胞的增殖、分化和凋亡等，具有较强的生物活性，将更有利于恢复或改善受损的皮肤的健康状态。
所述膜中的胶原蛋白，基于质量比，至少75％的胶原蛋白具有三螺旋结构。在一些实施方式中，基于质量比，至少80％，85％，90％或95％的胶原蛋白具有三螺旋结构。具有三螺旋结构的胶原蛋白，有利于成膜，也有利于恢复或改善受损的皮肤的健康状态。
根据本发明，所述的膜的形成，可以包括冷冻或其他适宜的方式。在一些实施方式中，所述的膜的形成，包括在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～25℃条件下融解。
根据本发明，所述敷料中，胶原蛋白可以为提取自牛、牦牛或猪的胶原蛋白。
所述膜中，胶原蛋白的分子量不低于20万道尔顿。在一些实施方式中，所述膜中，胶原蛋白的分子量为25万道尔顿-50万道尔顿。在一些实施方式中，所述膜中，胶原蛋白的分子量为30万道尔顿-40万道尔顿。
按照前述的透明质酸盐和胶原蛋白的比例，配合各自的特性，可以得到软硬、粘弹性、拉伸性等性能适宜的膜。
采用雷帕霉素的γ-环糊精包合物，可以提高雷帕霉素的稳定性，同时有利于雷帕霉素的溶出和提升其生物利用度。所述包合物，配以所述的膜和凝胶，将有助于得到高溶出和高生物利用度的能够长时间释放药物成分的敷料。根据本发明，所述雷帕霉素的γ-环糊精包合物中，雷帕霉素与γ-环糊精的质量比可以为1:120-1:250，有助于获得高稳定性的、高溶出的长效释放敷料。在一些实施方式中，所述雷帕霉素与γ-环糊精的质量比为1:120-1:150，有利于获得稳定的功效较好的敷料。
所述低分子量透明质酸盐的分子量可以为1万-30万道尔顿。在一些实施方式中，所述低分子量透明质酸盐的分子量可以为1万-20万道尔顿，或1万道尔顿-10万道尔顿。
所述低分子量胶原蛋白的分子量不超过5万道尔顿，在此分子量的胶原蛋白，将易于被皮肤吸收和利用。在一些实施方式中，所述低分子量胶原蛋白的分子量为1千道尔顿-5万道尔顿。在一些实施方式中，所述低分子量胶原蛋白为分子量为1万道尔顿-5万道尔顿的胶原蛋白和分子量低于1万道尔顿的胶原蛋白的组合，且分子量为1万道尔顿-5万道尔顿的胶原蛋白和分子量低于1万道尔顿的胶原蛋白的质量比为6:1-2:1。
所述低分子量透明质酸盐与所述低分子量胶原蛋白的质量比可以为2:1-1:2。在一些实施方式中，所述低分子量透明质酸盐与所述低分子量胶原蛋白的质量比为1:1-1:2。在一些实施方式中，所述低分子量透明质酸盐与所述低分子量胶原蛋白的质量比为1:1.3-1:2。
所述凝胶中，基于凝胶的总质量，所述低分子量透明质酸盐的含量可以为5mg/g-30mg/g。在一些实施方式中，所述凝胶中，基于凝胶的总质量，所述低分子量透明质酸盐的含量为15mg/g-30mg/g。在一些实施方式中，所述凝胶中，基于凝胶的总质量，所述低分子量透明质酸盐的含量为5mg/g-20mg/g。在一些实施方式中，所述凝胶中，基于凝胶的总质量，所述低分子量透明质酸盐的含量为10mg/g或20mg/g。
具体前述特征和特性的凝胶，有利于修护受损皮肤，也有利于药物被吸收，同时降低药物刺激性。
所述敷料中，基于敷料的总质量，所述雷帕霉素的含量可以为0.2mg/g-4mg/g。采用将雷帕霉素被γ-环糊精包合的包合物形式，不仅可以提高雷帕霉素的稳定性，还可以提高雷帕霉素的溶出和生物利用度，故所述敷料中，雷帕霉素的含量可以适度调整，降低雷帕霉素的含量，也可以获得溶出适宜的敷料，也可以提高雷帕霉素的含量，从而获得更强效的敷料。
在一些实施方式中，所述敷料中，基于敷料的总质量，所述雷帕霉素的含量为0.5mg/g-4mg/g，或0.5mg/g-2mg/g，或1mg/g-2mg/g。
所述敷料中，基于敷料的总质量，所述凝胶的含量可以为5％-40％。在一些实施方式中，基于敷料的总质量，所述凝胶的含量为10％-30％。在一些实施方式中，基于敷料的总质量，所述凝胶的含量为15％，20％，25％或35％。凝胶含量过低，不利于降低药物刺激性；过高，将难以使雷帕霉素平稳释放；在此含量的凝胶，有利于敷料中药物的平稳释放，修护受损皮肤，同时降低药物刺激性。
本发明提供的敷料，采用γ-环糊精包合的雷帕霉素，可以较好地提高雷帕霉素的稳定性和溶解性，有利于其稳定、释放和被吸收；雷帕霉素可以治疗血管纤维瘤，因而，所述敷料可以治疗和预防或减缓血管纤维瘤的快速复发；敷料中的膜由胶原蛋白和透明质酸盐形成，不含有其他不安全或刺激、损伤皮肤的成分，具有极高的安全性和生物相容性，有利于和适宜于脆弱皮肤的护理；并且，雷帕霉素的γ-环糊精包合物被胶原蛋白和透明质酸盐形成的膜包载，从而使雷帕霉素的递送过程更安全和更平稳，避免了突释；同时，所述敷料中包含的凝胶，也是极为安全和生物相容性高的透明质酸盐和胶原蛋白，适于脆弱皮肤的护理，并且易于粘附贴敷于有需要的部位；所述敷料的各种成分，具有极高的安全性，胶原蛋白和透明质酸盐可以作为组织再生的“骨架”，可以吸收皮肤排出的液体，湿润皮肤、组织和改善皮肤成纤维细胞促进胶原再生的能力，有利于受损皮肤恢复或改善健康状态。
