HUT76468A

HUT76468A - Pharmaceutical composition for treating glaucoma containing terazosin

Info

Publication number: HUT76468A
Application number: HU9603158A
Authority: HU
Inventors: Takaaki Deguchi; Katsuhiro Inada; Takahiro Ogawa
Original assignee: Senju Pharma Co
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1995-05-15
Publication date: 1997-09-29
Also published as: AU2420195A; EP0759756A1; CA2187361A1; CN1148810A; TW304879B; HU9603158D0; JPH10500130A; WO1995031200A1; PL317190A1; BR9507732A

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNK

Glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény

KIVONAT

A találmány glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként (±)-4-amino-2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-l-piperazinil]-6,7-dimetoxi-kinazolint vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeverve.

·«·· .··«

DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft

Budapest

KÖZZÉTÉTELI PELOÁNV

-í ^; ·-'

Glaukóma kezelésére alkalma^ gyógyszerkészítmény

A találmány glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményre vonatkozik, gyógyszerkészítmény hatásosan képes csökkenteni az intraokuláris nyomást alacsony koncentrációban mellékhatások nélkül.

A glaukóma jellemzője az abnormálisán magas nyomás a szemgolyón belül (intraokuláris nyomás), ami különböző tüneteket vált ki, ilyen például a szem fáradékonysága, homályos látás, szemfájás, valamint fokozatosan gyengülő látás, ami esetenként a látás elvesztéséhez vezet. Az ilyen betegeknél a szemgolyó megkeményedik, ezért ezt a betegséget “kő glaukómaként” is említik, valamint a pupilla mélye kéknek tűnik, ezért “kék glaukómának” is nevezik.

A szemgolyón belül a csarnokvíz állandó cirkulálásban van a szemen belüli konstans nyomás fenntartására (intraokuláris nyomás= 10-21 Hgmm). Ezt a vér vagy a nyirok cirkulációja, a szemgolyó rugalmassága, az idegek hatása, stb. szabályozza és ha ezen faktorok közül bármelyik is abnormálissá válik, az intraokuláris nyomás megnövekszik és a glaukóma kifejlődik.

Ha az ilyen abnormalitásokat optalmikus betegségek, így például iritis, sebek vagy üvegtest vérzések váltják ki, a kapott glaukómát másodlagos galukómának nevezzük. A legtöbb eset84566-4750 OE/Hoj

- 2 ben a terápiásán problematikus gluakóma primer glaukóma, ami ismeretlen eredetű abnormalitásokban nyilvánul meg.

A primer glaukómát a következő három kategóriába osztjuk: 1) gyulladásos glaukóma,ennek lefolyása akut, 2) egyszerű glaukóma, ennek lefolyása krónikus, 3) veleszületett glaukóma.

A gluakóma kezelésére mostanáig különböző hatóanyagokat alkalmaztak, amely meggátolja az intraokuláris nyomás növekedését vagy csökkenti a megnövekedett intraokuláris nyomást. Intraokuláris nyomást csökkentő szerként ismerjük például a szimpatomimetikus hatású hatóanyagokat, ilyen például az epinefrin. Az epinefrin pupillatágító hatású és ösztönzi a szögzárást, ha szűk szögű glaukóma esetén alkalmazzák és esetenként az intraokuláris nyomás gyors növekedését eredményezi és gyakran növeli a vérnyomást, valamint pigmentációt okoz a kötőhártyában.

A paraszimpatomimetikus hatóanyagok, így például a pilokarpin, pupillaszűkítő hatású és így a sötétség érzetét kelti vagy abnormálisán szabályozza a látómezőt.

Az utóbbi időkben alkalmaztak továbbá β-adrenergiás blokkolószereket is, így például timololt a glaukóma kezelésére, mivel azok inhibiciós gátló hatásúak a csarnokvíz képződésére (Drug Therapy - Practical Series, The Drug Treatment of Glaucoma, 70-75, 1990). Az β-adrenergiás blokkolószerek azonban szisztémás mellékhatásokat, így például bradycardia-t, szívelégtelenséget, valamint asztmát válthatnak ki és ezért ilyen tünetekkel rendelkező betegeknek nem adagolhatok.

