BR112021002168A2 - composições e métodos para o tratamento de presbiopia - Google Patents

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Hui Ouyang
Min Xia
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Seinda Pharmaceutical Guangzhou Corporation
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Abstract

“composições e métodos para o tratamento de presbiopia".a presente invenção refere-se a composições e métodos for tratamento de presbiopia. as composições podem incluir um inibidor de colinesterase, tais como neostigmina, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopropila, ou fisostigmina, e/ou um agente mitoico. as composições podem agir sozinhas ou sinergicamente, por exemplo, para melhorar a habilidade acomodativa e de foco do olho enquanto minimizando os efeitos colaterais de cada composto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPO- SIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE PRESBIOPIA”. Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Pro- visório no. de série 62/715.915, depositado em 8 de agosto de 2018. A revelação do pedido anterior é considerada como parte e é incorporada por referência na revelação deste pedido. Campo Técnico
[0002] Este documento refere-se em geral ao tratamento de presbi- opia. Mais especificamente, este documento refere-se à preparação e aplicação de uma composição farmacêutica para tratar presbiopia. Antecedentes
[0003] Um olho normal tem um poder refrativo equilibrado e um comprimento axial. É um processo passivo sem qualquer contração muscular ativa de um olho normal para ver objetos distantes nitida- mente. No entanto, um processo ativo que exige um aumento muscular ativo no poder refrativo de um olho normal é usado para ver objetos próximos nitidamente. Um olho presbiópico pode ter ou comprimento axial mais curto ou um poder refrativo mais fraco e por isso necessita de um mecanismo muscular ativo para focalizar em objetos próximos.
[0004] Atualmente, o meio mais comum para corrigir presbiopia é por uso de óculos de leitura ou de óculos bifocais. Vários tratamentos cirúrgicos também foram concebidos para o tratamento de presbiopia incluindo lentes intraoculares especiais, remodelagem a laser da cór- nea, e expansores esclerais. Exercícios foram propostos como um meio de atrasar o início de presbiopia. Tratamentos farmacológicos para pres- biopia foram também propostos. Sumário
[0005] Embora algumas moléculas tenham sido reveladas para o tratamento médico de presbiopia, preparações clinicamente adequadas para o uso pelo público geral sem efeitos colaterais não razoáveis não foram anteriormente descritos.
[0006] Composições e métodos para o tratamento de presbiopia são revelados aqui. As composições da presente invenção incluem um inibidor de colinesterase e/ou um agente miótico. Exemplos de inibidor de colinesterase incluem fisostigmina, nostigmina, piridostigmina, galan- tamina, donepezila, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopropila; Exemplos de um agente miótico incluem antagonistas de receptor alfa-1, agonistas de receptor alfa-2, antagonista de receptor β-adrenérgico, agonista de receptor de nicotina, agonista de receptor de adenosina, antipsicóticos, anti-eméticos, canabionoides, inibidores de monoamina oxidase (MAO), EP1, EP4, e agonistas de receptores de FP, e outros.
[0007] Em algumas concretizações, composições descritas aqui po- dem inesperadamente agir sinergicamente para corrigir visão presbió- pica. Em algumas concretizações, composições descritas aqui podem também ser usadas para potencializar ou para melhorar intervenções que retardam, revertem ou modificam o processo de envelhecimento do cristalino e seus tecidos envolventes. Em algumas concretizações, uma composição descrita aqui é administrada em uma formulação oftálmica farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, uma compo- sição descrita aqui é administrada topicamente pela aplicação da formu- lação ao olho em uma solução ou uma suspensão estéril não irritante. Em algumas concretizações, uma formulação está em um pH compatí- vel com o olho. Mais particularmente, de acordo com a presente revela- ção, um inibidor de colinesterase pode ser selecionado para agir siner- gicamente com um agente miótico para tratar presbiopia.
[0008] Em um aspecto, provido aqui pode ser um método, o método incluindo a administração a um olho de um indivíduo, durante um perí- odo de tratamento, um inibidor de colinesterase. Em algumas concreti- zações, o método pode ulteriormente incluir administração ao olho do indivíduo, durante o período de tratamento, um agente miótico. Também provido aqui é um método, o método incluindo a administração a um olho de um indivíduo, durante um período de tratamento, um agente miótico. Em algumas concretizações, o método pode ulteriormente in- cluir administração ao olho do indivíduo, durante o período de trata- mento, um inibidor de colinesterase.
[0009] Implementações podem incluir um ou mais das seguintes ca- racterísticas. O inibidor de colinesterase pode ser selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, brometo de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosma- rínico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, ladosti- gila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopro- pila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações. O inibidor de colinesterase pode ser selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, brometo de demecário, fluorofosfato de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combina- ções. O inibidor de colinesterase pode incluir fisostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O inibidor de colinesterase pode incluir neostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O inibidor de colinesterase pode incluir brometo de demecário. O inibidor de colines- terase pode incluir fluorofosfato de diisopropila. O inibidor de colineste- rase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0.01% a cerca de 2,0% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). O inibi- dor de colinesterase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0,05% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0,25% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0,75% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0,083% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser adminis- trado a uma concentração de cerca de 1,0% (p/v). O inibidor de colines- terase pode ser administrado a uma concentração de cerca de 1,5% (p/v). O agente miótico pode ser selecionado do grupo que consiste em muscarinic agonistas de receptor, antagonistas de receptor alfa-1 adre- nérgico, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonistas de re- ceptor β(beta)-adrenérgico, agonistas de receptor de nicotina, agonistas de receptor de adenosina, antipsicóticos, anti-eméticos, canabionoides, inibidores de monoamina oxidase (MAO), agonistas de receptor de re- ceptor 1 (EP1) de prostaglandina E2, agonistas de receptor de receptor 4 (EP4) de prostaglandina E2, e agonistas de receptor de prostaglan- dina F (FP), seus sais farmacêuticos, e suas combinações.
O agente miótico inclui um agonista de receptor muscarínico.
O agonista de re- ceptor muscarínico pode ser selecionado do grupo que consiste em co- lina, acetilcolina, nicotina, methacolina, carbacol, cevimelina, CI-1017, betanocol, milamelina, muscarínica, oxotremorina, sabcomelina, talsa- clidina, tazomelina, vedaclidina, VU0152100, VU0238429, xenomelina, AF102B, AF150(S), AF267B, aceclidina, arecolina, pilocarpina, cevime- lina, e suas combinações.
O agente miótico pode incluir um antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico.
O antagonista de receptor alfa-1 adre- nérgico pode ser selecionado do grupo que consiste em fenoxibenza- mina, fentolamina, tolazolina, trazodona, alfuzosina, dapiprazol, timoxa- mina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, bunezosina, terazosina, tri- mazosina, silodosina, atipamezol, idazoxano, mirtazapina, ioimbina, carvedilol, labetalol, urapidila, abanoquila, adimolol, ajmalicina, amosu- lalol, arotinolol, atiprosina, benoxatiano, buflomedila, bunazosina, carve- dilol, CI-926, corinantina, DL-017, domesticina, eugenodilol, fenspirida, GYKI-12743, GYKI-16084, indoramina, cetanserina, L-765314, mefen- dioxano, metazosina, monatepila, naftopidila, nantenina, neldazosina,
nicergolina, niguldipina, pelanserina, fendioxano, piperoxano, quinazo- sina, ritanserina, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, espiperona, talipe- xol, tibalosina, tiodazosina, tipentosina, tolazolina, upidosina, zolertina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, e suas combinações.
O agente miótico pode incluir um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico.
O ago- nista de receptor alfa-2 adrenérgico pode ser selecionado do grupo que consiste em apraclonidina, brimonidina, clonidina, mivazerol, nafazolina, oximetazolina, tetraidrozolina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guanetidina, xilazina, tizanidina, medetomidina, metildopa, metilnorepi- nafrina, moxonidina, rilmenidina, fadolmidina, dexmedetomidina, ami- traz, canabivarina, detomidina, diidroergotamina, dipivefrina, dopamina, efedrina, ergotamina, esproquina, etilefrina, e etilnorepinafrina, 6-fluoro- norepinafrina, levonordefrina, lofexidina, nafazolina, 4-NEMD, (R)-3-ni- trobifenilina, norepinafrina, fenilpropanolamina, piperoxano, pseudoefe- drina, rilmenidina, romifidina, talipexol, tetraidrozolina, tolonidina, xilo- metazolina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, e suas combina- ções.
O agente miótico pode ser administrado a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). O agente miótico pode ser admi- nistrado a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). O olho do indivíduo pode ser presbiótico ou pode estar em risco para o desenvolvimento de presbyopia.
A quantidade do inibidor de colineste- rase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para inibir, diminuir, ou evitar progressão de presbiopia no olho.
A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para manter uma dilatação de pelo menos cerca de 2,0 mm.
A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua com- binação pode ser suficiente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 2,5 mm.
A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 3,0 mm.
A quantidade do ini- bidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser su- ficiente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 3,5 mm.
A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,3. A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,28. A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,25. A quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação pode ser suficiente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,20. A acuidade visual de LogMAR pode ser avaliada usando uma distância corrigia da acuidade visual próxima (DCNVA) a 40 cm.
O ini- bidor de colinesterase e agente miótico podem ser administrados con- correntemente.
O inibidor de colinesterase e agente miótico podem ser administrados concorrentemente como agentes separados.
O inibidor de colinesterase e agente miótico podem ser administrados concorren- temente como uma formulação única.
O inibidor de colinesterase e agente miótico podem ser administrados sequencialmente.
O inibidor de colinesterase pode ser administrado antes do agente miótico.
O inibidor de colinesterase pode ser administrado depois do agente miótico.
O pe- ríodo de tratamento pode ser de cerca de 1 dia a cerca de 60 meses.
O inibidor de colinesterase pode ser administrado de 1-6 vezes por dia durante o período de tratamento.
O inibidor de colinesterase pode ser administrado em uma aplicação em uma quantidade de cerca de 30 µL a cerca de 80 µL por aplicação.
O agente miótico pode ser administrado de 1-6 vezes por dia durante o período de tratamento.
O agente miótico pode ser administrado em uma aplicação em uma quantidade de cerca de 30 µL a cerca de 80 µL por aplicação. O método pode ulteriormente incluir o tratamento do olho com um dispositivo ocular durante pelo me- nos uma porção do período de tratamento. O dispositivo ocular pode ser uma lente ou um implante. O dispositivo ocular pode ser uma lente cor- retiva. O método pode ulteriormente incluir correção da visão no olho com uma lente corretiva durante o período de tratamento. A necessi- dade do indivíduo para a correção da visão no olho com uma lente cor- retiva pode ser diminuída durante o período de tratamento. A necessi- dade do indivíduo para a correção da visão no olho com uma lente cor- retiva pode ser eliminada durante o período de tratamento.
[0010] Também provido aqui é uma composição incluindo um inibi- dor de colinesterase e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em al- gumas concretizações, a composição pode ulteriormente incluir um agente miótico. Também provido aqui é uma composição incluindo um agente miótico e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas concretizações, a composição pode ulteriormente incluir um inibidor de colinesterase.
[0011] Implementações podem ter um ou mais das seguintes carac- terísticas. O inibidor de colinesterase pode ser selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, brometo de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosma- rínico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, ladosti- gila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopro- pila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações. O inibidor de colinesterase pode ser selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, brometo de demecário, fluorofosfato de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combina- ções. O inibidor de colinesterase pode incluir fisostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O inibidor de colinesterase pode incluir neostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O inibidor de colinesterase pode incluir brometo de demecário.
O inibidor de colines- terase pode incluir fluorofosfato de diisopropila.
O inibidor de colineste- rase pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser presente a uma con- centração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). O inibidor de coli- nesterase pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,05% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,25% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,75% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,083% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser presente a uma concentração de cerca de 1.0% (p/v). O inibidor de colinesterase pode ser presente a uma concentração de cerca de 1,5% (p/v). O agente miótico pode ser selecionado do grupo que consiste em agonistas de receptor muscarí- nico, antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonistas de receptor β(beta)-adrenérgico, ago- nista de receptor de nicotinas, agonistas de receptor de adenosina, an- tipsicóticos, anti-eméticos, canabionoides, inibidores de monoamina oxi- dase (MAO), agonistas de receptor de receptor 1 (EP1) de prostaglan- dina E2, agonistas de receptor de receptor 4 (EP4) de prostaglandina E2, e agonistas de receptor de prostaglandina F (FP), seus sais farma- cêuticos, e suas combinações.
O agente miótico pode incluir um ago- nista de receptor muscarínico.
O agonista de receptor muscarínico pode ser selecionado do grupo que consiste em colina, acetilcolina, nicotina, metacolina, carbacol, cevimelina, CI-1017, betanocol, milamelina, mus- carínica, oxotremorina, sabcomelina, talsaclidina, tazomelina, vedacli- dina, VU0152100, VU0238429, xenomelina, AF102B, AF150(S), AF267B, aceclidina, arecolina, pilocarpina, cevimelina, e suas combina- ções.
O agente miótico pode incluir um antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico.
O antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico pode ser se- lecionado do grupo que consiste em fenoxibenzamina, fentolamina, to- lazolina, trazodone, alfuzosina, dapiprazol, timoxamina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, bunezosina, terazosina, trimazosina, silodo- sina, atipamezol, idazoxano, mirtazapina, ioimbina, carvedilol, labetalol, urapidila, abanoquila, adimolol, ajmalicina, amosulalol, arotinolol, atipro- sina, benoxatiano, buflomedila, bunazosina, carvedilol, CI-926, corinan- tina, DL-017, domesticina, eugenodilol, fenspiride, GYKI-12743, GYKI- 16084, indoramina, cetanserina, L-765314, mefendioxano, metazosina, monatepila, naftopidila, nantenina, neldazosina, nicergolina, niguldipina, pelanserina, fendioxano, piperoxano, quinazosina, ritanserina, RS- 97078, SGB-1534, SL-890591, espiperona, talipexol, tibalosina, tio- dazosina, tipentosina, tolazolina, upidosina, zolertina, um seu sal farma- ceuticamente aceitável, e suas combinações.
O agente miótico pode in- cluir um agonista de receptor alfa-2 adrenérgico.
O agonista de receptor alfa-2 adrenérgico pode ser selecionado do grupo que consiste em apraclonidina, brimonidina, clonidina, mivazerol, nafazolina, oximetazo- lina, tetraidrozolina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guanetidina, xilazina, tizanidina, medetomidina, metildopa, metilnorepinafrina, mo- xonidina, rilmenidina, fadolmidina, dexmedetomidina, amitraz, cannabi- varina, detomidina, diidroergotamina, dipivefrina, dopamina, efedrina, ergotamina, esproquina, etilefrina, e Etilnorepinafrina, 6-fluoronorepina- frina, levonordefrina, lofexidina, nafazolina, 4-NEMD, (R)-3-nitrobifeni- lina, norepinafrina, fenilpropanolamina, piperoxano, pseudoefedrina, ril- menidina, romifidina, talipexol, tetraidrozolina, tolonidina, xilometazo- lina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, e suas combinações.
O agente miótico pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). O agente miótico pode ser presente a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). A composição pode ulteriormente incluir um sal. O sal pode ser presente em uma con- centração de cerca de 0,2% a cerca de 0,4% (p/v). O sal pode incluir cloreto de sódio, sulfato de zinco, cloreto de potássio, ou uma sua com- binação. A composição pode ulteriormente incluir um tampão. O tampão pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,8% a cerca de 1,2% (p/v). O tampão pode incluir ácido bórico, ácido cítrico, ou uma sua combinação. A composição pode ulteriormente incluir um preservativo. O preservativo pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,08% a cerca de 0,15% (p/v). O preservativo pode incluir cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, ou uma sua combinação. O pH da com- posição pode ser cerca de 6,5 a cerca de 7,5. A composição pode ulte- riormente incluir um modificador de viscosidade. O modificador de vis- cosidade pode incluir metil celulose, carboximetil celulose, hidroxipropi- lmetil celulose, glicerol, polietileno glicol, ou suas combinações. A com- posição pode ulteriormente incluir um agente osmótico. O agente osmó- tico pode incluir manitol, sorbitol, ou uma sua combinação. A composi- ção pode ulteriormente incluir um tensoativo, um solubilizador, um agente de umectação, lipossomas, DMSO, ou uma sua combinação. O solubilizador pode incluir uma ciclodextrina. O tensoativo pode incluir um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma sua combi- nação. A composição pode ser uma preparação tópica. A composição pode ser uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um gel, ou uma formulação de liberação sustentada. A composição pode ser uma pre- paração oftálmica.
[0012] Também provido aqui é um método do tratamento de presbi- opia o método incluindo a administração a um olho afetado de um indi- víduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de qualquer uma ou mais das composições providas aqui.
[0013] Também provido aqui é o uso de qualquer uma ou mais das composições providas aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento de presbiopia.
[0014] Também provido aqui é um kit incluindo qualquer uma ou mais das composições providas aqui.
[0015] Também provida aqui é uma composição oftalmológica para tratar presbiopia incluindo um inibidor de colinesterase, que pode ser um inibidor de colinesterase reversível, não reversível ou quase-rever- sível, e pode ser usado sozinho ou em combinação com outro agente farmacêutico.
[0016] Implementações podem incluir um ou mais das seguintes ca- racterísticas. O inibidor de colinesterase pode ser selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, cafeína, donepezila, ecotio- pato, fluorofosfatos de diisopropila, demecário.
[0017] Também provido aqui é uma composição oftalmológica para tratar presbiopia incluindo um agente miótico, que pode ser usado sozi- nho ou em combinação com outro agente farmacêutico.
[0018] Implementações pode incluir um ou mais das seguintes ca- racterísticas. O agente miótico pode ser um antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico, agonista de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonista de receptor beta-adrenérgico, agonista de receptor de nicotina, antipsi- cóticos, anti-eméticos, canabionoide, inibidor de MAO, agonistas de re- ceptores EP1, EP4, e FP, ou modulador de canal de cálcio. O agente miótico pode ser antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico. O agente mitoico pode ser selecionado do grupo que consiste em dapiprazol, ti- moxamina, brimonidina, nicotina, apraclonidina, bunazosina, fentola- mina, e corinatina.
[0019] Também provido aqui é uma composição oftalmológica para tratar presbiopia incluindo um inibidor de colinesterase em combinação com um agente mitoico, para agir sinergicamente para aumentar a pro- fundidade do foco do olho.
[0020] Implementações pode incluir uma ou mais das seguintes ca- racterísticas. A concentração de inibidor de colinesterase pode variar de 0,001%-2%, e a concentração de agente miótico pode variar de 0,001%- 5%. A composição pode ulteriormente incluir um melhorador de viscosi- dade e um tensoativo selecionado do grupo que consiste em um tenso- ativo aniônico, um tensoativo não iônico, e uma sua combinação. O me- lhorador de viscosidade pode ser carboximetil celulose ou hidroxipropil- metil celulose. O tensoativo aniônico pode ser selecionado do grupo que consiste em uma gama ciclodextrina, sulfobutiléter β-ciclodextrina, lauril sulfato de sódio e lauril sulfato de éster de sódio. O tensoativo não iônico pode ser selecionado do grupo que consiste em um poloxâmero, um polissorbato, monolaurato sorbitano, monopalmitato sorbitano, monoes- tearato sorbitano , monooleato sorbitano, estearato de poluoxila, uma polioxil alquila, uma ciclodextrina e seus derivados. A composição pode ulteriormente incluir sulfobutiléter β-ciclodextrina, polioxil 40 estearato, ou 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina. A composição pode ulteriormente incluir um antioxidante pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, glutationa, acetilcisteína, monotioglicerol, sais de me- tabissulfito, sais de ácido sulforoso (bissulfito), ditioteitol (DTT), ditiobu- tilamina (DTBA), e suas combinações. A composição pode ulterior- mente incluir um agente de quelação pode ser selecionado do grupo que consiste em ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), EDTA de cál- cio e dissódio, EDTA de dissódio, ácido pentético (DTPA), e suas com- binações.
[0021] A não ser que de outra maneira definido, a totalidade dos termos técnicos e científicos usados aqui têm os mesmos significados que comumente entendidos por aquele habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Métodos e materiais são descritos aqui para o uso na presente invenção; outros métodos e materiais adequa- dos conhecidos na técnica podem também ser usados. Os materiais,
métodos, e exemplos são apenas ilustrativos e não destina-se a ser li- mitante. Todas as publicações, pedidos de patente, sequências, entra- das de base de dados, e outras referências mencionadas aqui são in- corporadas por referência em sua totalidade. No caso de conflito, o pre- sente relatório, incluindo definições, controlarão.
[0022] Outras características e vantagens da invenção estarão evi- dentes da seguinte descrição detalhada e figuras, e das reivindicações. Breve Descrição dos Desenhos
[0023] A Figura 1 é um mapa da mudança do tamanho da pupila durante um tempo depois da administração de fármaco de acordo com o Exemplo 2.
[0024] A Figura 2 é um mapa de mudança de DCNVA (distância corrigida de acuidade visual próxima) durante um tempo depois da ad- ministração do fármaco de acordo com o Exemplo 2. Descrição Detalhada
[0025] Como usado aqui, “um”, “uma”, “o”, “a” “pelo menos um”, e “um ou mais” são usados intercambeavelmente.
[0026] Os termos “compreende” e suas variações não têm uma li- mitação significativa onde estes termos aparecem na descrição e nas reivindicações.
[0027] Os termos “tratar(tramento)” ou “tratando” são usados aqui para significar o atraso do início de, prevenção, inibição, alívio dos efei- tos de, ou regressão de uma diminuição ou um seu sintoma em um in- divíduo.
[0028] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” e “quanti- dade eficaz” como usados aqui, referem-se a uma quantidade ou uma concentração de uma composição ou tratamento descritos aqui, utiliza- dos por um período de tempo (incluindo administração aguda ou crônica e administração periódica ou contínua) que é eficaz dentro do contexto de sua administração por causa de um efeito pretendido ou resultado fisiológico. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor muscarínico é uma quantidade suficiente de inibir, diminuir, ou evitar progressão de presbiopia no olho. Como um outro exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor muscarínico é uma quantidade suficiente de inibir ou dimi- nuir encolhimento no comprimento axial do olho.
[0029] O termo “indivíduo” é usado através de todo o relatório para descrever um animal, ser humano ou não ser humano, ao qual o trata- mento de acordo com os métodos da presente revelação é provido. Apli- cações humanas e veterinárias são antecipadas pela presente revela- ção. O termo inclui mas não é limitado a pássaros, répteis, anfíbios, e mamíferos, por exemplo, ser humano, outros primatas, porcos, roedo- res, tais como camundongos e ratos, coelhos, cobaias, hamsters, cava- los, vacas, gatos, cachorros, ovelha, galinhas e cabras. Em algumas concretizações, os indivíduos são ser humano, galinhas, ou camundon- gos. Em alguns aspectos, o indivíduo é um ser humano. Tanto indiví- duos pediátricos quanto adultos estão incluídos. Por exemplo, em qual- quer um dos métodos descritos aqui, o indivíduo pode ser ter pelo me- nos 6 meses de idade (por exemplo, 6 meses ou mais velho, 12 meses ou mais velho, 18 meses ou mais velho, 2 anos ou mais velho, 4 anos ou mais velho, 6 anos ou mais velho, 10 anos ou mais velho, 13 anos ou mais velho, 16 anos ou mais velho, 18 anos ou mais velho, 21 anos ou mais velho, 25 anos ou mais velho, 30 anos ou mais velho, 35 anos ou mais velho, 40 anos ou mais velho, 45 anos ou mais velho, 50 anos ou mais velho, 60 anos ou mais velho, 65 anos ou mais velho, 70 anos ou mais velho, 75 anos ou mais velho, 80 anos ou mais velho, 85 anos ou mais velho, 90 anos ou mais velho, ou 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16 ,18, 20, 21, 24, 25, 27, 28, 30, 33, 35, 37, 39, 40, 42, 44, 45, 48, 50, 52, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, ou mais anos de idade).
[0030] Além dos indivíduos que foram diagnosticados com presbio- pia, indivíduos considerados em risco para o desenvolvimento de pres- biopia pode se beneficiar da presente revelação, por exemplo, uma vez que o tratamento profilático pode começar antes de que haja qualquer evidência e/ou diagnóstico da desordem. Indivíduos “em risco” incluem, por exemplo, indivíduos tendo fatores genéticos ou ambientais associa- dos ao desenvolvimento de presbiopia, tais como indivíduos tendo pelo menos um parente hiperópico, indivíduos que gastam um tempo limitado ao ar livre, indivíduos com comprimentos axiais mais curtas, e seme- lhantes. Similarmente, indivíduos em estágios muito precoce de presbi- opia podem se beneficiar do tratamento profilático.
[0031] O médico versado apreciará que o paciente pode ser diag- nosticado, por exemplo, por um profissional médico, por exemplo, um médico ou enfermeira (ou veterinário, quando apropriado para o paci- ente a ser diagnosticado), como sofrendo de ou em risco para uma con- dição descrita aqui, por exemplo, presbiopia, usando qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, por avaliação de uma história mé- dica do paciente, realização de testes de diagnóstico, e/ou por emprego de técnicas de imagem. Vários métodos são conhecidos na técnica para determinar presbiopia e/ou medir comprimento axial.
[0032] Médicos versados também apreciarão que o tratamento não necessita ser administrado a um paciente pelo mesmo indivíduo que diagnosticou o paciente (ou o mesmo indivíduo que prescreveu o trata- mento para o paciente). O tratamento pode ser administrado (e/ou ad- ministração pode ser supervisionada), por exemplo, pelo diagnóstico e/ou prescrição do indivíduo, e/ou qualquer outro indivíduo, incluindo o seu paciente (por exemplo, onde o paciente é capaz de auto-adminis- tração).
