CN111718324A - 基于苯丙咪唑羧酸化合物的组合物及其应用 - Google Patents

基于苯丙咪唑羧酸化合物的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药学领域，具体涉及一种苯丙咪唑羧酸及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本发明提供一种苯丙咪唑羧酸及其药学上可接受的盐作为主要活性成分的药物组合物，用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状，可以实现立即和/或持久的减轻充血。本发明还提供一种在患者中治疗和/或缓解和/或预防鼻充血的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的苯丙咪唑羧酸或其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

基于苯丙咪唑羧酸化合物的组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药学领域，具体涉及一种苯丙咪唑羧酸化合物及其应用。
背景技术
呼吸系统疾病是全世界疾病和死亡的常见和重要原因。通常，呼吸系统疾病包括影响在哺乳动物中使气体交换成为可能的器官和组织的病理状况。呼吸道可分为上呼吸道和下呼吸道。上呼吸道可以指位于胸骨角(胸腔外)、声门(声带)上方或环状软骨上方的呼吸系统部分。其由鼻腔和鼻旁窦、咽(鼻咽、口咽和咽喉)组成，有时包括喉。由于与上呼吸道中的环境进行气体交换，与身体的其他部分相比，环境中存在的潜在毒性或致病体的暴露增加。因此，许多感染和疾病在上呼吸道中表现出来。
市场上存在各种针对鼻充血的药物，这些药物中许多含有激素会导致成瘾和/或习惯化。习惯化可导致预期效果(例如鼻减轻充血)下降。仅仅由于这个原因，持续需要用于治疗/预防和/或治疗鼻充血和/或治疗/预防上呼吸道疾病的替代或改进的手段。
H3为公认的组胺受体形式，H3受体位于交感神经上，可介导交感神经传递并使各种交感神经系统控制的终器的反应减弱，通过组胺激活的H3受体抑制去甲肾上腺素流人阻抗或容抗血管中，引起血管舒张。现有(1-4-哌啶基)苯并咪唑衍生物用于治疗鼻充血，但该衍生物的制备过程中收率较低。因此，制备一种收率高、药效时间长、安全无副作用的新型药物用于治疗和/或缓解和/或预防鼻充血很有必要。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种苯丙咪唑羧酸化合物及其药学上可接受的盐作为主要活性成分的药物组合物，用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状，可以实现立即和/或持久的减轻充血。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案包括下述项[1]～[3]。
[1]一种苯丙咪唑羧酸化合物，具有式(1)所示的一般结构：
Figure BDA0002502788350000021
其中R1选自低碳烷基、经取代或未经取代的苯基、
或具有式(2)所示一般结构
Figure BDA0002502788350000022
其中R2选自低碳烷基、经取代或未经取代的苯基。
本申请以式(1)所示通式的苯丙咪唑羧酸化合物及其药学上可接受的盐作为主要活性成分的药物组合物，可有效预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状；其中，化合物中的羧酸基团可用于血管收缩，咪唑中的脒基可作为H3促效剂，二苯醚部分具有H1受体拮抗性，该化合物可以实现立即和/或持久的减轻充血的作用。
进一步地，所述低碳烷基为代表一直链或支链的饱和烃链，其具有1～8个碳原子，优选1～3个碳原子，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基的一种。
进一步地，所述R1选自低碳烷基、经取代或未经取代的苯基的苯丙咪唑羧酸化合物经由下述步骤制备得到：
首先以苯丙咪唑为原料，在碱存在下，与溴苄反应，生成二苄基苯丙咪唑；接着在碱存在下与卤代羧酸酯反应；然后在氢化催化剂条件下加氢脱去苄基；然后在碱存在下，水解生成苯丙咪唑羧酸化合物。本申请以丙咪唑为原料制备了一种新型苯丙苯丙咪唑羧酸，其中苯丙咪唑中的脒基基团可作为H3促效剂，通过组胺激活的H3受体抑制去甲肾上腺素流人阻抗或容抗血管中，引起血管舒张；羧酸基团有助于收缩鼻粘膜血管；通过两部分的共同作用，可立即有效的缓解变态反应、变态反应引起的鼻充血、其他原因引起的鼻充血的症状。
更进一步地，所述苯丙咪唑羧酸化合物的制备步骤中，卤代羧酸酯为C1～C10的卤代羧酸脂。
更进一步地，所述苯丙咪唑羧酸化合物的制备步骤中，卤代羧酸酯的卤素为氟、氯、溴、碘，优选为溴。
更进一步地，所述苯丙咪唑羧酸化合物的制备步骤中，卤代羧酸酯优选为溴乙酸乙酯、3-溴丙酸乙酯、邻溴苯甲酸甲酯、对溴苯甲酸甲酯，更优选溴乙酸乙酯。