Leírták, hogy az ctj-adrenergiás blokkolószerek elősegítik a vizes átfolyást, továbbá a bunazozin hidroklorid növelheti a ·· · · • ·

- 3 kloridos véráramot és ezek potenciális új terápiás szerként alkalmazhatók kisnyomású galukóma esetén (Journal of Japanese Society of Ophthalmology, 42, 710-714, 1991). Azonban, ha ezeket a vegyületeket alkalmazzák glaukóma kezelésére, a kötőhártya hyperemia, valamint a miozis nem elkerülhető a hatóanyagok értágító hatásának következtében.

Más részről, β-adrenergiás stimulánsokat adagoltak ilyen betegeknek, de a szokásos β-adrenergiás stimulánsok, így például a sulbutamol nem fejtett ki elegendő aktivitást, hacsak nem alkalmazták magas koncentrációban. Ezek magas koncentrációban történő adagolása viszont kötőhártya hyperemiát vált ki és a folyamatos adagolásuk nem lehetséges.

Mint már a fentiekben említettük, kielégítő terápiás hatású szer gluakóma kezelésére, amelyeknek a mellékhatása csekély és alacsony koncentrációban is hatásosak, eddig még nem ismert.

Az utóbbi években leírták, hogy a (±)-4-amino-2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-l-piperazinil]-6,7-dimetoxi-kinazolin (a továbbiakban terazosin), valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, különösen a hidroklorid sója (a továbbiakban terazosin hidroklorid) alkalmas hypotenziv szerként (JP-A 52-48678 számú szabadalmi leírás). Továbbá, leírták, hogy a terazosin hidroklorid dihidrát kevésbé vízoldható, de sokkal stabilabb vizes oldatban, mint a terazosin hidroklorid (anhidrid) és ily módon ez alkalmasabb parenterális adagolásra (JP-B 2-31078 számú szabadalmi leírás).

Az 1. ábrán grafikusan bemutatjuk az intraokuláris nyomás időbeli változását normál pigmentált nyulak esetén, ha a vizsgá• · · ·

landó hatóanyagot vagy a fiziológiás sóoldatot a szemükbe csepegtettük. A becsepegtetés után eltelt időt az abszcisszán és az intraokuláris nyomást (Hg mm) az ordinátán ábrázoljuk. A megadott értékek mindegyike átlag érték ± S.E. (a vizsgált állatok száma 10). Az 1. ábrán az “a” jelenti a fiziológiás sóoldatot, a “b”, “c”, “d”, “e” és “f” betűk megfelelnek a 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1% és 0,3% koncentrációjú vizes terazosin hidroklorid oldatnak. A “*1” és “*2” jelentik a p<0,05 és p<0,01 (vs kontroll) értékeket, ezeket a Dunnett-féle teszt segítségével határoztuk meg.

A 2. ábrán grafikusan bemutatjuk az intraokuláris nyomás időbeli változását normál pigmentált nyulak nem-kezeit szeme esetén, amikor a vizsgálandó vegyületet vagy a fiziológiás sóoldatot csak az egyik szembe csepegtetjük. A csepegtetés után eltelt időt ábrázoljuk az abszcisszán és az intraokuláris nyomás értékét Hgmm-ben az ordinátán. Mindegyik pont átlag érték ± S.E. (a vizsgált állatok száma 10). Az ábrán az “a” jelenti a fiziológiás sóoldatot és “b”, “c”, “d”, “e” és “f” megfelel a 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1% és 0,3% koncentrációjú vizes terazosin hidroklorid oldatnak.

