JPH11152226A - 持続型抗白癬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 白癬菌に対して優れた持続を有する抗白癬剤
組成物を提供する。 【解決手段】 トルナフテート、フタル酸ジ低級アルキ
ルエステル及び増粘剤を配合することにより持続型白癬
剤組成物とする。フタル酸ジ低級アルキルエステルとし
ては、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸
ジブチルが挙げられ、特に角質溶解作用及びトルナフテ
ートの溶解性の観点からフタル酸ジエチルが好ましい。
その配合量は好ましくは製剤中８〜２５重量％である。
増粘剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース又はメタアクリル酸コポリマーが挙げ
られ、特に使用感の点からヒドロキシプロピルセルロー
ス及びポリビニルピロリドンが好ましい。その配合量と
しては好ましくは調剤中０．５〜３重量％である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗白癬剤組成物に関
し、さらに、詳しくはトルナフテート、フタル酸ジ低級
アルキルエステル及び増粘剤を含む持続型抗白癬剤組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】トルナフテートは白癬菌に対して優れた
抗菌作用を示し、汗疱状白癬、頑癬、小水疱性斑状白
癬、癜風に対する適応症を有する抗白癬剤として広く使
用されている。

【０００３】トルナフテートはクロロホルム、アセト
ン、メチルエチルケトン等の溶媒には溶けるが、エタノ
ール、メタノール等の水性溶媒には溶けにくく、水には
ほとんど溶けないため、例えば、当初はトルナフテート
をまずメチルエチルケトンに溶解し、これにアルコール
やプロピレングリコールを添加して液剤としていた。し
かし、溶媒が揮発し易いことから製剤自体が不安定であ
ったり、流動性が強く塗布面での浸透性に劣るなどの欠
点があったことから、トルナフテートの液剤や乳剤を製
造する場合常に製剤上の工夫が必要であった。これを反
映してこれまでにも多くのトルナフテート製剤が提案さ
れている（特公昭56-30327号、特公昭60-33366号、特公
平7-74145号、特公平7-116035号、特公平8-16058号、特
開平7-223971号、特開平7-277975号）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】現在市販されているト
ルナフテート製剤は、皮膚角質層への浸透性という点で
改良の余地があり、１日１回用法の製剤や、持続性を示
す製剤はないことから、このようなトルナフテート製剤
が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、白癬に対
して、持続的で優れた治療効果を有する薬剤の開発を目
的とし、トルナフテートが有効に作用する薬剤組成物に
ついて鋭意研究した結果、フタル酸ジ低級アルキルエス
テルと増粘剤を配合することにより、持続的で優れた治
療効果があり、かつ、製剤及びその配合成分の安定性に
影響を及ぼさないことを見出し、その知見に基づいて本
発明を完成した。すなわち、本発明は、トルナフテート
とフタル酸ジ低級アルキルエステル及び増粘剤を配合す
ることを特徴とする安定な持続型抗白癬剤組成物であ
る。

【０００６】本発明の抗白癬剤組成物に用いられるフタ
ル酸ジ低級アルキルエステルとしては、フタル酸ジメチ
ル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチルなどが挙げら
れ、特に角質溶解作用及びトルナフテートの溶解性の観
点からフタル酸ジエチルが好ましい。その配合量は製剤
中１〜50重量％であり、好ましくは８〜25重量％であ
る。

【０００７】また、本発明の抗白癬剤組成物に用いられ
る増粘剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロースまたはメタアクリル酸コポリマーが
挙げられ、特に使用感の点からヒドロキシプロピルセル
ロース及びポリビニルピロリドンが好ましい。その配合
量としては製剤中0.1〜５重量％であり、好ましくは0.5
〜３重量％である。

【０００８】本発明の抗白癬剤組成物の主成分であるト
ルナフテートの配合量は製剤中0.5〜２重量％であり、
好ましくは１〜２重量％である。

【０００９】本発明の抗白癬剤組成物は、常法により液
剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、クリーム剤、エア
ゾール剤などの外用製剤とすることができ、必要に応じ
て他の有効成分や公知の添加剤などを配合することも可
能である。

【００１０】他の有効成分としては、グリチルレチン酸
などの抗炎症剤、塩酸ジブカインなどの局所麻酔剤、ク
ロタミトンなどの鎮痒剤などが挙げられる。また、添加
剤としては、当該技術分野で周知の外用製剤用添加剤、
例えば精製水、１，３−ブチレングリコール、プロピレ
ングリコール、イソプロパノール、エタノール、マクロ
ゴール類などの水溶性成分、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、メチ
ルエチルケトンなどの油性成分、ジブチルヒドロキシト
ルエンなどの抗酸化剤、モノステアリン酸ソルビタン、
ポリオキシエチレンセチルエーテルなどの界面活性剤、
ＥＤＴＡ−２Ｎａなどの安定化剤、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの防腐剤が挙
げられる。

