CN1703213A - 用于治疗神经变性的α2B或α#－[2B/2C]肾上腺素能受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

预防或延缓神经元变性的方法。公开的还有通过给药选择性α2B或α2B/2C受体激动剂治疗阿兹海默病或帕金森病的方法，特在此通过援引的方式纳入。

Description

用于治疗神经变性的α2B或α2B/2C肾上腺素能受体激动剂
发明领域
本发明涉及保护神经细胞的方法，具体而言，涉及保护哺乳动物的中枢神经系统，使其不因包括谷氨酸盐毒性和凋亡在内的有害损伤而遭到破坏。本发明方法使用α2肾上腺素能受体选择性激动剂预防如帕金森病和阿兹海默病中所观察到的神经细胞的损伤和死亡。
发明背景
本发明涉及药用组合物，具体而言涉及一种包括能影响α2肾上腺素能受体的化合物的药用组合物。本发明还涉及治疗多种症状和病症的方法，具体而言，涉及与中枢神经系统功能障碍相关的症状和病症。
人类的肾上腺素能受体是一种内在膜蛋白质(integral membraneprotein)，分为两大类，即α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。上述两者均可通过结合儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素介导外周交感神经系统的作用。
去甲肾上腺素是由肾上腺素能的神经末梢产生的，而肾上腺素是由肾上腺髓质产生的。肾上腺素能受体对所述化合物的结合亲和力是分类的依据之一：α受体与去甲肾上腺素的结合强于与肾上腺素的结合并远远高于与合成化合物异丙肾上腺素的结合。上述激素的优选结合亲和力对于β受体则正好相反。在很多组织中，由α受体激活引起的诸如平滑肌收缩的功能应答与β受体结合引起的应答相反。
其次，α和β受体间的功能差异由从各种动物和组织来源中提取的上述受体的药理特性进一步突出和明确。因此，α和β肾上腺素能受体进一步分为α1、α2、β1和β2亚型。
并且，已意识到上述各受体均具有多个亚型；因此人类的α2受体可进一步分为α2A、α2B和α2C受体亚型。
对α1和α2受体间的功能差异已有认知，对所述两种亚型表现出选择性结合的化合物也已有描述。
例如，在WO 92/0073中，报道了特拉唑嗪的右(+)对映异构体对α1亚型肾上腺素能受体的选择性结合的能力。由于α2受体的激动剂刺激被认为可阻止肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而α2受体的拮抗作用被认为可提高所述激素的分泌，因此发现上述化合物的α1/α2选择性是引人注目的。故而，一般认为使用非选择性α肾上腺素能阻止剂，如苯氧苄胺和酚妥拉明受到限制，是由于其α2肾上腺素能受体介导引起的血浆中儿茶酚胺浓度的增大及伴随的生理后遗症(心率加快以及平滑肌收缩)。还应注意的是被称为“α1选择性”或“ α2选择性”的化合物，其选择性通常是根据KD数据得出的，但该数据仅限于比较上述化合物对受体的结合亲和力，而未比较化合物在所比较受体上的实际生物活性。
相反地，一种测量α受体激动剂选择性的方法包括如Messier等，High Throughput Assays of Cloned Adrenergic，Muscarinic， Neurokinin And Neurotrophin Receptors In Living Mammalian Cells，Pharmacol.Toxicol.76：308-11(1995)所述的RSAT(ReceptorSelection and Amplification Technology，受体选择与扩增技术)检测，经改进已用于α2受体。上述公开出版物在此通过援引的方式纳入。RSAT检测方法测量导致汇合细胞混合群体中含受体细胞选择性增殖的接触抑制的受体介导(receptor-mediated)的缺失。细胞数量的增加用适当的诸如b-半乳糖苷酶等转染标志基因估算，其活性可易于在96孔微量板中测量。激活G蛋白Gq的受体引起所述响应。α2受体通常与Gi偶联，它在与称为Gq/i52的具有Gi受体识别域的杂合Gq蛋白共表达(coexpress)时激活RSAT响应。
据报道多种α肾上腺素能受体激动剂可用于治疗多种症状和病症。例如，α肾上腺素能受体激动剂，如可乐定已有描述并已用作全身和眼部降压剂，以及治疗诸如吸烟和药物滥用等上瘾行为的脱瘾综合征的可用试剂和调经剂。另一种α肾上腺素能受体激动剂，替扎尼定，已用于通过缓解肌肉紧张治疗多发性硬化患者的痉挛症状。上述试剂据报道还具有一定的止痛活性。