A 3. ábrán grafikusan bemutatjuk a pupilla átmérőbeli változását normál pigmentált nyulak esetén, ha a vizsgálandó vegyületet vagy a fiziológiás sóoldatot a szemükbe csepegtetjük. A csepegtetés után eltelt időt órában az abszcisszán és a pupilla átmérőt (mm) az ordinátán ábrázoljuk. Mindegyik érték átlag érték ± S.E. (a vizsgált állatok száma 10). Az ábrán az “a” jelenti a fiziológiás sóoldatot és “b”, “c”, “d”, “e” és “f” megfe• · · ·

- 5 lel a 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1% és 0,3% koncentrációjú vizes terazosin hidroklorid oldatnak.

A 4. ábrán grafikusan bemutatjuk az intraokuláris nyomás időbeli változását normál pigmentált nyulaknál, ha a szemükbe 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldatot vagy fiziológiás sóoldatot csepegtetünk. A csepegtetés után eltelt időt órában az abszcisszán és az intraokuláris nyomás értékét Hgmm-ben az ordinátán adjuk meg (a vizsgált állatok száma 10). Az ábrán “a” illetve “g” jelenti a fiziológiás sóoldatot, illetve a 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldatot.

Az 5. ábrán grafikusan bemutatjuk az intraokuláris nyomást csökkentő hatását a vizsgált hatóanyagoknak, valamint a 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldatnak, ha azokat normál pigmentált nyulak szemébe csepegtetjük. Az ordinátán megadjuk az idő görbe alatti területeket (AUC) (Hgmm.idő) az első csepegtetéstől kezdődő 8 óráig. Az AUC értékét bázisvonalként a csepegtetés előtti intraokuláris nyomás alkalmazásával határoztuk meg. Az ábrán a “b”, “c”, “d”, “e” és “f ’ betűk jelentik a 0,003%, 0,01%, 0,03%, 0,1% és 0,3% koncentrációjú vizes terazosin hidroklorid oldatot és “g” jelenti a 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldatot. A “*1” és “*2” jelek megfelelnek a p<0,05 és p<0,01 értéknek (vs timolol-maleát), ezeket a Dunnett teszt alkalmazásával vizsgáltuk.

Intenzív kutatást folytattunk olyan hatóanyag felismerésére, amely nem rendelkezik az ismert hatóanyagok fentiek szerinti hátrányaival (mellékhatásaival) és kis koncentrációban is intraokuláris nyomást csökkentő hatású. A kutatás eredményeképpen azt találtuk, hogy a fentiekben említett terazosin hidro- 6 klorid nem várt módon kiváló intraokuláris nyomást csökkentő hatású, mellékhatása kevés, ugyanakkor alacsony koncentrációban is hatásos.

A fentiek alapján a találmány új és hasznos, glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely mentes a fentiek szerinti hátrányoktól (mellékhatásoktól) és alacsony koncentrációban is hatásos intraokuláris nyomást csökkentő hatású.

Közelebbről, a találmány glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely hatóanyagként (±)-4-amino-2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-l-piperazinil]-6,7-dimetoxi-kinazolin (azaz terazosin) vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt. A terazosin képlete a következő:

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók lehetnek szervetlen savakkal képzett sók, így például lehet hidroklorid, szulfát, stb., valamint lehetnek szerves savakkal képzett sók is, így például maleátok, tartarátok, stb. Ezek közül előnyös a hid- 7 rokloridsó, azaz a terazosin hidroklorid és különösen előnyös a terazosin hidroklorid-dihidrát.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben felhasználásra kerülő terazosin, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói fiziko-kémiai tulajdonságai és előállítási eljárása például a fentiekben említett JP-A 52-48678 számú szabadalmi leírásban van ismertetve.

Mivel a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, mint azt a vizsgálati példákból látni fogjuk, kiváló intraokuláris nyomást csökkentő hatásúak alacsony koncentrációban és a toxicitásuk is alacsony, előnyösen alkalmazhatók a különböző típusú glaukómák kezelésére.

A terazosin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója hatóanyagként való felhasználásánál azokat általában ismert, farmakológiailag elfogadható hordozókkal, vivőanyagokkal, hígítókkal, stb. keverjük el és ismert módon parenterális készítménnyé adagoljuk, ezek lehetnek optalmikus oldatok, optalmikus kenőcsök, injekciózható oldatok, stb., vagy előállíthatjuk orális adagolású készítmények formájában is, ilyenek például a tabletták, kapszulák, granulátumok, stb.