[0033] O mecanismo muscular ativo da focalização do olho humano envolve a mudança na forma e na posição da lente, produzido pela con- centração do músculo ciliar do olho que aumenta ulteriormente poder refrativo do olho. No entanto, o cristalino começa gradualmente perder sua elasticidade na infância e sua capacidade de mudar a forma e a posição em resposta à contração do músculo ciliar. Por volta dos 40 anos de idade, a perda da elasticidade começa a afetar os olhos nor- mais quando eles são incapazes de focalizar em objetos próximos, por exemplo, menos do que cerca de 40 centímetros do olho, de um modo relaxado. De um ponto de vista ótico, olhos presbiópicos são em geral afetados primeiramente por esta perda da elasticidade devido à neces- sidade de aumentar o poder refrativo para ver claramente.
[0034] No olho, o músculo ciliar controla a forma do cristalino atra- vés dos ligamentos suspensórios suspensos chamados zônulas, e o músculo ciliar é controlado pelo sistema nervoso parassimpático via acetilcolina e seus receptores muscarínicos. O Sistema nervoso simpá- tico desempenha um papel secundário via seus receptores alfa e beta. Agonistas muscarínicos podem aumentar a contração do músculo ciliar e por isso aumenta o poder refrativo do olho. Um inibidor de colineste- rase pode inibir a enzima de acetilcolinasterase a partir do rompimento de acetilcolina, desse modo aumentando tanto o nível quanto a duração de ação do neurotransmissor acetilcolina.
[0035] Um outro mecanismo para o tratamento de presbiopia é o efeito na dilatação do músculo e músculo de esfíncter da íris que muda o diâmetro da pupila. O músculo de esfincter da íris é principalmente sob controle parassimpático via receptores muscarínicos. O músculo de dilatação da íris está sob o controle simpático, principalmente recepto- res alfa-1 e alfa-2 adrenérgico, agonistas alfa-1 que produzem dilatação e agonistas alfa-2 que limitam dilatação. A profundidade do campo vi- sual do olho poderia ser aumentada por diminuição do diâmetro da pu- pila. Esta é análoga a uma câmara fotográfica em que a profundidade do campo aumenta quando o diafragma se estreita. O uso de um agente miótico (isto é, ou um agonista muscarínico para ativar o esfincter da íris ou um agonista alfa-2 para relaxar a dilatação do músculo da íris) pode contrair a pupila, desse modo aumentando a profundidade do foco do olho.
[0036] Durante a neurotransmissão, acetilcolina é liberada a partir do nervo na fenda sináptica e se liga aos receptores de acetilcolina (isto é, receptores muscarínicos e nicotínicos) na membrana pós-sináptica, atraso do sinal do nervo. Acetilcolina esterase, também localizada na membrana pós-sináptica, termina a transmissão de sinal por hidrolisa- ção de acetilcolina. As descritas aqui, um inibidor de colinesterase pode potencializar os efeitos de acetilcolina endógena, que leva ao acúmulo de acetilcolina, hiper-estimulação de receptores nicotínicos e muscarí- nicos, e neurotransmissão rompida. Inibidor de colinesterases, intera- ção com a enzima como seu alvo primário, pode ser aplicada como to- xinas ou fármacos relevantes. Inibidores de colinesterase podem ser re- versíveis, não reversíveis ou quase-reversíveis.
[0037] O músculo ciliar recebe apenas fibras parassimpáticas oriun- das dos nervos ciliares curtos que se originam do gânglio ciliar. Estimu- lação parassimpática por um inibidor de colinesterase pode causar con- tração muscular. O efeito da contração é para diminuir o diâmetro do anel do músculo ciliar. As fibras da zônula relaxam e a córnea se torna mais esférica, aumentando seu poder para refratar luz para visão pró- xima.
[0038] De acordo com a presente revelação, um inibidor de colines- terase pode causar contração de fibras longitudinais do músculo ciliar. Um inibidor de colinesterase pode ser um composto que se liga e inibe uma enzima de colinesterase a partir do rompimento de acetilcolina. Isto pode aumentar tanto nível quanto duração da ação neurotransmissora. Sem limitar a presente revelação para grupos específicos e compostos listados, a seguir é uma lista de inibidor de colinesterase representativo útil na presente revelação: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, brometo de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosmarínico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, ladostigila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, e fluorofosfatos de diisopropila.
[0039] A seguir é um sumário das propriedades de poucos inibido- res de colinesterase oftálmicos: Tabela 1 PM (Dal- Concentração Duração Composto Observação ton) (p/v) de ação Estável, considerado Mesilsulfato de ne- como tendo menos efeitos 334,4 3-5% 4-6 horas ostigima colaterais do que outro ini- bidor de colinesterases Pode causar irritação; uma Sulfato de fisostig- 648,8 0,25-1% 4-6 horas gota de olho descontinu- mina ada Brometo de Estável; uma gota de olho 716,6 0,125-0,25% 1-2 dia demecário descontinuada Fluorofosfato de Não estável, pode causar 184,1 0,01-0,1% -- diisopropila reação alérgica Não estável; pode causar Iodeto de Ecoti- 383,2 0,03-0,25% 1-2 dia efeitos colaterais sistêmi- opato cos
[0040] A íris tem dois conjuntos de músculos: músculo de esfíncter pupilar que causa constrição da íris e é suprido pelo sistema parassim- pático tais como receptores muscarínicos, e músculo pupilar dilatador que causes dilatação da íris e é suprido pelo sistema simpático, tais como receptores adrenérgicos. Para tratamento de presbiopia, quando um inibidor de colinesterase é o usado para modular músculo ciliar para conseguir acomodação normal, o inibidor de colinesterase frequente- mente contrai o músculo de esfíncter pupilar para causar constrição de pupila. Uma vez que um olho miótico tem uma profundidade maior do campo visual e por isso uma profundidade maior de foco, um agente miótico em combinação com inibidor de colinesterase pode melhorar a visão de paciente presbiópico. Verificou-se surpreendentemente que um agente miótico que não interfere com um inibidor de atividades de colinesterase agirão sinergicamente para constringir a pupila.
[0041] As composições e os métodos descritos aqui podem incluir agentes mióticos. Um agente miótico é um composto ou composição que pode contrair o músculo de esfíncter pupilar (também chamado de músculo de esfíncter da íris), ou um composto ou composição que pode contrair o músculo ciliar. Em algumas concretizações, o agente miótico é um agente miótico que não contraria as atividades muscarínicas de um antagonista de receptor muscarínico. Em alguns aspectos, o agente miótico é um agonista muscarínico. Em algumas concretizações, o agente miótico contrai o músculo dilatador pupilar, e o agente miótico não interfere com o sistema parassimpático.
[0042] Tipos exemplares de agentes mióticos úteis nos métodos e composições descritas aqui incluem, mas não são limitados a, agonistas de receptor muscarínico, antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonistas de receptor β(beta)-adrenérgico, agonista de receptor de nicotinas, agonistas de re- ceptor de adenosina, antipsicóticos, anti-eméticos, canabionoides, inibi- dores de monoaminaoxidase (MAO), agonistas de receptor de receptor 1 (EP1) de Prostaglandina E2, agonistas de receptor de receptor 4 (EP4) de Prostaglandina E2, e agonistas de receptor de Prostaglandin F (FP), um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0043] Exemplos não lmitantes de agonistas de receptor muscarí- nico incluem colina, acetilcolina, nicotina, metacolina, carbacol, cevime- lina, CI-1017, betanocol, milamelina, muscarínica, oxotremorina, sabco- melina, talsaclidina, tazomelina, vedaclidina, VU0152100, VU0238429,
xenomelina, AF102B, AF150(S), AF267B, aceclidina, arecolina, pilocar- pina, cevimelina, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua com- binação.
[0044] Exemplos não lmitantes de antagonistas de receptor alfa-1s incluem fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, trazodone, alfuzo- sina, dapiprazol, timoxamina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, bun- ezosina, terazosina, trimazosina, silodosina, atipamezol, idazoxano, mirtazapina, yohimbina, carvedilol, labetalol, urapidila, abanoquila, adi- molol, ajmalicina, amosulalol, arotinolol, atiprosina, benoxatiano, buflo- medila, bunazosina, carvedilol, CI-926, corinantina, DL-017, domesti- cina, eugenodilol, fenspiride, GYKI-12743, GYKI-16084, indoramina, ce- tanserina, L-765314, mefendioxano, metazosina, monatepila, naftopi- dila, nantenina, neldazosina, nicergolina, niguldipina, pelanserina, fen- dioxano, piperoxano, quinazosina, ritanserina, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, espiperona, talipexol, tibalosina, tiodazosina, tipentosina, tolazolina, upidosina, zolertina, e semelhantes, e/ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0045] Exemplos não lmitantes de agonistas de receptor alfa-2s in- cluem apraclonidina, brimonidina, clonidina, mivazerol, nafazolina, oxi- metazolina, tetraidrozolina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, gua- netidina, xilazina, tizanidina, medetomidina, metildopa, metilnorepina- frina, moxonidina, rilmenidina, fadolmidina, dexmedetomidina, amitraz, cannabivarina, detomidina, diidroergotamina, dipivefrina, dopamina, efedrina, ergotamina, esproquina, etilefrina, e Etilnorepinafrina, 6-fluoro- norepinafrina, levonordefrina, lofexidina, nafazolina, 4-NEMD, (R)-3-ni- trobifenilina, norepinafrina, fenilpropanolamina, piperoxano, pseudoefe- drina, rilmenidina, romifidina, talipexol, tetraidrozolina, tolonidina, xilo-
metazolina, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combina- ção.
[0046] Exemplos não limitantes de β-adrenérgico antagonistas de receptor incluem acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol es- molol, isoproterenol, levobunolol, metoprolol, penbutolol nadolol, nebi- volol, pindolol, propranolol, timolol, sotalol, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um ou mais dos compos- tos precedentes.
[0047] Exemplos não limitantes de agonista de receptor de nicotina incluem nicotina, vareniclina, galantamina, epibatidina, lobelina, deca- metônio, citosina, nifeno, dimetilfenilpiperazinium, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0048] Exemplos não limitantes de agonistas de receptor de adeno- sina incluem 7-metilxatina, cafeína, teofilina, teobromina, e semelhan- tes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0049] Exemplos não limitantes de antipsicóticos incluem risperdal, haloperidol, torazina, olanzapina, quetiapina, mirtazapina, chlorproma- zina, prochorperazina, alizaprida, metoclopramide, midazolam, loraze- pam, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0050] Exemplos não limitantes de anti-eméticos incluem ondanse- tron, droperidol, metoclopramida, dolasetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, domperidona, aprepitant, casopitant, rolapitant, ciclizeno, difenidramina, dimenidinato, doxilamina, meclizina, prometazina, hidro- xilzina, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um ou mais dos compostos precedentes.
[0051] Exemplos não limitantes de canabionoides incluem canabis,
dronebinol, nabilona, sativex, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0052] Exemplos não limitantes de inibidores de monoamina oxi- dase (MAO) incluem selegilina, befloxatone moclobemida, isocarboxa- zid, nialamida, feneizina, hidracarbazina, trailcipromina, bifemelano, pir- lindol, toloxatona, rasagilina, linezolid, metileno azul, e semelhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos com- postos precedentes, ou uma sua combinação.
[0053] Exemplos não limitantes de agonistas de receptor EP1, ago- nistas de receptor EP4, e agonistas de receptor FP incluem PGE2, PGE1, PGF2α, PGD2, PGE2, PGI2, TXA2, cloprostenol, flupostenol, la- tanoprost, tafluprost, enprostila, sulprostona, U46619, carbaciclina, e ilo- prost, ONO-D1-OO4, 1-hidróxi-PGE1, rivenprost (ONO-4819), OOG- 308, ONO-AE1-329, AGN205203, ONO-4819, CP-734432, AE1-329, SC-19220, SC-51089, EP4RAG, e semelhantes, e/ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0054] Exemplos não limitantes de outros agentes mióticos úteis nas composições e métodos descritos aqui incluem camptotequina (que é em geral conhecida como um fármaco de câncer) e derivados, iono- misina (modulador de canal de Ca2+), tapsigargina (modulador de canal de Ca2+), reserpina (agentes de depleção de norepinafrina), e seme- lhantes, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos precedentes, ou uma sua combinação.
[0055] Análogos dos agentes mióticos que funcionam como agen- tes mióticos são também incluídos pelas composições e métodos des- critos aqui. A capacidade de tais análogos de exibir efeitos mióticos pode ser testada usando métodos conhecidos na técnica.
[0056] Também providos aqui são composição farmacêutica que in- cluem um inibidor de colinesterase e/ou um agente miótico. Uma com- posição farmacêutica é formulada como sendo compatível com sua rota pretendida de administração. Exemplos de rotas de administração in- cluem administração ocular, por exemplo, administração ocular tópica, injetável, implante ocular, ou em combinação com um dispositivo mé- dico ocular tal como uma lente. Veículos farmaceuticamente aceitáveis podem incluir solventes, meio de dispersão, agentes de atraso de ab- sorção e isotônicos, e semelhantes, compatível com administração far- macêutica. Compostos suplementares ativos podem também ser incor- porados nas composições.