虽然所述试剂是有用的，但有时会受到包括镇静作用、诸如低血压和心率降低等心血管作用以及头晕等严重副作用的困扰，上述副作用限制了其对某些适应症的适用性。具体而言，上述试剂的治疗剂量响应曲线和镇静剂量响应曲线易有重叠，从而在体内出现治疗(例如，低血压或止痛)活性的相同剂量下镇静活性也开始变得显著。
文献中将诸如但不限于可乐定、替扎尼定和右美托咪定(dexmedetomidine)等化合物归为“α2肾上腺素能受体激动剂”主要是基于结合研究。参考Hieble等，J.Med chem.38：3415(1995年9月1日)；Ruffolo等，J.Med.Chem.38：3681(1995年9月15日)，上述两者在这里均以援引的方式纳入。虽然所述试剂确实是α2受体激动剂，但通常忽视的是上述试剂也含有显著量的α1受体激动剂活性。上述α1受体活性对α2活性的影响尚未普遍认知或认识到。
相形之下，化合物溴莫尼定及其功能相似的2-吲唑啉(inidazolin)-2-基亚氨基衍生物(如下所述)均为α2激动剂，它们对α2受体表现出的激动剂活性显著高于对α1受体亚型的活性。
此外，所述化合物目前还被认为是α2“pan激动剂”，这表示在α2A、α2B和α2C受体亚型的刺激中很少观察到或未观察到其功能选择性。
最近公开了对α2B和/或α2C受体亚型有选择性或特异性的化合物，及其某些益处。例如，美国专利No 6,329,369和6,313,172和共同未决的美国专利申请09/778975、09/794874和10/153328公开了上述化合物及其在下列症状中的用途，包括：疼痛、肌肉痉挛；疼痛；神经变性疾病、脊柱缺血和中风；记忆力和识别力短缺症；精神病、焦虑症和抑郁症；高血压；充血性心力衰竭；心脏缺血和鼻充血。所述参考物特此全部以援引方式完整纳入。在上述专利中，如果与α2A受体亚型上的功效相比，所述化合物作为α2B或α2B/2C受体亚型激动剂的功效差异大于0.3并且其在α2A受体亚型上的功效比在α2B和/或α2C受体亚型上的功效低至少约10倍，则所述化合物被视为选择性α2B或α2B/2C受体激动剂。
CNS病症是一类神经病症。几种CNS病症可归因于胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏和/或血清素能缺乏。较常见的CNS病症包括早老性痴呆症(早期发作的阿兹海默病)、老年性痴呆症(阿兹海默型痴呆症)以及帕金森综合征，包括帕金森病。
现在对阿兹海默病认识的依据是基于如下观察结果，即受感染人的脑的某些区域，如海马和大脑皮层，表现出明显的神经细胞缺失。自20世纪70年代以来，研究人员已认识到某些上述垂死神经元是胆碱能性的—即其使用神经递质乙酰胆碱通讯，该乙酰胆碱最终由一种称为乙酰胆碱酯酶的酶分解。参考Jones等，Intern.J.Neurosi.50：147(1990)；Perry，Br.Med.Bull.42：62(1986)；以及Sitaram等，Science 201：274(1978)。
在过去十年里逐渐出现的药物，如他克林和杜尼匹次，均是乙酰胆碱酯酶的抑制剂。通过阻止乙酰胆碱的分解，所述化合物减缓了早期阿兹海默病的发展。然而，一旦胆碱能神经元完全变性并且不再产生乙酰胆碱神经递质，所述药物就会失效。
除了注意到神经细胞的缺失外，患有阿兹海默病的患者的脑部还特征性地含有蛋白簇(cluster)。所述堆积以两种形式出现：即在神经元内部发现的以及在细胞间的空间中发现的。细胞内的簇称为神经纤维缠结并且以类似成对纤维螺旋状相互缠绕的形式出现。分析表明上述缠结是由tau蛋白组成的。由于tau与引起微管形成的微管蛋白结合，因此非常重要。神经纤维缠结的数量似乎与疾病的严重程度有关联。
细胞间的蛋白簇或噬斑(plaque)由沉积的β淀粉状蛋白组成。附近的神经元通常表现有肿胀和变形，并且淀粉状噬斑常伴随着炎性小胶质。上述小胶质是脑免疫系统的一部分，其存在有望降解或除去受损的神经元或者也许噬斑本身。
由于噬斑的密度仅与痴呆症的严重程度微弱关联，因此不清楚上述噬斑内部或附近的神经元是否正常作用。此外，所述噬斑存在于大多数老年人中，而不论其是否患有阿兹海默病。然而，其广泛存在于海马和大脑皮层中却是阿兹海默患者所特有的，并且所述噬斑在出现神经纤维缠结很久以前就出现了。