【００１１】本発明の抗白癬剤組成物において特に好ま
しい組み合わせは、上述の如くトルナフテート、フタル
酸ジエチル及び増粘剤のポリビニルピロリドンまたはヒ
ドロキシプロピルセルロースであり、特に液剤を調製す
る場合はヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、ク
リーム剤を調製する場合はポリビニルピロリドンが好ま
しい。

【００１２】本発明の組成物は白癬菌を殺菌するのに十
分な濃度のトルナフテートを確実に皮膚角質層に浸透さ
せることにより、従来の製剤に比べて効果の増強・持続
を達成し、１日１回の塗布でも早期に治療効果が期待さ
れるものである。

【００１３】

【実施例】次に、実施例、試験例を挙げて本発明につい
て詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。

【００１４】［実施例］ １．実施例１及び２、比較例１〜５の液剤の製造 下記表１の実施例１に示した成分量に従って、トルナフ
テートをメチルエチルケトンに、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びジブチルヒドロキシトルエンをエタノール
に、またエデト酸ナトリウムを精製水にそれぞれ溶解し
た後にフタル酸ジエチルとともに混和し、イソプロパノ
ールにて全量を調整して液剤を得た。

【００１５】同様にして、下記表１及び２の実施例２、
比較例１〜５の液剤を得た。

【００１６】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 成分 (%) 実施例１ 実施例２ 比較例１ 比較例２ 比較例３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━トルナフテート 2 2 2 2 2フタル 酸シ゛エチル 25 - - - -フタル 酸シ゛フ゛チル - 8 - - - セハ゛シン 酸シ゛エチル - - 8 - -アシ゛ヒ゜ン 酸シ゛イソフ゜ロヒ゜ル - - - 8 -クエン 酸トリエチル - - - - 2 メタアクリル 酸コホ゜リマー - 1 - - 1ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ルセルロース 1 - 1 1 - シ゛フ゛チルヒト゛ロキシトルエン 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 エテ゛ト 酸ナトリウム 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 精製水 1 1 1 1 1エタノール 15 15 15 15 15メチルエチルケトン 28 28 28 28 28イソフ゜ロハ゜ノール 適量 適量 適量 適量 適量 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００１７】

【表２】

【００１８】２．実施例３及び比較例６のクリーム剤の
製造 下記表３の実施例３に示した成分量に従って、トルナフ
テート、フタル酸ジエチル、ステアリルアルコール、中
鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリン脂肪酸エステル、
ポリソルベート60、モノステアリン酸ソルビタン及びジ
ブチルヒドロキシトルエンを混合し、70〜80℃に加熱・
撹拌して均一にする。これにあらかじめポリビニルピロ
リドン、パラオキシ安息香酸メチル及び１，３−ブチレ
ングリコールを精製水に溶解させて70〜80℃に加熱した
溶液を加えて、高速ホモミキサーで撹拌したのち冷却し
クリーム剤を得た。

【００１９】同様にして、下記表３の比較例６のクリー
ム剤を得た。

【００２０】

【表３】

【００２１】［試験例］ １．in vivo塗布試験 Hartley系雄性モルモット（６週齢、平均体重350g、１
群５匹）を用いて、背部２ヶ所の脱毛部位に白癬菌（ト
リコフィトン・メンタグロフィテスIMF40769）を塗布接
種した。菌接種後５日目より１日１回14日間、上記表１
及び２に示した薬剤を0.2ml塗布して菌接種後２０日目
まで毎日観察し、症状を以下に示すワインスタイン（We
instein）の方法に従ってスコアーをもとに判定した。

【００２２】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ スコアー 症 状 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ０ 症状なし。 １ 小さな紅斑性丘疹が点在、あるいは症状が治癒に向かい新しく出 毛してくる状態。 ２ 紅斑性丘疹が赤みを増し、大きく広がるか融合して全面が紅斑と なるあるいはわずかに発毛を見るが周辺になお発赤を示す状態。 ３ 局所全面が著しい紅斑となり、表面が硬結し、豊富な鱗屑が見ら れるか、あるいは厚い痂皮の形成が認められる状態。 ４ 病変が極期に達し、出血を伴う状態。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００２３】薬剤塗布後のスコアー変化を比較すると、
図１及び図２に示すごとく、実施例１、２及び比較例１
の液剤は比較例２〜５の液剤に比べて治療効果が高いこ
とが判明した。すなわち、フタル酸ジアルキルエステル
またはセバシン酸ジエチルと増粘剤を配合した液剤が治
療効果の点で優れていた。

