CN109803650A - 包含大麻素受体结合配体的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，其包含：a)治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体，和b)包含至少一种半氟化烷烃的液体载体；以及这种药物组合物作为药物的用途。

Description

包含大麻素受体结合配体的组合物
背景技术
干燥性角膜结膜炎，也称为干眼病或功能失调性泪液综合征，如今被认为是泪膜和眼表面的多功能病症，其导致不适，视觉障碍，甚至通常导致由泪膜不稳定引起的眼表损伤。它的流行程度因地区而异，估计在美国约为7.4％，在日本约为33％(J.L.Gayton，Clinical Ophthalmology 2009：3,405-412)。根据另一项估计，仅在美国就有大约320万女性和105万男性患有干燥性角膜结膜炎。如果也考虑到症状轻微的病例，则美国可能会有多达2000万受感染的人。
泪膜的主要生理功能是润滑眼表面和内眼睑。此外，它为眼表提供其所需的营养，为眼睛提供光滑和规则的光学表面。此外，它通过各种机制保护眼表面免受病原体侵害，包括机械除去外来颗粒而且还通过其含有的抗微生物物质保护眼表面免受病原体侵害。
泪膜由粘液成分、含水成分和脂质成分构成。膜的内层是粘液层或粘液成分，其通过结膜杯状细胞产生的粘蛋白分子和通过结膜和角膜的分层鳞状细胞产生的粘蛋白分子的相互作用与眼上皮结合。泪膜的润滑效果基本上基于粘液层及其组成。
在粘液层的顶部是含水层，其由主要和附属的泪腺产生。它的主要功能是水合粘液成分，并且促进营养物质、电解质、抗菌化合物和氧气运输到眼表。含水成分含有水、电解质、溶菌酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白(特别是IgA)、视黄醇、肝细胞生长因子、表皮生长因子作为其重要组分。
覆盖含水层的脂质层由位于眼睑的睑板上的睑板腺产生，并且在某种程度上也由通向睫毛毛囊的Zeis腺体产生。其功能包括增强泪膜的扩散，通过减少蒸发来减少含水层的水分流失，以及防止泪膜污染。
今天人们认识到，干燥性角膜结膜炎是一种复杂的多功能疾病，其涉及几种相互作用的病理生理机制，这些机制只是开始被理解(H.D.Perry，Am.J.Man.Care 13：3，S79-S87,2008)。正在讨论的在疾病的病因学中起关键作用并且还似乎彼此相互加强的两种机制是泪液高渗透压和泪膜不稳定性。高渗性泪液可由泪膜过度蒸发或水流减少引起。它激活炎症级联反应并导致炎症介质释放到泪液中，其中多种病理生理效应最终导致泪膜蒸发和泪膜不稳定性增加。因此，泪膜不稳定性可能是高渗透压的结果。或者，它可以发展为原始的病因途径，例如通过脂质层组合物的异常，例如在睑板腺病中发展为原始的病因途径)。
一旦干燥性角膜结膜炎变得明显，炎症就是维持并可能使疾病进展的关键过程之一。根据病情的严重程度，患者通常会形成可逆的鳞状中期和眼上皮的点状糜烂。继发性疾病(干燥性角膜结膜炎可引发其形成)包括丝状角膜炎、微生物角膜炎、角膜新生血管形成和眼表角化。
目前，干燥性角膜结膜炎或干眼症(DED)的两大类被区分，其是缺水性DED和蒸发性DED。在水缺乏形式的DED中，分化出两种主要亚型，舍格伦综合征和非舍格伦综合征。舍格伦综合征患者患有自身免疫性疾病，其中泪腺被活化的T细胞侵入，这不仅导致干燥性角膜结膜炎而且还导致干燥的口腔状况。舍格伦综合征可以是原发性疾病或由其他自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮或风湿性关节炎)引起。患有缺水性DED的非舍格伦综合征患者通常具有泪腺功能不全、泪道阻塞或反射性分泌不足。第二种主要类别，即蒸发性DED，也是有些异质性的，并且可能由于各种根本病因而形成。其中主要病因中的一个是睑板腺疾病、眼睑孔紊乱、眨眼疾病(如帕金森病中的)或眼表疾病(如过敏性结膜炎中的)。
在今天已知的干燥性角膜结膜炎的许多危险因素中，研究最好的因素中的一些是高龄和女性。似乎特别是绝经后的妇女产生的泪液减少，可能与目前尚不十分清楚的荷尔蒙效应有关。其他风险因素包括低ω-3-脂肪酸饮食、职业因素(如与眨眼频率降低有关)、环境条件、佩戴隐形眼镜、某些全身性药物(抗胆碱能药、β-受体阻滞剂、异维A酸、干扰素、激素)和眼用药物(任何常用的滴眼液，包括人工泪液；尤其是含有防腐剂的制剂)，以及一些原发疾病例如帕金森病、丙型肝炎、艾滋病毒感染和糖尿病等。
对干燥性角膜结膜炎的管理依赖于非药理学方法和药理学方法两者，并且治疗选择显著地取决于疾病状态的严重性(M.A.Lemp，Am.J.Man.Care 14：3，S88-S101,2008)。当仅出现轻微症状时，或者作为支持医疗干预的姑息性措施，最初可以使用非药理学方法。它们包括避免加剧因素，如干燥的空气、风和气流(drafts)、烟草烟雾、改变工作习惯；眼睑卫生；通过泪点塞或治疗隐形眼镜进行泪液补充和物理泪液保留。
非药物DED处理的主要方法是使用人工泪液进行泪液替代。大多数可用产品都设计为润滑剂。此外，它们可以作为营养素和电解质(重要的是钾和碳酸氢盐)的载体，并且一些产品试图校正物理参数，例如在某些形式的DED中的增加的渗透压。人造泪液组合物的主要功能成分是增加或调节粘度并同时具有润滑剂功能的试剂。用于此目的的常用化合物包括羧甲基纤维素及其钠盐(CMC，羧甲基纤维素)，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)，透明质酸及其钠盐和羟丙基瓜尔胶。然而，具有相对高粘度的组合物，特别是凝胶型制剂，具有引起视觉模糊的趋势。
至少在早些年，用于眼给药的多剂量制剂必须使用生理学上可接受的防腐剂来保存，以降低微生物污染和感染的风险。然而，大多数防腐剂对于DED患者是有问题的，因为它们具有对眼表面产生负面影响的潜力，因此抵消了治疗的意义。作为替代方案，开发了用于施用非防腐制剂的单剂量容器。然而，这些与传统的多剂量瓶相比，不太方便。
对于中度至重度形式的干燥性角膜结膜炎，非药理学方法通常不足以充分控制症状。然而，目前没有许多可用的药物治疗方法已被证明是有效的和/或已经由管理机构授权。
至少在美国，中度至重度干燥性角膜结膜炎的主要药物治疗选择是环孢素(即环孢素A，也称为环孢菌素A)，这是一种眼用乳剂形式的批准药物，用于增加“......被推定由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症导致泪液产生被抑制的患者的泪液产生”(Restasis处方信息)。根据可获得的证据，局部环孢素可能是改善疾病而不仅仅是姑息治疗。它在各种炎症过程和级联中起拮抗剂的作用。例如，它可以减少结膜白细胞介素-6(IL-6)水平，减少结膜中活化的淋巴细胞，抑制其他结膜炎症和凋亡标志物，并增加结膜中杯状细胞的数量(Lemp，同上)。此外，环孢素是一种免疫抑制药物，其广泛用于过敏后器官移植，以减少患者免疫系统的活动，从而降低器官排斥的风险。
用于眼给药的油基制剂的缺点之一是因为它们本身对视力产生了负面影响。无论是用作油性溶液还是水包油乳液，它们的折射率与生理性泪液的折射率基本不同，这会导致视觉干扰和模糊。
此外，油基制剂不易与泪液混合形成均匀的液相。油性溶液与含水泪液完全不混溶，并且在生理环境中与泪液混合的乳液的确切演变不是完全可预测的。
水溶性差的药物(如环孢素)的水包油乳液进一步表现出它们具有有限的药物负载能力的缺点。虽然活性成分可能在油相中具有一定的溶解度，但该相仅分散在乳液的粘附水相中，使得制剂中的最大总药物浓度非常有限。