β淀粉状噬斑含有称为β淀粉样前蛋白(BAPP)的内在膜蛋白的42氨基酸片断。所述片断由BAPP蛋白经两步切割产生，即首先由称为β分泌酶的蛋白酶切割，然后由γ分泌酶切割。β分泌酶和γ分泌酶的正常切割产物是40氨基酸肽，与42氨基酸衍生物不同的是，该氨基酸肽未显示出涉及阿兹海默病的引发或进行。
帕金森病(PD)是一种虚弱性的神经变性疾病，以震颤和肌肉强直为特征，目前尚不知晓其病因。上述疾病的特征表现为包括多巴胺能神经元(即分泌多巴胺的神经元)的变性，特别是在赛梅林神经节(substantia nigra)和中脑的腹侧被盖区(ventral tegmentalarea)。参考Rinne等，Brain Res.54：167(1991)和Clark等，Br.J.Pharm.85：827(1985)。赛梅林神经节涉及协调移动和姿势的神经信号。中脑的腹侧被盖区(VTA)含有投射到以下部位的神经元，所述部位包括前额皮质以及脑部与较高认知功能相关的区域。
为治疗PD已进行了某些尝试。一种推荐的治疗PD的药物是SINEMET，它是一种缓释片，含有卡比多巴和左旋多巴的混合物，可从DuPont Merck Pharmaceutical Co.购得。另一种推荐的治疗PD的药物是ELDEPRYL，它是一种含有盐酸司来吉兰的片剂，可从SomersetPharmaceuticals Inc.购得。另一种推荐的治疗PD的药物是PARLODEL，它是一种含有甲磺酸溴隐亭的片剂，可从SandozPharmaceuticals Corporation购得。通过黑色素疗法治疗PD以及其它多种神经变性疾病的另一种方法见诸于Berliner等的美国专利No.5,210,076。然而，上述治疗均未表现出对神经元的保护作用，使其免于细胞死亡。
发明内容
虽然已知当在神经损伤部位局部给药或注射某些化合物，包括某些α肾上腺素能激动剂，如溴莫尼定时能为眼部或视网膜细胞及脊柱的神经细胞提供神经保护活性，但由于以前认为α2B和/或α2C受体在脑的上述区域中并不丰富，因此迄今为止并不认为上述试剂是治疗诸如阿兹海默病和帕金森病等脑神经变性症状的有效试剂。此外，虽然α肾上腺素能受体激动剂在局部治疗给药中显示出有效的神经保护活性，但上述化合物在治疗剂量观察到的镇静作用严重限制了其作为实用的非局部或全身试剂的用途。
本申请人令人惊奇的发现某些α肾上腺素能试剂在全身给药时，能保护脑中赛梅林神经节和腹侧被盖区的神经细胞。并且，所述试剂的神经保护活性和镇静活性之间的治疗窗带显著宽于大部分前述α肾上腺素能激动剂。
在这类药物中，多种具有α2激动剂活性的喹噁啉衍生物最初由Danielewicz等在美国专利No.3,890,319和No.4,029,792中提出用作治疗剂。上述专利公开的作为心血管系统调节剂的化合物具有如下分子式：
Figure A20038010111500091
其中，2-咪唑啉-2-基氨基基团可位于喹噁啉环的5-、6-、7-或8-位置；x、y和z可位于剩下的5-、6-、7-或8-位置并可选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基或三氟甲基；R是位于喹噁啉环2-或3-位置的可任选的取代基，并且可为氢、C1-5烷基或C1-5烷氧基。本发明可用的化合物可根据专利No.3,890,319和No.4,029,792所述的方法制备，上述专利在这里通过援引的方式纳入。
在Ocular Effects of a Relatively Selective Alpha-2 Agonist(UK-14，304-18) in Cats，Rabbits and Monkeys，J.A.Burke等，Current Eye Rsrch.，5，(9)，665～676页(1986)中，如下所示通用名为溴莫尼定的喹噁啉衍生物显示出可有效降低兔、猫和猴的眼内压。本研究的化合物局部给药到所研究动物的角膜。
Figure A20038010111500092
                        溴莫尼定
已知α2受体激动剂溴莫尼定在局部或全身给药时，可保护视网膜神经细胞，包括光感受器和视网膜神经节细胞，使其在下述症状中不受损伤，如青光眼、色素性视网膜炎和年龄相关性黄斑(age-relatedmacular)变性。
本发明一方面涉及治疗脑神经变性症状的方法，包括向需要其的哺乳动物的脑给药治疗有效量的选择性α2肾上腺素能激动剂。
这里所用的“选择性α2肾上腺素能受体激动剂”或“选择性α2激动剂”表示如下试剂，即其在α2受体上的功效与其在α1受体上的功效的比值大于试剂右美托咪啶(dexmedatomidine)提供的比值。优选地，其在α2受体上的功效比其在α1受体上的功效大至少12倍；更优选地，其在α2受体上的功效比其在α1受体上的功效大至少25倍。