[0057] O inibidor de colinesterase e/ou agente miótico descritos aqui podem ser administrados per se ou na forma de um seu sal farma- ceuticamente aceitável. Quando usado em uma formulação, os sais se- riam tanto farmacologicamente quanto farmaceuticamente aceitáveis, mas sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser conveniente- mente usados para preparar o composto livre ativo ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis. Um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer sal que retém a atividade do composto de origem e não provêem quaisquer efeitos deletérios ou indesejáveis sobre o indivíduo ao qual é administrado e no contexto em que é administrado comparado com o composto de origem. Sais farmaceuticamente aceitáveis de gru- pos funcionais ácidos podem ser derivados de bases orgânicas ou inor- gânicas. O sal pode compreender um íon mono ou polivalente. De par- ticular interesse são os íons inorgânicos, lítio, sódio, potássio cálcio e magnésio. Sais orgânicos podem ser feitos com aminas, particular- mente sais de amônio tais como mono-, di- e trialquil aminas ou etanol aminas. Sais podem também ser formados com cafeína, trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácido farmaceuti- camente aceitável pode formar um sal com um composto que inclui um grupo básico, tais como amina ou um anel de piridina.
Em algumas con- cretizações, sais farmaceuticamente aceitáveis podem também incluir sais de compostos ativos que são preparados com ácidos ou bases re- lativamente tóxicos, dependendo das porções de substituinte particular encontradas nos compostos descritos aqui.
Quando compostos úteis nas composições e métodos descritos aqui contêm funcionalidades re- lativamente ácidas, sais de adição de base podem ser obtidos por con- tato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, ou solvente inerte adequado ou puro.
Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou magnésio, ou um sal similar.
Quando compostos úteis nas composições e métodos des- critos aqui contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adi- ção de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, ou em um solvente inerte adequado ou puro.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de áci- dos inorgânicos como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monoidrogencarbônico, fosfórico, monoidrogenofosfórico, diidrogenfos- fórico, sulfúrico, monoidrogensulfúrico, iodídrico, ou ácidos fosforoso e semelhantes, bem como os sais derivados de ácidos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico, ben- zóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benze- nossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico, e se- melhantes.
Também incluídos são sais de amino ácidos tais como argi- nato e semelhantes, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucurô- nico ou galactunórico e semelhantes (see, por exemplo, Berge e outros, “Farmaceutical Salts”, Journal of Farmaceutical Science, 1977, 66:1-19) que é incorporado por referência.
Em alguns aspectos, compostos úteis nas composições e métodos descritos aqui podem conter ambas as fun- cionalidades básicas ou ácidas que permitem os os compostos a serem convertidos ou na base ou nos sais de adição de ácido.
[0058] Alguns dos compostos aqui descritos são conhecidos na técnica para suas finalidades, e são conhecidos como sendo seguros sob condições comuns de uso. Assim, em alguns aspectos, um trata- mento dessa revelação pode ser administrada por meio substancial- mente convencional, consistente com tratamentos oculares conhecidos, enquanto evita irritação, desconforto de uma necessidade de procedi- mentos de aplicação não usuais.
[0059] As composições descritas aqui contendo um inibidor de coli- nesterase e/ou um agente miótico e cano, em alguns aspectos, serem formulados como composições ou formulações oftálmicas. Em algumas concretizações, o inibidor de colinesterase e agente miótico podem ser providos nas formulações separadas. Em algumas concretizações, o ini- bidor de colinesterase e agente miótico podem ser providos em uma única formulação. Formulações úteis para as composições e métodos descritos aqui podem incluir qualquer formação, em que as composi- ções e/ou compostos descritos aqui podem ser fornecidos ao olho. Em alguns aspectos, o inibidor de colinesterase e/ou o agente miótico da presente invenção são aplicados ao olho em uma preparação tópica. Por uma preparação tópica, quer se dizer uma preparação, que é adap- tada para ser aplicada à superfície do olho.
[0060] Em alguns aspectos de preparações tópicas descritas aqui, compostos terapêuticos da preparação podem contatar a superfície do olho e penetrar nos tecidos mais profundos do olho. Em alguns aspec- tos, preparações tópicas têm veículos líquidos e podem ser soluções ou suspensões ou emulsões aquosas. Em alguns aspectos, preparações tópicas podem incluir uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um gel, ou uma formulação de liberação sustentada, incluindo, por exemplo,
implantes ou um dispositivo ocular tal como lente. Em alguns aspectos, o inibidor de colinesterase e agente miótico descritos aqui podem ser providos nas formulações que melhoram a duração de atividade da composição nas junções neuro-eficazes. Correspondentemente, tais formulações podem incluir qualquer um dos inibidores de colinesterase ou agentes mióticos descritos aqui.
[0061] Os compostos da presente invenção podem ser aplicados em uma preparação oftálmica farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, tal aplicação pode ter efeitos adversos (por exemplo, efeitos co- laterais). Uma preparação oftálmica farmaceuticamente aceitável pode, em alguns aspectos, produzir efeitos terapêuticos medicamente desejá- veis sem concorrentemente causar efeitos adversos clinicamente signi- ficativos. Efeitos adversos clinicamente significativos podem referir-se aos efeitos colaterais inaceitáveis da preparação, incluindo ou efeitos medicamente ou cosmeticamente inaceitáveis. Exemplos não limitantes de possíveis efeitos adversos incluem contração do globo ocular e/ou pálpebra, tempos de piscamentos adequados, mobilidade ocular leve- mente inflexível, irritação ocular, vermelhidão ocular, coceira, aderência da pálpebra superior e globo ocular, leve enfraquecimento da pálpebra superior e globo ocular, dor de cabeça, desconforto ocular, dor de olho (por exemplo, dor de olho severa), congestão conjutival, visão de longa distância prejudicada, pressão intraocular elevada, dor na sombrance- lha, constrição pupilar excessiva, leve sensibilidade inaceitável, e seme- lhantes. Em alguns casos, efeitos adversos podem ser aceitáveis (por exemplo, e tratamento pode continuar). Exemplos potenciais de efeitos colaterais aceitáveis podem incluir contração do globo ocular e/ou pál- pebra, tempos de piscamentos adequados, mobilidade ocular leve- mente inflexível, irritação ocular, vermelhidão ocular, coceira, aderência da pálpebra superior e globo ocular, leve enfraquecimento da pálpebra superior e globo ocular, congestão conjutival, e semelhantes. Em alguns casos, um sinal clínico pode ser inaceitável (por exemplo, e ou o indiví- duo ou o staff médico cessa o tratamento). Potenciais exemplos de efei- tos colaterais aceitáveis podem incluir vermelhidão ou olhos irritados, visão de longa distância prejudicada, pressão intraocular elevada, dor na sombrancelha, dor de cabeça, severa dor de olho, constrição pupilar excessiva, leve sensibilidade inaceitável, e semelhantes; no entanto, a determinação de não aceitabilidade pode ser feita pelo paciente e/ou staff médico com base no grau do efeito colateral. Em algumas concre- tizações, constrição pupilar exemplar de menos do que 2,0 mm (por exemplo, menos do que 1,5 mm ou 1,0 mm), de diâmetro é considerado como sendo excessivo.
[0062] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos em quantidades terapeuticamente eficazes. Como descrito acima quantidade terapêutica eficaz inclui, em alguns aspectos, uma quanti- dade que diminui a progressão de presbiopia com mínima constrição de pupila. Compostos são tipicamente adicionados às preparações oftálmi- cas da revelação nas concentrações de entre cerca de 0,001% e cerca de 10% (por exemplo, 0,001% a cerca de 5%) (p/v) na composição ou na formulação.
[0063] Em alguns aspectos, inibidor de colinesterase está presente em uma composição ou uma formulação descritas aqui a uma concen- tração de desde cerca de 0,001% a cerca de 10%, de cerca de 0,001% a cerca de 4%, de cerca de 0,001% a cerca de 3%, de cerca de 0,001% a cerca de 2%, de cerca de 0,001% a cerca de 1,5%, de cerca de 0,001% a cerca de 1%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,2%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,01%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,005%, de cerca de 0,01% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,05% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,001%,
cerca de 0,002%, cerca de 0,005%, cerca de 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,083%, cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 1,1%, cerca de 1,5%, cerca de 1,8%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, ou cerca de 5%, (p/v) na com- posição ou na formulação.
[0064] Em alguns aspectos, o agente miótico está presente em uma composição ou uma formulação descritas aqui a uma concentração de desde cerca de 0,001% a cerca de 5%, de cerca de 0,001% a cerca de 4%, de cerca de 0,001% a cerca de 3%, de cerca de 0,001% a cerca de 2%, de cerca de 0,001% a cerca de 1,5%, de cerca de 0,001% a cerca de 1%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,5%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,2%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,01%, de cerca de 0,001% a cerca de 0,005%, de cerca de 0,01% a cerca de 0,05%, de cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,05% a cerca de 0,1%, de cerca de 0,1% a cerca de 1%, cerca de 0,001%, cerca de 0,002%, cerca de 0,005%, cerca de 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1.1%, cerca de 1,5%, cerca de 1.8%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, ou cerca de 5%, (p/v) na composição ou na formulação.
[0065] Em alguns aspectos, os compostos da presente revelação são de preferência administrados topicamente e fornecida em uma com- posição ou uma formulação não irritante, substancialmente estéril, me- dicamente aceitável (por exemplo, uma preparação oftálmica). As com- posições ou as formulações (por exemplo, preparações oftálmicas) po- dem conter concentrações farmaceuticamente aceitáveis de sais, agen- tes de tamponamento, preservativos, modificadores de viscosidade, agente osmótico e agentes de melhoramento de fornecimento. Sais não limitantes exemplares que podem ser usados incluem cloreto de sódio,
sulfato de zinco, e cloreto de potássio.
Um sal pode ser usado em qual- quer concentração apropriada.
Por exemplo, sal (por exemplo, cloreto de sódio) pode ser usado em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p/v) (por exemplo, cerca de 0,2% a cerca de 0,4%, cerca de 0,1% a cerca de 0,3%, cerca de 0,3% a cerca de 0,5%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, ou cerca de 0,5% (p/v)). Tampões não limitantes exemplares que podem ser usados in- cluem ácido bórico e ácido cítrico.
Um tampão pode ser usado em qual- quer concentração apropriada.
Por exemplo, um tampão (por exemplo, ácido bórico) pode ser usado em uma concentração de cerca de 0,5% a cerca de 2,0% (p/v) (por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 1,0%, cerca de 1,0% a cerca de 1,5%, cerca de 1,5% a cerca de 2,0%, cerca de 1% a cerca de 2%, cerca de 0,5% a cerca de 1,5%, cerca de 0,75% a cerca de 1,25%, cerca de 0,9% a cerca de 1,1%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1,0%, cerca de 1,25%, cerca de 1,5%, cerca de 1,75%, ou cerca de 2,0% (p/v)). Preservativos não limitantes exempla- res que podem ser usados incluem cloreto de benzalcônio e edetato dissódico.
Um preservativo pode ser usado em qualquer concentração apropriada.
Por exemplo, um preservativo pode ser usado em uma con- centração de cerca de 0,005% a cerca de 0,5% (p/v) (por exemplo, cerca de 0,005% a cerca de 0,01%, cerca de 0,01% a cerca de 0,05%, cerca de 0,05% a cerca de 0,1%, cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, cerca de 0,005% a cerca de 0,05%, cerca de 0,05% a cerca de 0,5%, cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, cerca de 0,005%, cerca de 0,01%, cerca de 0,05%, cerca de 0,1%, ou cerca de 0,5% (p/v)). Por exemplo, cloreto de benzalcônio pode ser usado em uma concentração de cerca de 0,005% a cerca de 0,05% (por exemplo, cerca de 0,005% a cerca de 0,007%, cerca de 0,007% a cerca de 0,009%, cerca de 0,011%, cerca de 0,01% a cerca de 0,02%, cerca de 0,02% a cerca de 0,03%, cerca de 0,03% a cerca de 0,04%, cerca de 0,04% a cerca de 0,05%, cerca de 0,005% a cerca de 0,02%, cerca de 0,005%, cerca de 0,007%, cerca de 0,009%, cerca de 0,01%, cerca de 0,02%, cerca de 0,03%, cerca de 0,04%, ou cerca de 0,05% (p/v)). Por exemplo, edetato dissódico pode ser usado em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 5% (p/v) (por exemplo, cerca de 0,05% a cerca de 0,07%, cerca de 0,07% a cerca de 0,09%, cerca de 0,09% a cerca de 0,11%, cerca de 0,1% a cerca de 0,2%, cerca de 0,2% a cerca de 0,3%, cerca de 0,3% a cerca de 0,4%, cerca de 0,4% a cerca de 0,5%, cerca de 0,05% a cerca de 0,2%, cerca de 0,05%, cerca de 0,07%, cerca de 0,09%, cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, ou cerca de 0,5% (p/v)). Modifica- dores de viscosidade não limitantes exemplares que podem ser usados incluem metil celulose, carboximetil celulose, hidroxipropilmetil celu- lose), glicerol, e polietileno glicol.
Um modificador de viscosidade pode ser usado em qualquer concentração apropriada.
Agentes osmóticos não limitantes exemplares que podem ser usados incluem manitol e sor- bitol.
