CN113226300A - 治疗老花眼的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于治疗老花眼的组合物和方法。所述组合物可以包含胆碱酯酶抑制剂，例如新斯的明、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯或毒扁豆碱和/或缩瞳剂。所述组合物可以单独或协同作用，例如以改善眼睛的适应和聚焦能力的同时使每种化合物的副作用最小化。

Description

治疗老花眼的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年8月8日提交的美国临时专利申请序列号62/715,915的权益。该在先申请的公开内容被视为本申请的一部分，并通过引用并入本申请的公开内容。

技术领域

本文件一般地涉及治疗老花眼。更具体地，本文件涉及治疗老花眼的药物组合物的制备和应用。

背景技术

正常的眼睛具有平衡的屈光力和轴向长度。正常眼睛清晰地看到远处的物体是没有任何主动肌肉收缩的被动的过程。但是，需要正常眼睛的屈光力的主动肌肉增加的主动过程被用来清晰地看到附近的物体。老花眼可具有较短的轴向长度或较弱的屈光力，因此需要主动肌肉机制来聚焦在附近的物体上。

当前，矫正老花眼的最常见方法是使用老花镜或双焦点眼镜。还已经设计出几种用于治疗老花眼的外科手术治疗方法，包括特殊的人工晶状体，角膜的激光整形和巩膜扩张器。已经提出了锻炼作为延迟老花眼发作的一种方法。还提出了老花眼的药理治疗方法。

发明内容

尽管已经公开了一些分子用于老花眼的医学治疗，但是在此之前还没有描述过适用于普通大众且没有不合理副作用的临床有效制剂。

本文公开了用于治疗老花眼的组合物和方法。本发明的组合物包含胆碱酯酶抑制剂和/或缩瞳剂。胆碱酯酶抑制剂的实例包括毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、加兰他敏、多奈哌齐、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯；缩瞳剂的实例包括α-1受体拮抗剂、α-2受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、EP1、EP4和FP受体激动等等。

在一些实施方案中，本文所述的组合物可以出乎意料地协同作用以矫正老花眼视力。在一些实施方案中，本文所述的组合物还可用于加强(potentiate)或增强延迟、逆转或改变晶状体及其周围组织的衰老过程的干预。在一些实施方案中，本文所述的组合物以药学上可接受的眼药制剂施用。在一些实施方案中，本文所述的组合物通过在无刺激性的无菌溶液或悬浮液中将制剂应用于眼睛而局部施用。在一些实施方案中，制剂的pH与眼睛相容。更特别地，根据本公开，可以选择胆碱酯酶抑制剂与缩瞳剂协同作用以治疗老花眼。

在一方面，本文提供了一种方法，该方法包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂。在一些实施方案中，该方法可进一步包括在治疗期间向受试者的眼睛施用缩瞳剂。本文还提供了一种方法，该方法包括在治疗期间向受试者的眼睛施用缩瞳剂。在一些实施方案中，该方法可进一步包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂。

实施方式可以包括以下一项或多项特征。所述胆碱酯酶抑制剂可以选自：毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉(ladostigil)、恩其明(Ungeremine)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。所述胆碱酯酶抑制剂可以选自毒扁豆碱、新斯的明、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。所述胆碱酯酶抑制剂可包括毒扁豆碱或其药学上可接受的盐。所述胆碱酯酶抑制剂可包括新斯的明或其药学上可接受的盐。所述胆碱酯酶抑制剂可包括地美溴铵。所述胆碱酯酶抑制剂可包括氟磷酸二异丙酯。所述胆碱酯酶抑制剂可以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以约0.05％至约1.50％(w/v)的浓度施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以约0.05％(w/v)。所述胆碱酯酶抑制剂可以约0.25％(w/v)的浓度施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以约0.75％(w/v)的浓度施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以约0.083％(w/v)的浓度施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以约1.0％(w/v)的浓度施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以约1.5％(w/v)的浓度施用。所述缩瞳剂可以选自毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E2受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂，其药学上可接受的盐，及其组合。所述缩瞳剂包括毒蕈碱受体激动剂。所述毒蕈碱受体激动剂可选自胆碱、乙酰胆碱、尼古丁、醋甲胆碱、卡巴胆碱、西维美林、CI-1017、氨甲酰甲胆碱、米拉美林(Milameline)、毒蕈碱、氧化震颤素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、他沙利定(talsaclidine)、他唑美林、维克利定、VU0152100、VU0238429、xenomeline、AF102B、AF150(S)、AF267B、醋克利定、槟榔碱、毛果芸香碱、西维美林，及其组合。所述缩瞳剂可包括α-1肾上腺素能受体拮抗剂。所述α-1肾上腺素能受体拮抗剂可选自酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿夫唑嗪、达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、bunezosin、特拉唑嗪、曲马唑嗪、西洛多辛、阿替美唑、咪唑克生、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔、乌拉地尔、阿巴诺喹、阿地洛尔、阿吗碱(ajmalicine)、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替丙嗪、benoxathian、丁咯地尔、布那唑嗪、卡维地洛、CI-926、柯楠次碱(corynanthine)、DL-017、南天竹碱(domesticine)、eugenodilol、芬司匹利、GYKI-12743、GYKI-16084、吲哚拉明、酮色林、L-765314、mephendioxan、美他唑嗪(Metazosin)、莫那匹尔(monatepil)、萘哌地尔、南天竹啡碱(nantenine)、奈达唑嗪、尼麦角林、尼古地平(Niguldipine)、培兰色林(Pelanserin)、phendioxan、哌罗克生、喹唑嗪(Quinazosin)、利坦色林(Ritanserin)、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、螺哌隆(Spiperone)、他利克索(Talipexole)、替巴洛新(Tibalosin)、硫达唑嗪、噻戊托辛、妥拉唑林、乌哌多辛、佐勒丁(zolertine)，其药学上可接受的盐，及其组合。所述缩瞳剂可包括α-2肾上腺素能受体激动剂。所述α-2肾上腺素能受体激动剂可选自安普乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定、可乐定、米伐折醇(mivazerol)、萘甲唑林(naphazoline)、羟甲唑啉、四氢唑林、胍法新、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定(medetomidine)、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定(rilmenidine)、fadolmidine、右美托咪定(dexmedetomidine)、阿米曲士、次大麻酚(cannabivarin)、地托咪定、双氢麦角胺、地匹福林、多巴胺、麻黄素、麦角胺、乙硫酰丙喹、依替福林、乙基去甲肾上腺素、6-氟去甲肾上腺素、左旋异肾上腺素、洛非西定、萘甲唑林(naphazoline)、4-NEMD、(R)-3-nitrobiphenyline、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、哌罗克生、伪麻黄碱、利美尼定(rilmenidine)、罗米非定、他利克索(Talipexole)、四氢唑林、托洛尼定(Tolonidine)、赛洛唑啉(xylometazoline)，其药学上可接受的盐，及其组合。所述缩瞳剂可以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度施用。所述缩瞳剂可以约0.05％至约1.50％(w/v)的浓度施用。所述受试者的眼睛可能是老花眼或有发展老花眼的风险。胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以抑制、减缓或预防眼睛中的老花眼的发展。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以维持至少约2.0mm的瞳孔扩大。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以维持至少约2.5mm的瞳孔扩大。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以维持至少约3.0mm的瞳孔扩大。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以维持至少约3.5mm的瞳孔扩大。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以实现小于约0.3的LogMAR视敏度。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以实现小于约0.28的LogMAR视敏度。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以实现小于约0.25的LogMAR视敏度。所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量可足以实现小于约0.20的LogMAR视敏度。所述LogMAR视敏度可以使用40cm处的距离校正的近距视敏度(DCNVA)评估。所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以同时施用。所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以作为分开药剂同时施用。所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以作为单一制剂同时施用。所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以依次施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以在缩瞳剂之前施用。所述胆碱酯酶抑制剂可以在缩瞳剂之后施用。治疗期可以是约1天至约60个月。在治疗期间，所述胆碱酯酶抑制剂可每天施用1-6次。所述胆碱酯酶抑制剂可以以每次应用约30μL至约80μL的量施用。在治疗期间，所述缩瞳剂可每天施用1-6次。所述缩瞳剂可以以每次应用约30μL至约80μL的量施用。所述方法可以进一步包括在治疗周期的至少一部分期间用眼用设备治疗眼睛。所述眼用设备可以是镜片(lens)或植入物。所述眼用设备可以是矫正镜片。所述方法可以进一步包括在治疗期间用矫正镜片矫正眼睛的视力。在治疗期间，可以减少受试者用矫正镜片矫正眼睛视力的需要。在治疗期间，可以消除受试者用矫正镜片矫正眼睛视力的需要。

本文还提供了包含胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物可以进一步包含缩瞳剂。本文还提供了包含缩瞳剂和药学上可接受的载体的组合物。在一些实施方案中，所述组合物可以进一步包含胆碱酯酶抑制剂。