在一例实施方案中，选择性α2激动剂是结构如上述结构I所示的2-咪唑啉-2-基氨基化合物。在优选实施方案中，选择性α2激动剂是溴莫尼定或其盐。
在另一例实施方案中，选择性α2激动剂是也是选择性α2B或选择性α2B/2C激动剂。这里所用的“选择性α2B或α2B/2C激动剂”或“选择性α2B或α2B/2C肾上腺素能受体激动剂”表示如下化合物，即其在在α2B受体或在α2B受体以及α2C受体亚型上的功效比其在α2A受体亚型上的功效大至少10倍(优选至少50倍，更优选至少100倍)。
优选的“选择性”化合物是“特异性”的，这表示化合物在指定受体或受体亚型上的功效比在与其相比较的受体或受体亚型上的功效大至少100倍(优选至少500倍；更优选至少1000倍；更优选至少5000倍)。
根据本发明，使用如上所述的RSAT检测方法测定指定受体或受体亚型的功效。
选择性α2B和α2B/2C激动剂在本发明方法中特别有用。由于选择性α2激动剂与具有α1受体活性的类似化合物相比，其EC50较低(导致药物在较低浓度下即具有治疗效果)，因此表现出较高的治疗指数，而其镇静剂量响应曲线没有变化。选择性α2B或α2B/2C激动剂的镇静活性也较低，因为其α2A受体活性较低，而发明者已发现该活性可导致镇静作用和心血管作用，如低心率和低血压。当化合物对其指定靶具有特异性而不仅仅是选择性时，上述作用将显著最大化。
另一方面，本发明涉及预防投射到或投射自脑部区域的神经细胞死亡或变性的方法，包括向所述细胞给药选择性α2肾上腺素能受体激动剂，所述脑部区域选自赛梅林神经节、蓝斑(locus ceruleus)和腹侧被盖区。在一例实施方案中，选择性α激动剂还是选择性α2B或α2B/2C激动剂。优选的试剂对其指定靶有特异性。
另一方面，本发明涉及治疗脑神经变性症状的方法，包括向需要其的哺乳动物的脑给药治疗有效量的α2肾上腺素能受体激动剂和α1受体拮抗剂。将α受体拮抗剂与α2受体激动剂一起使用将导致具有选择性α2活性的联合药物，从而获得单独使用选择性α2激动剂的益处。参考美国专利申请10/152,424，特在此通过援引的方式纳入。
所述方法在作为预防疗法给药时特别有效，即在神经损伤尚未发生前，或在发病状态，如阿兹海默病或帕金森病长期进行发生以前给药。不希望局限于某一具体理论，关于本发明化合物在神经保护中所起的作用，申请人推测所述化合物和方法可刺激bcl-2家族某些因子的产生；所述因子的增强表达已通过编码其产生的mRNA的增强表达得以衡量；所述因子(bcl-2和bcl-XL)可抑制凋亡程序。上述因子可平衡bcl-2凋亡因子，如bad和bax的存在或诱导，所述凋亡因子可在神经细胞受到有害激发后产生。因此，进一步设想向神经提供细胞存活信号(survival signal)的本发明化合物在与抑制细胞死亡的化合物组合使用是有利的。所述抑制细胞死亡的化合物包括NMDA拮抗剂，特别是阻断过量谷氨酸盐的兴奋作用的二甲金刚烷、氧化氮合成酶抑制剂、自由基清除剂和钙通道阻断剂。
可使用任何适宜方法向待治疗哺乳动物给药本发明可用的一种或多种化合物。在所有方法中，优选的哺乳动物是人类。所选择的具体给药方法优选以有效方式使本发明可用的一种或多种化合物具有所需的治疗效果，例如，低有效浓度和低副作用发生率。
用于本发明方法的本发明可用的化合物的给药包括，但不限于口服、肠胃外、静脉内、皮下和其它全身给药模式。化合物以治疗有效量单独给药或与适宜的可药用载体或赋形剂结合给药。
根据给药的预定模式，本发明可用的一种或多种化合物可包括在任何可药用的剂型中，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、溶液、冲剂、悬浊液、乳剂、气溶胶等，对于单剂量给药优选适宜的精确剂量的剂型，或对于连续控制给药，优选缓释剂型。优选的剂型将包括可药用的赋形剂和本发明可用的一种或多种化合物，还可含有其它药剂(medicinal agent)、制药剂(pharmaceutical agent)、载体、助剂(adjutant)等。
对于固体剂型，非毒性固体载体包括，但不限于，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚亚烷基二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。实施本发明的固体剂型的一个实例是含有丙二醇作为载体的栓剂。