Ha a találmány szerinti készítmény egy optalmikus oldat, a készítmény tartalmazhat különböző típusú adalékokat, amelyeket általában az optalmikus oldatokhoz alkalmaznak, ilyenek például a pufferek, izotonizáló anyagok, konzerválószerek, szolubilizáló szerek (stabilizátorok), pH szabályozószerek, sűrí tőanyagok, kelátképzőszerek, stb., amennyiben ezek nem befolyásolják hátrányosan a találmány szerinti megoldást.

- 8 Alkalmas pufferek lehetnek például a következők: foszfátpufferek, borátpufferek, citrátpufferek, tartarátpufferek, acetátpufferek, aminosavak, stb.

Alkalmas izotonizáló szerek például a következők: cukrok, így például szorbit, glükóz, mannit, stb., többértékű alkoholok, így például glicerin, polietilénglikol, propilénglikol, stb., továbbá sók, így például nátrium-klorid, stb.

Az alkalmas konzerválószerek közé tartoznak például a következők: benzalkonium-klorid, benzetonium-klorid, p-hidroxi-benzoesavészterek, így például metil- és etil-hidroxi-benzoátok, stb., benzil-alkohol, fenetil-alkohol, szorbinsav és sói, dimerozál, klór-butanol, stb. A szolubilizáló (stabilizáló) szerek közé tartoznak például a következők: ciklodextrinek és származékai, vízoldható polimerek, így például poli(vinil-pirrolidon), stb., felületaktív anyagok, stb.

A pH-szabályozó szerek közé tartoznak például a következők: sósav, ecetsav, foszforsav, nátium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidroxid, stb. A sűrítőszerek közé tartoznak például a következők: hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz és ezek sói, stb.

A kelátképzőszerek közé tartoznak például a következők: nátrium-edetát, nátrium-citrát, kondenzált nátrium-foszfát, stb.

Ha a találmány szerinti készítmények optalmikus kenőcsök, alapként tisztított lanolinit, petrolátumot, plastibase-t, folyékony paraffint, polietilénglikolt, stb. alkalmazhatunk.

- 9 A találmány szerinti készítmények lehetnek orális adagolásra alkalmas készítmények is, így például tabletták, kapszulák, granulátumok, stb. vagy lehetnek injekciózható oldatok is.

A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók emlősöknél glaukóma kezelésére, így például alkalmazhatók embereknél, kutyáknál, macskáknál, nyulaknál, lovaknál, szarvasmarháknál, stb.

A találmány szerinti készítmények dózisa függ az adagolás módjától, a tünetektől, a beteg korától és tömegétől, stb. Ha optalmikus oldat formájában alkalmazzuk, felnőtt betegeknél glaukóma kezelésére előnyös, ha az optalmikus oldatban a hatóanyag terazosin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója mennyisége 0,001-3 t/tf%, előnyösen 0,01-1 t/tf%, ezt a dózist egy adagban vagy egy-több cseppben adagoljuk 1-6 részre osztva naponta, függően a tünetek komolyságától.

Ha a találmány szerinti készítmény egy optalmikus kenőcs, abban a hatóanyag terazosin vagy gyógyászatilag elfogadható sója mennyisége 0,001-10 t%, előnyösen 0,01-1 t% és egy-négyszer adagoljuk naponta a tünetek komolyságától függően.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egy vagy több más egyéb, a glaukóma kezelésére alkalmas hatóanyagot is, hacsak az hátrányosan nem befolyásolja a találmány szerinti megoldást.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak más egyéb hatású hatóanyagot is, hacsak azok hátrányosan nem befolyásolják a találmány szerinti megoldást. A következő pél- 10 dákban, valamint vizsgálati példákban a találmányt mutatjuk be közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

Optalmikus oldat

Optalmikus oldatot állítunk elő ismert módon a következő

összetétel szerint:
Terozisin hidroklorid	0,12 g
dihidrát	(0,1 g ha terazosin-ra számoljuk)
Konc. glicerin Nátríum-acetát	2,6 g 0,1 g
Benzalkonium-diklorid	0,005 g

Híg sósav megfelelő meny- (pH 6,0) nyiségben

A fenti összetevőket 100 ml végső térfogatig steril, tiszta vízzel egészítjük ki.