实施方式可以具有以下一项或多项特征。所述胆碱酯酶抑制剂可以选自毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉(ladostigil)、恩其明(Ungeremine)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。所述胆碱酯酶抑制剂可以选自毒扁豆碱、新斯的明、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。所述胆碱酯酶抑制剂可包括毒扁豆碱或其药学上可接受的盐。所述胆碱酯酶抑制剂可包括新斯的明或其药学上可接受的盐。所述胆碱酯酶抑制剂可包括地美溴铵。所述胆碱酯酶抑制剂可包括氟磷酸二异丙酯。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约0.05％至约1.50％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂的浓度可以以约0.05％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约0.25％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约0.75％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约0.083％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约1.0％(w/v)的浓度存在。所述胆碱酯酶抑制剂可以以约1.5％(w/v)的浓度存在。所述缩瞳剂可以选自毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E2受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂，其药学上可接受的盐，及其组合。所述缩瞳剂可以包括毒蕈碱受体激动剂。所述毒蕈碱受体激动剂可选自胆碱、乙酰胆碱、尼古丁、醋甲胆碱、卡巴胆碱、西维美林、CI-1017、氨甲酰甲胆碱、米拉美林(Milameline)、毒蕈碱、氧化震颤素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、他沙利定(talsaclidine)、他唑美林、维克利定、VU0152100、VU0238429、xenomeline、AF102B、AF150(S)、AF267B、醋克利定、槟榔碱、毛果芸香碱、西维美林，及其组合。所述缩瞳剂可包括α-1肾上腺素能受体拮抗剂。所述α-1肾上腺素能受体拮抗剂可选自酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿夫唑嗪、达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、bunezosin、特拉唑嗪、曲马唑嗪、西洛多辛、阿替美唑、咪唑克生、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔、乌拉地尔、阿巴诺喹、阿地洛尔、阿吗碱(ajmalicine)、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替丙嗪、benoxathian、丁咯地尔、布那唑嗪、卡维地洛、CI-926、柯楠次碱(corynanthine)、DL-017、南天竹碱(domesticine)、eugenodilol、芬司匹利、GYKI-12743、GYKI-16084、吲哚拉明、酮色林、L-765314、mephendioxan、美他唑嗪(Metazosin)、莫那匹尔(monatepil)、萘哌地尔、南天竹啡碱(nantenine)、奈达唑嗪、尼麦角林、尼古地平(Niguldipine)、培兰色林(Pelanserin)、phendioxan、哌罗克生、喹唑嗪(Quinazosin)、利坦色林(Ritanserin)、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、螺哌隆(Spiperone)、他利克索(Talipexole)、替巴洛新(Tibalosin)、硫达唑嗪、噻戊托辛、妥拉唑林、乌哌多辛、佐勒丁(zolertine)，其药学上可接受的盐，及其组合。所述缩瞳剂可包括α-2肾上腺素能受体激动剂。所述α-2肾上腺素能受体激动剂可选自安普乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定、可乐定、米伐折醇(mivazerol)、萘甲唑林(naphazoline)、羟甲唑啉、四氢唑林、胍法新、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定(medetomidine)、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定(rilmenidine)、fadolmidine、右美托咪定(dexmedetomidine)、阿米曲士、次大麻酚(cannabivarin)、地托咪定、双氢麦角胺、地匹福林、多巴胺、麻黄素、麦角胺、乙硫酰丙喹、依替福林、乙基去甲肾上腺素、6-氟去甲肾上腺素、左旋异肾上腺素、洛非西定、萘甲唑林(naphazoline)、4-NEMD、(R)-3-nitrobiphenyline、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、哌罗克生、伪麻黄碱、利美尼定(rilmenidine)、罗米非定、他利克索(Talipexole)、四氢唑林、托洛尼定(Tolonidine)、赛洛唑啉(xylometazoline)，其药学上可接受的盐，及其组合。所述缩瞳剂可以以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度存在。所述缩瞳剂可以以约0.05％至约1.50％(w/v)的浓度存在。所述组合物可以进一步包含盐。所述盐可以以约0.2％至约0.4％(w/v)的浓度存在。所述盐可包括氯化钠、硫酸锌、氯化钾或其组合。所述组合物可以进一步包含缓冲剂。所述缓冲剂可以以约0.8％至约1.2％(w/v)的量存在。所述缓冲剂可以包括硼酸、柠檬酸或其组合。所述组合物可以进一步包含防腐剂。所述防腐剂可以以约0.08％至约0.15％(w/v)的量存在。所述防腐剂可以包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸二钠或其组合。所述组合物的pH可以为约6.5至约7.5。所述组合物可以进一步包含粘度调节剂。所述粘度调节剂可包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇或其组合。所述组合物可以进一步包含渗透剂。所述渗透剂可包括甘露醇，山梨糖醇或其组合。所述组合物可以进一步包含表面活性剂、增溶剂、润湿剂、脂质体、DMSO或其组合。所述增溶剂可以包括环糊精。所述表面活性剂可以包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。所述组合物可以是局部制剂。所述组合物可以是溶液、悬浮液、乳剂、凝胶或缓释制剂。所述组合物可以是眼用制剂。

本文还提供了治疗老花眼的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者的患眼施用治疗有效量的本文提供的任何一种或多种组合物。

本文还提供了本文提供的任何一种或多种组合物在制备用于治疗老花眼的药物中的用途。

本文还提供了包含本文提供的任何一种或多种组合物的试剂盒。

本文还提供了用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂，所述胆碱酯酶抑制剂可以是可逆的、不可逆的或准可逆的胆碱酯酶抑制剂，并且可以单独使用或与其他药剂组合使用。

实施方式可以包括以下一项或多项特征。所述胆碱酯酶抑制剂可以选自毒扁豆碱、新斯的明、咖啡因、多奈哌齐、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯、地美溴铵(demecarium)。

本文还提供了用于治疗老花眼的眼科组合物，其包括缩瞳剂，所述缩瞳剂可以单独使用或与其他药剂组合使用。

实施方式可以包括以下一项或多项特征。所述缩瞳剂可以是α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、MAO抑制剂、EP1、EP4和FP受体激动剂，或钙通道调节剂。所述缩瞳剂可以是α-1肾上腺素能受体拮抗剂。所述缩瞳剂可选自达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、溴莫尼定、尼古丁、安普乐定(Apraclonidine)、布那唑嗪、酚妥拉明和柯楠次碱(corynanthine)。

本文还提供了用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂与缩瞳剂的组合以协同作用增加眼睛的焦点深度。

实施方式可以包括以下一项或多项特征。所述胆碱酯酶抑制剂的浓度范围可以是0.001％-2％，而所述缩瞳剂的浓度范围可以是0.001％-5％。所述组合物可进一步包含增粘剂和选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合的表面活性剂。所述增粘剂可以是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素。所述阴离子表面活性剂可选自γ-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸酯钠。所述非离子表面活性剂可选自泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐一月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇烷基、环糊精及其衍生物。所述组合物可以进一步包含磺丁基醚β-环糊精、聚乙二醇40硬脂酸酯或2-羟丙基β-环糊精。所述组合物可以进一步包含可以选自以下的抗氧化剂：抗坏血酸、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、单硫代甘油、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫丁胺(DTBA)，及其组合。所述组合物可以进一步包含可以选自以下的螯合剂：乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠钙、EDTA二钠、喷替酸(DTPA)，及其组合。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文描述了用于本发明的方法和材料。其他，本领域已知的合适方法和材料也可以使用。所述材料、方法和实例仅是说明性的，而无意于进行限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献通过引用整体并入本文。在有冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。

根据以下详细描述和附图以及权利要求，本发明的其他特征和优点将显而易见。

附图简述

图1是根据实施例2在药物施用后瞳孔尺寸随时间变化的图。

图2是根据实施例2的药物施用后DCNVA(距离校正的近距视敏度)随时间变化的图。

发明详述

如本文所用，“一(a)”，“一(an)”，“该/所述”，“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。

术语“包括”及其变型在说明书和权利要求书中出现时不具有限制意义。

术语“治疗(treat(ment))”或“治疗(treating)”在本文中用于表示延缓受试者中疾病或其症状的发作，预防、抑制、减轻疾病或其症状的影响或使疾病或其症状的消退。

本文所用的术语“治疗有效量”和“有效量”是指在一段时间内(包括急性或慢性施用以及周期性或连续施用)使用的本文所述的组合物或治疗在其施用范围内有效引起预期的效果或生理结果的量或浓度。例如，毒蕈碱受体激动剂的治疗有效量是足以抑制、减缓或预防眼睛中老花眼发展的量。作为另一个实例，毒蕈碱受体激动剂的治疗有效量是足以抑制或减缓眼轴长度收缩的量。

在整个说明书中使用术语“受试者”以描述向其提供根据本公开的方法的治疗的动物、人类或非人类。本公开预期了人类和兽医学应用。该术语包括但不限于鸟类、爬行动物、两栖动物和哺乳动物，例如人类、其他灵长类动物、猪、啮齿动物，例如小鼠和大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、马、牛、猫、狗、绵羊、鸡和山羊。在一些实施方案中，所述受试者是人、鸡或小鼠。在某些方面，所述受试者是人类。儿科和成人受试者均包括在内。例如，在本文描述的任何方法中，所述受试者可以是至少6个月大(例如，6个月或更大、12个月或更大、18个月或更大、2岁或更大、4岁或更大、6岁或更大、10岁或更大、13岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、21岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大或2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、18、20、21、24、25、27、28、30、33、35、37、39、40、42、44、45、48、50、52、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104或更多岁)。

除了已经被诊断为老花眼的个体之外，被认为有发展老花眼风险的个体可以从本公开中受益，例如，因为可以在没有该障碍的任何证据和/或诊断之前开始预防性治疗。“有风险”的个体包括，例如，具有与老花眼的发展有关的遗传或环境因素的个体，例如具有至少一个远视父母的个体，在户外度过有限时间的个体，具有较短轴长的个体等。同样，个体在老花眼的非常早期阶段可受益于预防性治疗。