Um agente osmótico pode ser usado em qualquer concentração apropriada não limitantes exemplares de agentes de melhoramento de fornecimento que facilitam o fornecimento do(s) composto(s) terapêu- tico(s) da revelação no humor aquoso, incluem substâncias que aumen- tam a permeabilidade da córnea, tais como tensoativos (por exemplo, um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma sua combi- nação), solubilizadores, agentes de umectação, lipossomas, DMSO, e semelhantes, cada um pode ser usado em qualquer concentração apro- priada.
Solubilizadores exemplares incluem ciclodextrinas (por exemplo, uma gama ciclodextrina, uma beta-ciclodextrina (por exemplo, sulfobu- tiléter β-ciclodextrina ou 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina)). Tensoativos aniônicos exemplares incluem lauril de sódio e lauril sulfato de éster de sódio.
Tensoativos não iônicos exemplares incluem um poloxâmero, um polissorbato, monolaurato sorbitano, monopalmitato sorbitano, monoes- tearato sorbitano , monooleato sorbitano, estearato de polioxila (por exemplo, poliolil 40 estearato), a polioxil alquila, e seus derivados.
[0066] Em algumas concretizações, composição ou formulação (por exemplo, preparação oftálmica) pode incluir um inibidor de colinesterase (por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v) (por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 0,05%, cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, cerca de 0,05% a cerca de 0,1%, cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, cerca de 0,5% a cerca de 1,0%, cerca de 1,0% a cerca de 2,0%, cerca de 1,0% a cerca de 1,5%, cerca de 1,5% a cerca de 2,0%, cerca de 0,05%, cerca de 0,083%, cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,75%, , cerca de 1,0%, ou cerca de 1,5% (p/v))), um agente miótico (por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p/v) (por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 0,05%, cerca de 0,01% a cerca de 0,1%, cerca de 0,05% a cerca de 0,1%, cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, cerca de 0,5% a cerca de 1,0%, cerca de 1,0% a cerca de 2,0%, cerca de 2,0 a cerca de 5.0%, cerca de 1,0% a cerca de 1,5%, cerca de 1,5% a cerca de 2,0%, cerca de 0,05%, cerca de 0,083%, cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,75%, cerca de 1,0%, ou cerca de 1,5% (p/v))), cerca de 0,0,01, ou uma sua combinação e cerca de 0,2% a cerca de 0,4% (por exemplo, cerca de 0,3%) (p/v) de um sal (por exemplo, cloreto de sódio), cerca de 0,8% a cerca de 1,2% (por exemplo, cerca de 1,0%) (p/v) de um tampão (por exemplo, ácido bórico), cerca de 0,08% a cerca de 0,15% (por exemplo, cerca de 0,1% ou cerca de 0,11%) (p/v) de um preservativo (por exem- plo, edetato dissódico e/ou cloreto de benzalcônio (por exemplo, cerca de 0,08% a cerca de 0,12% (por exemplo, cerca de 0,1%) (p/v) of ede- tato dissódico e cerca de 0,008% a cerca de 0,012% (por exemplo, cerca de 0,01%) (p/v) de cloreto de benzalcônio)) a um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 (por exemplo, cerca de 6,8 a cerca de 7,2 ou cerca de 7,0).
[0067] Um antioxidante é usualmente usado para estabilizar uma composição ou uma formulação (por exemplo, preparação oftálmica)
(por exemplo, uma solução) contra oxidação por radiais livres e oxigênio no ar. Antioxidantes comuns incluem ácido ascórbico, glutationa, acetil- cisteína, monotioglicerol, sais de metabissulfito, sais de bissulfito, tris(2- carboxietil)fosfina (TCEP), ditiotreitol (DTT), ditiobutilamina (DTBA), tris(3‐hidroxipropil)fosfina (THPP). Um antioxidante pode ser usado em qualquer concentração apropriada.
[0068] Um agente de quelação pode remover os íons de metal de uma composição ou uma formulação (por exemplo, preparação oftál- mica) (por exemplo, uma solução), por isso reduzem o potencial de íon de metal catalisou reação de oxidação. Os ingredientes de quelação far- macêuticos comumente usados incluem, mas não limitados à seguir: ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), EDTA de cálcio e dissódio, EDTA de dissódio (também chamado edetato dissódico), ácido penté- tico (DTPA), ácido N-(2-Hidroxietil)etilenodiaminatriacético (HEDTA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido metilglicinadiacético (MGDA), ácido etilenodiaminadissuccínico (EDDS), e ácido iminodissuccínico (IDS). Uma quelação pode ser usada em qualquer concentração apropriada.
[0069] Um agente de umectação é uma substância que facilita a pe- netração da córnea por rompimento moderado da superfície da córnea externa. Em alguns aspectos, o agente de umectação é cloreto de ben- zalcônio. Outros exemplos não limitantes de agentes de umectação in- cluem ésteres de sorbitano, e éteres de polioxietileno. Seria entendido que embora formulações específicas terem sido definidas, muitas vari- ações são possíveis. As composições ou as formulações (por exemplo, preparações oftálmicas) úteis no olho são não irritantes e não nocivos ao olho na forma preferida, e são eficazes para prover os resultados desejados. Um agente de umectação pode ser usado em qualquer con- centração apropriada.
[0070] Em alguns aspectos, uma composição ou uma formulação
(por exemplo, uma preparação oftálmica) pode ser aplicada em um ve- ículo líquido. Em alguns aspectos, o veículo é um veículo aquoso. Em alguns aspectos, o veículo é água. Em alguns aspectos, formas de dis- solução rápida dos medicamentos podem ser administradas em forma em pó ou esfregadas no olho de aplicadores de vários tipos. Borrifa- mento do olho, colírio, e outros métodos de aplicação podem ser usa- dos.
[0071] Em alguns aspectos, as preparações são embaladas como soluções estéreis em frascos conta-gotas, como são padrão nas prepa- rações oftálmicas. Outros recipientes, incluindo copos de olho, podem também ser usados. A preparação pode, em alguns aspectos, ser em- balada com instruções para o uso da preparação no tratamento de pres- biopia em alguns aspectos, direção do uso de preparação para adminis- trar de 1 a 2 gotas da solução em cada olho.
[0072] Em alguns aspectos, uma composição como descrita aqui pode ser administrada em uma formulação farmaceuticamente aceitável (por exemplo, uma preparação oftálmica), tal como topicamente por apli- cação da formulação ao olho em uma solução ou uma suspensão estéril não irritante. Naquele aspecto, a formulação é de preferência a um pH compatível com o olho (por exemplo, cerca de 6,5 a cerca de 7,5).
[0073] Níveis de dosage variarão grandemente dependendo do in- divíduo a ser tratado, da progressão da desordem, e do(s) medica- mento(s) específico(s) usado(s). Aquele de habilidade comum na téc- nica, tal como um provedor de cuidado da saúde, pode determinar ad- ministração dosada adequada sem experimentação indevida e de acordo com procedimentos padrão na técnica. Quantidades de dosa- gem exemplares úteis em algumas concretizações dos métodos descri- tos aqui incluem de 1-2 gotas por aplicação. Em algumas concretiza- ções, tamanhos da gota variam de cerca de 30 µL a cerca de 80 µL. Em algumas concretizações, quantidades de dosagem exemplares podem variar de cerca de 30 µL a cerca de 480 µL por aplicação. Regimes de dosagem exemplares úteis em alguns aspectos dos métodos descritos aqui incluem 1 aplicação por dia, duas aplicações por dia, três aplica- ções por dia, quatro aplicações por dia, cinco aplicações por dia, seis aplicações por dia, uma aplicação dia sim dia não, na aplicação por se- mana, duas aplicações por semana, ou três aplicações por semana.
[0074] Em algumas concretizações, composições ou formulações descritas aqui (por exemplo, composições ou formulações tendo a con- centração de desde cerca de 0,001% a cerca de 2% (p/v) de um anta- gonista de colinesterase, e/ou tendo a concentração de desde cerca de 0,001% a cerca de 5% (p/v) do agente miótico) pode ser administrado em uma aplicação tendo uma quantidade de desde cerca de 1 µL a cerca de 480 µL por aplicação. Em algumas concretizações, application amounts pode variar de cerca de 10 µL a cerca de 400 µL, de cerca de 20 µL a cerca de 300 µL, de cerca de 20 µL a cerca de 250 µL, de cerca de 20 µL a cerca de 200 µL, de cerca de 20 µL a cerca de 150 µL, de cerca de 20 µL a cerca de 100 µL, de cerca de 25 µL a cerca de 90 µL, de cerca de 25 µL a cerca de 85 µL, de cerca de 30 µL a cerca de 80 µL, de cerca de 25 µL a cerca de 50 µL, de cerca de 25 µL a cerca de 45 µL, de cerca de 25 µL a cerca de 40 µL, de cerca de 30 µL a cerca de 40 µL, de cerca de 55 µL a cerca de 90 µL, de cerca de 60 µL a cerca de 85 µL, ou de cerca de 60 µL a cerca de 80 µL por aplicação.
[0075] Em algumas concretizações, composições ou formulações descritas aqui (por exemplo, composições ou formulações incluindo o antagonista de colinesterase, o agente miótico, ou uma sua combina- ção) pode ser administrado durante um período de tratamento. Em al- guns aspectos, períodos de tratamento exemplares incluem 1 dia, até cerca de 5 dias, até cerca de 10 dias, até cerca de 30 dias, até cerca de 1 semana, até cerca de 2 semanas, até cerca de 3 semanas, até cerca de 4 semanas, até cerca de 5 semanas, até cerca de 1 mês, até cerca de 2 meses, até cerca de 3 meses, até cerca de 4 meses, até cerca de 5 meses, até cerca de 6 meses, até cerca de 7 meses, até cerca de 8 meses, até cerca de 9 meses, até cerca de 10 meses, até cerca de 11 meses, até cerca de 1 ano, até cerca de 2 anos, até cerca de 3 anos, até cerca de 4 anos, até cerca de 5 anos, ou até cerca de 10 anos, de cerca de 1 dia a cerca de 10 anos, de cerca de 1 month a cerca de 10 anos, de cerca de 2 meses a cerca de 10 anos, de cerca de 3 meses a cerca de 10 anos, de cerca de 4 meses a cerca de 10 anos, de cerca de 5 meses a cerca de 10 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 10 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 9 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 8 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 7 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 6 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 5 anos, de cerca de 1 dia a cerca de 60 meses, de cerca de 6 meses a cerca de 4 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 3 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 2 anos, de cerca de 6 meses a cerca de 1 ano, e semelhantes. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, regimes de tratamento podem ser periodicamente parados e reiniciados de acordo com as necessidades do indivíduo.
[0076] Em alguns aspectos, composições ou formulações descritas aqui (por exemplo, composições ou formulações incluindo o antagonista de colinesterase, o agente miótico, ou uma sua combinação) pode ser administrado de 1 a 6 vezes por dia, de 1 a 5 vezes por dia, de 1 a 4 vezes por dia, de 1 a 3 vezes por dia, ou de 1 a 2 vezes por dia durante o período de tratamento. Em algumas concretizações, composições ou formulações descritas aqui (por exemplo, composições ou formulações incluindo o antagonista de colinesterase, o agente miótico, ou uma sua combinação) pode ser administrado a um indivíduo no período de, por exemplo, 2 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 15 minutos, 10 minu- tos, ou 5 minutos antes de um período de sono para o indivíduo.
[0077] Providos aqui são métodos que compreendem a administra- ção a um olho de um indivíduo, durante um período de tratamento, um inibidor de colinesterase e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Também provido aqui são métodos que compreendem a administração a um olho de um indivíduo, durante um período de tratamento, um agente miótico e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em alguns aspectos, providas aqui são métodos que compreendem a administra- ção a um olho de um indivíduo, durante um período de tratamento, um inibidor de colinesterase, um agente miótico, e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
Em algumas concretizações, os métodos são méto- dos de tratamento de presbiopia em um indivíduo e compreendem a administração a um olho afetado do indivíduo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou uma sua combinação, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Providos aqui são métodos para a inibição e/ou diminuição de diminuição axial de um olho afetado de um indivíduo, enquanto minimizando os efeitos colaterais tais como, por exemplo, constrição de pupila e/ou sensibili- dade a luz no indivíduo.
Em alguns aspectos, os métodos podem ser úteis no tratamento, por exemplo, de presbiopia em um olho afetado.
Também providos aqui são métodos para o tratamento de presbiopia em um olho afetado de um indivíduo.
Em alguns aspectos, as composi- ções e os métodos podem ser úteis na prevenção, inibição, diminuição ou regressão da progressão de presbiopia em um olho embora minimi- zando os efeitos colaterais tais como, por exemplo, constrição de pupila e/ou sensibilidade a luz no indivíduo.
Métodos exemplares incluem ad- ministração um indivíduo que necessita de tratamento de quantidades terapeuticamente eficazes de qualquer uma das composições ou formu- lações descritas aqui compreendendo um antagonista de colinesterase, um agente miótico, ou uma sua combinação.