与单相体系如水性或油性溶液相比，水包油乳液也更复杂且难以制造，尤其是无菌形式。通常，乳液不易通过热处理灭菌，而不会对乳液的物理性质产生负面影响。在另一方面，无菌处理是复杂的，昂贵的，并且与较高的失败风险，即产品的微生物污染相关。
此外，水包油乳液类似于在使用期间易于微生物污染的水溶液。如果它们以多剂量容器呈现，这在原则上比单次使用的药瓶更具成本效益且对患者更方便，但它们必须被保存以确保它们微生物学质量。同时，可用于眼用制剂的防腐剂可能对眼睛，特别是眼表有害，并且应该在干眼病的情况下避免使用。
最近，FDA批准了一种治疗干眼病(DED)的体征和症状的新的滴眼液，商品名为(50mg/ml lifitegrast眼用溶液，5％(w/v)，在缓冲水溶液中)。Lifitegrast抑制整合素，淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)与细胞间粘附分子1(ICAM-1)的结合。该机制下调由T淋巴细胞介导的炎症。
鉴于上述治疗干眼症的方法的缺点，已经研究了多种其他化合物在眼适应症中的潜在用途。因此，K.M.Fischer等在Am.J.Vet.Res.2013；74(2):275-80)中描述了局部施用的δ-9-四氢大麻酚眼用溶液对狗的眼内压和眼房水流率的影响。
WO2008/019146A2描述了大麻素(如屈大麻酚)的含水制剂，其在室温下是稳定的并且尤其适合于眼递送。所公开的眼用制剂包含分散在药学上可接受的载体中的有效量的大麻素，所述载体选自羊毛脂、凡士林及其组合以及矿物油、聚乙二醇和水性缓冲溶液。
US 8,222,292B2公开了在室温或冷藏温度下稳定的水基口服大麻素(例如屈大麻酚)溶液。该溶液包含水，醇，共溶剂如脱水醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丙二醇以及丙二醇与稳定剂如抗氧化剂。另外，公开了眼用制剂，其还可含有高分子量二醇(如PEG400)和pH调节剂以及张力调节剂。
US2013/0014484A1公开了包含附着于纳米颗粒(例如纳米晶体纤维素)的大麻素受体结合剂的组合物。可以用功能部分修饰药物递送性质。在其他类型的用途中，还考虑大麻素受体结合剂用以治疗、改善或减轻眼病的用途，例如用于治疗眼部疾病，如干眼症、过敏反应或由于摩擦材料和眼部手术而引起的损伤。
US 2015/0045282A1公开了δ-9-THC氨基酸酯作为THC-前药及其栓剂制剂。在一个方面，公开了用于实现δ-9-THC的眼生物利用度和降低青光眼治疗中的眼内压的局部眼用制剂，其包含在可接受的眼用载体中的所述THC-前药。局部眼用制剂可以是溶液、乳液、脂质纳米颗粒或基质膜。溶液制剂通常需要增溶剂，例如形成胶束溶液的表面活性剂。表面活性剂的示例包括聚氧乙烯山梨酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和烷氧基化脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯。
WO2015/053829A1公开了包含雪叶莲(Cineraria maritima)成分和NSAID、肌肽和大麻素(例如δ-9-四氢大麻酚)中的至少一种的眼用液体制剂，以用于治疗和预防眼疾病。液体制剂可以是液体、凝胶或悬浮在流体中的软膏，并且可以适合用作滴眼剂。
WO2015/074137A1公开了一种治疗有需要的受试者的眼部炎症或眼神经性疼痛的方法，其包括施用CB2靶剂、大麻素类药剂或其组合。该大麻素类药剂可以是大麻素，例如非精神药大麻素或合成大麻素。所公开的包含CB2靶试剂的眼用药物制剂可以进一步包含脂质体和其他辅料，例如磷脂和环糊精，以避免使用有机溶剂，或者可以是水包油乳剂。
WO2016/109531A1公开了包含大麻素的眼用水溶液，其用于治疗青光眼和用于结膜炎症的症状缓解。示例性滴眼液包含CBD(大麻二醇)和CBG(大麻萜酚)，其溶解在平衡盐水溶液中，并且还包含羟甲基纤维素和聚山梨醇酯80。此外，可以向滴眼液中加入增稠剂、缓冲剂、pH调节剂或增溶剂。
本发明的一个目的是提供可用于治疗和预防多种眼疾病或病症(例如，干眼病、角膜和结膜的眼部炎症(角膜结膜炎))的药物组合物。此外，本发明的一个目的是提供药物组合物，其可用于治疗或预防通常伴随或同时出现干眼病(DED)的其他眼疾病和病症，例如角膜神经的损伤或丧失(也是因为源于例如角膜手术、LASIK、角膜创伤的角膜损伤而导致)或眼部疼痛(源自眼部炎症和/或角膜神经损伤)，并且其克服了与现有技术制剂相关的限制或缺点中的至少一个。
在一个具体方面，本发明的一个目的是提供一种眼用组合物，该组合物具有掺入大量水溶性差的药物物质(例如许多大麻素受体1型和/或2型结合配体)的能力，所述大麻素受体1型和/或2型结合配体可用于治疗和管理上述疾病和病症。特别有用的大麻素受体1型和/或2型结合配体是δ-9-四氢大麻酚(THC)。
THC难溶于水，并且在水性制剂中易于水解变性。因此，本发明的一具体方面将提供一种眼用组合物，其包含在具有改善的溶解性的非降解稳定制剂中的THC。
在又一方面，本发明的一个目的是提供一种药物试剂盒，其包含大麻素受体1型和/或2型结合配体，其不具有现有技术的一个或多个缺点。基于以下描述、实施例和专利权利要求，本发明的其他目的将变得清楚。
发明内容
本发明提供了一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体，以及
b)包含至少一种半氟化烷烃的液体载体；
其中所述至少一种大麻素受体结合配体是δ-9-四氢大麻酚(THC)或其任何药学上可接受的异构体、衍生物或盐。
在另一方面，本发明提供了本发明第一方面的药物组合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供了本发明第一方面的药物组合物，其用于在治疗所述角膜和/或所述结膜的炎症、角膜神经损伤、神经性疼痛中的用途，或用于在恢复角膜和/或结膜炎敏感性中的用途或上述用途的组合。
在另一方面，本发明提供了本发明第一方面的药物组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎。
在又一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据本发明第一方面的药物组合物，并且包含适于容纳药物组合物的容器和适于将所述组合物局部施用于患者眼睛的分配装置。
附图说明
图1：干燥应激干眼症模型(小鼠)的实验设置方案。
图2：当比较F4H5中的THC制剂(0.05％(w/v)，0.01％(w/v))的局部给药与对照(不处理，载体)时，按照图1中描述的方案获得的作为角膜愈合衡量的荧光素分级结果。
图3：当比较F4H5中的THC制剂(0.05％(w/v)，0.01％(w/v))的局部给药与对照(不处理，载体)时，按照图1中描述的方案获得的泪液产量的测量结果。
图4：当比较F4H5中的THC制剂(0.05％(w/v)，0.01％(w/v))的局部给药与对照(不处理，载体)时，按照图1中描述的方案获得的角膜神经损伤愈合的评估。
图5：干燥应激干眼症模型(小鼠)的实验设置方案。
图6：按照图5中描述的方案，比较F4H5中的THC制剂(0.01％(w/v)，0.05％(w/v)，0.10％(w/v)和0.50％(w/v))的局部给药与对照(不处理，载体(F4H5))的荧光素分级结果。
图7：按照图5中描述的方案，比较F4H5中的THC制剂(0.01％(w/v)，0.05％(w/v)，0.10％(w/v)和0.50％(w/v))的局部给药与对照(不处理，载体(F4H5))的泪液产量的测量结果。