技术人员将理解，可以通过例如，医学专业人员(例如医师或护士(或兽医，以适合于被诊断的患者))使用本领域已知的任何方法(例如通过评估患者的病史、进行诊断测试和/或通过使用成像技术)将患者诊断为患有本文所述病症(例如，老花眼)或处于本文所述病症的风险中。确定老花眼和/或测量轴向长度的各种方法是本领域已知的。

技术人员还将理解，不需要由诊断患者的同一个人(或为患者的治疗开具处方的同一个人)对患者施用治疗。可以由，例如，诊断和/或开处方的个人和/或包括患者自己(例如，患者有自我施用能力)的任何其他个人施用治疗(和/或可以监督施用)。

人眼聚焦的主动肌肉机制涉及由眼睛的睫状肌收缩引起的晶状体的形状和位置的变化，其进一步增加了眼睛的屈光力。然而，晶状体从儿童期开始逐渐失去其弹性和改变形状和位置的能力(受睫状肌收缩的影响)。在40岁左右，当他们无法以放松的方式聚焦在近的物体上(例如，距离眼睛不到40厘米)时，弹性的丧失开始影响正常的眼睛。从光学的角度来看，由于需要增加屈光力以看清楚，老花眼通常首先受到这种弹性损失的影响。

在眼中，睫状肌通过称为小带的悬挂的悬韧带控制晶状体的形状，而睫状肌则通过乙酰胆碱及其毒蕈碱受体受副交感神经系统控制。交感神经系统通过其α和β受体发挥次要作用。毒蕈碱激动剂可以增加睫状肌的收缩，从而增加眼睛的屈光力。胆碱酯酶抑制剂可以抑制乙酰胆碱酯酶分解乙酰胆碱，从而增加神经递质乙酰胆碱的作用水平和作用时间。

治疗老花眼的另一种机制是对虹膜的扩张肌和括约肌的影响，从而改变瞳孔的直径。虹膜括约肌主要通过毒蕈碱受体受副交感神经控制。虹膜扩张肌受交感神经控制，主要是α-1和α-2肾上腺素能受体，其中α-1激动剂产生扩张，而α-2激动剂限制扩张。可以通过减小瞳孔的直径来增加眼睛的视野深度。这类似于摄影机，其中，随着光圈变窄，视野深度增加。使用缩瞳剂(即毒蕈碱激动剂以激活虹膜括约肌或α-2激动剂以松弛虹膜的扩张肌)可收缩瞳孔，从而增加眼睛的焦深。

在神经传递过程中，乙酰胆碱从神经释放到突触间隙中，并与突触后膜上的乙酰胆碱受体(即烟碱和毒蕈碱受体)结合，传递来自神经的信号。乙酰胆碱酯酶也位于突触后膜上，通过水解乙酰胆碱来终止信号传递。如本文所述，胆碱酯酶抑制剂可增强内源性乙酰胆碱的作用，其导致乙酰胆碱蓄积、烟碱和毒蕈碱受体的过度刺激以及神经传递的破坏。胆碱酯酶抑制剂与作为它们的主要靶点的酶相互作用，可以用作相关药物或毒素。胆碱酯酶抑制剂可以是可逆的、不可逆的或准可逆的。

睫状肌仅接收来自由睫状神经节引起的短睫状神经的副交感神经纤维。胆碱酯酶抑制剂的副交感神经刺激可引起睫状肌收缩。收缩的作用是减小睫状肌环的直径。小带纤维松弛，晶状体变得更球形，增加了其折射光以增强近视力的能力。

根据本公开，胆碱酯酶抑制剂可引起睫状肌的纵向纤维收缩。胆碱酯酶抑制剂可以是结合并抑制胆碱酯酶分解乙酰胆碱的化合物。这可以增加神经递质作用的水平和持续时间。在不将本公开限于所列出的特定组和化合物的情况下，以下是可用于本公开的代表性胆碱酯酶抑制剂的列表：毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉(ladostigil)、恩其明(Ungeremine)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、二乙氧膦酰硫胆碱和氟磷酸二异丙酯。

以下是一些眼用胆碱酯酶抑制剂的特性总结:

表1

虹膜有两组肌肉：引起虹膜收缩的瞳孔括约肌，其由副交感神经系统，例如毒蕈碱受体提供，和引起虹膜扩张的瞳孔扩张肌，由交感系统，例如肾上腺素能受体提供。对于老花眼治疗，当使用胆碱酯酶抑制剂调节睫状肌以达到正常的适应能力时，所述胆碱酯酶抑制剂通常会收缩瞳孔括约肌以引起瞳孔收缩。由于瞳孔缩小的眼睛具有更大的视野深度，因此具有更大的聚焦深度，因此缩瞳剂与胆碱酯酶抑制剂的组合可以改善老花眼患者的视力。令人惊讶地发现，不干扰胆碱酯酶抑制剂活性的缩瞳剂将协同作用以收缩瞳孔。

本文描述的组合物和方法可以包括缩瞳剂。缩瞳剂是可以收缩瞳孔括约肌(也称为虹膜括约肌)的化合物或组合物，或者可以收缩睫状肌的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述缩瞳剂是不抵消毒蕈碱受体拮抗剂的毒蕈碱活性的缩瞳剂。在某些方面，所述缩瞳剂是毒蕈碱激动剂。在一些实施方案中，所述缩瞳剂收缩瞳孔扩张肌，并且所述缩瞳剂不干扰副交感神经系统。

用于本文所述的方法和组合物的缩瞳剂的实例性类型包括但不限于：毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E₂受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂、任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

毒蕈碱受体激动剂的非限制性实例包括胆碱、乙酰胆碱、尼古丁、醋甲胆碱、卡巴胆碱、西维美林、CI-1017、氨甲酰甲胆碱、米拉美林(Milameline)、毒蕈碱、氧化震颤素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、他沙利定(talsaclidine)、他唑美林、维克利定、VU0152100、VU0238429、xenomeline、AF102B、AF150(S)、AF267B、醋克利定、槟榔碱、毛果芸香碱、西维美林等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

α-1受体拮抗剂的非限制性实例包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿夫唑嗪、达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、bunezosin、特拉唑嗪、曲马唑嗪、西洛多辛、阿替美唑、咪唑克生、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔、乌拉地尔、阿巴诺喹、阿地洛尔、阿吗碱(ajmalicine)、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替丙嗪、benoxathian、丁咯地尔、布那唑嗪、卡维地洛、CI-926、柯楠次碱(corynanthine)、DL-017、南天竹碱(domesticine)、eugenodilol、芬司匹利、GYKI-12743、GYKI-16084、吲哚拉明、酮色林、L-765314、mephendioxan、美他唑嗪(Metazosin)、莫那匹尔(monatepil)、萘哌地尔、南天竹啡碱(nantenine)、奈达唑嗪、尼麦角林、尼古地平(Niguldipine)、培兰色林(Pelanserin)、phendioxan、哌罗克生、喹唑嗪(Quinazosin)、利坦色林(Ritanserin)、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、螺哌隆(Spiperone)、他利克索(Talipexole)、替巴洛新(Tibalosin)、硫达唑嗪、噻戊托辛、妥拉唑林、乌哌多辛、佐勒丁(zolertine)等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

α-2受体激动剂的非限制性实例包括安普乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定、可乐定、米伐折醇(mivazerol)、萘甲唑林(naphazoline)、羟甲唑啉、四氢唑林、胍法新、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定(medetomidine)、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定(rilmenidine)、fadolmidine、右美托咪定(dexmedetomidine)、阿米曲士、次大麻酚(cannabivarin)、地托咪定、双氢麦角胺、地匹福林、多巴胺、麻黄素、麦角胺、乙硫酰丙喹、依替福林、乙基去甲肾上腺素、6-氟去甲肾上腺素、左旋异肾上腺素、洛非西定、萘甲唑林(naphazoline)、4-NEMD、(R)-3-nitrobiphenyline、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、哌罗克生、伪麻黄碱、利美尼定(rilmenidine)、罗米非定、他利克索(Talipexole)、四氢唑林、托洛尼定(Tolonidine)、赛洛唑啉(xylometazoline)等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

β-肾上腺素能受体拮抗剂的非限制性实例包括醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、异丙肾上腺素、左布诺洛尔、美托洛尔、喷布洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、索他洛尔等和/或任何一种或多种上述化合物的药学上可接受的盐。

烟碱受体激动剂的非限制性实例包括尼古丁、伐尼克兰、加兰他敏、地棘蛙素(epibatidine)、洛贝林、十烃季铵、胞嘧啶、nifene、二甲基苯基哌嗪鎓等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

腺苷受体拮抗剂的非限制性实例包括7-甲基黄嘌呤、咖啡因、茶碱、可可碱等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

抗精神病药的非限制性实例包括维思通(Risperdal)、氟哌啶醇、氯丙嗪、奥氮平、喹硫平、米氮平、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、甲氧氯普安、咪达唑仑、劳拉西泮(Lorazepam)等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

止吐剂的非限制性实例包括昂丹司琼、氟哌利多、甲氧氯普安、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、多潘立酮、阿瑞匹坦、卡索匹坦(Casopitant)、罗拉吡坦、cyclizene、苯海拉明、茶苯海明、多西拉敏、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪等和/或任何一种或多种上述化合物的药学上可接受的盐。

大麻素的非限制性实例包括大麻、dronebinol、大麻隆(Nabilone)、sativex等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