2. példa

Optalmikus oldat

Optalmikus oldatot állítunk elő ismert módon a következő

összetétel szerint:
Terozisin hidroklorid	0,036 g
dihidrát	(0,03 g ha terazosin-ra számoljuk)
Nátrium-klorid	0,9 g
Nátrium-acetát	0,1 g
Poli(vinil-pirrolidon)	0,5 g
Benzalkonium-klorid	0,01 g
Híg sósav megfelelő	(PH 4)
mennyiségben

• · · ·

- 11 A fenti összetevőket vízzel 100 ml végső térfogatra egészítjük ki.

3. példa

Optalmikus oldat

Optalmikus oldatot állítunk elő ismert módon a következő összetétel szerint:

0,36 g (0,3 g ha terazosin-ra számoljuk)

0,9 g 0,1 g

Terozisin hidroklorid dihidrát Nátrium-klorid Dibázikus nátrium-foszfát Nátrium-edetát

0,05 g

Benzalkonium-diklorid 0,01 g

Híg sósav megfelelő (pH 7,0) mennyiségben

A fenti összetevőket vízzel 100 ml végső térfogatra egészítjük ki.

4. példa

Optalmikus oldat

0,36 g (0,3 g ha terazosin-ra számoljuk)

2,6 g 0,1 g 0,005 g (pH 6,0)

Terozisin hidroklorid dihidrát

Konc. glicerin

Nátrium-acetát

Benzalkonium-klorid

Híg sósav megfelelő mennyiségben

- 12 A fenti összetevőket vízzel 100 ml végső térfogatra egészítjük ki.

5. példa

Optalmikus kenőcs

Optalmikus kenőcsöt állítunk elő ismert módon a következő Összetétel szerint:

Terozisin hidroklorid 3,6 g dihidrát (3,0 g ha terazosin-ra számoljuk)

Folyékony paraffin 1,0 g

Fehér vazelin megfele- 100 g-ig lő mennyiségben

1. Vizsgálati példa

Pigmentált nyulak esetén vizsgáltuk a terazosin hidroklorid dihidrát intraokuláris nyomást csökkentő hatását, a készítményt a kísérleti állatok szemébe cseppentettük, amely állatok normál intraokuláris nyomással rendelkeztek.

hím pigmentált nyulat (Dutch belted nyulak), tömegük 2 kg és okuláris abnormalitással nem rendelkeznek, egy 24,4±4°C hőmérsékletű és 55±15% nedvességtartalmú helységben etettünk. Mindegyiknek 100 g szilárd tápot adtunk (Labo-RG, gyártó cég Nihon Nohsan Kogyo K.K.) naponta, majd korlátozás nélkül csapvizet adtunk ivóvízként.

Vizsgálati gyógyszerként a következő vizes oldatokat alkalmaztuk: terazosin hidroklorid dihidrát vizes oldata a következő koncentrációkban: 0,003 t/tf%, 0,01 t/tf%, 0,03 t/tf%, 0,1 t/tf% és 0,3 t/tf%. Kontrollként fiziológiai sóoldatot alkalmaztunk.

- 13 A fentiek szerint táplált 60 nyulat 6-szor tízes csoportba osztottuk. A nyulak egyik szemébe 50 μΐ valamely vizsgálandó készítményt vagy fiziológiás sóoldatot adtunk, a másik szemet kezeletlenül hagytuk. Megmértük mindegyik állat esetében mindkét szemre az intraokuláris nyomást a csepegtetés előtt, valamint 0,5, 1, 2, 4, 6 és 8 órával a csepegtetés után pneumatonograph (gyártó cég Alcon Co.) alkalmazásával, ezt a továbbiakban PTG-ként említjük.