更进一步地，所述苯丙咪唑羧酸化合物的制备步骤中，碱选自NaH、EtONa、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二乙基胺等，优选为三乙胺。
更进一步地，所述苯丙咪唑羧酸化合物的制备步骤中，苯丙咪唑、溴苄、卤代羧酸酯的添加的摩尔比为1:1.1～1.4:2～2.2。
进一步地，所述R1选自式(2)所示结构的苯丙咪唑羧酸化合物经由下述步骤制备得到：
首先以苯丙咪唑为原料，在碱存在下，与溴苄反应生成二苄基苯丙咪唑；接着2-(4-氯苄基)吡啶与卤代羧酸酯反应；接着在碱性条件下，与二苄基苯丙咪唑反应；然后在氢化催化剂条件下加氢脱去苄基；然后碱性条件下，水解生成苯丙咪唑羧酸化合物。本申请的苯丙咪唑羧酸中含有脒基、二苯醚、羧酸基团，三者共同作用，可立即有效的缓解变态反应、变态反应引起的鼻充血、其他原因引起的鼻充血的症状，明显提高了药效。
卤代羧酸酯为溴乙酸乙酯、3-溴丙酸乙酯中的一种。
碱选自NaH、EtONa、三乙胺中的一种。
[2]项[1]所述苯丙咪唑羧酸化合物在制备预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血等的组合物制剂中的应用。
进一步地，所述应用包括利用项[1]任一所述苯丙咪唑羧酸化合物作为主要活性成分用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状。
进一步地，对所需患者的鼻腔施用所述苯丙咪唑羧酸化合物以预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状。
更进一步地，所述对所需患者的鼻腔施用所述苯丙咪唑羧酸化合物时，可将其与包含至少一种选自载体、稀释剂、辅料和稳定剂的其它添加剂一并施用。
更进一步地，所述施用包括喷施和/或滴入。
更进一步地，施用所述苯丙咪唑羧酸化合物前，可将其与其它用于预防和/或治疗鼻充血、和/或呼吸道病毒感染的已知药物复合。药物组合物，所述药物组合物以项[1]任一项所述苯丙咪唑羧酸或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。
[3]药物组合物，所述药物组合物以项[1]任一项所述苯丙咪唑羧酸化合物或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。
进一步地，所述苯丙咪唑羧酸化合物还包括其对映异构体、立体异构体、互变异构体。
所述药学上可接受的盐包括但不限于与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸、柠檬酸等)形成的酸加成盐。由游离羧基形成的盐也可以衍生自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，和有机碱，如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
所述组合物按照常规制剂工艺制备，可加入赋形剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、增稠剂的至少一种药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型。
进一步地，所述赋形剂是葡萄糖、乳糖、蔗糖的至少一种。
进一步地，所述崩解剂是甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、瓜尔胶的至少一种。
进一步地，所述防腐剂是苯甲酸、苯甲酸钠、、山梨酸的至少一种。
进一步地，所述润滑剂是氯化钠、苯甲酸钠、聚乙二醇、醋酸钠的至少一种。
进一步地，所述粘合剂是明胶、黄蓍胶、甲基纤维素的至少一种。
进一步地，所述增稠剂是甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素的至少一种。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、气雾喷剂或滴剂的至少一种，优选为气雾喷剂。
进一步地，本发明所述药物组合物应用于鼻腔内，剂量为每次应用900～1400μg/鼻孔，特别是1300μg/鼻孔。所用实际用量可根据患者的年龄、性别、重量及欲治疗病症的严重程度而有所不同，这些技术是熟悉本领域技术人员所熟知的。
本发明由于应用苯丙咪唑羧酸或其药学上可接受的盐作为主要活性成分，用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状，因而具有如下有益效果：
1)本发明所述应用苯丙咪唑羧酸或其药学上可接受的盐作为主要活性成分，用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状，依托现有技术和现有设备，不必另设生产线，操作简便；