可给药的液体药用剂型可包括，例如，一种或多种本发明可用的化合物及可任选的药用助剂在载体中的溶液或悬浊液，所述载体有，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，从而形成溶液或悬浊液。如果需要，待给药的药用组合物还可含有微量的非毒性辅助物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。所述辅助剂的典型实例有乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。所属技术领域的技术人员已知或易于知晓制备上述剂型的实际方法；例如，参考在这里通过援引方式纳入的Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第16版，1980。待给药的组合物制剂肯定包括有效量的一种或多种本发明可用的化合物以提供所需的治疗效果。
肠胃外给药通常指皮下、肌肉或静脉注射。注射剂可制成如下常规剂型：液体溶液或悬浊液、注射前宜于在液体中形成溶液或悬浊液的固体剂型、或乳剂或冲剂。适宜的赋形剂有，例如，水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要，待给药的注射性或难溶性药用组合物还可含有微量的非毒性辅助物质，如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本发明可用的一种或多种化合物的给药量当然取决于下列因素：治疗效果或所需效果、受治疗的特定哺乳动物、哺乳动物症状的严重程度和性质、给药方式、所使用的一种或多种具体化合物的效能和药效以及处方医师的判断。通常，本发明可用的一种或多种化合物的治疗有效剂量优选在约0.5或约1～约100mg/kg/天的范围内。
具体实施方式
本发明一方面涉及治疗脑神经变性症状的方法，包括向需要其的哺乳动物的脑给药治疗有效量的选择性α2肾上腺素能受体激动剂。
与本发明上述方面相关的是：申请人发现选择性或特异性的α2受体激动剂的功效出人意料地高于具有α1受体激动剂活性的化合物。申请人相信刺激α1肾上腺素能受体将干扰所述试剂的神经保护活性，从而使所述试剂可能具有的任何镇静作用的EC50与所述化合物的神经保护活性相似，或落在其约三倍范围内。因此，由所述非选择性试剂提供的任何神经保护活性均出现在易于使患者镇静或对其有毒性的浓度。部分基于上述原因，α肾上腺素能试剂在过去未广泛用作神经保护试剂，除了局部应用(如眼部应用)，这种情况下该试剂通常不全身给药。
除了这里直接描述的或另外通过援引方式纳入的公开出版物所描述的化合物外，具有选择性或特异性α2B或α2B/2C活性的其它化合物类型在共同未决的美国专利申请09/794,874和10/153,328中也有描述，上述两申请在这里均通过援引的方式纳入。
虽然本申请人不希望受到理论的限制，但他们相信上述试剂的大部分或全部神经保护功效都是由α2B和/或α2C受体的刺激提供的。通常不认为脑具有丰富的α2B或α2C受体。然而，申请人发现本发明的试剂和方法可为神经元提供神经保护作用，所述神经元投射自或投射到脑的赛梅林神经节和腹侧被盖区，并且申请人相信上述作用还可见于投射到皮层的蓝斑神经元中。因此，所述试剂可用于治疗诸如阿兹海默病和帕金森病等症状。
实施例1
方法：
户外(open-field)试验
将各动物置于明亮的塑料户外箱中，在箱子的侧面装有两行发光光束(photo-beam)以区分水平运动(即移动距离)和垂直运动(即“直立(rear)”)。环境条件噪声低，灯光昏暗。动物在箱子中的运动每5分钟测量一次，并根据所记录的“光束打断”或发光光束交叉的数量和类型进行计算。在最后一次户外试验中，仅考察了直立，并将其分为“有支撑的”或“无支撑的”。有支撑的直立指在记录直立时，动物将至少一只前肢放在箱子的侧壁上。而在无支撑的直立中，小鼠仅靠后肢支撑。上述直立通过录像区分。在本试验中，无支撑直立的数量是最可靠的测量多巴胺神经元缺失的方式。
尾巴悬挂试验
将小鼠通过其尾巴悬挂3次，每次约10秒。将小鼠通过其尾巴的根部悬挂起来，距工作台的表面约30cm，直至小鼠向左转或向右转。左转计0分，右转计1分。
在尾巴悬挂的过程中还注意了前肢的放置。前肢的放置分4个级别计分。伸展的前肢，或其置于头部以上计0分。前肢紧握或抱握着靠在身上计3分。两极端之间的相对阶段计1分或2分。对后肢的放置也进行了计分，如下所示。