本发明提供的敷料，可以用于治疗血管纤维瘤，也可以用于预防或减缓血管纤维瘤的复发，还可以用于血管纤维瘤手术治疗后的预防或维持治疗，或手术后的部位皮肤的护理、改善或修复。
另一方面，本发明还提供了制备所述敷料的方法。
一种制备前述敷料的方法，包括以下步骤：
a)制备得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜；
b)将雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水混合，任选地除去部分水，得到雷帕霉素的水混合液；
c)将透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液接触，超声，浸泡，真空冷冻干燥，得到含药膜；
d)制备得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶；和
e)将所述含药膜与所述凝胶混合，任选地灭菌，得到所述敷料。
所述步骤b中，得到的雷帕霉素的水混合液中，雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水的质量比可以为1:0.5-1:1.5。在一些实施方式中，步骤b中，得到的雷帕霉素的水混合液中，雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水的质量比为1:0.9-1:1.2。在一些实施方式中，步骤b中，得到的雷帕霉素的水混合液中，雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水的质量比为1:1，更有利于药物的释放和被吸收。
所述步骤c中，透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液的质量比可以为15:1-0.2:1。在一些实施方式中，步骤c中，透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液的质量比为14:1-1:1。在一些实施方式中，步骤c中，透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液的质量比为14:1-9:1，或0.9:1-0.2:1，或7:1-1:1。在一些实施方式中，步骤c中，透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液的质量比为12:1，11:1，10:1，9:1，或5:1。
所述步骤c中，所述超声的频率可以为10Hz-30Hz。
所述步骤c中，所述超声时间可以为10分钟-60分钟。
在一些实施方式中，步骤c中，在0℃-25℃和10Hz-30Hz条件下，超声10分钟-60分钟。
在一些实施方式中，步骤c中，在0℃-25℃浸泡1小时-12小时。在一些实施方式中，步骤c中，在0℃-10℃浸泡4小时-12小时。在一些实施方式中，步骤c中，在0℃-10℃浸泡6小时-12小时。在一些实施方式中，步骤c中，在10℃-25℃浸泡4小时-8小时。
所述步骤c中，可以在-50℃～-40℃和10Pa-30Pa的条件下真空冷冻干燥至干，然后在0℃-5℃保温2h-10h，得到含药膜。
所述制备得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜，可以包括以下步骤：
1)分别获得透明质酸盐的水溶液和胶原蛋白的水溶液；
2)将透明质酸盐的水溶液调节pH至1.2-1.5，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至1.2-1.5，得到酸性混合液；
3)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解，得到透明质酸盐-胶原蛋白海绵；
4)将所得海绵转移到透析袋中并置于水或水溶液中，透析至其pH为6.8-7.6；或将所得海绵加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，将所得海绵除水至水分不超过水分总量的10wt％(质量分数)，得到中性海绵；其中，所述的水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.4；
5)任选地，将所述中性海绵灭菌，得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜。