Az intraokuláris nyomás időben történő változását a csepegtetés után mindegyik vizsgálati készítmény, valamint a fiziológiás sóoldat esetén az 1. ábrán mutatjuk be a kezelt szemekre és a 2. ábrán a nem kezelt szemekre vonatkozóan.

Mint az 1. ábrán bemutatott eredményekből kitűnik, a terazosin hidroklorid 0,3%-os vizes oldata jelentősen csökkenti az intraokuláris nyomást és ez a csökkent érték fennmarad 30 perctől 6 órán át a csepegtetés után és a maximális intraokuláris nyomáscsökkenés értéke 7,3 Hgmm 1 órával a csepegtetés után. Jelentős intraokuláris nyomáscsökkenést figyeltünk meg 30 perctől 4 órán át a csepegtetést követően a 0,1 %-os vizes terazosin hidroklorid oldat esetén is, itt a maximális intraokuláris nyomáscsökkenés értéke 6 Hgmm és ez 1 órán át megmarad a csepegtetés után. A 0,03%-os vizes terazosin hidroklorid oldat topikális alkalmazásánál jelentősen csökkent az intraokuláris nyomás értéke 30 perctől 3 órán át a csepegtetést követően, a maximális nyomáscsökkenés 5,9 Hgmm, ezt 1 órával a csepegtetés után értük el. A 0,01 %-os vizes terazosin hidroklorid oldat is jelentősen csökkentette az intraokuláris nyomás értékét 1 órával a csepegtetés után a ma- 14 ximális csökkenés értéke 4,1 Hgmm. A 0,003%-os vizes terazosin hidroklorid oldat esetén a maximális intraokuláris nyomáscsökkenés értéke 2,2 Hgmm, ezt 30 perccel a csepegtetés után mértük, de a csökkenés nem volt szignifikáns.

• Mint az a 2. ábrán bemutatott eredményekből is kitűnik, a nem kezelt szemek esetén szignifikáns változást nem figyeltünk meg az intraokuláris nyomáscsökkenéssel kapcsolatban a kísérleti állatok bármelyik csoportjánál, amelyeknél a másik szemet a vizsgálandó vegyülettel kezeltük. Ebből arra lehet következtetni, hogy a terazosin hidroklorid nem befolyásolja a másik nem kezelt szemet.

2. Vizsgálati példa

Vizsgáltuk a terazosin hidroklorid dihidrát cseppek hatását a pupillaátmérőre pigmentált nyulak esetén.

A vizsgálatnál 60 nyulat alkalmaztunk, ezek mindegyikének 50 μΐ mennyiségben adagoltuk a vizsgálandó szert vagy fiziológiás sóoldatot az egyik szembe, a másik szemet nem kezeltük, majd mértük a pupillaátmérőt mindkét szem esetén pm-es kaliberkörző alkalmazásával a csepegtetés előtt, valamint 0,5,

1, 2 és 4 órával a topikális alkalmazás után.

A 3. ábrán bemutatjuk a pupillaátmérőben bekövetkező változásokat a kezelt szem, valamint a hatóanyaggal és a fiziológiai sóoldattal kezelt szemek esetén. Mint az az eredményekből kitűnik, a hatóanyaggal kezelt szemek esetében a pupillaátmérő változása a normál tartományon belül van és szignifikáns változás egyik csoportnál sem volt megfigyelhető. Következésképpen a terazosin hidrokloridnak nincs hatása a pupillaátmérőre.

·-« ·

- 15 3. Vizsgálati példa

Vizsgáltuk a terazosin hidroklorid dihidrát szemcseppek által kiváltott intraokuláris nyomáscsökkenést összehasonlítva pozitív kontrollal, ez 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldat, normál intraokuláris nyomású pigmentált nyulak esetén.