图8：按照图5中描述的方案，用F4H5中的制剂THC(0.1％(w/v))局部施用与FDA批准的DED药物(lifitegrast眼用溶液，50mg/ml)以及对照(未处理)的荧光素染色测量结果的头对头比较。
图9：按照图5中描述的方案，用F4H5中的制剂THC(0.1％(w/v)局部施用与FDA批准的DED药物(lifitegrast眼用溶液，50mg/ml)以及对照(未处理)的泪液产量的测量值的头对头比较。
具体实施方式
在第一方面，本发明涉及药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体，以及
b)包含至少一种半氟化烷烃的液体载体。
本文的成分a)中使用的术语“大麻素受体结合配体”可以指对大麻素受体具有亲和力并产生生物反应的任何天然或合成化合物或化学品。如本文所用的大麻素受体结合配体优选是大麻素受体的激动剂。此外，如本文所用的大麻素受体结合配体可以充当激动剂并且可以结合1型大麻素受体(CB-1)和/或2型大麻素受体(CB-2)。优选地，如本文所用的大麻素受体结合配体与1型大麻素受体(CB-1)和2型大麻素受体(CB-2)结合。
根据本发明的优选的大麻素受体结合配体选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻酚，大麻二酚(CBD)，CP55,940，大麻素(花生四烯酰乙醇胺)，N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)，N-花生四烯酰基多巴胺，2-花生四烯酰甘油(2-AG)，N-棕榈酰基乙醇酰胺(PEA)，2-花生四烯酰基甘油醚，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，AM-1221(1)-[(N-甲基哌啶-2-基)甲基]-2-甲基-3-(萘-1-甲酰基)-6-硝基吲哚)，AM-1235(1-[(5-氟戊基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]-(萘-1-基)甲酮)，AM-2232(5-(3-(1-萘甲酰基)-1H-吲哚-1-基)戊腈)，UR-144((1-戊基吲哚-3-基)-(2,2,3,3-四甲基环丙基))甲酮)，JWH-007(1-戊基-2-甲基-3-(1-萘甲酰基)吲哚)，JWH-015((2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1-萘基甲酮)，JWH-018(1-戊基-3-萘甲酰基吲哚)，WIN 55,212-2((R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(4-吗啉基甲基)吡咯并[l,2,3-de]]-1,4-苯并恶嗪-6-基]-1-萘基甲酮甲磺酸盐)，JWH-133((6aR,10aR)-3-(1,1-二甲基丁基)-6a,7,10,10a-四氢-6,6,9-三甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃)，HU-210((6aR,10aR)-9-(羟甲基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基辛-2-基)-6H,6aH,7H,10H,10aH-苯并[c]异色烯-1-醇)和HU-308([(1R,2R,5R)-2-[2,6-二甲氧基]-4-(2-甲基辛-2-基)苯基]-7,7-二甲基-4-二环[3.1.1]庚-3-烯基]甲醇)，EGC(表没食子儿茶素)，ECG，N-烷基酰胺，β-石竹烯，镰叶芹醇(falcarinol)，芸香苦甙(rutamarin)，3,3'-二吲哚基甲烷，N-花生四烯酰基甘氨酸(NAGly)，异常的大麻二酚和HU-308或所述化合物的药学上可接受的异构体、衍生物、溶剂化物或盐。
在本发明的一优选实施方案中，至少一种大麻素受体结合配体与1型大麻素受体(CB-1)结合，并选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻酚，大麻二酚(CBD)，CP 55,940，大麻素，N-花生四烯酰多巴胺，2-花生四烯酰甘油，2-花生四烯酰基甘油醚，EGCG，AM-1221，AM-1235，AM-2232，UR-144，JWH-007，JWH-015，JWH-018，WIN 55,212-2，HU-210和N-花生四烯酰乙醇胺。
在本发明的另一优选实施方案中，至少一种大麻素受体结合配体与2型大麻素受体(CB-2)结合，并选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻酚，大麻二酚(CBD)，CP 55,940，花生四烯酰乙醇胺，N-花生四烯酰多巴胺，2-花生四烯酰甘油，2-花生四烯酰甘油醚，EGCG，EGC，ECG，N-烷基酰胺，β-石竹烯，镰叶芹醇(falcarinol)，芸香苦甙(rutamarin)，3,3'-二吲哚基甲烷，AM-1221，AM-1235，AM-2232，UR-144，JWH-007，JWH-015，JWH-018，JWH-133和HU-308。
在本发明的另一个优选实施方案中，所述至少一种大麻素受体结合配体选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)，β-石竹烯，CP55,940，WIN55,212-2，HU-308和N-花生四烯酰基甘氨酸或其任何药学上可接受的异构体、衍生物、溶剂化物或盐；或者选自两种或多种所述大麻素受体结合配体的任何组合。
在本发明的另一优选实施方案中，所述至少一种大麻素受体结合配体选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)，β-石竹烯和HU-308，或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)和β-石竹烯，或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)，或其任何药学上可接受的异构体、衍生物、溶剂化物或盐。
在本发明的另一优选实施方案中，所述至少一种大麻素受体结合配体选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，大麻二酚(CBD)和HU-308，或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)和HU-308或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)，β-石竹烯和HU-308或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)和β-石竹烯；或其任何药学上可接受的异构体、衍生物、溶剂化物或盐。
在本发明的另一优选实施方案中，所述至少一种大麻素受体结合配体选自δ-9-四氢大麻酚(THC)和CP55,940，或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)和WIN55,212-2或选自δ-9-四氢大麻酚(THC)和N-花生四烯酰基甘氨酸；或其任何药学上可接受的异构体、衍生物、溶剂化物或盐。
在一个特别优选的实施方案中，至少一种大麻素受体结合配体是δ-9-四氢大麻酚(THC；(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6α,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇，屈大麻酚)或其任何药学上可接受的异构体、衍生物、溶剂化物或盐。