所述制备得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶，可以包括以下步骤：
6)分别获得低分子量透明质酸盐的水溶液和低分子量胶原蛋白的水溶液；
7)将低分子量透明质酸盐的水溶液调节pH至0.7-1.1，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与低分子量胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至0.7-1.1，得到酸性混合液；
8)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解，得到透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；
9)将所得凝胶加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，得到中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；其中，所述的水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
10)任选地，将所述中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶灭菌，得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶。
所述步骤1和步骤6中，使用的胶原蛋白可以为固体形式，也可以为溶液形式。
所述步骤3和步骤8中，冷冻的时间优选为3天-12天。所述步骤3和步骤8中，融解时间可以为4h(小时)-12h，或者5h-8h。采用一次冻融的方式，有助于得到具有合适粘弹性的膜或凝胶。
所述步骤4和步骤9中，可以通过具有1000道尔顿至约10000道尔顿之间的分子量截止值的膜进行透析。
所述步骤4和步骤9中，pH可为7.0-7.4。在一些实施方式中，步骤4和步骤9中pH为7.0或7.2。
在一些实施方式中，步骤4中，将海绵除水至水分不超过水分总量的5wt％，或2wt％。
所述步骤5和步骤10中，所述灭菌可以采用：干热灭菌，蒸汽热灭菌，湿热灭菌，辐照(β射线、γ射线或x射线灭菌，或电磁(电子束)灭菌。
在一些实施方式中，所述灭菌包括采用辐照灭菌。
在一些实施方式中，所述灭菌包括：采用钴60以不超过15KGy的剂量在-30℃～0℃，将所得膜或所得凝胶进行辐照灭菌。
在一些实施方式中，在无菌生产条件下，采用无菌原料，制备得到所述敷料。
在一些实施方式中，一种制备前述敷料的方法，包括以下步骤：
a)制备得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜，其包括以下步骤：
1)分别获得透明质酸盐的水溶液和胶原蛋白的水溶液；
2)将透明质酸盐的水溶液调节pH至1.2-1.5，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至1.2-1.5，得到酸性混合液；
3)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解4小时-12小时，得到透明质酸盐-胶原蛋白海绵；
4)将所得海绵转移到透析袋中并置于水或水溶液中，透析至其pH为6.8-7.6；或将所得海绵加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，将所得海绵除水至水分不超过水分总量的10wt％，得到中性海绵；其中，所述的水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
5)任选地，将所得中性海绵灭菌，得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜；
b)将雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水混合，任选地除去部分水，得到雷帕霉素的水混合液；所得到的雷帕霉素的水混合液中，雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水的质量比为1:0.5-1:1.5；
c)将透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液接触，在0℃-25℃、10Hz-30Hz条件下超声10分钟-60分钟，在0℃-25℃浸泡1h(小时)-12h，在-50℃～-40℃和10Pa-30Pa的条件下真空冷冻干燥至干，然后在0℃-10℃保温2h-10h，得到含药膜；其中，透明质酸盐-胶原蛋白的膜与所述雷帕霉素的水混合液的质量比为15:1-0.2:1；