Alguns métodos exempla-
res incluem administração ao indivíduo de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um antagonista de colinesterase. Alguns métodos exemplares incluem administração ao indivíduo de uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um agente miótico. Outros métodos exempla- res incluem administração ao indivíduo de quantidades terapeutica- mente eficazes de cada de um antagonista de colinesterase e um agente miótico. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, o an- tagonista de colinesterase e o agente miótico podem ser administrados concorrentemente. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, o antagonista de colinesterase e o agente miótico podem ser administra- dos sequencialmente. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, o antagonista de colinesterase pode ser administrado antes da adminis- tração do agente miótico. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, o antagonista de colinesterase pode ser administrado depois do agente miótico. Em vários aspectos dos métodos descritos aqui, os mé- todos podem tratar doença no indivíduo. Em alguns aspectos dos mé- todos descritos aqui, o antagonista de colinesterase, o agente miótico, ou sua combinação é administrada a um olho afetado do indivíduo.
[0078] Em alguns aspectos de qualquer um dos métodos descritos aqui, o indivíduo tem ou está em risco para o desenvolvimento de pres- biopia em pelo menos um olho. Por exemplo, em alguns aspectos, mé- todos descritos aqui podem também ser úteis para o tratamento de pres- biopia. Como um outro exemplo, em alguns aspectos, métodos descri- tos aqui podem também ser úteis para o tratamento profilático de pres- biopia. Como usado aqui, o tratamento de inclui “tratamento profilático”, que significa a redução da incidência de ou prevenção (ou redução do risco) de um sinal ou sintoma de uma doença (por exemplo, presbiopia) em um indivíduo em risco de desenvolver uma doença (por exemplo, presbiopia). O método descrito aqui é adequado particularmente para indivíduos os quais estão de outra manteria livres de indicações para o tratamento oftálmicos utilizando um antagonista de colinesterase e/ou um agente miótico. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, o antagonista de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é ad- ministrado em uma quantidade suficiente para inibir, diminuir ou preve- nir progressão de presbiopia no olho. Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, o antagonista de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é administrada em uma quantidade suficiente para inibir ou diminuir o encolhimento no comprimento axial do olho. Em alguns as- pectos dos métodos descritos aqui, o inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é administrado em uma quantidade sufici- ente para manter dilatação pupilar de, por exemplo, pelo menos cerca de 2,0 mm, pelo menos cerca de 2,1 mm, pelo menos cerca de 2,2 mm, pelo menos cerca de 2,3 mm, pelo menos cerca de 2,4 mm, pelo menos cerca de 2,5 mm, pelo menos cerca de 2,6 mm, pelo menos cerca de 2,7 mm, pelo menos cerca de 2,8 mm, pelo menos cerca de 2,9 mm, pelo menos cerca de 3,0 mm, pelo menos cerca de 3,2 mm, pelo menos cerca de 3,4 mm, pelo menos cerca de 3,6 mm, pelo menos cerca de 3,8 mm, pelo menos cerca de 4,0 mm, pelo menos cerca de 4,5 mm, ou pelo menos cerca de 5,0 mm de diâmetro. Em alguns aspectos dos mé- todos descritos aqui, o inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é administrado em uma quantidade suficiente para conse- guir uma acuidade visual de LogMAR (por exemplo, usando uma distân- cia corrigia da acuidade visual próxima(DCNVA) a 40 cm) de menos do que cerca de 0,3 (por exemplo, menos do que cerca de 0,28, 0,26, 0,25, 0,24, 0,22, 0,20, 0,18, 0,16, 0,15, 0,14, 0,12, ou 0,10), por exemplo, em um olho afetado de um indivíduo.
[0079] Em alguns aspectos, métodos descritos aqui podem incluir tratamento do olho com um dispositivo ocular durante o período de tra- tamento. Em alguns aspectos, o dispositivo ocular pode ser uma lente, tais como uma lente de contato, uma lente implantada, ou uma lente associada a dispositivos externos tal como óculos. Em alguns aspectos o dispositivo ocular pode ser uma lente corretiva. Em alguns aspectos, uma lente de contato ou lentes implantadas podem conter ou serem tra- tadas com qualquer uma das composições descritas aqui para prover uma via de administração para as composições.
[0080] Em alguns aspectos, os métodos descritos aqui podem re- sultar em uma necessidade diminuída (por exemplo, em termos de fre- quência de uso, força de prescrição, ou uma necessidade de bifocais) ou remoção de necessidade de um dispositivo ocular (por exemplo, ócu- los ou lentes de contato) durante o período de tratamento. Por exemplo, um indivíduo tratado com uma composição ou uma formulação descrita aqui pode ter uma necessidade diminuída de usar um dispositivo ocular (por exemplo, quando comparado com tal necessidade antes do trata- mento) durante o período de tratamento. Como um outro exemplo, um indivíduo tratado com uma composição ou uma formulação descrita aqui pode não ser necessário um dispositivo ocular (por exemplo, em com- paração com tal necessidade antes do tratamento) durante o período de tratamento.
[0081] Em alguns aspectos dos métodos descritos aqui, contração parassimpática/colinérgica/ciliar no olho do indivíduo são aumentados a fim de permitir acomodação normal para um olho presbiópico. Sem que- rer estar ligado pela teoria, acredita-se que esta ação do músculo ciliar sob inervação parassimpática provê zônulas relaxação, que pode per- mitir que a lente admita uma forma mais esférica.
[0082] Em alguns aspectos, um método pode incluir administração a um indivíduo presbiótico de uma quantidade eficaz de um antagonista de colinesterase em combinação com um agente miótico. A seleção de um antagonista de colinesterase em combinação com um agente mió- tico pode diminuir a progressão de presbiopia e minimizar os efeitos no músculo da pupila para reduzir os potenciais efeitos adversos.
[0083] Composições descritas aqui podem incluir agentes terapêu- ticos adicionais. Métodos descritos aqui podem também incluir adminis- tração de agentes terapêuticos adicionais. O termo “agente terapêutico” refere-se a um tratamento terapêutico que envolve a administração a um indivíduo de um agente terapêutico que é conhecido como sendo útil no tratamento de uma doença, por exemplo, presbiopia, ou conhe- cido como sendo útil na provisão de um benefício terapêutico a uma ou mais doenças, desconfortos, ou sintomas oculares, se associada a uma doença ocular particular ou não. Em alguns aspectos, um agente tera- pêutico pode aumentar o conforto dos olhos do indivíduo. Por exemplo, um agente terapêutico pode incluir uma substância conhecida para ali- viar olhos secos em um indivíduo.
[0084] Exemplos não limitantes de agentes terapêuticos incluem antibióticos, esteroides, lágrimas artificiais, intra-agentes de diminuição da pressão ocular (IOP), imunossupressores, agentes de tratamento de olho. Também provido aqui são kits que incluem uma composição ou uma formulação tendo um antagonista de colinesterase, e uma composição ou uma formulação tendo um agente miótico. Também provido aqui são kits que incluem uma composição ou uma formulação tendo um antago- nista de colinesterase e um agente miótico. Em alguns casos, os kits podem incluir instruções para a realização qualquer um dos métodos descritos aqui. Em alguns aspectos, os kits podem incluir pelo menos uma dose de qualquer uma das composições farmacêuticas descritas aqui. Os kits descritos aqui não são assim limitados; outras variações estarão evidentes por aquele de habilidade comum na técnica. Concretização 1 é um método, o método compreendendo administração a um olho de um indivíduo, durante um período de tratamento, um inibi- dor de colinesterase.
Concretização 2 é o método da concretização 1, em que o método ulte- riormente compreende a administração ao olho do indivíduo, durante o período de tratamento, de um agente miótico.
Concretização 3 é um método, o método compreendendo administração a um olho de um indivíduo, durante um período de tratamento, um agente miótico.
Concretização 4 é o método da concretização 3, em que o método ulte- riormente compreende administração ao olho do indivíduo, durante o período de tratamento, um inibidor de colinesterase.
Concretização 5 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4, em que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, bro- meto de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosmarí- nico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, ladosti- gila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopro- pila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.
Concretização 6 o método da concretização 5, em que o inibidor de co- linesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neos- tigmina, brometo de demecário, fluorofosfato de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.
Concretização 7 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4, em que o inibidor de colinesterase compreende fisostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Concretização 8 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4, em que o inibidor de colinesterase compreende neostigmina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Concretização 9 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4, em que o inibidor de colinesterase compreende brometo de de- mecário.
Concretização 10 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1,
2, ou 4, em que o inibidor de colinesterase compreende fluorofosfato de diisopropila.
Concretização 11 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4-10, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). Concretização 12 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). Concretização 13 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 0,05% (p/v). Concretização 14 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 0,25% (p/v). Concretização 15 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 0,75% (p/v). Concretização 16 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 0,083% (p/v). Concretização 17 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 1,0% (p/v). Concretização 18 é o método da concretização 11, em que o inibidor de colinesterase é administrado a uma concentração de cerca de 1,5% (p/v). Concretização 19 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 18, em que o agente miótico é selecionado do grupo que consiste em agonistas de receptor muscarínico, antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonistas de receptor β(beta)-adrenérgico, agonista de receptor de nicotinas, agonis- tas de receptor de adenosina, antipsicóticos, anti-eméticos, canabionoi- des, inibidores de monoamina oxidase (MAO), agonistas de receptor de receptor 1 (EP1) de Prostaglandina E2, agonistas de receptor de recep- tor 4 (EP4) de Prostaglandina E2, e agonistas de receptor (FP) de Pros- taglandina F, seus sais farmacêuticos, e suas combinações.
Concretização 20 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 19, em que o agente miótico compreende um agonista de receptor mus- carínico.
Concretização 21 é o método da concretização 20, em que o agonista de receptor muscarínico é selecionado do grupo que consiste em colina, acetilcolina, nicotina, metacolina, carbacol, cevimelina, CI-1017, beta- nocol, milamelina, muscarínica, oxotremorina, sabcomelina, talsacli- dina, tazomelina, vedaclidina, VU0152100, VU0238429, xenomelina, AF102B, AF150(S), AF267B, aceclidina, arecolina, pilocarpina, cevime- lina, e suas combinações.
Concretização 22 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 21, em que o agente miótico compreende um antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico.
Concretização 23 é o método da concretização 22, em que o antago- nista de receptor alfa-1 adrenérgico é selecionado do grupo que con- siste em fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, trazodona, alfuzo- sina, dapiprazol, timoxamina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, bun- ezosina, terazosina, trimazosina, silodosina, atipamezol, idazoxano, mirtazapina, iohimbina, carvedilol, labetalol, urapidila, abanoquila, adi- molol, ajmalicina, amosulalol, arotinolol, atiprosina, benoxatiano, buflo- medila, bunazosina, carvedilol, CI-926, corinantina, DL-017, domesti- cina, eugenodilol, fenspiride, GYKI-12743, GYKI-16084, indoramina, ce- tanserina, L-765314, mefendioxano, metazosina, monatepila, naftopi-
dila, nantenina, neldazosina, nicergolina, niguldipina, pelanserina, fen- dioxano, piperoxano, quinazosina, ritanserina, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, spiperona, talipexol, tibalosina, tiodazosina, tipentosina, to- lazolina, upidosina, zolertina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, e suas combinações.
Concretização 24 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 23, em que o agente miótico compreende um agonista de receptor alfa- 2 adrenérgico.
Concretização 25 é o método da concretização 24, em que o agonista de receptor alfa-2 adrenérgico é selecionado do grupo que consiste emapraclonidina, brimonidina, clonidina, mivazerol, nafazolina, oxime- tazolina, tetraidrozolina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guane- tidina, xilazina, tizanidina, medetomidina, metildopa, metilnorepinafrina, moxonidina, rilmenidina, fadolmidina, dexmedetomidina, amitraz, cana- bivarina, detomidina, diidroergotamina, dipivefrina, dopamina, efedrina, ergotamina, esproquina, etilefrina, e etilnorepinafrina, 6-fluoronorepina- frina, levonordefrina, lofexidina, nafazolina, 4-NEMD, (R)-3-nitrobifeni- lina, norepinafrina, fenilpropanolamina, piperoxano, pseudoefedrina, ril- menidina, romifidina, talipexol, tetraidrozolina, tolonidina, xilometazo- lina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, e suas combinações.
Concretização 26 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 25, em que o agente miótico é administrado a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). Concretização 27 é o método da concretização 26, em que o agente miótico é administrado a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). Concretização 28 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1- 27, em que olho do indivíduo é presbiótico ou está em risco para o de- senvolvimento de presbiopia.
Concretização 29 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1-
28, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é suficiente para inibir, diminuir, ou prevenir pro- gressão de presbiopia no olho.
Concretização 30 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1- 29, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é suficiente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 2,0 mm.
Concretização 31 é o método da concretização 30, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é sufi- ciente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 2,5 mm.
Concretização 32 é o método da concretização 30, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é sufi- ciente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 3,0 mm.
Concretização 33 é o método da concretização 30, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é sufi- ciente para manter uma dilatação pupilar de pelo menos cerca de 3,5 mm.