本文所用的术语“至少一种”是指如上所述的仅一种大麻素受体结合配体可用于根据本发明的药物组合物中或者两种或多种大麻素受体结合配体的混合物可用于同一化合物中。优选地，一种或两种不同的大麻素受体结合配体，更优选仅一种受体结合配体用于根据本发明的药物组合物。
术语“治疗有效量”是指可用于产生所需药理学作用的剂量、浓度或强度。在一实施方案中，根据本发明的药物组合物中每种选择的大麻素受体结合配体，优选δ-9-四氢大麻酚(THC)的浓度可以选自约0.01mg/ml至约10mg/ml的范围内，相当于准备施用的最终组合物(最终剂型)的约0.001％至约1.0％(w/v)。
在一优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物中每种选择的大麻素受体结合配体的浓度可以选自约0.05mg/ml至约2mg/ml的范围内，相当于准备施用的最终组合物(最终剂型)的约0.005％至约0.2％(w/v)。在根据本发明的药物组合物的甚至更优选的实施方案中，药物组合物中的大麻素受体结合配体的浓度可以选自约0.1mg/ml至约1.0mg/ml的范围内，相当于最终组合物(最终剂型)的约0.01至约0.1％(w/v)。
本文所使用的术语“半氟化烷烃”(在本文中也称为“SFA”)是指由至少一个全氟化链段(F-链段)和至少一个非氟化烃链段(H-链段)组成的直链或支链化合物。更优选地，半氟化烷烃是由一个全氟化链段(F-链段)和一个非氟化烃链段(H-链段)组成的直链或支链化合物。优选地，所述半氟化烷烃是至少在4°至40℃的温度范围内的一个温度下以液态存在的化合物。在一个实施方案中，所述SFA的全氟化链段和/或烃链段任选地包含环状烃链段或由环状烃链段组成，或任选地所述SFA包含烃链段内的不饱和部分。
优选地，直链或支链SFA的F-链段包含介于3至10个之间的碳原子。还优选H链段包含介于3至10个之间的碳原子。特别优选F-和H-链段彼此独立地包含介于3至10个之间的碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有3至10个碳原子。
进一步优选的是，直链或支链SFA的F-链段包含介于4至10个之间的碳原子和/或H-链包含介于4至10个之间的碳原子。特别进一步优选的是，F-和H-链段彼此独立地包含4-10个碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有4-10个碳原子。
因此，在一优选的实施方案中，根据本发明的成分b)的液体载体包含至少一种半氟化烷烃，其为化合物，优选为式F(CF2)n(CH2)mH的直链化合物，其中n和m是独立地选自3至10的范围内的整数，优选选自4至10的范围内的整数，甚至更优选选自4至8个碳原子的范围。
任选地，直链或支链SFA可包含支链非氟化烃链段，其包含一个或多个选自-CH3、-C2H5、-C3H7和-C4H9的烷基，和/或直链或支链SFA可包含支链全氟化烃链段，其包含一个或多个选自-CF3、-C2F5、-C3F7和-C4F9的全氟化烷基。进一步优选的是，所述直链或支链SFA的F-链段和H-链段的碳原子的比率(所述比率通过将F-链段中的碳原子数除以H-链段中的碳原子数得到；例如对于1-全氟己基辛烷(F6H8)，比率为0.75)≥0.5，更优选所述比率≥0.6。进一步优选的是，F-链段和H-链段的碳原子的比率是在0.6和3.0之间的范围内，更优选地，所述比率是在0.6和1.0之间。
在本发明的一个优选实施方案中，半氟化烷烃是指由至少一个全氟化链段(F-链段)和至少一个烃链段(H-链段)组成的线性化合物。更优选地，所述半氟化烷烃是由一个全氟化链段(F-链段)和一个烃链段(H-链段)组成的线性化合物。
优选地，直链SFA的F链段包含3至10个碳原子。还优选H链段包含3至10个碳原子。特别优选F-和H-链段彼此独立地包含3-10个碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有3至10个碳原子。
进一步优选的是，直链SFA的F链段包含在4至10个碳原子和/或H-链段包含4-10个碳原子，甚至更优选4-8个碳原子。特别进一步优选的是，F-和H-链段彼此独立地包含4-10个碳原子，甚至更优选4-8个碳原子。优选地，每个链段独立于另一个链段具有4至10个，优选4至8个碳原子。
根据另一种命名法，本发明中使用的直链半氟化烷烃可以称为FnHm，其中F表示全氟化烃链段，H表示非氟化烃链段，n、m是相应链段的碳原子数。例如，F4H5用于1-全氟丁基戊烷。
在特别优选的实施方案中，根据本发明的成分b)的药物组合物的液体载体包含至少一种选自由以下项组成的群组中的直链半氟化烷烃：F4H4、F4H5、F4H6、F4H7、F4H8、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H2、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F6H12、F8H8、F8H10、F8H12和F10H10。
更优选地，根据本发明的成分b)的药物组合物的液体载体包含至少一种直链半氟化烷烃，所述直链半氟化烷烃选自：F4H4、F4H5、F4H6、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H2、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F8H8、F8H10、F8H12和F10H10，甚至更优选地、直链SFA选自：F4H4、F4H5、F4H6、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F8H8、F8H10、F8H12和F10H10、更优选地、直链SFA选自：F4H4、F4H5、F4H6、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F8H8、F8H10、F8H12和F10H10，甚至更优选直链SFA选自：F4H4、F4H5、F4H6、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10和F8H8。在进一步优选的实施方案中，根据本发明的成分b)的药物组合物的液体载体包含至少一种直链SFA，所述直链SFA选自：F4H5、F4H6、F5H6、F5H7、F6H6、F6H7和F6H8。在甚至进一步优选的实施方案中，根据本发明的成分b)的液体载体包含至少一种直链SFA，优选至少一种选自F4H5和F6H8的直链SFA。最优选地，根据本发明的药物组合物的成分b)的液体载体包含F4H5(1-全氟丁基-戊烷)作为唯一的半氟化烷烃。
在另一实施方案中，本发明成分b)的半氟化烷烃可以作为两种或更多种不同的半氟化烷烃的混合物使用。因此，本发明的药物组合物可包含一种以上的SFA。例如，可能有用的是，组合不同的SFA，以便实现特定的目标性质，例如一定的密度或粘度。如果使用两种或更多种不同SFA的混合物，则进一步优选该混合物包含F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少一种，特别是F4H5、F6H6和F6H8中的一种。在另一实施方案中，混合物包含选自F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10的至少两种成员，特别是选自F4H5、F6H6和F6H8的至少两种成员。
液体SFA在化学和生理上是惰性的、无色且稳定的。它们的典型密度范围为1.1g/cm3至1.7g/cm3，它们的表面张力可低至19mN/m。FnHm类型的SFA不溶于水，但也具有一定的两亲性，亲脂性增加与非氟化链段的尺寸增加相关。