d)制备得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶，其包括以下步骤：
6)分别获得低分子量透明质酸盐的水溶液和低分子量胶原蛋白的水溶液；
7)将低分子量透明质酸盐的水溶液调节pH至0.7-1.1，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与低分子量胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至0.7-1.1，得到酸性混合液；
8)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解4小时-12小时，得到透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；
9)将所得凝胶加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，得到中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；其中，所述的水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
10)任选地，将所得中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶灭菌，得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶；和
e)将所述含药膜与所述凝胶混合，任选地灭菌，得到所述敷料。
本发明提供的方法，通过控制各个步骤及其相关条件，透明质酸盐之间形成交联，并且有胶原蛋白与透明质酸盐之间形成交联，从而形成复杂的交联网络和体系，得到具有相对更优的性能的膜；所述方法具有可操作性和可控性，可以用于生产。
根据本发明，为了得到适宜大小的膜，可以将所述膜进行剪切等操作，以使其成为适宜使用的大小合适的膜。
通过以上步骤，可以得到具有较好的保湿保水性能的凝胶，从而得到具有较好性能的敷料，有利于受损皮肤的修复和药物的滞留吸收。
具体实施方式
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明中，“由以下组分组成”或“基本上由以下组分组成”表示还可以含有不可避免的杂质和/或水。
本发明中，任选表示可以有也可以没有。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“一些实施方式”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，室温为环境温度，在20℃～30℃，或者22℃～28℃，或者25℃。
本发明中，透明质酸盐的分子量以粘均分子量计。
以下实施例中，使用牛源的胶原蛋白，具有三螺旋结构；如果使用透析，则4小时-5小时更换一次透析液；如果使用浸泡，则间隔2小时-3小时更换一次浸泡液；透析所使用的透析袋截留分子量为1万；磷酸盐缓冲液或PBS缓冲液为0.01mol/L，采用磷酸氢二钠，磷酸二氢钠和氯化钠配制获得，pH＝7.0，7.2，或7.4。
预实验例：
室温条件下，机械搅拌，将1072mg透明质酸钠(HA，分子量为240万道尔顿)溶于80g超纯水中，得到透明质酸钠溶液；4℃条件下，磁力搅拌，将125mg胶原蛋白(分子量为30万Da)溶解于12.5g超纯水中，得到胶原蛋白溶液；
取所得透明质酸钠溶液7.5g，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至3.5，然后降温至4℃，加入所得的胶原蛋白溶液2.5g，搅拌，发现出现少量白色丝状物质，持续搅拌2小时，仍然存在白色丝状物质；
取所得透明质酸钠溶液7.5g，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH至1.5，然后降温至4℃，加入所得的胶原蛋白溶液2.5g，搅拌，未出现丝状等沉淀物质，持续搅拌2小时，未出现沉淀物质。
实施例1
A)制备透明质酸钠-胶原蛋白的膜：
配方表1：
物料、含量 组A1 组A2 组A3 组A4 组A5 组A6 组A7
透明质酸钠 10mg/g 10mg/g 10mg/g 20mg/g 20mg/g 20mg/g 20mg/g
胶原蛋白 20mg/g 30mg/g 40mg/g 5mg/g 10mg/g 15mg/g 20mg/g
其中，原料为：透明质酸钠，分子量为240万Da；胶原蛋白(牛源)，分子量为30万Da，具有三螺旋结构。
配方表2：