Concretização 34 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1- 33, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é suficiente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,3. Concretização 35 é o método da concretização 34, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é sufi- ciente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,28. Concretização 36 é o método da concretização 34, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é sufi- ciente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,25. Concretização 37 é o método da concretização 34, em que a quantidade do inibidor de colinesterase, agente miótico, ou sua combinação é sufi- ciente para conseguir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,20, Concretização 38 é o método de qualquer uma das reivindicações de 34-37, em que a acuidade visual de LogMAR é avaliada usando uma distância corrigia da acuidade visual próxima(DCNVA) a 40 cm.
Concretização 39 é o método da concretização 2 ou concretização 4, em que o inibidor de colinesterase e agente miótico são administrados concorrentemente.
Concretização 40 é o método da concretização 40, em que o inibidor de colinesterase e agente miótico são administrados concorrentemente como agentes separados.
Concretização 41 é o método da concretização 40, em que o inibidor de colinesterase e agente miótico são administrados concorrentemente como uma única formulação.
Concretização 42 é o método da concretização 2 ou concretização 4, em que o inibidor de colinesterase e agente miótico são administrados sequencialmente.
Concretização 43 é o método da concretização 42, em que o inibidor de colinesterase é administrado antes do agente miótico.
Concretização 44 é o método da concretização 42, em que o inibidor de colinesterase é administrado depois do agente miótico.
Concretização 45 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1- 44, em que o período de tratamento é de cerca de 1 dia a cerca de 60 meses.
Concretização 46 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4-45, em que o inibidor de colinesterase é administrado de 1-6 vezes por dia durante o período de tratamento.
Concretização 47 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1, 2, ou 4-46, em que o inibidor de colinesterase é administrado em uma aplicação em uma quantidade de cerca de 30 µL a cerca de 80 µL por aplicação.
Concretização 48 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 47, em que o agente miótico é administrado de 1-6 vezes por dia durante o período de tratamento.
Concretização 49 é o método de qualquer uma das reivindicações de 2- 48, em que o agente miótico é administrado em uma aplicação em uma quantidade de cerca de 30 µL a cerca de 80 µL por aplicação.
Concretização 50 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1- 49, ulteriormente compreendendo tratamento do olho com um disposi- tivo ocular durante pelo menos uma porção do período de tratamento.
Concretização 51 é o método da concretização 50, em que o dispositivo ocular é uma lente ou um implante.
Concretização 52 é o método da concretização 50, em que o dispositivo ocular é uma lente corretiva.
Concretização 53 é o método de qualquer uma das reivindicações de 1- 52, ulteriormente compreendendo correção da visão no olho com uma lente corretiva durante o período de tratamento.
Concretização 54 é o método da concretização 53, em que a necessi- dade do indivíduo para a correção da visão no olho com uma lente cor- retiva é diminuída durante o período de tratamento.
Concretização 55 é o método da concretização 54, em que a necessi- dade do indivíduo para a correção da visão no olho com uma lente cor- retiva é eliminada durante o período de tratamento.
Concretização 56 é a composição compreendendo: a. um inibidor de colinesterase; e b. um veículo farmaceuticamente aceitável.
Concretização 57 é the composição da concretização 56, ulteriormente compreendendo um agente miótico.
Concretização 58 é uma composição compreendendo: c. um agente miótico; e d. um veículo farmaceuticamente aceitáveis.
Concretização 59 é a composição da concretização 58, ulteriormente compreendendo um inibidor de colinesterase.
Concretização 60 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56, 57, ou 59, em que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambe- nônio, brometo de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosmarínico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, la- dostigila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, fluorofosfatos de diiso- propila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.
Concretização 61 é a composição da concretização 60, em que o inibi- dor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostig- mina, neostigmina, brometo de demecário, fluorofosfato de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.
Concretização 62 é a composição qualquer uma das reivindicações de 56, 57, ou 59, em que o inibidor de colinesterase compreende fisostig- mina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Concretiziação 63 é a composição qualquer uma das reivindicações de 56, 57, ou 59 em que o inibidor de colinesterase compreende neostig- mina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Concretização 64 é a composição qualquer uma das reivindicações de 56, 57, ou 59, em que o inibidor de colinesterase compreende brometo de demecário.
Concretização 65 é a composição qualquer uma das reivindicações de 56, 57, ou 59, em que o inibidor de colinesterase compreende fluorofos- fato de diisopropila.
Concretização 66 é a composição qualquer uma das reivindicações de
56, 57, ou 59-65, em que o inibidor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). Concretização 67 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). Concretização 68 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 0,05% (p/v). Concretização 69 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 0,25% (p/v). Concretização 70 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 0,75% (p/v). Concretização 71 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 0,083% (p/v). Concretização 72 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 1,0% (p/v). Concretização 73 é a composição da concretização 66, em que o inibi- dor de colinesterase está presente a uma concentração de cerca de 1,5% (p/v). Concretização 74 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 57-73, em que o agente miótico é selecionado do grupo que consiste em agonistas de receptor muscarínico, antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico, agonistas de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonistas de receptor β(beta)-adrenérgico, agonista de receptor de nicotinas, agonis- tas de receptor de adenosina, antipsicóticos, anti-eméticos, canabionoi- des, inibidores de monoamina oxidase (MAO), agonistas de receptor de receptor 1 (EP1) de prostaglandina E2, agonistas de receptor de recep- tor 4 (EP4) de prostaglandina E2, e agonistas de receptor (FP) de Pros- taglandina F, seus sais farmacêuticos, e suas combinações.
Concretização 75 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 57-73, em que o agente miótico compreende um agonista de receptor muscarínico.
Concretização 76 é a composição da concretização 75, em que o ago- nista de receptor muscarínico é selecionado do grupo que consiste em colina, acetilcolina, nicotina, metacolina, carbacol, cevimelina, CI-1017, betanocol, milamelina, muscarínica, oxotremorina, sabcomelina, talsa- clidina, tazomelina, vedaclidina, VU0152100, VU0238429, xenomelina, AF102B, AF150(S), AF267B, aceclidina, arecolina, pilocarpina, cevime- lina, e suas combinações.
Concretização 77 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 57-73, em que o agente miótico compreende um antagonista de re- ceptor alfa-1 adrenérgico.
Concretização 78 é a composição da concretização 77, em que o anta- gonista de receptor alfa-1 adrenérgico é selecionado do grupo que con- siste em fenoxibenzamina, fentolamina, tolazolina, trazodona, alfuzo- sina, dapiprazol, timoxamina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, bun- ezosina, terazosina, trimazosina, silodosina, atipamezol, idazoxano, mirtazapina, iohimbina, carvedilol, labetalol, urapidila, abanoquila, adi- molol, ajmalicina, amosulalol, arotinolol, atiprosina, benoxatiano, buflo- medila, bunazosina, carvedilol, CI-926, corinantina, DL-017, domesti- cina, eugenodilol, fenspiride, GYKI-12743, GYKI-16084, indoramina, ce- tanserina, L-765314, mefendioxano, metazosina, monatepila, naftopi- dila, nantenina, neldazosina, nicergolina, niguldipina, pelanserina, fen- dioxano, piperoxano, quinazosina, ritanserina, RS-97078, SGB-1534, SL-890591, spiperona, talipexol, tibalosina, tiodazosina, tipentosina, to- lazolina, upidosina, zolertina, um seu sal farmaceuticamente aceitável,
e suas combinações.
Concretização 79 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 57-78, em que o agente miótico compreende an agonista de receptor alfa-2 adrenérgico.
Concretização 80 é a composição da concretização 79, em que o ago- nista de receptor alfa-2 adrenérgico é selecionado do grupo que con- siste em apraclonidina, brimonidina, clonidina, mivazerol, nafazolina, oximetazolina, tetraidrozolina, guanfacina, guanabenz, guanoxabenz, guanetidina, xilazina, tizanidina, medetomidina, metildopa, metilnorepi- nafrina, moxonidina, rilmenidina, fadolmidina, dexmedetomidina, ami- traz, cannabivarina, detomidina, diidroergotamina, dipivefrina, dopa- mina, efedrina, ergotamina, esproquina, etilefrina, e etilnorepinafrina, 6- fluoronorepinafrina, levonordefrina, lofexidina, nafazolina, 4-NEMD, (R)- 3-nitrobifenilina, norepinafrina, fenilpropanolamina, piperoxano, pseudo- efedrina, rilmenidina, romifidina, talipexol, tetraidrozolina, tolonidina, xi- lometazolina, um seu sal farmaceuticamente aceitável, e suas combina- ções.
Concretização 81 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 57-80, em que o agente miótico está presente a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v). Concretização 82 é a composição da concretização 81, em que o agente miótico está presente a uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,50% (p/v). Concretização 83 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-82, ulteriormente compreendendo um sal.
Concretização 84 é a composição da concretização 83, em que o sal está presente em uma concentração de cerca de 0,2% a cerca de 0,4% (p/v). Concretização 85 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 83-84, em que o sal compreende cloreto de sódio, sulfato de zinco,
cloreto de potássio, ou uma sua combinação.
Concretização 86 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-85, ulteriormente compreendendo um tampão.
Concretização 87 é a composição da concretização 86, em que o tam- pão está presente em uma quantidade de cerca de 0,8% a cerca de 1,2% (p/v). Concretização 88 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 86-87, em que o tampão compreende ácido bórico, ácido cítrico, ou uma sua combinação.
Concretização 89 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-88, ulteriormente compreendendo um preservativo.
Concretização 90 é a composição da concretização 89, em que o pre- servativo está presente em uma quantidade de cerca de 0,08% a cerca de 0,15% (p/v). Concretização 91 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 89-90, em que o preservativo compreende cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, ou uma sua combinação.
Concretização 92 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-91, em que o pH da composição é cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Concretização 93 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-92, ulteriormente compreendendo um modificador de viscosi- dade.
Concretização 94 é a composição da concretização 93, em que o modi- ficador de viscosidade compreende metil celulose, carboximetil celu- lose, hidroxipropilmetil celulose, glicerol, polietileno glicol, ou suas com- binações.
Concretização 95 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-94, ulteriormente compreendendo um agente osmótico.
Concretização 96 é a composição da concretização 95, em que o agente osmótico compreende manitol, sorbitol, ou uma sua combinação.
Concretização 97 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-96, ulteriormente compreendendo um tensoativo, um solubiliza- dor, um agente de umectação, lipossomas, DMSO, ou uma sua combi- nação.
Concretização 98 é a composição da concretização 97, em que o solu- bilizador compreende uma ciclodextrina.
Concretização 99 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 97-98, em que o tensoativo compreende um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, ou uma sua combinação.
Concretização 100 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-99, em que a composição is uma preparação tópica.
Concretização 101 é a composição da concretização 100, em que a composição é uma solução, uma suspensão, uma emulsão, um gel, ou uma formulação de liberação sustentada.
Concretização 102 é a composição de qualquer uma das reivindicações de 56-101, em que a composição is uma preparação oftálmica.
Concretização 103 é um método de tratamento de presbiopia o método compreendendo a administração a um olho afetado de um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de qualquer uma das reivindicações de 56-102. Concretização 104 é o uso de uma composição de qualquer uma das reivindicações de 56-102, fabricação de um medicamento para o trata- mento de presbiopia.
Concretização 105 é a kit compreendendo uma composição de qualquer uma das reivindicações de 56-102. Concretização 106 é uma composição oftálmica para tratar presbiopia compreendendo um inibidor de colinesterase, que é um inibidor de coli- nesterase reversível, não reversível, ou quase reversível, e pode ser usado sozinho ou em combinação com outro agente farmacêutico.
Concretização 107 é a composição oftálmica de acordo com concretiza- ção 106, em que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, cafeína, donepezila, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopropila, demecário.
Concretização 108 é uma composição oftálmica para tratar presbiopia compreendendo de um agente miótico, que é usado sozinho ou em combinação com outro agente farmacêutico.
Concretização 109 é a composição oftálmica de acordo com concretiza- ção 108, em que o agente miótico é um antagonista de receptor alfa-1 adrenérgico, agonista de receptor alfa-2 adrenérgico, antagonista de re- ceptor beta-adrenérgico, agonista de receptor de nicotina, antipsicóti- cos, anti-eméticos, canabionoide, inibidor de MAO, agonistas de recep- tores EP1, EP4, e FP, ou modulador de canal de cálcio.
Concretização 110 é a composição oftálmica de acordo com concretiza- ção 108, em específico, em que o agente miótico é antagonista de re- ceptor alfa-1 adrenérgico.
Concretização 111 é a composição oftálmica de acordo com concretiza- ção 108, em que o agente mitoico é selecionado do grupo que consiste em dapiprazol, timoxamina, brimonidina, nicotina, apraclonidina, buna- zosina, fentolamina, e corinatina.
Concretização 112 é uma composição oftálmica para tratar presbiopia compreendendo um inibidor de colinesterase de acordo com concreti- zação 105 em combinação com um agente mitoico de acordo com con- cretização 107, para agir sinergicamente para aumentar a profundidade do foco do olho.
Concretização 113 é a composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 106-112 em que a concentração de inibidor de colinesterase varia de 0,001%-2%, e a concentração de agente mió- tico varia de 0,001%-5%. Concretização 114 é a composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 106-113, ulteriormente compreendendo um melhorador de viscosidade e um tensoativo selecionado do grupo que consiste em um tensoativo aniônico, um tensoativo não iônico, e uma sua combinação.