液体SFA作为载体的特别优点在于，特别是易于水解变性的化合物(如δ-9-四氢大麻酚(THC))可以是稳定的并防止降解。
在另一实施方案中，根据本发明的药物组合物的成分b)的液体载体包含至少一种在室温下为液体的半氟化烷烃，例如F4H4、F4H5、F4H6、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10和F8H8。
根据本发明的药物组合物包含作为成分a)的治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体或其任何药学上可接受的异构体、衍生物或盐，和作为成分b)的包含至少一种半氟化烷烃的液体载体。在一实施方案中，基于包含至少一种大麻素受体结合配体和任选的其他溶剂和辅料的最终组合物(最终剂型)的体积，根据本发明的药物组合物由至少75％(w/v)的至少一种半氟化烷烃组成。
在一个优选的实施方案中，基于包含至少一种大麻素受体结合配体和任选其他溶剂和辅料的最终组合物的体积，根据本发明的药物组合物由约80％至约99.9％(w/v)，更优选约90％至约99.5％(w/v)并且最优选约95％至约99％(w/v)的至少一种半氟化烷烃组成。
取决于所选择的大麻素受体结合配体，根据本发明的药物组合物可以是悬浮液形式或溶液形式。优选地，本发明的药物组合物是溶液，甚至更优选是澄清的溶液。
如本文所理解的，澄清的溶液是指其中所有溶质在室温条件下，即在15-25℃之间完全可溶解或被溶解的液体溶液。澄清的溶液不包含任何颗粒或固相组分，并且优选在室温下具有与水的折射率(即1.333)接近的折射率。
本发明的药物组合物可以包含作为任选的和另外的成分c)的一种或多种其他辅料。如本文所用的术语“辅料”是指可以添加到本发明的药物组合物中以增强或改变其物理或化学组成或稳定性或治疗性质的任何药学上可接受的天然或合成物质。药物组合物可任选地包含一种或多种辅料，例如抗氧化剂、防腐剂、脂质或油性辅料、表面活性剂或润滑剂或其至少2种辅料的组合。
适用于本发明药物组合物的抗氧化剂包括，例如：丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、维生素E、维生素E衍生物(即α-生育酚乙酸酯)和/或抗坏血酸。
适用于本发明的脂质或油性辅料包括，例如，甘油三酯油(即大豆油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、蓖麻油、甜杏仁油)、甘油三酯、矿物油(即凡士林和液体石蜡)、中链甘油三酯(MCT)、油性脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、油性脂肪醇、山梨糖醇和脂肪酸的酯、油性蔗糖酯、或眼睛生理上耐受的任何其他油性物质。
适用于本发明的润滑剂包括，例如，羧甲基纤维素及其钠盐(CMC，羧甲基纤维素)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC、羟丙甲纤维素)、透明质酸及其钠盐和羟丙基瓜尔胶。
根据本发明的药物组合物可以包含或可以不包含药学上合适的天然或合成防腐剂，例如苯扎氯铵和氯己定。然而，在优选的实施方案中，根据本发明的药物组合物不包含药学上可接受的防腐剂。
除了如上所述的作为任选成分c)的辅料之外，根据本发明药物组合物的成分b)的液体载体还可包含一种或多种其他溶剂。如本文所用的术语“其他溶剂”是指除了成分b)的液体载体的至少一种半氟化烷烃之外的溶剂或两种或更多种不同溶剂的混合物。合适的其他溶剂可以选自，例如，醇，如乙醇、异丙醇或其他生理上可被眼睛耐受的溶剂。
优选的溶剂是乙醇，其可以存在于本发明的药物组合物中，其存在的量基于最终组合物(最终剂型)的重量，为约1.4重量％或更少，优选最多约1.0重量％。
在另一实施方案中，水也可以存在于本发明的药物组合物中，然而，基于最终组合物(最终剂型)，其存在量为优选最多1.0重量％或甚至最多0.1重量％或更少的小量或痕量。在一优选的实施方案中，本发明的药物组合物基本上不含水，而残留的水可归因于所选择的大麻素受体结合配体的潜在水含量。本文所用的术语“基本上”是指如果以痕量或剩余量存在，则例如对本发明的目的不提供技术优势或相关性。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含δ-9-四氢大麻酚(THC)和/或大麻二酚和/或β-石竹烯和/或CP55,940和/或WIN55,212-2和/或HU-308和/或N-花生四烯酰基甘氨酸，优选如上所述的δ-9-四氢大麻酚(THC)作为成分a)的至少一种大麻素受体结合配体。根据本发明成分b)的液体载体优选包含对THC具有高溶解度的半氟化烷烃，例如F4H5(1-全氟丁基-戊烷)或F6H8(1-全氟己基-辛烷)，最优选F4H5。包含溶解在作为液体载体的半氟化烷烃(优选F4H5)中的THC的药物组合物还可包含乙醇作为共溶剂，优选含量最多为最终组合物(最终剂型)的1.4重量％，更优选最多为1.0重量％。优选地，根据本实施方案的药物组合物的成分b)的液体载体基本上由一种半氟化烷烃(优选)或不同的(优选两种不同的)半氟化烷烃的混合物中的至少一者组成，并且不含额外的防腐剂和/或基本上不含水。
令人惊讶地发现潜在的氧化敏感的大麻素受体结合配体，例如δ-9-四氢大麻酚(THC)和/或大麻二酚和/或CP55,940，和/或WIN55,212-2和/或HU-308和/或N-花生四烯酰基甘氨酸，尤其是δ-9-四氢大麻酚(THC)，当溶解或悬浮在根据本发明的包含至少一种半氟化烷烃的液体载体中时可以长时间储存，例如长达6个月或甚至长达12个月，或甚至长达2年。此外，令人惊讶地发现，即使不排除空气，特别是在液体载体具有高含量的半氟化烷烃(如F4H5或F6H8)的情况下，或者最明显的是，当液体载体基本上由半氟化烷烃(如F4H5或F6H8)组成时，上述可能氧化敏感的大麻素受体结合配体，尤其是δ-9-四氢大麻酚(THC)也是稳定的。
因此，在另一优选的实施方案中，本发明的药物组合物可以不需要抗氧化剂的存在。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物基本上不含抗氧化剂。
优选地，本发明的药物组合物可以由大麻素受体结合配体，半氟化烷烃，任选的共溶剂如乙醇和任选痕量的水组成。更优选地，药物组合物可以由大麻素受体结合配体和选自F4H5(1-全氟丁基戊烷)或F6H8(1-全氟己基辛烷)的半氟化烷烃，共溶剂如乙醇和痕量水组成。甚至更优选地，本发明的药物组合物可以由δ-9-四氢大麻酚(THC)和选自F4H5(1-全氟丁烷-戊烷)或F6H8(1-全氟己基辛烷)的半氟化烷烃组成，最优选药物组合物可以由THC和F4H5(1-全氟丁烷-戊烷)和任选的痕量水组成。
在另一方面，本发明还涉及根据本发明的药物组合物作为药物的用途。
根据本发明的药物组合物尤其可用作眼用组合物，并且可优选局部施用于患者的眼睛、眼囊、眼表、角膜和/或眼组织。
令人惊讶地发现，本发明的组合物可有效治疗眼疾病或病症，例如治疗角膜炎和/或结膜炎、角膜和/或结膜表面损伤、角膜神经损伤、神经性疼痛，或用于恢复角膜敏感性或用于上述用途的组合(图2-4，图6-9)。此外，令人惊讶地发现本发明的组合物，例如包含THC和F4H5的组合物，与最近FDA批准的DED药物相比，尽管使用较低浓度的活性成分，在治疗眼表面损伤(即角膜损伤)和恢复泪液产生方面显示出改善的效果，如通过测量角膜染色(荧光素染色)和泪液产生(图8-9)所证实的。