单胺氧化酶(MAO)抑制剂的非限制性实例包括司来吉兰、贝氟沙通、吗氯贝胺、异卡波肼、烟肼酰胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、二苯美伦、吡吲哚、托洛沙酮、雷沙吉兰、利奈唑胺、亚甲蓝等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

EP1受体激动剂、EP4受体激动剂和FP受体激动剂的非限制性实例包括PGE2、PGE1、PGF2α、PGD2、PGE2、PGI2、TXA2、氯前列醇、氟前列醇、拉坦前列素、他氟前列素、恩前列素、硫前列酮、U46619、卡巴环素和伊洛前列环素、ONO-D1-OO4、1-羟基-PGE1、rivenprost(ONO-4819)、OOG-308、ONO-AE1-329、AGN205203、ONO-4819、CP-734432、AE1-329、SC-19220、SC-51089、EP4RAG等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

用于本文所述的组合物和方法的其他缩瞳剂的非限制性实例包括喜树碱(通常作为抗癌药)和衍生物、离子霉素(ionomysin)(Ca2+通道调节剂)、毒胡萝卜素(Ca2+通道调节剂)、利血平(去甲肾上腺素耗竭剂)等和/或任何前述化合物的药学上可接受的盐或其组合。

本文所述的组合物和方法也包括起缩瞳剂作用的缩瞳剂的类似物。可以使用本领域已知的方法测试此类类似物表现出缩瞳剂效果的能力。

本文还提供了包含胆碱酯酶抑制剂和/或缩瞳剂的药物组合物。药物组合物被配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括眼部施用，例如局部眼部、可注射、眼部植入物施用或与眼部医疗设备如镜片组合。药学上可接受的载体可以包括与药物施用相容的溶剂、分散介质、等渗剂和吸收延迟剂等。也可以将补充活性化合物掺入组合物中。

本文所述的胆碱酯酶抑制剂和/或缩瞳剂可以本身或以药学上可接受的盐的形式施用。当用于制剂时，所述盐应该是药理学和药学上可接受的，但是非药学上可接受的盐可以方便地用于制备活性的游离化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以是保留母体化合物的活性并且与母体化合物相比对其施用的受试者和在被施用的背景下不赋予任何其他有害或不良反应的盐。酸性官能团的药学上可接受的盐可以衍生自有机或无机碱。所述盐可以包含单价或多价离子。特别感兴趣的是无机离子，锂、钠、钾、钙和镁。可以用胺，特别是铵盐，例如单、二和三烷基胺或乙醇胺来制备有机盐。盐也可与咖啡因、氨丁三醇和类似分子形成。盐酸或某些其他药学上可接受的酸可与包含碱性基团(例如胺或吡啶环)的化合物形成盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐还可包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基部分。当可用于本文所述的组合物和方法中的化合物包含相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的纯净或合适的惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似的盐。当可用于本文所述的组合物和方法的化合物包含相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的此类化合物与足量的所需酸在纯净的或在合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸的盐，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66:1-19)，其以引用方式并入。在一些方面，可用于本文所述的组合物和方法中的化合物可同时包含碱性和酸性官能团，其允许化合物被转化为碱或酸加成盐。

本文所述的某些化合物出于其目的在本领域中是已知的，并且已知在常规使用条件下是安全的。因此，在一些方面，可以通过与已知的眼部治疗一致的基本上常规的方式来施用本公开的治疗，同时避免了刺激、对不寻常的应用程序的需求的不适。

本文所述的包含胆碱酯酶抑制剂和/或缩瞳剂的组合物，在某些方面可以配制为眼科组合物或制剂。在一些实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以以分开的制剂提供。在一些实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以以单一制剂提供。可用于本文所述的组合物和方法的制剂可包括任何制剂，其中可将本文所述的组合物和/或化合物递送至眼睛。在一些方面，本发明的胆碱酯酶抑制剂和/或缩瞳剂以局部制剂施用于眼睛。局部制剂是指适于应用于眼睛表面的制剂。

在本文所述的局部制剂的一些方面，所述制剂的治疗化合物可以接触眼睛的表面并渗透到眼睛的较深组织中。在一些方面，局部制剂具有液体载体，并且可以是水溶液或悬浮液或乳液。在某些方面，局部制剂可包括溶液、悬浮液、乳剂、凝胶或缓释制剂，包括例如植入物或诸如镜片之类的眼部设备。在一些方面，本文所述的胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂可以以增强组合物对神经有效连接(neuro-effective junction)的活性的持续时间的制剂提供。因此，此类制剂可包含本文所述的任何胆碱酯酶抑制剂或缩瞳剂。

本发明的化合物可以应用于药学上可接受的眼用制剂中。在某些情况下，这样的应用可能具有不良反应(例如副作用)。在某些方面，药学上可接受的眼用制剂可以产生医学上希望的治疗作用而不会同时引起临床上显著的不良反应。临床上显著的不良反应可涉及制剂的不可接受的副作用，其包括医学或美容上不可接受的作用。可能的不良反应的非限制性实例可包括眼球和/或眼睑抽搐、眨眼时间增加、眼球活动度稍差、眼睛刺激、眼睛发红、瘙痒、上眼睑和眼球粘连、上眼睑和眼球轻微减弱、头痛、眼睛不适、眼痛(例如严重眼痛)、结膜充血、远视力减退、眼内压升高、眉毛疼痛、过度的瞳孔收缩、不可接受的光敏度等。在某些情况下，不良反应是可以接受的(例如，治疗可以继续)。可接受的副作用的潜在实例包括眼球和/或眼睑抽搐、眨眼次数增加、眼球活动度稍差、眼睛刺激、眼睛发红、瘙痒、上眼睑和眼球粘附、上眼睑和眼球轻微减弱、结膜充血等。在某些情况下，临床体征可能是不可接受的(例如，受试者或医务人员停止治疗)。不可接受的副作用的潜在实例可包括眼睛发红或刺激、远视力受损、眼内压升高、眉毛疼痛、头痛、严重的眼痛、过度的瞳孔收缩、不可接受的光敏度等；然而，患者和/或医护人员可以基于副作用的程度来确定不可接受的程度。在一些实施方案中，直径小于2.0mm(例如，小于1.5mm或1.0mm)的示例性瞳孔收缩被认为是过度的。

本发明的化合物可以以治疗有效量施用。如上所述，在某些方面，治疗有效量包括在最小瞳孔收缩的情况下减缓老花眼进展的量。通常以组合物或制剂中约0.001％至约10％(例如，0.001％至约5％)(w/v)的浓度将化合物加入本公开的眼用制剂中。

在一些方面，胆碱酯酶抑制剂存在于本文所述的组合物或制剂中的浓度为在组合物或制剂中约0.001％至约10％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.5％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.2％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.083％、约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约1.1％、约1.5％、约1.8％、约2％、约3％、约4％或约5％，(w/v)。

在一些方面，所述缩瞳剂存在于本文所述的组合物或制剂中的浓度为在组合物或制剂中约0.001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.001％至约3％、约0.001％至约2％、约0.001％至约1.5％、约0.001％至约1％、约0.001％至约0.5％、约0.001％至约0.2％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约0.05％、约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.005％、约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约1％、约0.001％、约0.002％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约1.1％、约1.5％、约1.8％、约2％、约3％、约4％或约5％，(w/v)。

在一些方面，本发明的化合物优选地局部施用并以医学上可接受的、基本无菌的、无刺激性的组合物或制剂(例如眼科制剂)递送。所述组合物或制剂(例如眼用制剂)可包含药学上可接受浓度的盐、缓冲剂、防腐剂、粘度调节剂、渗透剂和递送增强剂。可以使用的示例性非限制性盐包括氯化钠、硫酸锌和氯化钾。盐可以任何合适的浓度使用。例如，盐(例如氯化钠)可以以约0.1％至约0.5％(w/v)(例如，约0.2％至约0.4％、约0.1％至约0.3％、约0.3％至约0.5％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％(w/v))的浓度使用。可以使用的示例性非限制性缓冲剂包括硼酸和柠檬酸。可以以任何合适的浓度使用缓冲剂。例如，缓冲剂(例如硼酸)可以以约0.5％至约2.0％(w/v)(例如，约0.5％至约1.0％、约1.0％至约1.5％、约1.5％至约2.0％、约1％至约2％、约0.5％至约1.5％、约0.75％至约1.25％、约0.9％至约1.1％、约0.5％、约0.75％、约1.0％、约1.25％、约1.5％、约1.75％或约2.0％(w/v))的浓度使用。可以使用的示例性非限制性防腐剂包括苯扎氯铵和乙二胺四乙酸二钠。防腐剂可以以任何合适的浓度使用。例如，防腐剂可以以约0.005％至约0.5％(w/v)(例如，约0.005％至约0.01％、约0.01％至约0.05％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.5％、约0.005％至约0.05％、约0.05％至约0.5％、约0.01％至约0.1％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％或约0.5％(w/v))的浓度使用。例如，苯扎氯铵可以以约0.005％至约0.05％(例如，约0.005％至约0.007％、约0.007％至约0.009％、约0.011％、约0.01％至约0.02％、约0.02％至约0.03％、约0.03％至约0.04％、约0.04％至约0.05％、约0.005％至约0.02％、约0.005％、约0.007％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％或约0.05％(w/v))的浓度使用。例如，乙二胺四乙酸二钠可以以约0.05％至约5％(w/v)(例如，约0.05％至约0.07％、约0.07％至约0.09％、约0.09％至约0.11％、约0.1％至约0.2％、约0.2％至约0.3％、约0.3％至约0.4％、约0.4％至约0.5％、约0.05％至约0.2％、约0.05％、约0.07％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％或约0.5％(w/v))的浓度使用。可以使用的示例性非限制性粘度调节剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油和聚乙二醇。粘度调节剂可以以任何合适的浓度使用。可以使用的示例性非限制性渗透剂包括甘露醇和山梨糖醇。渗透剂可以以任何合适的浓度使用。促进将本公开的治疗化合物递送至房水中的示例性非限制性递送增强剂包括增加角膜渗透性的物质，例如表面活性剂(例如，阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合)、增溶剂、湿润剂、脂质体、DMSO等，每种都可以以任何合适的浓度使用。示例性的增溶剂包括环糊精(例如，γ-环糊精、β-环糊精(例如，磺丁基醚β-环糊精或2-羟丙基β-环糊精))。示例性的阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠和月桂基硫酸酯钠。示例性的非离子表面活性剂包括泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐一月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯(例如，聚乙二醇40硬脂酸酯)、聚乙二醇烷基(polyoxylalkyl)，及其衍生物。