按照配方表，将透明质酸钠溶于注射用水中，室温条件下搅拌至完全溶解，然后缓慢加入1M(mol/L)的HCl(盐酸)调节溶液的pH至1.5，离心，除去气泡，得到酸性透明质酸钠溶液(配方含量)；将胶原蛋白溶于注射用水中，室温条件下搅拌至完全溶解，得到胶原蛋白溶液(配方含量)；在0℃条件下，将所得胶原蛋白溶液100g加入至所得透明质酸钠溶液100g中，搅拌均匀，用1M的HCl调节混合溶液的pH至1.5，得到酸性混合溶液；
将所得的酸性混合溶液装入模具中，在-20℃条件下冷冻3天，然后取出，置于25℃条件下解冻5小时-6小时，获得透明质酸钠-胶原蛋白海绵(不冷冻，则不能获得海绵，只得到溶液；若冷冻时间低于3天，则所得海绵易破碎，不易成膜)；
将所得的透明质酸钠-胶原蛋白海绵，转移到透析袋(截留分子量1万)中并置于pH为7.2的磷酸盐缓冲液中透析，直到海绵的pH为7.0，取出，得到中性透明质酸钠-胶原蛋白海绵，在室温下挤压除去大部分水，然后在-20℃冷冻干燥至干，得到透明质酸钠-胶原蛋白的膜，其中的水分含量不超过1wt％。
可采用钴60以10KGy的辐照剂量在0℃进行辐照灭菌，得到无菌膜。
结果：配方组A1-A7得到完好、不易拉断的膜；配方组A8所得膜较配方组A9和A1所得的膜易拉断，配方组A10和A11难以成膜，配方组A12-A14所得膜比A1所得膜易被拉断。
B)制备低分子量透明质酸钠和低分子量胶原蛋白的凝胶：
配方表：
透明质酸钠分子量：10万道尔顿；胶原蛋白(牛源)：5万道尔顿的胶原蛋白和8000道尔顿的胶原蛋白的组合，质量比4:1。
按照配方表，制备各组凝胶：将透明质酸钠溶于注射用水中，室温条件下搅拌至完全溶解，然后缓慢加入1M的HCl调节溶液的pH至0.9，离心，除去气泡，得到酸性透明质酸钠溶液(配方含量)；将胶原蛋白溶于注射用水中，室温条件下搅拌至完全溶解，得到胶原蛋白溶液(配方含量)；在4℃条件下，将胶原蛋白溶液100g加入至透明质酸钠溶液100g中，搅拌均匀，用1M的HCl调节混合溶液的pH至1.0，得到酸性混合溶液；将所得的酸性混合溶液在-20℃条件下冷冻3天，然后取出，置于25℃条件下解冻5小时-6小时，然后置于pH为7.2的磷酸盐缓冲液中浸泡，直到凝胶的pH为7.0，得到透明质酸钠-胶原蛋白凝胶。其中，配方组B6所得凝胶相对配方组B1-B5略硬，仍然可使用。
C)制备雷帕霉素的水混合液：
配方表：
物料、用量 组C1 组C2 组C3 组C4
雷帕霉素 0.20g 0.10g 0.05g 0.05g
γ-环糊精 24.00g 15.00g 10.00g 12.50g
水 25.8.00g 15.00g 10.00g 15.00g
制备方法1：按照配方表，将γ-环糊精加入至纯化水中，加热至40℃，搅拌混匀，再加入雷帕霉素，搅拌2小时-3小时，冷却至室温，得到雷帕霉素的水混合液(可以将所得混合液冷冻干燥或喷雾干燥，以得到雷帕霉素的γ-环糊精包合物干品)。
制备方法2：按照配方表，将γ-环糊精加入至纯化水中，加热至40℃，搅拌混匀；将雷帕霉素用少量乙醇(约1mL)溶解，然后加入至γ-环糊精的水混合溶液中，搅拌2小时-3小时，冷却至室温，将所得混合液冷冻干燥或喷雾干燥，得到雷帕霉素的γ-环糊精包合物；将包合物与水按照质量比1:1.2混合，得到水混合液。
D)制备敷料：
配方表：
其中，雷帕霉素的水混合液质量以雷帕霉素和γ-环糊精的总质量计(不计水的质量)。
按照配方表，室温条件下，取根据前述方法制备得到的透明质酸钠-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液混合，在15℃-20℃、20Hz条件下超声15分钟，再在15℃-20℃浸泡4小时-6小时；然后在-50℃、20Pa的条件下冷冻干燥至干，在0℃-5℃保温2h-10h，得到含药膜；再加入低分子量透明质酸钠和低分子量胶原蛋白的凝胶，摇床混合2小时，得到敷料；可采用钴60以10KGy的辐照剂量在0℃对敷料进行辐照灭菌以得到无菌敷料。
实施例2：测试及结果
1)吸液率
采用吸收PBS缓冲液(pH＝7.4)进行测试，采用以下公式计算：吸液率＝(W后-W前)/W前*100％；其中“W后”是指吸满PBS缓冲液的敷料的重量，“W前”是指吸液前敷料的重量。
结果：测得实施例1配方组D1-D7的吸液率在40％-70％之间，具有较好的吸液率，有利于吸收渗出液。
2)水蒸气透过率
参照YY/T 0471.2-2004接触性创面敷料试验方法第2部分：透气膜敷料水蒸气透过率》的方法测试。
结果：实施例1的敷料D1-D7，水蒸气透过量较为平稳，在1200g/(m2·h)-1500g/(m2·h)之间。故所述敷料能够保持伤口区域的透湿性，促进气体交换并避免渗出物的积累，又能够水分“锁”在皮肤表面不被蒸发，从而更好地促进皮肤的修复。
3)皮肤刺激性
阴性对照组：0.9wt％生理盐水；
阳性对照组：0.5wt％十二烷基硫酸钠水溶液；
对照组1：按照配方组D6及其制备方法，但将凝胶用PBS缓冲液(pH＝7.4)替代；