在另一方面，本发明涉及如上所述的药物组合物，其用于治疗眼疾病或眼病症，诸如治疗角膜炎和/或结膜炎、角膜和/或结膜表面损伤、角膜神经损伤、神经性疼痛，或用于恢复角膜敏感性或用于上述用途的组合。此外，本发明还涉及如上所述的药物组合物，其用于增加受试者眼睛中的泪液产生。
在本文中，对恢复损失或受损的角膜敏感性的需要可能由某些病症(例如干燥性角膜结膜炎、影响角膜的手术或病毒感染)引起或与之相关。
除此之外，本发明还涉及使用本发明的药物组合物来治疗角膜炎和/或结膜炎、角膜和/或结膜表面损伤、角膜神经损伤、神经性疼痛，或用于恢复角膜敏感性或用于其组合的方法。此外，本发明还涉及使用本发明的药物组合物来增加受试者眼睛中的泪液产生的方法。
在又一方面，本发明涉及如上所述的用于治疗干燥性角膜结膜炎或与其相关的症状或病症的药物组合物。除此之外，本发明还涉及使用本发明的药物组合物治疗干燥性角膜结膜炎的方法。
因此，本发明的药物组合物，优选眼用组合物，赋予了以下独特的可能性：提供对与其他眼疾病和病症(例如角膜炎和/或结膜炎、角膜和/或结膜表面损伤、角膜神经损伤、神经性疼痛，泪液减少)共同发生(同时发生)的干燥性角膜结膜炎的联合治疗和/或恢复角膜敏感性。
在又一方面，本发明涉及药物试剂盒，其包含
i.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体或其任何药学上可接受的异构体、衍生物或盐，以及包含至少一种半氟化烷烃的液体载体；
ii.用于容纳所述组合物的容器，其中所述容器包括分配装置，该分配装置适于将所述组合物局部施用于眼表、下眼睑内、泪囊或眼组织；以及
iii.所述组合物在眼疾病或者病症的治疗、处理、预防或改善中的使用说明书。
根据本发明该方面的i)项，药物试剂盒包含如上所述用于本发明第一方面的药物组合物。
与本发明该方面的ii)项一起使用的容器可以任何合适的形式作为容纳单剂量药物组合物的单次使用的容器，或作为容纳多个单剂量的多次使用的容器提供。优选地，容器包括分配装置，其使得能将药物组合物逐滴局部施用于患者的眼表。在一实施方案中，包括分配装置的容器可以是具有合适的分配装置或一次性滴管的传统的滴管瓶，例如由玻璃或热塑性弹性体制成的瓶。
在本发明该方面的另一优选实施方案中，分配装置包括具有一定尺寸以便分配体积为约8至15μl，优选约10μl的液滴的滴管。通过小的液滴体积，可以实现对眼睛的精确剂量给药(避免过量给药)，并且可以避免在给药后从眼睛中过量释放大部分组合物。
根据本发明该方面的iii)项的药物组合物的使用说明书可以以任何合适的形式提供，例如作为印刷或其他可读形式的封闭标签或说明书提供。
替代地，使用说明书可以以电子或计算机可读形式提供，例如以条形码或QR码提供。
根据iii)项的使用说明书可包括本发明的药物组合物在用于治疗、处理、预防或改善眼疾病或病症的说明书，优选用于治疗角膜和/或结膜的炎症、角膜神经损伤、神经性疼痛或其组合，和/或用于治疗干燥性角膜结膜炎或与其相关的症状或病症。
附图的说明
图1显示了由Yeh,S.et al,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44:124-12和B.Strong,et al.在Cornea Jan 2005；24(l):80-5中描述的干燥应激的干眼病模型的实验设置。在此，从第1天到第14天对小鼠进行干燥应激。从第11天开始以5μl的相应的制剂滴入眼睛(每天3次)的形式进行处理，持续到第28天。在TP1(第0天，健康小鼠，应用干燥应激之前)，TP2(第14天，干燥应激小鼠，治疗前)，TP3(第21天，在标准房屋中保持的、在干燥应激后的、在治疗下的小鼠)和TP4(第28天，在标准房屋中的、在干燥应激后的、在治疗下的小鼠)评估泪膜产生。
图2显示了荧光素分级的结果(绝对数据；还参见表2)。单独的列组总结了在TP1至TP4的针对对照(未处理；左列)、F4H5(1-全氟丁基-戊烷，左起第二列)、0.1mg/ml(0.01％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第三列)、0.5mg/ml(0.05％(w/v))的在F4H5中的THC(右列)获得的数据。荧光素数据显示，与对照组相比，在F4H5中的THC的制剂导致最低的荧光素染色水平。因此，用具有0.05％(w/v)的在F4H5中的THC的THC制剂处理(右列)显示角膜愈合程度最高，导致在TP4的荧光素染色水平与健康动物的在TP1记录的相似。(星号表示当时间点TP1、TP3或TP4与时间点TP2进行比较时的显著性的统计水平(p值)，其中(*)表示p<0.05，(**)表示p<0.01，(***)表示p<0.001)。
图3显示了以mm为单位的泪液产量(绝对数据；还参见表1)。单独的列组总结了在TP1至TP4的针对对照(未处理；左列)、F4H5(1-全氟丁基-戊烷，左起第二列)、0.1mg/ml(0.01％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第三列)、0.5mg/ml(0.05％(w/v))的在F4H5中的THC(右列)获得的数据。数据显示，在TP4处的使用F4H5中的THC制剂的泪液产量几乎升高至先前在TP1处的针对健康动物记录的水平，其中0.5mg/ml(0.05％(w/v))的在F4H5中的THC(右列)导致最高水平的泪液产量。(星号表示当时间点TP1、TP3或TP4与时间点TP2进行比较时的显著性的统计水平(p值)，其中(*)表示p<0.05，(**)表示p<0.01，(***)表示p<0.001)。
图4显示了用β-III微管蛋白染色的角膜神经(基底神经丛)，作为原始荧光显微图片的反转和锐化再现。左上角的图片A显示在干燥应激后第14天角膜神经损失(箭头标记的区域)。右上方的图B显示在干燥应激14天和没有治疗的14天恢复期后第28天，角膜神经损失(箭头)。左下图C显示了在干燥应激14天和用0.01％(w/v)的在F4H5中的THC治疗14天后第28天的角膜神经(箭头标记角膜神经损失面积远小于在图A和B中对照组显示的角膜神经损失面积)。右下图D显示了在干燥应激14天和用0.05％(w/v)的在F4H5中的THC治疗14天后第28天的角膜神经(角膜神经无可见的损失，因此表明角膜神经损伤的高效愈合)。
图5显示了由Yeh,S.et al,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44:124-12和B.Strong,et al.在Cornea Jan 2005；24(l):80-5中描述的干燥应激的干眼病模型的实验设置。在此，从第1天到第14天对小鼠进行干燥应激。从第11天开始以5μl各自制剂滴入眼睛(每天3次)的形式进行处理，持续到第35天。在TP1(第0天，健康小鼠，应用干燥应激之前)，TP2(第14天，干燥应激小鼠，治疗前)，TP3(第21天，在标准房屋中保持的、在干燥应激后的、在治疗下的小鼠)，TP4(第28天，在标准房屋中的、在干燥应激后的、在治疗下的小鼠)和TP4(第35天，在标准房屋中的、在干燥应激后的、在治疗下的小鼠)评估泪膜产生。
图6显示了荧光素分级的结果。单独的列组总结了在TP1至TP5的针对对照(未处理；左列)、F4H5(1-全氟丁基-戊烷、左起第二列)、0.1mg/ml(0.01％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第三列)、0.5mg/ml(0.05％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第四列)、1mg/ml(0.10％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第五列)以及5mg/ml(0.5％(w/v))的在F4H5中的THC(右列)获得的数据。荧光素数据显示，与对照组相比，F4H5中的THC的制剂导致最低的荧光素染色水平。(星号表示当时间点TP1、TP3、TP4或TP5与时间点TP2进行比较时的显著性的统计水平(p值)，其中(*)表示p<0.05，(**)表示p<0.01，(***)表示p<0.001)。