A tízes csoportba osztott nyulakat az 1. példában leírtak szerint tápláltuk, majd pozitív kontrollként 0,5%-os timolol maleát optalmikus oldatot (50 μΐ) csepegtettünk az egyik szembe és 50 μΐ mennyiségben fiziológiás sóoldatot a másik szembe Mértük mindkét szemre PTG alkalmazásával az intraokuláris nyomás értékét a csepegtetés előtt és 0,5, 1, 2, 4, 6 és 8 órával a csepegtetés után. A kapott eredményeket a 4. ábrán mutatjuk be.

A 4. ábrából kitűnik, hogy a 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldat pozitív kontroll csepegtetése csak enyhe mértékben csökkentette (2,5 Hgmm) az intraokuláris nyomás értékét 1 órával az alkalmazás után és szignifikáns változást nem figyeltünk meg az intraokuláris nyomás értékében összeha sonlítva a fiziológiás sóoldattal kezelt szemekkel.

A vizsgálati készítmények és a 0,5%-os timolol-maleát optalmikus oldat által kiváltott intraokuláris nyomáscsökkenést az idő-görbe alatti területtel (AUC) kifejezve (ezt az első csepegtetési követő 8 óráig mértük) összehasonlítottuk a topikális adagolás előtti intraokuláris nyomás értékekkel, ezt bázis vonalként definiáltuk. A kapott eredményeket az 5. ábrán mutatjuk be.

Mint az az 5. ábra eredményeiből kitűnik, a terazosin hidroklorid koncentráció függően és szignifikáns mértékben csők- 16 kenti az intraokuláris nyomás értékét normál intraokuláris nyomással rendelkező pigmentált nyulak esetében a 0,003-0,3% koncentráció tartományban. A 0,1 %-os koncentrációnál mért intraokuláris nyomást csökkentő aktivitás magasabb, mint a 0,5% timolol-maleát optalmikus oldat esetén mért érték.

4. Vizsgálati példa (1) Akut toxicitási teszt terazosin hidrokloridra egerek, patkányok és kutyák esetén.

Vizsgálatuk az orálisan, szubkután és intravénásán adagolt terazosin hidroklorid akut toxicitását (LD₅₀, azaz a halálos dózis 50%-a értékben kifejezve) ICR egerek és Wistar patkányok esetén. A terazosin hidroklorid halálos dózisát orális adagolásnál beagle kutyák esetében is meghatároztuk.

A terazosin hidrokloridot tragantban szuszpendálva orálisan adagoltuk az egereknek és patkányoknak egy orális szondán keresztül. Az egereknek és patkányoknak a terazosin hidrokloridot fiziológiás sóoldatban oldva szubkután vagy intravénás injekció formájában is adagoltuk a farokvénába fecskendő segítségével. A kutyáknak az orális adagoláshoz a terazosin hidrokloridot zselatin kapszulák formájában adagoltuk.

Az eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk öszsze.

• · · ·

- 17 1. táblázat

	LD₅₀ (mg/kg)	Halálos dózis mg/kg
egerek	patkányok	kutyák
hím	nőstény	hím	nőstény	hím	nőstény
Orális adagolás	>8000	>8000	>8000	>8000	700	700
Szubkután adagolás	1523	956	1163	1050	-	-
Intravénás adagolás	237	262	350	361	-	-

2) Vizsgáltuk a terazosin hidroklorid dihidrát okuláris helyi toxicitását topikális adagolásnál 0,03%, 0,1% és 0,3% koncentrációjú optalmikus oldat formájában, az adagolást 28 egymást követő napon át végeztük nyulaknak.

hím japán fehér nyulat (6 nyúl csoportonként) alkalmaztunk a kísérlethez. Vizsgálati készítményként 0,03%, 0,1%, 0,3%-os terazosin hidroklorid optalmikus oldatot alkalmaztunk. Kontrollként fiziológiás sóoldatot használtunk. Mind a vizsgálati készítményeket, mind a fiziológiás sóoldatot az állatok jobb szemébe csepegtettük négyszer egy csepp (0,05 ml) mennyiségben naponta, 3 órás intervallumokban 28 egymást követő napon át. A toxicitást a következőkben megadottak szerint értékeltük. A nyulaknál a bal szemet egyik nyúl esetében sem kezeltük.