【００２４】また、同様の比較試験をクリーム剤で実施
した場合も、同様の結果が得られた。なお、その際に抗
白癬剤として１日１回塗布の用法で市販されているビフ
ォナゾール製剤との比較を行ったが、同等以上の治療効
果を示した。

【００２５】２．安定性試験 上記のin vivo塗布試験にて、フタル酸ジエチル、フタ
ル酸ジブチル及びセバシン酸ジエチルが優れた治療効果
を示したことから、それら各製剤の安定性を下記試験に
て確認した。

【００２６】(1)液剤の安定性試験 上記in vivo塗布試験にて優れた治療効果を示した実施
例１、２及び比較例１の液剤について、40℃、湿度75％
の加速条件下でトルナフテートの含量の変化を高速液体
クロマトグラフィーにて調べ、その結果を下記表５に示
す。

【００２７】

【表５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 検 体 開始時 １ヶ月後 ３ヶ月後 ６ヶ月後 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例１ ○ ○ ○ ○ 実施例２ ○ ○ ○ ○ 比較例１ ○ △ × × ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ○：トルナフテート含量が95％以上 △：トルナフテート含量が90％以上95％未満 ×：トルナフテート含量が90％未満

【００２８】上記試験結果より、比較例１の液剤だけが
加速３ヵ月でトルナフテート含量が10％以上低下してい
たことから、フタル酸ジアルキルエステルを配合した本
発明の液剤はセバシン酸ジエチルを配合した比較例１の
液剤に比べて優れた製剤安定性を示すことが認められ
た。

【００２９】(2)クリーム剤の安定性試験 実施例３と比較例６のクリーム剤をそれぞれアルミチュ
ーブに充填し、40℃の恒温槽に保存して、経時的にチュ
ーブを切り開き、製剤の離漿の有無を目視観察した。そ
の結果を表６に示す。

【００３０】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 検 体 開始時 １ヶ月後 ３ヶ月後 ６ヶ月後 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例３ ○ ○ ○ ○ 比較例６ ○ × × × ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ○：製剤の離漿なし ×：製剤の離漿あり

【００３１】上記試験結果より、比較例６のクリームで
は試験開始１ヶ月後ですでに離漿現象がみられたことか
ら、フタル酸ジアルキルエステルを配合した本発明のク
リーム剤がセバシン酸ジエチルを配合した比較例６のク
リーム剤に比べて優れた製剤安定性を示すことが認めら
れた。

【００３２】以上の結果から、本発明の抗白癬剤組成物
はトルナフテートにフタル酸ジアルキルエステル及び増
粘剤を配合することで、従来のトルナフテート製剤に比
べて高い治療効果及び製剤安定性が期待できる。また、
１日１回塗布の抗白癬剤として市販されているビフォナ
ゾール製剤に比べても同等以上の治療効果を示したこと
から、本発明の製剤は、１日１回の用法にて早期に治療
効果を発揮することが期待できる。

【００３３】

【発明の効果】本発明の組成物は、白癬に対して、持続
性で優れた治療効果を有する安定な抗白癬剤である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１及び２、並びに比較例１〜３の液剤を
用いたin vivo塗布試験の結果を示すグラフである。

【図２】実施例１及び２、並びに比較例４及び５の液剤
を用いたin vivo塗布試験の結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大島 洋二 東京都練馬区大泉町２丁目33番７号 全薬 工業株式会社研究所内 (72)発明者 小林 勇 東京都練馬区大泉町２丁目33番７号 全薬 工業株式会社研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トルナフテート、フタル酸ジ低級アルキ
   ルエステル及び増粘剤を配合することを特徴とする持続
   型抗白癬剤組成物。
2. 【請求項２】 フタル酸ジ低級アルキルエステルが、フ
   タル酸ジメチル、フタル酸ジエチルまたはフタル酸ジブ
   チルである請求項１記載の持続型抗白癬剤組成物。
3. 【請求項３】 増粘剤が、ポリビニルピロリドン、ヒド
   ロキシプロピルセルロースまたはメタアクリル酸コポリ
   マーである請求項１記載の持続型抗白癬剤組成物。