图7显示了以mm为单位的泪液产量。单独的列组总结了在TP1至TP5的针对对照(未处理；左列)、F4H5(1-全氟丁基-戊烷、左起第二列)、0.1mg/ml(0.01％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第三列)、0.5mg/ml(0.05％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第四列)、1mg/ml(0.10％(w/v))的在F4H5中的THC(左起第五列)以及5mg/ml(0.5％(w/v))的在F4H5中的THC(右列)获得的数据。数据显示，使用在F4H5中的THC制剂的泪液产量几乎升高至先前在TP1处的针对健康动物记录的水平。(星号表示当时间点TP1、TP3、TP4或TP5与时间点TP2进行比较时的显著性的统计水平(p值)，其中(*)表示p<0.05，(**)表示p<0.01，(***)表示p<0.001)。
图8显示了荧光素分级的结果。单独的列组总结了在TP1至TP5的针对对照(未处理；左列)、用(lifitegrast眼用溶液5％(w/v)；50mg/ml，在缓冲水溶液中)处理(左起第二列)以及用1mg/ml(0.1％(w/v))的在F4H5中的THC处理(右列)获得的数据。荧光素分级数据显示，与未处理对照组相比，0.1％(w/v)的在F4H5中的THC的制剂导致最低的荧光素染色水平(当比较TP5时间点的数据时，统计学上显著的p值＝0.007)。此外，荧光素分级数据还表明，与最近FDA批准的DED药物相比，0.1％(w/v)的在F4H5中的THC的制剂导致显著较低的荧光素染色水平(当比较TP5时间点时，p值＝0.081)。这表明用0.1％(w/v)的在F4H5中的THC处理导致眼表面损伤的愈合(例如角膜表面损伤)得到改善。另一方面，当将用处理与在TP5处的未处理的对照组比较时，观察到更低的差异，即p值＝0.285。
图9显示了以mm为单位的泪液产量。单独的列组总结了在TP1至TP5的针对对照(未处理；左列)、用(lifitegrast眼用溶液5％(w/v)；50mg/ml，在缓冲水溶液中)处理(左起第二列)以及用1mg/ml(0.1％(w/v))的在F4H5中的THC处理(右列)获得的数据。数据显示，用F4H5中的THC制剂处理可有效地快速和可持续地将泪液产量恢复到先前在TP1下记录的健康动物的水平。此外，观察到与使用最近FDA批准的DED药物的处理相比，用F4H5中的THC制剂处理似乎在恢复泪液产量方面更有效。
以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不应理解为在任何方面限制本发明的范围。
实施例
制备包含大麻素受体结合配体的制剂：
THC制剂的制备：
通过将预热至55℃下持续5分钟的7.546mg的屈大麻酚(THC Pharm GmbH，Frankfurt，德国)溶解在玻璃小瓶内的7.55ml的1-全氟丁基-戊烷(F4H5)中，制备浓度为1mg/ml的δ-9-四氢大麻酚(THC)的储备溶液。通过向2.5ml THC储备溶液中加入2.5ml F4H5(1mg/ml)，得到5ml的THC含量为0.5mg/ml的THC制剂。通过向0.5ml的THC储备溶液中加入4.5ml F4H5(1mg/ml)，得到5ml浓度为0.1mg/ml的THC制剂。将包含0.1mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml THC的1-全氟丁基-戊烷的澄清溶液置于密闭的箱中并在室温下储存。因此制备浓度为5mg/ml的δ-9-四氢大麻酚(THC)的储备溶液。
β-石竹烯制剂的制备：
制备以下在F4H5或F6H8中的β-石竹烯储备溶液：
表1：
大麻二酚(CBD)制剂的制备：
制备以下大麻二酚(CBD)在F4H5或F6H8中的储备溶液：
表2：
实验性干眼模型：
根据图1中概述的时间线，在购自Charles River Laboratories Germany GmbH(Sulzfeld，Germany)的10-12周龄雌性C57BL/6小鼠中诱导实验性干眼(EDE)，如由Yeh,S.et al,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44:124-12和B.Strong,et al.在Cornea Jan2005；24(l):80-5中描述的。将小鼠放置在受控环境室(湿度30±5％，恒定气流16小时，温度25±1℃)中14天。东莨菪碱通过皮下植入渗透泵施用(0.1mg/天)(CharlesRiver Laboratories International,Inc.,型号#1002)。泵在两周(第14天)后移出。在干燥应激14天后，将动物转移至正常控制的住房条件(湿度45-55％，无气流，温度24±2℃)再持续3周。每小时记录气候变化并自动检查(KlimaLogg-Pro，TFA Dostmann GmbH&Co.KG，德国)。
根据德国动物保护法(LANUV)和ARVO关于在眼研究中使用动物的声明对所有动物进行处理。
局部治疗：用包含在F4H5中的THC的组合物处理：
小鼠分为四组：
(1)对照(图2和3中的左列)
(2)F4H5(1-全氟丁基-戊烷，载体)(图2和3中左起第二列)
(3)0.1mg/ml(0.01％(w/v))的在F4H5中的THC(图2和3中左起第三列)
(4)0.5mg/ml(0.05％(w/v))的在F4H5中的THC(图2和3中的右列)
对照组(1)未接受处理且未接受任何滴眼液，但是与三个治疗组在相同的干燥应激和标准居住条件下饲养。组(2)至(4)按5μl/眼，分别用1-全氟丁基-戊烷(组(2))或0.1mg/l的在F4H4中的THF溶液(组(3))或0.5mg/ml的在F4H5中的THC溶液(组(4))处理。从实验性干眼程序的第11天开始，每天3次将溶液局部施用于眼睛。
用包含其他大麻素受体结合配体的组合物处理：
对于包含在包含半氟化烷烃的合适的载体中(例如，在F4H5或F6H8溶液中，任选地包含共溶剂，例如乙醇)的大麻素受体结合配体(例如β石竹烯、大麻二酚(CBD)、CP55,940、WIN55,212-2、HU-308、N-花生四烯酰基甘氨酸等等)的组合物，可以遵循上述方案。然后用如上所述的所制备的在含SFA的液体载体中的大麻素受体结合配体溶液以不同浓度(对应于上述针对对照(1)和所选液体载体(2)的组(3)和(4))进行局部治疗。
读取参数
当产生泪液和角膜损伤时，在以下几个时间点(TP)测量干眼症的临床症状：TP1：基线-第0天；TP2：第14天；TP3：第21天；TP4：第28天。
为了测量泪液产量，将酚红线(Zone Quick Thread, Medical,美国)置于下穹窿部(inferior cul-de-sac)中30秒并以毫米为单位记录。
通过荧光素分级检测角膜损伤的程度(及其伴随的愈合状态)。在此，将5μl的5％荧光素的生理盐水溶液施用于眼睛，30秒后小心地擦去，并使用改良的牛津分级方案在蓝光下分级，如A.J.Bron,et al.Cornea.2003；22(7):640-50中所述，严重程度从0级到5级。