Megfigyeléseinket a következő 1-6) pontok alapján végeztük:

1) Halál és általános kondíció;

minden állatot naponta figyeltünk a halálozás és általános kondíció szempontjából.

• · · • · · · · · · ·

- 18 2) Testtömeg és a táplálékfogyasztás meghatározása;

az állatokat hetente mértük és hetente vizsgáltuk a táplálékfogyasztást.

3) Az elülső okuláris szegmens nagyobbodásának megfigyelése;

a módosított Draize módszeren alapulva hetente figyeltük az elülső okuláris szegmens megnagyobbodását.

4) Szaruhártya vizsgálat;

a szaruhártyát hetente vizsgáltuk a fluoreszceinnel impregnált vizsgálópapír segítségével.

5) A szaruhártya epithelium kiértékelése scanning elektromikroszkóp segítségével;

a vizsgálati készítmények becsepegtetése után megvizsgáltuk a szaruhártya epithelium morfológiáját scanning elektronmikroszkóp segítségével.

6) A szaruhártya, a kötőhártya és a retina vizsgálata optikai mikroszkóppal;

minden vizsgálati készítmény becsepegtetése után mikroszkóppal vizsgáltuk a szaruhártyát, a kötőhártyát és a retinát.

Eredmények: 1) elpusztult állat nincs és az általános kondícióban sincsenek abnormalitások; 2) nem figyeltünk meg abnormalitást a testtömegben és a táplálékfogyasztásban egyik csoportnál sem a 0,03%, 0,1% és 0,3% terazosin hidroklorid optalmikus oldattal való kezelésnél a vizsgálati periódus alatt;

3) az elülső (anterior) okuláris szegmens megnagyobbodásával kapcsolatban egyik készítmény esetében sem volt megállapítható megnagyobbodás, kivéve, hogy igen enyhe vörösességet észleltünk a kötőhártyán, ezeket normál mértékűnek ítéltük.

• · · · ····

- 19 Továbbá, a 4) szaruhártya vizsgálat, az 5) szaruhártya epithelium scanning elektronmikroszkópos vizsgálat és 6) szaruhártya, kötőhártya és retina optikai mikroszkópos vizsgálata során abnormalitást egyik vizsgált készítmény esetében sem tapasztaltunk.

A fenti különböző vizsgálatokkal kimutatható, hogy a találmány szerinti, terazosin hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítmény nincs hatással a nem kezelt szemre vagy pupillaátmérőre, igen enyhe mellékhatással (toxicitással) rendelkezik, ugyanakkor kiváló intraokulárias nyomást csökkentő hatású alacsony koncentrációban. Ezek alapján a találmány szerinti gyógyszerkészítmény klinikailag biztonságos szer.

Mint azt már a fentiekben említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen alkalmazható a különböző típusú glaukómák kezelésére a kis koncentrációnál is kiváló intraokuláris nyomást csökkentő hatása, valamint alacsony toxicitásuk alapján.

• · · • ········ · · ··· · · · * · · ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. ábra idő (óra)

-+> O Q. O CT 0)

1/3

1. Glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként a következő képletnek megfelelő (±)-4-amino-2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-l-piperazinil]-6,7-dimetoxi-kinazolint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.

2/3 idő (óra)

3. ábra

4. ábra

3/3 (ί

2. ábra

MOf’Í·

Pupillaátmérő (mm)

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy optalmikus oldat.

3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely egy optalmikus kenőcs.

4. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a (±)-4-amino-2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-l -piperazinil]-6,7-dimetoxi-kinazolint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal összekeverjük.

-21 5. (±)-4-amino-2-[4-(tetrahidro-2-furoil)-l-piperazinil]-6,7-dimetoxi-kinazolinból vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója alkalmazása glaukóma kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

A meghatalmazott: DANUBIA

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft • · · ·

3/3

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY σ>

X