2)所述苯丙咪唑羧酸用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状，可以实现立即和/或持久的减轻充血的作用。
3)所述苯丙咪唑羧酸制备过程中，所用试剂廉价，且每一步的收率都较高，因此可以高效、便捷、低成本地制备苯丙咪唑羧酸。
4)本发明的苯丙咪唑羧酸没有毒性和副作用，可长期安全使用。
本发明采用了上述技术方案弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为化合物通式中R1选自低碳烷基、经取代或未经取代的苯基的苯丙咪唑羧酸化合物的合成路线示意图；
图2为化合物通式中R1选自式(2)所示结构的苯丙咪唑羧酸化合物的合成路线示意图。
具体实施方式
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非另有指明，在下面实施例及实验例中，下列缩写具有所指的意义：
Ki＝基质/受体复合物的离解常数
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(专一活性的测量单位)
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述。
实施例1：一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物：
本实施例提供一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物，其主要成分苯丙咪唑羧酸化合物经由包含下述步骤的方法制备得到：
1)将1.15mol的苯丙咪唑的溶于500mL的DMF溶液中，在0℃分批加入1.47mol的三乙胺，产生的混合液在50℃继续搅拌2h；然后将溶液冷却至-5℃，并在此温度下滴加1.25mol的溴苄，滴加完全后，室温搅拌过夜；加入足量水和乙酸乙酯加入溶液中，有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取(3×500mL)；有机层合并，并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物(共208g，87.2％)；
2)在-40℃下，将1.1mol氨基化钠与1.5L液体氨搅拌成悬浮液，加入1mol的2-(4’-氯苄基)吡啶，再加入1mol溴乙酸乙酯；搅拌该混合物，并随着过量氨的蒸发而升温至室温，以水处理残余物，再以乙醚进行萃取；浓缩结合的乙醚萃取液，再蒸馏该油体残余物，得到化合物(共246.6g，85.3％)；
3)将步骤1)得到的0.5mol化合物溶解在600mL乙腈中，并一次性加入1mol的三乙胺；反应混合物冷却-5℃，加入步骤1)得到的混合物；混合物升温至室温并保持过夜；滤掉白色固体三乙胺盐酸盐，滤液减压浓缩；往剩余物中加入500mL二氯甲烷，加入300mL水洗涤；有机层分出并用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压出去，得到剩余物(共181g，81.3％)；
4)将步骤3)得到的产物溶于1500mL的甲醇溶液中，加入12.0g浓度为20％的Pd(OH)2/C，4atm下加氢还原,当原料消失时，停止反应；过滤除去催化剂，滤饼用甲醇充分洗涤，浓缩后得到化合物(共211.8g，95.1％)；
5)在室温下，往步骤4)得到的0.5mol化合物溶于的800mL的无水乙醇中，加入300mL的氢氧化钠水溶液(40％)，反应液加热到55℃并保持1.5h；冷却至室温，用浓盐酸(37％)调节至pH＝6；溶剂减压除去，剩余物用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1为洗脱剂)分离得到目标化合物(166g，97％)，得目标产物，其结构式如下式(3)所示：
Figure BDA0002502788350000071
本实施例所述用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物为液状喷剂，其组成具体包括：
Figure BDA0002502788350000072
实施例2:另一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物：
本实施例提供另一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物，其与实施例1的不同之处仅仅在于本实施例所述药物组合物中的主要成分苯丙咪唑羧酸化合物经由包含下述步骤的方法制备得到：
1)将1.15mol的苯丙咪唑的溶于500mL的DMF溶液中，在0℃分批加入1.47mol的三乙胺，产生的混合液在50℃继续搅拌2h；然后将溶液冷却至-5℃，并在此温度下滴加1.25mol的溴苄，滴加完全后，室温搅拌过夜；加入足量水和乙酸乙酯加入溶液中，有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取(3×500mL)；有机层合并，并用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物(共208g，87.2％)；