在一些实施方案中，组合物或制剂(例如眼用制剂)可包括胆碱酯酶抑制剂(例如，约0.01％至约2.0％(w/v)(例如，约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约1.0％、约1.0％至约2.0％、约1.0％至约1.5％、约1.5％至约2.0％、约0.05％、约0.083％、约0.1％、约0.25％、约0.75％、约1.0％或约1.5％(w/v)))、缩瞳剂(例如，约0.01％至约5.0％(w/v)(例如，约0.01％至约0.05％、约0.01％至约0.1％、约0.05％至约0.1％、约0.1％至约0.5％、约0.5％至约1.0％、约1.0％至约2.0％、约2.0至约5.0％、约1.0％至约1.5％、约1.5％至约2.0％、约0.05％、约0.083％、约0.1％、约0.25％、约0.75％、约1.0％或约1.5％(w/v)))、约0.0.01，或其组合和约0.2％至约0.4％(例如，约0.3％)(w/v)的盐(例如，氯化钠)、约0.8％至约1.2％(例如，约1.0％)(w/v)的缓冲剂(例如，硼酸)、约0.08％至约0.15％(例如，约0.1％或约0.11％)(w/v)的防腐剂(例如，乙二胺四乙酸二钠和/或苯扎氯铵(例如，约0.08％至约0.12％(例如，约0.1％)(w/v)的乙二胺四乙酸二钠和约0.008％至约0.012％(例如，约0.01％)(w/v)的苯扎氯铵))，pH为约6.5至约7.5(例如，约6.8至约7.2或约7.0)。

抗氧化剂通常用于稳定组合物或制剂(例如眼用制剂)(例如溶液)以免被空气中的自由基和氧气氧化。常见的抗氧化剂包括抗坏血酸、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、单硫代甘油、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、三(2-羧乙基)膦(TCEP)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫代丁胺(DTBA)、三(3-羟丙基)膦。抗氧化剂可以以任何合适的浓度使用。

螯合剂可以从组合物或制剂(例如眼用制剂)(例如溶液)中除去金属离子，因此降低了金属离子催化的氧化反应的潜力。常用的药物螯合成分包括但不限于以下物质：乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠钙、EDTA二钠(也称为乙二胺四乙酸二钠)、喷替酸(DTPA)、N-(2-羟乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、甲基甘氨酸二乙酸(MGDA)、乙二胺二琥珀酸(EDDS)和亚氨基二琥珀酸(IDS)。螯合剂可以以任何合适的浓度使用。

润湿剂是通过轻度破坏角膜外表面来促进角膜渗透的物质。在某些方面，所述润湿剂是苯扎氯铵。润湿剂的其他非限制性实例包括脱水山梨醇酯和聚氧乙烯醚。应当理解，尽管已经定义了具体的制剂，但是许多变化是可能的。用于眼睛的组合物或制剂(例如眼用制剂)以优选的形式对眼睛无刺激和无伤害，并有效提供所需的结果。润湿剂可以以任何合适的浓度使用。

在一些方面，可以将组合物或制剂(例如眼用制剂)应用于液体载体中。在一些方面，所述载体是水性载体。在某些方面，所述载体是水。在一些方面，药物的速溶形式可以以粉末形式施用或从各种类型的应用器擦入眼睛。可以使用眼喷雾、滴眼液和其他应用方法。

在某些方面，如眼用制剂中的标准，所述制剂以无菌溶液包装在滴管瓶中。也可以使用其他容器，包括眼罩。在某些方面，所述制剂可以与使用该制剂治疗老花眼的说明书包装在一起，在某些方面，指导使用该制剂向每只眼睛施用1至2滴溶液。

在一些方面，本文所述的组合物可以以药学上可接受的制剂(例如眼用制剂)施用，例如通过在无刺激性的无菌溶液或悬浮液中将所述制剂应用于眼睛局部施用。在这方面，所述制剂优选在与眼睛相容的pH下(例如，约6.5至约7.5)。

剂量水平将根据待治疗的个体、障碍的进展以及所使用的具体药物而有很大不同。本领域的普通技术人员，例如卫生保健提供者，可以根据本领域的标准程序确定适当的剂量而无需过度的实验。用于本文所述方法的一些实施方案中的示例性剂量包括每次应用1-2滴。在一些实施方案中，液滴大小在约30μL至约80μL的范围内。在一些实施方案中，示例性剂量范围可以是每次应用约30μL至约480μL。用于本文所述方法的某些方面的示例性剂量方案包括每天1次应用、每天两次应用、每天三次应用、每天四次应用、每天五次应用、每天六次应用、每隔一日一次应用、每周一次应用、每周两次应用或每周三次应用。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或制剂(例如，浓度为约0.001％至约2％(w/v)的胆碱酯酶拮抗剂和/或浓度为约0.001％至约5％(w/v)的缩瞳剂)可以以每次应用约1μL至约480μL的应用量施用。在一些实施方案中，应用量可以在每次应用约10μL至约400μL、约20μL至约300μL、约20μL至约250μL、约20μL至约200μL、约20μL至约150μL、约20μL至约100μL、约25μL至约90μL、约25μL至约85μL、约30μL至约80μL、约25μL至约50μL、约25μL至约45μL、约25μL至约40μL、约30μL至约40μL、约55μL至约90μL、约60μL至约85μL或约60μL至约80μL的范围内。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或制剂(例如，包括胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合的组合物或制剂)可以在治疗期间施用。在某些方面，示例性治疗期包括1天、最多约5天、最多约10天、最多约30天、最多约1周、最多约2周、最多约3周、最多约4周、最多约5周、最多约1个月、最多约2个月、最多约3个月、最多约4个月、最多约5个月、最多约6个月、最多约7个月、最多约8个月、最多约9个月、最多约10个月、最多约11个月、最多约1年、最多约2年、最多约3年、最多约4年、最多约5年或最多约10年、约1天至约10年、约1个月至约10年、约2个月至约10年、约3个月至约10年、约4个月至约10年、约5个月至约10年、约6个月至约10年、约6个月至约9年、约6个月至约8年、约6个月至约7年、约6个月至约6年、约6个月至约5年、约1天至约60个月、约6个月至约4年、约6个月至约3年、约6个月至约2年、约6个月至约1年等。在本文描述的方法的一些方面，可以根据受试者的需要定期停止和重新开始治疗方案。

在一些方面，本文所述的组合物或制剂(例如，包含胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合的组合物或制剂)可以在治疗期间每天施用1至6次、每天1至5次、每天1至4次、每天1至3次或每天1至2次。在一些实施方案中，本文所述的组合物或制剂(例如，包含胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合的组合物或制剂)可以在例如，受试者睡眠期之前的2小时、1小时、45分钟、30分钟、15分钟、10分钟或5分钟内施用于受试者。

本文提供了包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体的方法。本文还提供了包括在治疗期间向受试者的眼睛施用缩瞳剂和药学上可接受的载体的方法。在一些方面，本文提供了包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂和药学上可接受的载体的方法。在一些实施方案中，所述方法是在受试者中治疗老花眼的方法，并且包括向受试者的患眼施用治疗有效量的胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合以及药学上可接受的载体。本文提供了用于抑制和/或减缓受试者的患眼的轴向缩短，同时使诸如受试者的瞳孔收缩和/或光敏度之类的副作用最小化的方法。在某些方面，所述方法可用于治疗例如患眼中的老花眼。本文还提供了用于治疗受试者的患眼中的老花眼的方法。在一些方面，所述组合物和方法可用于预防、抑制、减慢或逆转眼睛中的老花眼的进展，同时使例如受试者的瞳孔收缩和/或光敏度的副作用最小化。示例性方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的包含胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合的任何组合物或制剂。一些示例性方法包括向受试者施用治疗有效量的胆碱酯酶拮抗剂。一些示例性方法包括向受试者施用治疗有效量的缩瞳剂。其他示例性方法包括向受试者施用治疗有效量的胆碱酯酶拮抗剂和缩瞳剂中的每一种。在本文所述方法的一些方面，所述胆碱酯酶拮抗剂和所述缩瞳剂可以同时施用。在本文描述的方法的一些方面，可以顺序施用所述胆碱酯酶拮抗剂和所述缩瞳剂。在本文描述的方法的一些方面中，可以在施用所述缩瞳剂之前施用所述胆碱酯酶拮抗剂。在本文描述的方法的一些方面中，可以在缩瞳剂之后施用所述胆碱酯酶拮抗剂。在本文描述的方法的各个方面，所述方法可以在受试者中治疗疾病。在本文所述方法的一些方面，将胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合施用于受试者的患眼。