参照GB/T 16886.5-2017的方法要求，采用小白鼠进行试验，测试待测样品的潜在皮肤刺激性，每种待测样品3只小白鼠。取同样重量样品，直接接触同区域背部的同样面积的皮肤(接触前24小时剃毛)，然后用绷带固定贴敷至少4小时，结束后取下。于1小时，24小时和48小时后，观察敷贴部位及周围皮肤组织反应，包括红斑、水肿和坏死等。
结果：阴性对照组、实施例1的配方组D1-D7样品，都未发生红斑、水肿和坏死等异常情况；阳性对照组出现明显红肿，对照组1出现轻微红肿。故本发明提供的敷料，对皮肤无刺激性或刺激性低。
4)保湿性
样品组：配方组D1-D7所得；
对照组2：按照配方组D7的配比，将配方组C2的雷帕霉素的水混合液，与胶原蛋白、透明质酸钠和水的混合液，以及低分子量胶原蛋白、低分子量透明质酸钠的水溶液混合，得到混合物溶液(未经过冷冻成膜和冷冻得到凝胶的过程)。
实验方法：选取年龄在20～40岁之间(妊娠或哺乳期女性除外)的健康志愿者40人，随机分为八组，每组5人，每组一种测试品，受试者在测试前3天不能在受试部位使用任何产品(化妆品或外用药品)；测试时，先用水清洁测试区域，然后涂覆测试样品(取同样重量样品，同样面积测试区域)，在环境温度20℃～25℃，湿度40％～60％条件下进行测试；使用皮肤含水量测试仪Corneometer CM825分别测试使用样品前，使用4小时和使用8小时后受试区域皮肤的含水量，选择受试者手前臂内侧部位作为受试区域，每人平行测定3次，每次测量由同一仪器同一测量人并清洁测量探头，得出每人平均值，然后得出每组的平均值，计算出皮肤含水量的增长率。
皮肤水分含量增长率＝(MMVt-MMV0)/MMV0×100％；
MMV0：使用前皮肤含水量；
MMVt：使用t小时后皮肤含水量。
结果：使用过程中，无人认为有刺激性感受(刺痛、发红、发痒等不适感受)，含水量增长率见下表。
样品增长率 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 对照组2
4h含水量增长率 48％ 45％ 44％ 45％ 48％ 47％ 47％ 47％
8h含水量增长率 40％ 38％ 38％ 38％ 41％ 39％ 40％ 31％
故本发明提供的敷料，具有较好的保湿性。
5)体外释放
样品组：配方组D6所得样品；
对照组3：配方组C1所得水混合液，用配方组B2的凝胶配制成雷帕霉素含量为2mg/g；
释放介质：PBS缓冲液，pH＝7.4；
方法：待测品各2g，装入截留分子量为5000的透析袋中，然后放入37℃、pH7.4的PBS缓冲液中；在设定时间点(1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h、72h)精密移取0.5mL样品后，添加0.5mL PBS缓冲液(pH＝7.4)，保持体积恒定；平行设6组；通过0.2μm注射器过滤器过滤释放介质后，采用紫外分光光度计测量波长277nm处的吸收值，根据药物标准曲线测得药物浓度，计算得出药物累计释放量。
结果：样品组在4h累积释放量为18％，12h累积释放量为36％，24h累积释放量为56％，36h累积释放量为72％，48h累积释放量为80％，72h累积释放量为93％，在72h内稳定持续释放雷帕霉素；对照组3在4h累积释放量为56％，12h累积释放量为90％。
根据结果可知，本发明提供的敷料，可以长时间释放雷帕霉素，达到长效效果，而只包合物的凝胶混合物，释放快，不能达到长时间释放的长效效果。
6)体外经皮渗透
样品组：配方组D6所得样品；
对照组3：配方组C1所得水混合液，用配方组B2的凝胶配制成雷帕霉素含量为2mg/g；
方法：小型猪皮，除去皮下脂肪，用生理盐水洗净备用；分别取2g待测品，采用Franz立式扩散池，PBS缓冲液(pH＝7.4，排除气泡)为接受液，将扩散池内放入磁力搅拌子并加满吸收液(约10mL)；将猪皮(使用前用PBS缓冲液浸泡30min)剪成适合大小，贴于供给池与接受池之间，磁力搅拌速度为300转/分钟，水浴温度为32℃±0.5℃；分别在设定时间点(1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h、72h)精密移取0.5mL样品后，添加0.5mLPBS缓冲液(pH＝7.4)，保持体积恒定；平行设3组。采用紫外分光光度计测量波长277nm处的吸收值，根据药物标准曲线测得药物浓度，计算得出药物累计渗透量。
结果：配方组D6的样品在12h累积渗透量为18％，24h累积渗透量为32％，48h累积渗透量为56％，72h累积渗透量达到80％；对照组3在12h累积渗透量超过50％。