在第28天，处死所有小鼠并取出它们的角膜用于组织学评估并收集颈淋巴结。对于角膜神经的染色，切除整个角膜并在室温下在4％的新鲜多聚甲醛中固定30分钟，接着进行渗透步骤，该步骤包括用1％Triton X-100(Triton)/PBS洗涤三次15分钟。然后用0.1％Triton/PBS(磷酸盐缓冲盐水)中的10％正常驴血清(NDS)将样品封闭过夜，然后与抗βIII微管蛋白(目录号18207；1：1000稀释；Abeam，Cambridge，MA，美国)孵育过夜。在每个角膜中制作切口以获得花形整体支架(whole mount)(四个象限)，然后安装在50％甘油中用于成像，如由Chucair-Elliot et al.,Invest Ophthalmol Vis Sci.2015,56(2),1097-107和Bazan et al.NG,Bazan,Exp Eye Res.2010,91(4),513-23所描述的。最后，用荧光显微镜(Olympus BX53，Hamburg，德国)对角膜的中央和周边区域进行成像。
结果
在干燥应激终止以及接着处理7天后，所有组均显示在TP3的泪液产量显著增加。结果总结在下表3中；值以其标准偏差给出。与组(2)和未处理对照组(1)(见图3)相比，组(3)和(4)中的小鼠(分别为0.1mg/ml和0.5mg/ml的在F4H5中的THC)在EDE(实验性干眼)后泪液产量显著增加。
表3：泪液产量的测量结果
晚期治疗后角膜损伤的分析证明了，在TP3的组(3)(0.1mg/ml的在F4H5中的THC)或组(4)(0.5mg/ml的在F4H5中的THC)中荧光素分级显著降低，在TP4时甚至更明显(见图2)。载体F4H5(组(2))和未处理的对照组(1)显示出相当低的荧光素染色降低。荧光素分级的结果总结在下表4中；值以其标准偏差给出。
表4：荧光素分级的结果
当在角膜染色和泪液产生中在使用0.1mg/ml，0.5mg/ml，1mg/ml和5mg/ml的在F4H5中的THC时，可比较的有益效果分别显示在图6和图7中。
通过β-III-微管蛋白对角膜神经染色，主要检测神经中的微管，发现用0.1mg/ml的在F4H5中的THC处理组(3)时，TP4处发生的神经纤维损失(见图4A+B)较少。在组(4)中(接受0.5mg/ml的在F4H5中的THC)，在TP4，没有看到神经损伤(见图4D)。
本发明的组合物，即包含TH4和F4H5(0.1％(w/v)的在F4H5中的THC)的组合物与最近FDA批准的DED药物的头对头的直接比较如图8(通过荧光素染色的测量的眼表面损伤的治愈)和图9(泪液产生的恢复，以mm为单位计量泪液产量)所示。
其他THC制剂的制备：
(a)在F4H5中的5mg/ml THC，100μg/mlα-生育酚
将含于注射器的THC(屈大麻酚，THC Pharm GmbH，Frankfurt，德国)在55℃下预热5分钟后，将500mg THC称入玻璃小瓶中，并加入10mgα-生育酚。然后加入100ml(128.8g)1-全氟丁基-戊烷(F4H5)，搅拌所得混合物直至得到完全澄清的溶液。
(b)在F4H5中的5mg/ml THC，330μg/ml BHA，170μg/ml BHT
将含于注射器的THC(屈大麻酚，THC Pharm GmbH，Frankfurt，德国)在55℃下预热5分钟后，将500mg THC称入玻璃小瓶中，加入33mg丁基化羟基苯甲醚(BHA)和17mg丁基化羟基甲苯(BHT)。然后加入100ml(128.8g)1-全氟丁基-戊烷(F4H5)，搅拌所得混合物直至得到完全澄清的溶液。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包含：
a)治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体，以及
b)包含至少一种半氟化烷烃的液体载体；
其中所述至少一种大麻素受体结合配体是δ-9-四氢大麻酚(THC)或其任何药学上可接受的异构体、衍生物或盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种半氟化烷烃是式F(CF2)n(CH2)mH的化合物，其中n和m是独立地选自3至10的范围内的整数。
3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种半氟化烷烃选自：F4H4、F4H5、F4H6、F4H7、F4H8、F5H4、F5H5、F5H6、F5H7、F5H8、F6H2、F6H4、F6H6、F6H7、F6H8、F6H9、F6H10、F6H12、F8H8、F8H10、F8H12和F10H10。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种半氟化烷烃选自F4H5和F6H8。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物为悬浮液形式或溶液形式。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含水。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多种其他辅料。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中的所述大麻素受体结合配体的浓度在约0.01至约10mg/ml的范围内。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含抗氧化剂。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述一种或多种其他辅料包含抗氧化剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述抗氧化剂选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、叔丁基氢醌(TBHQ)、维生素E、维生素E衍生物和/或抗坏血酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用作药物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物局部施用于患者的眼睛、眼囊、眼表、角膜和/或眼组织。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其用于在治疗所述角膜和/或所述结膜的炎症、角膜和/或结膜表面损伤、角膜神经损伤、神经性疼痛中的用途，或用于在恢复角膜敏感性中的用途或上述用途的组合。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的药物组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎或与其相关的症状或病症。
16.一种药物试剂盒，其包含：
i.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种大麻素受体结合配体或其任何药学上可接受的异构体、衍生物或盐，和包含至少一种半氟化烷烃的液体载体；
ii.用于容纳所述组合物的容器，其中所述容器包括分配装置，所述分配装置适于将所述组合物局部施用于眼表、下眼睑内、泪囊或眼组织，和
iii.关于所述组合物在治疗、处理、预防或改善眼病症或疾病中的使用说明书，
其中所述至少一种大麻素受体结合配体是δ-9-四氢大麻酚(THC)或其任何药学上可接受的异构体、衍生物或盐。
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