在本文描述的任何方法的一些方面，所述受试者至少一只眼睛中患有老花眼或处于发展老花眼的风险中。例如，在一些方面，本文描述的方法也可用于治疗老花眼。作为另一个实例，在一些方面，本文描述的方法也可用于老花眼的预防性治疗。如本文所用，治疗包括“预防性治疗”，其意指在处于患病(例如，老花眼)风险的受试者中降低疾病(例如，老花眼)的体征或症状的发生率或预防(或降低其风险)疾病(例如，老花眼)的体征或症状。本文描述的方法特别适合于没有其他使用胆碱酯酶拮抗剂和/或缩瞳剂的眼睛治疗适应症的受试者。在本文描述的方法的一些方面，所述胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合以足以抑制、减慢或预防眼睛中的老花眼的量施用。在本文所述方法的一些方面，所述胆碱酯酶拮抗剂、缩瞳剂或其组合以足以抑制或减缓眼轴长度收缩的量施用。在本文所述方法的一些方面，所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合以足以维持瞳孔直径扩张例如，至少约2.0mm、至少约2.1mm、至少约2.2mm、至少约2.3mm、至少约2.4mm、至少约2.5mm、至少约2.6mm、至少约2.7mm、至少约2.8mm、至少约2.9mm、至少约3.0mm、至少约3.2mm、至少约3.4mm、至少约3.6mm、至少约3.8mm、至少约4.0mm、至少约4.5mm或至少约5.0mm的量施用。在本文描述的方法的一些方面，所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合以足以实现例如，在受试者的患病眼中小于约0.3(例如小于约0.28、0.26、0.25、0.24、0.22、0.20、0.18、0.16、0.15、0.14、0.12或0.10)的LogMAR视敏度(例如，使用40cm处的距离校正的近距视敏度(DCNVA))的量施用。

在一些方面，本文所述的方法可包括在治疗期间用眼用设备治疗眼睛。在一些方面，所述眼用设备可以是镜片，例如接触镜片、植入的镜片或与诸如眼镜的外部设备相关联的镜片。在某些方面，所述眼用设备可以是矫正镜片。在一些方面，接触镜片或可植入镜片可包含本文所述的任何组合物或用本文所述的任何组合物处理以提供所述组合物的施用途径。

在一些方面，本文所述的方法可导致在治疗期间减少(例如，就使用频率，处方强度或对双焦点的需求)或消除对眼用设备(例如，眼镜或接触镜片)的需求。例如，用本文所述的组合物或制剂治疗的受试者在治疗期间可以减少使用眼用设备的需求(例如，与治疗前的该需求相比)。作为另一个实例，用本文所述的组合物或制剂治疗的受试者在治疗期间可能不需要眼用设备(例如，与治疗前的这种需要相比)。

在本文描述的方法的一些方面，所述受试者眼中的副交感神经/胆碱能/睫状收缩增加，以使老花眼可以正常适应。不希望受到理论的束缚，据信在副交感神经支配下的睫状肌的这种作用提供了小带的松弛，其可以使得晶状体呈现更球形的形状。

在一些方面，方法可以包括对老花眼受试者施用有效量的胆碱酯酶拮抗剂与缩瞳剂的组合。选择胆碱酯酶拮抗剂与缩瞳剂的组合可以减缓老花眼的进展并最小化对瞳孔肌肉的影响以减少潜在的不良反应。

本文所述的组合物可包含另外的治疗剂。本文所述的方法还可包括施用另外的治疗剂。术语“治疗剂”是指涉及向受试者施用已知可用于治疗疾病(例如老花眼)或已知可用于向一种或多种眼病、不适或症状(无论是否与特定的眼病有关)提供治疗益处的治疗剂的治疗性治疗。在一些方面，治疗剂可以增加受试者眼睛的舒适度。例如，治疗剂可包括已知可减轻受试者干眼症的物质。

治疗剂的非限制性实例包括抗生素、类固醇、人工泪液、眼内压(IOP)降低剂、免疫抑制剂、干眼治疗剂等。

本文还提供了包括具有胆碱酯酶拮抗剂的组合物或制剂以及具有缩瞳剂的组合物或制剂的试剂盒。本文还提供了包括具有胆碱酯酶拮抗剂和缩瞳剂的组合物或制剂的试剂盒。在一些情况下，所述试剂盒可包括用于进行本文所述任何方法的说明书。在一些方面，所述试剂盒可包括至少一个剂量的本文所述的任何药物组合物。本文所描述的试剂盒不限于此；其他变化对本领域的普通技术人员将是显而易见的。

实施方案1是方法，所述方法包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂。

实施方案2是实施方案1的方法，其中所述方法进一步包括在治疗期间向受试者的眼睛施用缩瞳剂。

实施方案3是方法，所述方法包括在治疗期间向受试者的眼睛施用缩瞳剂。

实施方案4是实施方案3的方法，其中所述方法进一步包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂。

实施方案5是权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉(ladostigil)、恩其明(Ungeremine)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案6是实施方案5的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案7是权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括毒扁豆碱或其药学上可接受的盐。

实施方案8是权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括新斯的明或其药学上可接受的盐。

实施方案9是权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括地美溴铵。

实施方案10是权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括氟磷酸二异丙酯。

实施方案11是权利要求1、2或4-10中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约0.01％至约2.0％(w/v)。

实施方案12是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约0.05％至约1.50％(w/v)。

实施方案13是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约0.05％(w/v)。

实施方案14是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约0.25％(w/v)。

实施方案15是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约0.75％(w/v)。

实施方案16是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约0.083％(w/v)。

实施方案17是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约1.0％(w/v)。

实施方案18是实施方案11的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂的施用浓度为约1.5％(w/v)。

实施方案19是权利要求2-18中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂选自毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E2受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案20是权利要求2-19中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂包括毒蕈碱受体激动剂。

实施方案21是实施方案20的方法，其中所述毒蕈碱受体激动剂选自胆碱、乙酰胆碱、尼古丁、醋甲胆碱、卡巴胆碱、西维美林、CI-1017、氨甲酰甲胆碱、米拉美林(Milameline)、毒蕈碱、氧化震颤素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、他沙利定(talsaclidine)、他唑美林、维克利定、VU0152100、VU0238429、xenomeline、AF102B、AF150(S)、AF267B、醋克利定、槟榔碱、毛果芸香碱、西维美林，及其组合。

实施方案22是权利要求2-21中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂包括α-1肾上腺素能受体拮抗剂。

实施方案23是实施方案22的方法，其中所述α-1肾上腺素能受体拮抗剂选自酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿夫唑嗪、达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、bunezosin、特拉唑嗪、曲马唑嗪、西洛多辛、阿替美唑、咪唑克生、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔、乌拉地尔、阿巴诺喹、阿地洛尔、阿吗碱(ajmalicine)、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替丙嗪、benoxathian、丁咯地尔、布那唑嗪、卡维地洛、CI-926、柯楠次碱(corynanthine)、DL-017、南天竹碱(domesticine)、eugenodilol、芬司匹利、GYKI-12743、GYKI-16084、吲哚拉明、酮色林、L-765314、mephendioxan、美他唑嗪(Metazosin)、莫那匹尔(monatepil)、萘哌地尔、南天竹啡碱(nantenine)、奈达唑嗪、尼麦角林、尼古地平(Niguldipine)、培兰色林(Pelanserin)、phendioxan、哌罗克生、喹唑嗪(Quinazosin)、利坦色林(Ritanserin)、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、螺哌隆(Spiperone)、他利克索(Talipexole)、替巴洛新(Tibalosin)、硫达唑嗪、噻戊托辛、妥拉唑林、乌哌多辛、佐勒丁(zolertine)，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案24是权利要求2-23中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂包括α-2肾上腺素能受体激动剂。

实施方案25是实施方案24的方法，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自安普乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定、可乐定、米伐折醇(mivazerol)、萘甲唑林(naphazoline)、羟甲唑啉、四氢唑林、胍法新、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定(medetomidine)、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定(rilmenidine)、fadolmidine、右美托咪定(dexmedetomidine)、阿米曲士、次大麻酚(cannabivarin)、地托咪定、双氢麦角胺、地匹福林、多巴胺、麻黄素、麦角胺、乙硫酰丙喹、依替福林、乙基去甲肾上腺素、6-氟去甲肾上腺素、左旋异肾上腺素、洛非西定、萘甲唑林(naphazoline)、4-NEMD、(R)-3-nitrobiphenyline、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、哌罗克生、伪麻黄碱、利美尼定(rilmenidine)、罗米非定、他利克索(Talipexole)、四氢唑林、托洛尼定(Tolonidine)、赛洛唑啉(xylometazoline)，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案26是权利要求2-25中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂的施用浓度为约0.01％至约2.0％(w/v)。

实施方案27是实施方案26的方法，其中所述缩瞳剂的施用浓度为约0.05％至约1.50％(w/v)。

实施方案28是权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述受试者的眼睛是老花眼或有发展老花眼的风险。

实施方案29是权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以抑制、减慢或预防眼睛中老花眼的进展。

实施方案30是权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以维持至少约2.0mm的瞳孔扩张。

实施方案31是实施方案30的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以维持至少约2.5mm的瞳孔扩张。

实施方案32是实施方案30的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以维持至少约3.0mm的瞳孔扩张。