建巢试验
将一组中性别相同的4只小鼠置于塑料桶中。在桶的前部整齐地堆放有八条纸巾。对由纸巾搭建而成的巢在其处理后24小时、48小时、72小时和96小时进行评分。计分如下：0＝纸被撕碎并形成完整的有天花板的巢；1＝纸被撕碎并形成完整的但没有天花板的巢；2＝有少量纸被撕碎或咬碎并松散地聚集在一个区域中；3＝有少量纸被咬碎，但没有明显地聚集起来；4＝没有明显的聚集。
神经元计数
在注射MPTP后的55～60天内，采用戊巴比妥钠使小鼠死亡。将磷酸盐缓冲的盐水输注到小鼠的脑中，然后输注Lana固定剂(多聚甲醛和苦味酸)。移除脑并置于Lana固定剂中7～10天。使用振动切片机将脑做成50微米的冠状切片。切片用一种多巴胺合成中的限速酶，酪氨酸羟化酶的抗体染色。然后在放大率为100X的显微镜下观察切片。在SN和VTA中选择用于计算细胞数的组织切片(Bregma后面-2.9mm和-3.6mm)。所述切片分别位于SN的嘴(rostral)半部中点和尾半部中点。各TH标记的细胞如清晰可见并具有2～6个神经突则被认为是神经元。各动物的总平均数是根据四个切片(嘴和尾，左和右)计算出的，从而得到四个切片的平均。对由SN和VTA得到的神经元数进行独立分析。使用重复测量ANOVA分析所述得数，然后使用费希尔HSD方法测试组间结果。
实验方法
接受吡啶毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)全身注射的小鼠在赛梅林神经节(SN)和腹侧被盖区(VTA)选择性缺失大量多巴胺神经元。SN中多巴胺细胞的缺失酷似帕金森病中所见的临床症状。由于神经元投射到额皮质，因此VTA中所述细胞的缺失可促成帕金森病和阿兹海默病中所见的识别力短缺症。
使50只C57B1/B6型小鼠(8～12周)在用于实验前先适应环境12～14天。然后将小鼠随机分为以下几组：MPTP和DMSO赋形剂、单独的赋形剂、MPTP与溴莫尼定(3mg/kg/天)、MPTP和AGN 197075(3mg/kg/天)以及MPTP和AGN 196923(3mg/kg/天)。
197075的结构如下所示：
Figure A20038010111500151
并且该化合物的合成信息可在美国专利No 6,313,172中找到。
196923的结构如下所示：
并且有关该化合物的合成信息可在系列号为09/815,362的美国专利申请中找到，该专利申请与上述专利申请的所有权相同。专利6,313,172和申请09/815,362均通过援引的方式作为本专利申请的一部分纳入。
然后在所述检测中对各小鼠进行初次户外试验和尾巴悬挂试验。户外试验是MPTP治疗小鼠最常用的行为检测方法，它对来自赛梅林神经节的多巴胺输入的缺失表现出敏感性。尾巴悬挂试验对直接的纹状体损伤敏感；建巢试验对来自额皮质的纹状体输入的缺失敏感。
对5组小鼠中的4组输注受试化合物(或不含化合物的赋形剂)。所述输注经由皮下植入的渗透微型泵在14天内以0.25微升/小时的流速进行。在植入泵后三天，对上述小鼠和未植入微型泵的对照小鼠组进行户外试验和尾巴悬挂试验。试验后即刻对含有泵的小鼠皮下注射MPTP 40mg/kg。在MPTP治疗后10～12天以及30～40天对所有组进行户外试验和尾巴悬挂试验。在MPTP治疗后50～55天进行户外试验和尾巴悬挂试验。
对于所有的行为试验，其结果先使用重复测量ANOVA进行分析，然后使用费希尔HSD方法测试组间结果。
试验结果
户外试验
MPTP治疗前，5组在移动距离或直立数量上没有显著差异。
在MPTP治疗后10天和30天，赋形剂组显著地比对照组活泼。溴莫尼定治疗的小鼠在上述活性提高上没有表现出任何变化；因此该组和赋形剂组之间没有显著差异。AGN 196923显著降低活性的量(与赋形剂相比)，并且这些小鼠与对照组无区别。AGN 197075组在相同方面表现出相似倾向。在MPTP治疗后30天，两种AGN化合物与赋形剂均无显著差异。
在MPTP治疗后10天，所述治疗似乎导致直立总数减少。而在30天，MPTP对总直立数没有影响(与赋形剂组相比)，直立数相对于对照组仅有微弱减少。
在MPTP治疗后50～60天，接受AGN 197075的小鼠无支撑的直立显著多于接受赋形剂的小鼠。赋形剂组无支撑的直立少于正常小鼠。MPTP或化合物对有支撑的直立均无影响。
尾巴悬挂试验