根据上述检测结果可知，本发明提供的敷料，能够使雷帕霉素平稳持续长时间释放，同时基本无刺激性，可以保持贴敷部位湿润，吸收渗出液，且具有较好的透气性，可以用于治疗、预防血管纤维瘤或其复发，以及用于血管纤维瘤手术治疗后的预防复发，护理、改善和修复受损皮肤；相对于外用凝胶剂，可以在较长时间内只敷一次，而不需要多次涂抹，可提升使用便利性。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容和范围内对本文所述的方案或应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进条件/参数来实现和/或应用本发明技术。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种敷料，包括：透明质酸盐-胶原蛋白的膜，雷帕霉素的γ-环糊精包合物，低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶；其中，基于敷料的总质量，所述低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶的含量为5％-40％；所述膜中，胶原蛋白的分子量不低于20万道尔顿；所述的透明质酸盐为透明质酸，透明质酸钠和透明质酸锌中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的敷料，包括以下条件中的至少之一：
所述膜中，透明质酸盐与胶原蛋白的质量比为1:4-1:0.25；
所述膜中，透明质酸盐的分子量为220万道尔顿-300万道尔顿；
所述膜中，透明质酸盐的含量为5mg/g-20mg/g；
所述膜中，胶原蛋白的含量为2mg/g-20mg/g；和
所述膜中的胶原蛋白，基于质量比，至少75％的胶原蛋白具有三螺旋结构。
3.根据权利要求1所述的敷料，包括以下条件中的至少之一：
所述敷料可在24小时-72小时内连续释放雷帕霉素；
所述低分子量透明质酸盐的分子量为1万-30万道尔顿；
所述的凝胶中，基于凝胶的总质量，所述的低分子量透明质酸盐的含量为5mg/g-30mg/g；
所述低分子量胶原蛋白的分子量不超过5万道尔顿；
所述低分子量胶原蛋白为分子量为1万道尔顿-5万道尔顿的胶原蛋白和分子量低于1万道尔顿的胶原蛋白的组合，且分子量为1万道尔顿-5万道尔顿的胶原蛋白和分子量低于1万道尔顿的胶原蛋白的质量比为6:1-2:1；和
所述的低分子量透明质酸盐与低分子量胶原蛋白的质量比为2:1-1:2。
4.根据权利要求1-3任一所述的敷料，雷帕霉素与γ-环糊精的质量比为1:120-1:250。
5.根据权利要求1-4任一所述的敷料，基于敷料的总质量，雷帕霉素的含量为0.2mg/g-4mg/g。
6.根据权利要求1-5任一所述的敷料，其中，
所述的膜，其形成包括以下步骤：
1)分别获得透明质酸盐的水溶液和胶原蛋白的水溶液；
2)将透明质酸盐的水溶液调节pH至1.2-1.5，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至1.2-1.5，得到酸性混合液；
3)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解4h-12h，得到透明质酸盐-胶原蛋白海绵；
4)将所得海绵转移到透析袋中并置于水或水溶液中，透析至其pH为6.8-7.6；或将所得海绵加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，将所得海绵除水至水分不超过水分总量的10wt％，得到中性海绵；其中，所述水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
5)任选地，将所述中性海绵灭菌，得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜；
和/或所述的低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶，其形成包括以下步骤：
6)分别获得低分子量透明质酸盐的水溶液和低分子量胶原蛋白的水溶液；
7)将低分子量透明质酸盐的水溶液调节pH至0.7-1.1，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与低分子量胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至0.7-1.1，得到酸性混合液；
8)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解4h-12h，得到透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；