实施方案33是实施方案30的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以维持至少约3.5mm的瞳孔扩张。

实施方案34是权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以实现小于约0.3的LogMAR视敏度。

实施方案35是实施方案34的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以实现小于约0.28的LogMAR视敏度。

实施方案36是实施方案34的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以实现小于约0.25的LogMAR视敏度。

实施方案37是实施方案34的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以实现小于约0.20的LogMAR视敏度。

实施方案38是权利要求34-37中任一项所述的方法，其中所述LogMAR视敏度使用在40cm处的距离校正的近距视敏度(DCNVA)评估。

实施方案39是实施方案2或实施方案4的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂同时施用。

实施方案40是实施方案40的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂作为分开的药剂同时施用。

实施方案41是实施方案40的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂作为单一制剂同时施用。

实施方案42是实施方案2或实施方案4的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂是顺序施用的。

实施方案43是实施方案42的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂在缩瞳剂之前施用。

实施方案44是实施方案42的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂在缩瞳剂之后施用。

实施方案45是权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述治疗期是约1天至约60个月。

实施方案46是权利要求1、2或4-45中任一项所述的方法，其中在治疗期间，所述胆碱酯酶抑制剂每天施用1-6次。

实施方案47是权利要求1、2或4-46中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂以每次应用约30μL至约80μL的量施用。

实施方案48是权利要求2-47中任一项所述的方法，其中在治疗期间，所述缩瞳剂每天施用1-6次。

实施方案49是权利要求2-48中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂以每次应用约30μL至约80μL的量施用。

实施方案50是权利要求1-49中任一项所述的方法，其进一步包括在所述治疗期的至少一部分期间用眼用设备治疗所述眼睛。

实施方案51是实施方案50的方法，其中所述眼用设备是镜片或植入物。

实施方案52是实施方案50的方法，其中所述眼用设备是矫正镜片。

实施方案53是权利要求1-52中任一项所述的方法，其进一步包括在所述治疗期间内用矫正镜片矫正眼睛的视力。

实施方案54是实施方案53的方法，其中在治疗期间所述受试者用矫正镜片矫正眼睛的视力的需求减少。

实施方案55是实施方案54的方法，其中在治疗期间所述受试者用矫正镜片矫正眼睛的视力的需求被消除。

实施方案56是组合物，其包含：

a.胆碱酯酶抑制剂；和

b.药学上可接受的载体。

实施方案57是实施方案56所述的组合物，其进一步包含缩瞳剂。

实施方案58是组合物，其包含：

a.缩瞳剂；和

b.药学上可接受的载体。

实施方案59是实施方案58所述的组合物，其进一步包含胆碱酯酶抑制剂。

实施方案60是权利要求56、57或59中任一项所述的组合物，所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉(ladostigil)、恩其明(Ungeremine)、山莴苣苦素(lactucopicrin)、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案61是实施方案60所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案62是权利要求56、57或59中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括毒扁豆碱或其药学上可接受的盐。

实施方案63是权利要求56、57或59中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括新斯的明或其药学上可接受的盐。

实施方案64是权利要求56、57或59中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括地美溴铵。

实施方案65是权利要求56、57或59中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂包括氟磷酸二异丙酯。

实施方案66是权利要求56、57或59-65中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度存在。

实施方案67是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.05％至约1.50％(w/v)的浓度存在。

实施方案68是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.05％(w/v)的浓度存在。

实施方案69是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.25％(w/v)的浓度存在。

实施方案70是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.75％(w/v)的浓度存在。

实施方案71是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.083％(w/v)的浓度存在。

实施方案72是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约1.0％(w/v)的浓度存在。

实施方案73是实施方案66所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约1.5％(w/v)的浓度存在。

实施方案74是权利要求57-73中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂选自毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E2受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案75是权利要求57-73中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂包括毒蕈碱受体激动剂。

实施方案76是实施方案75所述的组合物，其中所述毒蕈碱受体激动剂选自胆碱、乙酰胆碱、尼古丁、醋甲胆碱、卡巴胆碱、西维美林、CI-1017、氨甲酰甲胆碱、米拉美林(Milameline)、毒蕈碱、氧化震颤素(oxotremorine)、沙可美林(sabcomeline)、他沙利定(talsaclidine)、他唑美林、维克利定、VU0152100、VU0238429、xenomeline、AF102B、AF150(S)、AF267B、醋克利定、槟榔碱、毛果芸香碱、西维美林，及其组合。

实施方案77是权利要求57-73中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂包括α-1肾上腺素能受体拮抗剂。

实施方案78是实施方案77所述的组合物，其中所述α-1肾上腺素能受体拮抗剂选自酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿夫唑嗪、达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、bunezosin、特拉唑嗪、曲马唑嗪、西洛多辛、阿替美唑、咪唑克生、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔、乌拉地尔、阿巴诺喹、阿地洛尔、阿吗碱(ajmalicine)、氨磺洛尔、阿罗洛尔、阿替丙嗪、benoxathian、丁咯地尔、布那唑嗪、卡维地洛、CI-926、柯楠次碱(corynanthine)、DL-017、南天竹碱(domesticine)、eugenodilol、芬司匹利、GYKI-12743、GYKI-16084、吲哚拉明、酮色林、L-765314、mephendioxan、美他唑嗪(Metazosin)、莫那匹尔(monatepil)、萘哌地尔、南天竹啡碱(nantenine)、奈达唑嗪、尼麦角林、尼古地平(Niguldipine)、培兰色林(Pelanserin)、phendioxan、哌罗克生、喹唑嗪(Quinazosin)、利坦色林(Ritanserin)、RS-97078、SGB-1534、SL-890591、螺哌隆(Spiperone)、他利克索(Talipexole)、替巴洛新(Tibalosin)、硫达唑嗪、噻戊托辛、妥拉唑林、乌哌多辛、佐勒丁(zolertine)，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案79是权利要求57-78中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂包括α-2肾上腺素能受体激动剂。

实施方案80是实施方案79所述的组合物，其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自安普乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定、可乐定、米伐折醇(mivazerol)、萘甲唑林(naphazoline)、羟甲唑啉、四氢唑林、胍法新、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定(medetomidine)、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、莫索尼定、利美尼定(rilmenidine)、fadolmidine、右美托咪定(dexmedetomidine)、阿米曲士、次大麻酚(cannabivarin)、地托咪定、双氢麦角胺、地匹福林、多巴胺、麻黄素、麦角胺、乙硫酰丙喹、依替福林、乙基去甲肾上腺素、6-氟去甲肾上腺素、左旋异肾上腺素、洛非西定、萘甲唑林(naphazoline)、4-NEMD、(R)-3-nitrobiphenyline、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、哌罗克生、伪麻黄碱、利美尼定(rilmenidine)、罗米非定、他利克索(Talipexole)、四氢唑林、托洛尼定(Tolonidine)、赛洛唑啉(xylometazoline)，其药学上可接受的盐，及其组合。

实施方案81是权利要求57-80中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度存在。

实施方案82是实施方案81所述的组合物，其中所述缩瞳剂以约0.05％至约1.50％(w/v)的浓度存在。

实施方案83是权利要求56-82中任一项所述的组合物，其进一步包含盐。

实施方案84是实施方案83所述的组合物，其中所述盐以约为0.2％至约0.4％(w/v)的浓度存在。

实施方案85是权利要求83-84中任一项所述的组合物，其中所述盐包括氯化钠、硫酸锌、氯化钾或其组合。

实施方案86是权利要求56-85中任一项所述的组合物，其进一步包含缓冲剂。

实施方案87是实施方案86所述的组合物，其中所述缓冲剂以约0.8％至约1.2％(w/v)的量存在。

实施方案88是权利要求86-87中任一项所述的组合物，其中缓冲剂包括硼酸、柠檬酸或其组合。

实施方案89是权利要求56-88中任一项所述的组合物，其进一步包含防腐剂。

实施方案90是实施方案89所述的组合物，其中所述防腐剂以约0.08％至约0.15％(w/v)的量存在。

实施方案91是权利要求89-90中任一项所述的组合物，其中所述防腐剂包括苯扎氯铵、乙二胺四乙酸二钠或其组合。

实施方案92是权利要求56-91中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5。

实施方案93是权利要求56-92中任一项所述的组合物，其进一步包含粘度调节剂。

实施方案94是实施方案93所述的组合物，其中所述粘度调节剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇或其组合。

实施方案95是权利要求56-94中任一项所述的组合物，其进一步包含渗透剂。

实施方案96是实施方案95所述的组合物，其中所述渗透剂包括甘露醇、山梨糖醇或其组合。

实施方案97是权利要求56-96中任一项所述的组合物，其进一步包含表面活性剂、增溶剂、润湿剂、脂质体、DMSO或其组合。

实施方案98是实施方案97所述的组合物，其中所述增溶剂包括环糊精。

实施方案99是权利要求97-98中任一项所述的组合物，其中表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或其组合。

实施方案100是权利要求56-99中任一项所述的组合物，其中所述组合物是局部制剂。

实施方案101是实施方案100所述的组合物，其中所述组合物是溶液、悬浮液、乳剂、凝胶或缓释制剂。

实施方案102是权利要求56-101中任一项所述的组合物，其中所述组合物是眼用制剂。

实施方案103是治疗老花眼的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的患眼施用治疗有效量的权利要求56-102中任一项的组合物。