Concretização 115 é a composição oftálmica de acordo com concretiza- ção 114 em que : o melhorador de viscosidade é carboximetil celulose ou hidroxipropilme- til celulose; o tensoativo aniônico é selecionado do grupo que consiste em uma gama ciclodextrina, sulfobutiléter β-ciclodextrina, sulfato de laurila de sódio e sulfato de laurila de éster de sódio; e o tensoativo não iônico é selecionado do grupo que consiste em um poloxâmero, um polissorbato, monolaurato sorbitano, monopalmitato sorbitano, monoestearato sorbitano , monooleato sorbitano, estearato de polioxila, a polioxil alquila, uma ciclodextrina e seus derivados.
Concretização 116 é a composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 106-115, ulteriormente compreendendo sul- fobutiléter β-ciclodextrina, polioxil 40 estearato, ou 2-hidroxipropil beta- ciclodextrina.
Concretização 117 é a composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 106-115, ulteriormente compreendendo um antioxidante é selecionado do grupo que consiste ácido ascórbico, glu- tationa, acetilcisteína, monotioglicerol, sais de metabissulfito, sais de ácido sulforoso (bissulfito), ditioteitol (DTT), ditiobutilamina (DTBA), e suas combinações.
Concretização 118 é a composição oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 106-117, ulteriormente compreendendo um agente de quelação é selecionado do grupo que consiste em ácido eti- lenodiaminatetraacético (EDTA), EDTA de cálcio e dissódio, EDTA de dissódio, ácido pentético(DTPA), e suas combinações.
[0085] A invenção é ulteriormente descrita nos seguintes exemplos, que não limitam o escopo da invenção da invenção descrita nas reivin- dicações. Exemplos Exemplo 1 Várias formulações são testados quanto a eficácia. Formulações
[0086] Uma solução de base é formulada como se segue: Cloreto de sódio de 0,3%; Edetato dissódico de 0,1%; Ácido bórico de 1,0%; Cloreto de benzalcônio de 0,01% de hidróxido de sódio (ajustar para pH 7,0) e Água. Inibidor de colinesterase e agente miótico, a uma certa con- cretização, é adicionado à solução de base. Método
[0087] Inibidor de colinesterase e agente miótico, a certas concreti- zações, são adicionados à base de solução. A formulação acima é ad- ministrada ao olho de um adulto humano com presbiopia, mostrada por seu desconforto quando da leitura, ou incapacidade de ler letras miúdas na curta distância. Visão é aperfeiçoada depois da administração do co- lírio. Este estudo clínico é projetado para avaliar o efeito de pouco inibi- dores de colinesterase tais como mesilsulfato de neostigima, sulfato de fisostigmina, brometo de demecário, fluorofosfatos de diisopropila, io- deto de ecotiopato, sozinho ou juntamente com um agente miótico tais como dapiprazol, timoxamina, bunazosina, terazosina, apraclonidina, brimonidina, fentolamina, de 0,001% a menos do que 2% em peso de valores no estado refrativo do olho. Indivíduos com correção de distân- cia total são cada um administrados uma das formulações. Cada paci- ente tem um exame ocular extenso antes do tratamento que inclui; 1) poder refrativo de cada olho; 2) a acuidade visual à distância sem ajuda (UDVA) medida usando um mapa de Snellen; 3) a visão próxima sem ajuda (UNVA) medida a 40 centímetros usando um mapa manual de
Rosembaum e a notação de Jaeger; e 4) o diâmetro pupilar medido em condições de luz média (mesópica) com um dispositivo de câmera de infravermelho especial. A linha de bases antes da instalação de solu- ções oftálmicas, 60, 120， e 360 minutos de soluções oftálmicas pós- instalação, os mesmo parâmetros são medidos no olho direito e no olho esquerdo. A solução oftálmica selecionada é avaliada quanto ao trata- mento de longo prazo.
[0088] As seguintes formulações de 1-5 são testadas quanto a efi- cácia do inibidor de colinesterases: Formulação # 1 2 3 4 5 Mesilsulfato de neostigima 3,00% Sulfato de fisostigmina 0,25% Brometo de demecário 0,125% Fluorofosfato de diisopropila 0,01% Iodeto de Ecotiopato 0,03% Cloreto de sódio 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% Edetato dissódico 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% Ácido bórico 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% Glutationa 0,50% 0,50% 0,50% 0,50% 0,50% Cloreto de benzalcônio 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% Hidróxido de sódio adj pH=7,0 adj pH=7,0 adj pH=7,0 adj pH=7,0 adj pH=7,0 Água qs qs qs qs qs
[0089] As seguintes formulações de 6-10 são testados quanto a efi- cácia dos agentes mióticos: Formulação # 6 7 8 9 10 Dapiprazol 0,50% Timoxamina 0,50% Brimonidina 0,20% Fentolamina 0,80% Apraclonidina 0,50% Cloreto de sódio 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% Edetato dissódico 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% Ácido bórico 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% Cloreto de benzalcônio 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% Hidróxido de sódio adj pH=7,0 adj pH=7,0 adj pH=7,0 adj pH=7,0 adj pH=7,0 Água qs qs qs qs qs Exemplo 2. Estudo Clínico Métodos
[0090] Um estudo clínico controlado, escolhido aleatoriamente, de máscara dupla, prospectivo, foi conduzido. Indivíduos presbiópicos acima de 45 anos de idade sem outras doenças oculares e alergia à fármaco eram elegíveis para inclusão. Cada colírio foi testado com 3-6 indivíduos. Olhos bilaterais de indivíduos recebiam topicamente 4 doses (0,25, 0,75 e 1,5%) de colírio do Composto 1 (por exemplo, cmp#1), 3 doses (0,05, 0,083 e 0,25%) de colírio do Composto 2, 0,25% de colírio do Composto 3, 0,05% do colírio do Composto de 4 e colírio de veículo, respectivamente. Os tamanhos de pupila dos indivíduos, pressão intra- ocular, distância corrigida de acuidade visual próxima (DCNAV) e tole- rância ocular foram avaliados pré- e pós-tratamento a 0,5, 2, e 6 h. composição 1 2 3 4 5 6 7 8 cmp#1 -01 neostigmina 0,25% cmp#1 -02 neostigmina 0,75% cmp#1 -03 neostigmina 1,50% cmp#2 -01 fisostigmina 0,25% cmp#2 -02 fisostigmina 0,083% cmp#2 -03 fisostigmina 0,05% cmp#3 -01 Brometo de 0,25% demecário cmp#4 -01 Fluorofosfato de 0,05% diisopropila Cloreto de sódio 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% 0,30% EDTA Edetato dissódico 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% Ácido bórico 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% Cloreto de benzalcônio 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% 0,01% Hidróxido de sódio adj pH adj pH adj pH adj pH adj pH adj pH adj pH adj pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Água qs qs qs qs qs qs qs qs Resultados
[0091] 0,25% do colírio do composto 1 não tinha nenhuma irritação ocular e desconforto sistêmico óbvia. Depois da administração de 0,75% de colírio do composto 1 por 15 mins, dois terços dos indivíduos tinham leve contração de pálpebra e de globo ocular, nenhuma irritação ocular e desconforto sistêmico óbvio, e os sintomas desapareceram em 30 min. Depois da administração de 1,25% de colírio do composto 1 por 5-
15 mina, havia aumentado os tempos de piscamento e irritação do globo ocular e pálpebra e, e os sintomas gradualmente aliviaram em 30 min e desapareceram em 2 h. Um terço dos indivíduos não tinham problemas de tolerância.
[0092] Depois do uso de 0,05% de colírio do composto 2 por 30 mins, mobilidade ocular foi levemente inflexível na metade dos indiví- duos, durando cerca de 3-4 horas. Depois do uso 0,083% de colírio do composto 2, irritação ocular ocorreu imediatamente, seguido por co- ceira, mas era tolerável, e a irritação do olho desparecia em 10 min. Irritação de olho ocorreu 15 min mais tarde e durava 15 min. A pálpebra superior e o globo ocular ficaram firmemente aderidos, e a mobilidade da pálpebra superior e globo ocular foi levemente enfraquecido. Irritação ocular ocorreu imediatamente depois do uso 0,25% de colírio do com- posto 2, irritação de pálpebra e globo ocular ocorreu 15 min mais tarde, durando 15 mins, seguido pela dor de cabeça, durando de 1-2 horas.
[0093] Depois da administração de 0,25% de colírio do composto 3, metade do indivíduos não tinham desconforto ocular. Metade dos indi- víduos começam a sofrer de um desconforto ocular e congestão conju- tival depois de várias horas, durando por 2-3 dias.
[0094] Várias horas depois da administração de 0,05% de colírio do composto 4, indivíduos desenvolveram desconforto ocular, coceira e congestão conjutival por cerca de 3 dias. Eficácia
[0095] Colírio do Composto 2 mostrou miose significativa (Figura 1) e melhorou a distância corrigida de acuidade visual próxima (Figura 2) nas concentrações de 0,25% a 1,5%. Os efeitos de 0,25% de colírio do composto 2 na miose e melhoramento da distância corrigida de acui- dade visual próxima é mais do que 1,5% colírio do composto 2. A eficá- cia de ambos os colírios alcançaram o nível mais alto em 2 h, então lentamente diminuia, e estava ainda presente depois de 6 h.
Outras Concretizações
[0096] Deve ser entendido que enquanto a invenção tenha sido des- crita em combinação com a sua descrição detalhada, pretende-se que a descrição exposta acima ilustre o escopo da invenção, que é definida pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Método, caracterizado pelo fato de que compreende a ad- ministração, a um olho de um indivíduo, durante um período de trata- mento, de um inibidor de colinesterase.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a administração, ao olho do indiví- duo, durante o período de tratamento, de um agente miótico.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenônio, brometo de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosma- rínico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, ladosti- gila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopro- pila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, brometo de demecário, fluoro- fosfato de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combinações.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de colinesterase é admi- nistrado a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v).
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que o agente miótico é selecionado do grupo que consiste em agonistas de receptor muscarínico, antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico, agonistas de receptor alfa-2 adrenér- gico, antagonistas de receptor β(beta)-adrenérgico, agonista de recep- tor de nicotinas, agonistas de receptor de adenosina, antipsicóticos, anti-eméticos, canabionoides, inibidores de monoamina oxidase (MAO),
agonistas de receptor de receptor 1 (EP1) de Prostaglandina E2, ago- nistas de receptor de receptor 4 (EP4) de prostaglandina E2, e agonistas de receptor de prostaglandina F (FP), seus sais farmacêuticos, e suas combinações.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que o agente miótico é administrado a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v).
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o olho do indivíduo é presbiótico ou está em risco de desenvolver presbiopia.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade do inibidor de coli- nesterase, agente miótico, ou sua combinação, é suficiente para inibir, desacelerar, ou evitar a progressão de presbiopia no olho.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a quantidade do inibidor de coli- nesterase, agente miótico, ou sua combinação, é suficiente para conse- guir uma acuidade visual de LogMAR de menos do que cerca de 0,3.
11. Composição, caracterizada pelo fato de que compre- ende: a. um inibidor de colinesterase; e b. um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracte- rizada pelo fato de que compreende ainda um agente miótico.
13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou 12, ca- racterizada pelo fato de que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, am- benônio, brometo de demecário, rivastigmina, galantamina, cafeína, ácido rosmarínico, alfa-pinena, donepezila, tacrina, edrofônio, huperzina A, ladostigila, ungeremina, lactucopicrina, ecotiopato, fluorofosfatos de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e suas combina- ções.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracte- rizada pelo fato de que o inibidor de colinesterase é selecionado do grupo que consiste em fisostigmina, neostigmina, brometo de demecá- rio, fluorofosfato de diisopropila, seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, e suas combinações.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que o inibidor de colineste- rase está presente a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v).
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que o agente miótico é sele- cionado do grupo que consiste em agonistas de receptor muscarínico, antagonistas de receptor alfa-1 adrenérgico, agonistas de receptor alfa- 2 adrenérgico, antagonistas de receptor β(beta)-adrenérgico, agonista de receptor de nicotinas, agonistas de receptor de adenosina, antipsicó- ticos, anti-eméticos, canabionoides, inibidor de monoamina oxidase (MAO), agonistas de receptor de receptor 1 (EP1) de Prostaglandina E2, agonistas de receptor de receptor 4 (EP4) de Prostaglandina E2, e ago- nistas de receptor de Prostaglandina F (FP), seus sais farmacêuticos, e suas combinações.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o agente miótico está presente a uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p/v).
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 11 a 17, caracterizada pelo fato de que uma composição é uma preparação tópica.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracte-
rizada pelo fato de que uma composição é uma solução, uma suspen- são, uma emulsão, um gel, ou uma formulação de liberação sustentada.
20. Método de tratamento de presbiopia, caracterizado pelo fato de que compreende a administração, a um olho afetado de um in- divíduo que necessita de tal tratamento, de uma quantidade terapeuti- camente eficaz of uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 11 a 19.
21. Uso de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de presbiopia.
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