2)将0.6mol的步骤1)制备的化合物溶解在600mL乙腈中，并一次性加入1.2mol的三乙胺；反应混合物冷却-5℃，缓慢加入1.2mol的溴乙酸乙酯；混合物升温至室温并保持过夜；滤掉白色固体三乙胺盐酸盐，滤液减压浓缩；往剩余物中加入500mL二氯甲烷，加入300mL水洗涤；有机层分出并用无水硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压出去，得到剩余物(共113g，64.1％)；
3)将步骤2)得到的产物溶于1500mL的甲醇溶液中，加入12.0g浓度为20％的Pd(OH)2/C，4atm下加氢还原,当原料消失时，停止反应；过滤除去催化剂，滤饼用甲醇充分洗涤，浓缩后得到化合物(共73.7g,95％)；
4)在室温下，往步骤3)得到的0.5mol化合物溶于600mL的无水乙醇中，加入300mL的氢氧化钠水溶液(40％)，反应液加热到55℃并保持1.5h；冷却至室温，用浓盐酸(37％)调节至pH＝6；溶剂减压除去，剩余物用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1为洗脱剂)分离得到目标化合物(84.5g，96％)，得目标产物，其结构式如下式(4)所示:
Figure BDA0002502788350000081
实施例3：另一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物：
实施例3与实施例1基本相同，其不同之处在于，实施例3中，步骤2)的溴乙酸乙酯换为邻溴苯甲酸甲酯(收率96.3％)，其结构式如下式(5)所示:
Figure BDA0002502788350000082
实施例4：另一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物：
实施例4与实施例1基本相同，其不同之处在于，实施例4中，步骤2)的溴乙酸乙酯换为对溴苯甲酸甲酯(收率96.7％)，其结构式如下式(6)所示:
Figure BDA0002502788350000091
实施例5：另一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物：
实施例5与实施例1基本相同，其不同之处在于，实施例5中，步骤2)的溴乙酸乙酯换为3-溴丙酸乙酯(收率95.7％)，其结构式如下式(7)所示:
Figure BDA0002502788350000092
实施例6：另一种用于预防和/或治疗鼻充血的药物组合物：
实施例6与实施例1基本相同，其不同之处在于，实施例6中，以(1-4-哌啶基)苯并咪唑衍生物代替所述苯丙咪唑羧酸化合物，其结构式如下式(8)所示：
Figure BDA0002502788350000093
实施例7：另一种药物组合物：
实施例7与实施例1基本相同，其不同之处在于，实施例7中不含有实施例1所述苯丙咪唑羧酸化合物，缺量以蒸馏水补充。
实验例1：包含苯丙咪唑羧酸的鼻喷雾剂的安全性测定：
将实施例1～7制备的鼻喷雾剂进行安全性测定测试，每次进行的试验的鼻喷雾剂的应用如下：在颈部轻微弯曲后，通过喷雾泵上的单次压力将溶液施用到每个鼻孔中，然后将颈部伸展并保持在该位置5～10s，观察期为施用后长达8h；志愿者在每次测试中都记录了他们对喷雾耐受性以及鼻子中非特定鼻不适的主观缓解的观察(如果适用的话)，结果如表1所示。
表1、安全性测试结果
Figure BDA0002502788350000101
从表1可以看出，本发明制备的新型羧酸盐在用于预防和/或治疗鼻充血中几乎无化学气味、无明显异味和咸味，且不会造成患者的头痛等，安全无副作用，可放心使用。
实验例2：H3受体结合测定：
将1～7实施例制得的苯丙咪唑羧酸化合物进行H3受体结合测定，将此实验中H3受体的来源是豚鼠的脑，这些动物的体重是400～600g；以50mM的三羟甲基氨基甲烷盐酸溶液(PH＝7.5)对脑组织进行匀浆化，匀浆缓冲液中的组织终浓度为10％w/v，以1000×g离心该均浆物10min，除去组织和残渣快；再以50000×g离心所得的上清液20min以沉淀膜；随后，再在匀浆缓冲溶液中清洗3次(各以50000×g处理20min)，冷冻这些膜并贮存于-70℃下；
将1～7实施例制得的咪唑化合物溶于DMSO中，再稀释于结合缓冲溶液(50mM的三羟甲基氨基甲烷，pH＝7.5)中，以浓度为2μg/mL的0.1％的DMSO，接着将膜(400μg蛋白)加入反应管中，加入3nM的[3H]R～α～甲基组织(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα～甲基组织(80Ci/mmol)以起始反应，并继续于30℃下孵育30min。经过滤分离结合的配位体及未结合的配位体，并以液体闪烁光谱分析定量结合于膜上的放射性配位体量；所有的孵育皆重复进行，而标准差皆小于10％；将抑制放射性配位体特异性结合至受体上超过70％的化合物连续稀释，以确定Ki(nM)。于表2中提供所指化合物盐酸盐的结果。