MPTP治疗前在尾巴悬挂试验中未观察到各组之间有显著差异，并且在MPTP治疗后，后肢也没有任何差异。MPTPO在损伤后所有三个时间点均显著影响前肢伸展。因此，所述影响并不随着时间好转。AGN197075在给药期间显著降低上述影响。AGN 196923和溴莫尼定未表现出上述倾向。然而，所述三种化合物在给药后的测量中(即化合物给药后14天)，均有降低该影响的倾向。
神经元计数
在赛梅林神经节中，MPTP治疗的动物，其神经元比未治疗的动物少58％。而接受溴莫尼定、AGN196923或AGN197075的动物，其神经元减少显然低得多。
    治疗组 平均神经元数(统计误差)
    对照组      60(±5)
    赋形剂+MPTP      25(±2)
  AGN 196923+MPTP     35(±2)
  AGN 197075+MPTP     37(±2)
    溴莫尼定     32(±1)
在腹侧被盖区，发现MPTP使神经元比对照组平均减少28％。各受试化合物(AGN 196923、AGN 197075和溴莫尼定)使所述减少平均降低约10％。
上述实施例仅说明本发明的优选实施方案，而不用于限制其范围。本发明由对说明书进行总结的权利要求限定。

Claims (15)

1.一种治疗脑神经变性症状的方法，包括向需要其的哺乳动物的脑给药治疗有效量的选择性α2B或选择性α2B/2C肾上腺素能受体激动剂。
2.权利要求1的方法，其中所述选择性α2B或选择性α2B/2C肾上腺素能受体激动剂通过全身递释给药到所述哺乳动物的脑。
3.权利要求2的方法，其中给药所述选择性α2B或选择性α2B/2C肾上腺素能受体激动剂可有效防止投射到或投射自所述哺乳动物脑部区域的神经元的死亡或变性，所述脑部区域选自腹侧被盖区和赛梅林神经节。
4.权利要求1的方法，其中所述神经变性症状为帕金森病。
5.权利要求1的方法，其中所述神经变性症状为阿兹海默病。
6.权利要求2～5中任一项的方法，其中所述化合物是一种可任选取代的化合物，选自咪唑啉、硫脲、硫酮、喹噁啉和咪唑酮。
7.权利要求1的方法，其中所述选择性α2B或选择性α2B/2C肾上腺素能受体激动剂化合物是特异性α2B或特异性α2B/2C肾上腺素能受体激动剂。
8.权利要求7的方法，其中所述化合物是一种可任选取代的化合物，选自咪唑啉、硫脲、硫酮、喹噁啉和咪唑酮。
9.权利要求1的方法，其中以指定程度的治疗功效给药所述药物所伴随的镇静作用的量小于以相同程度的治疗功效给药右美托咪定所伴随的量。
10.一种防止投射到或投射自脑部区域的神经细胞死亡或变性的方法，所述脑部区域选自赛梅林神经节、蓝斑和腹侧被盖区，该方法包括向需要其的哺乳动物给药选择性α2B或α2B/2C肾上腺素能受体激动剂到所述细胞。
11.权利要求10的方法，其中所述选择性α2肾上腺素能受体激动剂对α2B或α2B/2C肾上腺素能受体的选择性，与α1受体相比，比右美托咪啶大至少约12倍。
12.权利要求11的方法，其中所述选择性α2受体激动剂是一种化合物，选自咪唑啉、硫脲、硫酮、喹噁啉和咪唑酮。
13.权利要求10～12中任一项的方法，其中所述选择性α2B或α2B/2C受体激动剂是特异性α2受体激动剂。
14.权利要求10～12中任一项的方法，其中所述选择性α2B或α2B/2C受体激动剂是特异性α2B或α2B/2C受体激动剂。
15.权利要求14的方法，其中所述特异性α2B或α2B/2C受体激动剂是特异性α2受体激动剂。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090304661A1 (en) * 2006-03-16 2009-12-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Sceince Method And Composition For Proctecting Neuronal Tissue From Damage Induced By Elevated Glutamate Levels
WO2009052073A2 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Method of treating sensorimotor disorders with alpha-2 adrenergic receptor agonists
WO2009052072A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Allergan, Inc. Treating motor disorders with 4-(1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl)-1h-imidazole-2(3h)-thione