实施方案104是权利要求56-102中任一项的组合物在制备用于治疗老花眼的药物中的用途。

实施方案105是包含权利要求56-102中任一项的组合物的试剂盒。

实施方案106是用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含胆碱酯酶抑制剂，所述胆碱酯酶抑制剂是可逆的、不可逆的或准可逆的胆碱酯酶抑制剂，并且可以单独使用或与其他药剂组合使用。

实施方案107是根据实施方案106的眼科组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、咖啡因、多奈哌齐、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯、地美溴铵(demecarium)。

实施方案108是用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含缩瞳剂，其单独使用或与其他药剂组合使用。

实施方案109是根据实施方案108所述的眼科组合物，其中所述缩瞳剂是α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、MAO抑制剂、EP1、EP4和FP受体激动剂，或钙通道调节剂。

实施方案110是根据实施方案108所述的眼科组合物，具体地，其中所述缩瞳剂是α-1肾上腺素能受体拮抗剂。

实施方案111是根据实施方案108所述的眼科组合物，其中所述缩瞳剂选自达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、溴莫尼定、尼古丁、安普乐定(Apraclonidine)、布那唑嗪、酚妥拉明和柯楠次碱(corynanthine)。

实施方案112是用于治疗老花眼的眼科组合物，其包含根据实施方案105所述的胆碱酯酶抑制剂与根据实施方案107所述的缩瞳剂的组合，以协同作用增加眼睛的焦点深度。

实施方案113是权利要求106-112中任一项所述的眼科组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂的浓度范围为0.001％-2％，且所述缩瞳剂的浓度范围为0.001％-5％。

实施方案114是根据权利要求106-113中任一项所述的眼科组合物，其进一步包含增粘剂和选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂及其组合的表面活性剂。

实施方案115是根据实施方案114所述的眼科组合物，其中：

所述增粘剂是羧甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素；

所述阴离子表面活性剂选自γ-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸酯钠；

以及所述非离子表面活性剂选自泊咯沙姆、聚山梨酯、山梨糖醇酐一月桂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇烷基、环糊精及其衍生物。

实施方案116是权利要求106-115中任一项所述的眼科组合物，其进一步包含磺丁基醚β-环糊精、聚乙二醇40硬脂酸酯或2-羟丙基β-环糊精。

实施方案117是权利要求106-115中任一项所述的眼科组合物，其进一步包含选自以下的抗氧化剂：抗坏血酸、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、单硫代甘油、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫代丁胺(DTBA)，及其组合。

实施方案118是权利要求106-117中任一项所述的眼科组合物，其进一步包含选自以下的螯合剂：乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二钠钙、EDTA二钠、喷替酸(DTPA)，及其组合。

在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。

实施例

实施例1

测试各种制剂的功效。

制剂

基础溶液如下配制：氯化钠0.3％；乙二胺四乙酸二钠0.1％；硼酸1.0％；苯扎氯铵0.01％氢氧化钠(调节至pH 7.0)和水。将一定浓度的胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂添加到所述基础溶液中。

方法

将一定浓度的胆碱酯酶抑制剂和缩瞳剂添加到所述基础溶液中。将上述制剂施用于患有老花眼(这由他/她在阅读时的不适感或无法近距离阅读精细印刷物来表明)的成年人的眼睛。施用滴眼液后视力得到改善。这项临床研究旨在评估几种胆碱酯酶抑制剂(例如，甲基硫酸新斯的明(neostigmine mesylsulfate)、硫酸毒扁豆碱、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯、碘化二乙氧膦酰硫胆碱)单独或与缩瞳剂(例如达哌唑、莫西塞利(thymoxamine)、布那唑嗪、特拉唑嗪、安普乐定(Apraclonidine)、溴莫尼定、酚妥拉明(Phentolamin))一起，从0.001％到小于2％(重量值)，对眼睛的屈光状态的作用。具有全距离矫正的受试者分别施用一种制剂。每位患者在治疗前都要进行广泛的眼科检查，其包括：1)每只眼睛的屈光力；2)使用斯内伦视力表(Snellen chart)测量的无辅助距离视敏度(UDVA)；3)使用手持的Rosembaum图和Jaeger表示法在40厘米处测量的无辅助近距视敏度(UNVA)；以及4)使用特殊的红外摄像头设备在中等光照(间视)条件下测量的瞳孔直径。在施加眼用溶液之前的基线，施加眼用溶液后60、120和360分钟，在右眼和左眼中测量相同的参数。对所选的眼用溶液进行长期治疗评估。

测试了以下制剂1-5的胆碱酯酶抑制剂的功效：

测试了以下制剂6-10的缩瞳剂功效：

实施例2.临床研究

方法

进行了前瞻性、双掩蔽、随机对照临床研究。年龄大于45岁且没有其他眼部疾病和药物过敏的老花眼受试者符合纳入条件。每种滴眼液均以3-6位受试者进行了测试。受试者的双眼分别局部接受4种剂量(0.25、0.75和1.5％)的化合物1(例如化合物#1)滴眼液、3种剂量(0.05、0.083和0.25％)的化合物2滴眼液、0.25％化合物3滴眼液、0.05％化合物4滴眼液和媒介物滴眼液。在治疗前后0.5、2和6小时评估受试者的瞳孔大小、眼内压、距离校正的近距视敏度(DCNAV)和眼耐受性。

结果

0.25％的化合物1滴眼液没有明显的眼睛刺激和全身不适感。在施用0.75％的化合物1滴眼液15分钟后，三分之二的受试者眼睑和眼球有轻微的抽搐，没有明显的眼睛刺激和全身不适，并且所述症状在30分钟内消失。施用1.25％的化合物1滴眼液5-15分钟后，眨眼以及眼睑和眼球抽搐的次数增加，所述症状在30分钟内逐渐减轻，并在2小时内消失。三分之一的受试者没有耐受性问题。

在使用0.05％的化合物2滴眼液30分钟后，一半受试者的眼睛活动性略微不灵活，持续约3-4小时。使用0.083％的化合物2滴眼液后，立即出现眼刺激，随后出现瘙痒，但可以忍受，并且所述眼刺激在10分钟内消失。15分钟后发生眼睛抽搐，持续15分钟。上眼睑和眼球紧密粘连，上眼睑和眼球的活动性略有减弱。使用0.25％的化合物2滴眼液后立即出现眼睛刺激，15分钟后发生眼睑和眼球抽搐，持续15分钟，然后头疼，持续1-2小时。

施用0.25％的化合物3滴眼液后，一半的受试者没有眼睛不适。数小时后，一半的受试者开始出现眼部不适和结膜充血，持续2-3天。

施用0.05％的化合物4滴眼液数小时后，受试者出现眼睛不适、瘙痒和结膜充血，持续约3天。

功效

在0.25％至1.5％的浓度下，化合物2滴眼液显示出明显的瞳孔缩小(图1)并改善了距离校正的近距视敏度(图2)。0.25％的化合物2滴眼液对瞳孔缩小和距离校正的近距视敏度的改善效果超过1.5％的化合物2滴眼液。两种滴眼液的功效在2小时内达到最高水平，然后缓慢下降，并在6小时后仍然存在。

其他实施方案

应当理解，尽管已经结合本发明的详细说明描述了本发明，但是前述说明旨在阐明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。

Claims (21)

1.方法，所述方法包括在治疗期间向受试者的眼睛施用胆碱酯酶抑制剂。

2.权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括在治疗期间向受试者的眼睛施用缩瞳剂。

3.权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉、恩其明、山莴苣苦素、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

4.权利要求3所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

5.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度施用。

6.权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂选自毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E2受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂，其药用盐，及其组合。

7.权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述缩瞳剂以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度施用。

8.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述受试者的眼睛是老花眼或有发展老花眼的风险。

9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以抑制、减慢或预防眼睛中老花眼的进展。

10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述胆碱酯酶抑制剂、缩瞳剂或其组合的量足以实现小于约0.3的LogMAR视敏度。

11.组合物，其包含：

a.胆碱酯酶抑制剂；和

b.药学上可接受的载体。

12.权利要求11所述的组合物，其进一步包含缩瞳剂。

13.权利要求11-12中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地美溴铵、利斯的明、加兰他敏、咖啡因、迷迭香酸、α-蒎烯、多奈哌齐、他克林、腾喜龙、石杉碱甲、拉多替吉、恩其明、山莴苣苦素、二乙氧膦酰硫胆碱、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

14.权利要求13所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂选自毒扁豆碱、新斯的明、地美溴铵、氟磷酸二异丙酯，其药学上可接受的盐，及其组合。

15.权利要求11-14中任一项所述的组合物，其中所述胆碱酯酶抑制剂以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度存在。

16.权利要求12-15中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂选自毒蕈碱受体激动剂、α-1肾上腺素能受体拮抗剂、α-2肾上腺素能受体激动剂、β(beta)-肾上腺素能受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、抗精神病药、止吐剂、大麻素、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、前列腺素E2受体1(EP1)受体激动剂、前列腺素E2受体4(EP4)受体激动剂和前列腺素F(FP)受体激动剂，其药用盐，及其组合。

17.权利要求12-16中任一项所述的组合物，其中所述缩瞳剂以约0.01％至约2.0％(w/v)的浓度存在。

18.权利要求11-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物是局部制剂。

19.权利要求18所述的组合物，其中所述组合物是溶液、悬浮液、乳剂、凝胶或缓释制剂。

20.治疗老花眼的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者的患眼施用治疗有效量的权利要求11-19中任一项的组合物。

21.权利要求11-19中任一项的组合物在制备用于治疗老花眼的药物中的用途。

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