表2、H3受体结合测定结果
Figure BDA0002502788350000111
由上述结果可知，本发明制得的化合物具有治疗发炎、过敏、鼻充血、心血管疾病等以及类似疾病的用途。
实验例3：测定包含苯丙咪唑羧酸的鼻喷雾剂对减轻充血作用
将实施例1～7制备的羧酸制成的鼻喷雾剂盐进行测试，在探索性研究中包括16个对鼻子充血有非特定鼻不适的志愿者，患者年龄在18～60岁、性别不限，症状分为鼻子充血、严重鼻子充血，每次进行的试验的鼻喷雾剂的应用如下：在颈部轻微弯曲后，通过喷雾泵上的单次压力将溶液施用到每个鼻孔中；施用量为600μg/鼻、1300μg/鼻；然后将颈部伸展并保持在该位置5～10s；观察期为施用后长达8h；志愿者在每次测试中都记录了他们对喷雾耐受性以及鼻子中非特定不适的主观缓解的观察(如果适用的话)；随后将记录的观察结果提交给发起人。
苯丙咪唑羧酸盐的鼻喷雾剂对鼻子充血的减轻充血作用结果如表3所示，对严重鼻子充血的减轻充血作用结果如表4所示。
表3、对鼻子充血的减轻充血作用结果
Figure BDA0002502788350000112
Figure BDA0002502788350000121
表4、对严重鼻子充血的减轻充血作用结果
Figure BDA0002502788350000122
Figure BDA0002502788350000131
从表3和表4结果可以看出，本发明的新型羧酸盐对鼻子充血的减轻效果优异。含有二苯醚部分的苯丙咪唑羧酸对鼻子充血的减轻效果最好，作用效果快且持续时间长。这是因为二苯醚部分具有H1受体拮抗性，有助于立即减轻鼻子充血等症状，从实施例6可以看出，当(1-4-哌啶基)苯并咪唑衍生物用量较少时，减轻鼻充血效果不明显。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (10)

1.一种苯丙咪唑羧酸化合物，其特征在于，该化合物具有式(1)所示的一般性结构：
Figure FDA0002502788340000011
R1选自低碳烷基、经取代或未经取代的苯基、
或具有式(2)所示一般结构
Figure FDA0002502788340000012
R2选自低碳烷基、经取代或未经取代的苯基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，低碳烷基包含1～8个碳原子，优选1～3个碳原子，更优选甲基、乙基、正丙基或异丙基的一种。
3.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于，该化合物选自具有以下(3)～(7)式所示结构的化合物：
Figure FDA0002502788340000013
Figure FDA0002502788340000021
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物，其特征在于，还包括该化合物的对映异构体、立体异构体、互变异构体。
5.权利要求1～4任一项所述苯丙咪唑羧酸化合物在制备预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状的组合物制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述应用包括利用项[1]任一所述苯丙咪唑羧酸化合物作为主要活性成分用于预防和/或治疗变态反应引起的呼吸道反应和鼻充血、其他原因引起的鼻充血等症状。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于所述应用包括对所需患者的鼻腔施用所述苯丙咪唑羧酸化合物。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利要求1～4任一项所述苯丙咪唑羧酸化合物或其药学上可接受的盐作为主要活性成分。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述组合物按照常规制剂工艺制备，可加入赋形剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、增稠剂的至少一种药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型。
10.根据权利要求8或9所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射剂、气雾喷剂或滴剂的至少一种的剂型形式，优选为气雾喷剂。
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