9)将所得凝胶加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，得到中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；
其中，所述水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
10)任选地，将所述中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶灭菌，得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶。
7.一种制备权利要求1-5任一所述的敷料的方法，包括以下步骤：
a)制备得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜；
b)将雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水混合，任选地除去部分水，得到雷帕霉素的水混合液；
c)将透明质酸盐-胶原蛋白的膜与雷帕霉素的水混合液接触，超声，浸泡，真空冷冻干燥，得到含药膜；
d)制备得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶；和
e)将所述含药膜与所述凝胶混合，任选地灭菌，得到所述敷料。
8.根据权利要求7所述的方法，包括以下条件中的至少之一：
步骤b中，得到的雷帕霉素的水混合液中，雷帕霉素的γ-环糊精包合物与水的质量比为1:0.5-1:1.5；
步骤c中，所述透明质酸盐-胶原蛋白的膜与所述雷帕霉素的水混合液的质量比为15:1-0.2:1；
步骤c中，所述超声的频率为10Hz-30Hz；
步骤c中，所述超声时间为10分钟-60分钟；
步骤c中，所述超声的温度为0℃-25℃；
步骤c中，在0℃-25℃浸泡1h-12h；和
步骤c中，在-50℃～-40℃和10Pa-30Pa的条件下真空冷冻干燥至干，在0℃-5℃保温2h-10h，得到含药膜。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，
所述制备得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜包括以下步骤：
1)分别获得透明质酸盐的水溶液和胶原蛋白的水溶液；
2)将透明质酸盐的水溶液调节pH至1.2-1.5，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至1.2-1.5，得到酸性混合液；
3)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解，得到透明质酸盐-胶原蛋白海绵；
4)将所得海绵转移到透析袋中并置于水或水溶液中，透析至其pH为6.8-7.6；或将所得海绵加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，将所得海绵除水至水分不超过水分总量的10wt％，得到中性海绵；其中，所述水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
5)任选地，将所述中性海绵灭菌，得到透明质酸盐-胶原蛋白的膜；
和/或所述制备得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶包括以下步骤：
6)分别获得低分子量透明质酸盐的水溶液和低分子量胶原蛋白的水溶液；
7)将低分子量透明质酸盐的水溶液调节pH至0.7-1.1，任选地除去气泡，然后在0℃～10℃条件下，与低分子量胶原蛋白的水溶液混合，再调节pH至0.7-1.1，得到酸性混合液；
8)将所得的酸性混合液在-30℃～-20℃冷冻3天-14天，然后在20℃～30℃条件下融解，得到透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；
9)将所得凝胶加入水或水溶液中浸泡至其pH为6.8-7.6；取出，得到中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶；
其中，所述水溶液为磷酸盐缓冲液，pH为6.9-7.6；
10)任选地，将所述中性透明质酸盐-胶原蛋白凝胶灭菌，得到低分子量透明质酸盐和低分子量胶原蛋白的凝胶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤4中，将所得海绵除水至水分不超过水分总量的5wt％或2wt％；步骤3或步骤8中，融解时间为4h-12h；所述灭菌包括：采用钴60以不超过15KGy的剂量在-30℃～0℃进行灭菌。
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