US20110160265A1 (en) * 2007-10-18 2011-06-30 Luhrs Lauren M B Method of treating motor disorders with alpha-2b adrenergic receptor agonists
ES2495099T3 (es) * 2008-12-08 2014-09-16 Allergan, Inc. Compuestos de N-(1-fenil-2-ariletil)-4,5-dihidro-3H-pirrol-2-amina como moduladores selectivos de subtipo de los adrenoceptores alfa2B o alfa2B y alfa2C
FI3562486T3 (fi) 2016-12-31 2024-06-04 Bioxcel Therapeutics Inc Kielenalaisen deksmedetomidiinin käyttö agitaation hoidossa
SG11202012772XA (en) 2018-06-27 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics Inc Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them
US20240024288A1 (en) 2019-07-19 2024-01-25 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795970A (fr) * 1972-02-29 1973-08-27 Pfizer Nouveaux derives de quinoleine, quinoxaline et quinazoline er composition pharmaceutiques les contenant
US4029792A (en) * 1972-02-29 1977-06-14 Pfizer Inc. (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents
US5210076A (en) * 1988-09-13 1993-05-11 Berliner David L Methods of treating Parkinson's disease using melanin
US6194415B1 (en) * 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
DE69823868T2 (de) * 1997-12-04 2005-04-21 Allergan Inc Substituierte imidazole derivate mit agonistischähnlicher wirkung auf die alpha 2b oder 2b/2c adrenergischen rezeptoren
US6329369B1 (en) * 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
US6313172B1 (en) * 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
CA2402405C (en) * 2000-07-14 2008-02-12 Allergan Sales, Inc. Compositions containing alpha-2-adrenergic agonist components
WO2002058730A2 (en) * 2000-11-01 2002-08-01 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
US7091232B2 (en) * 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds

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