CN101142197A - 作为组蛋白去乙酰基酶抑制剂的3环基团ω-取代的N-羟酰胺及其制备方法以及在药物配方中的用途 - Google Patents

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Abstract

n－烷基羧酸的由适当的中间为7元环的三环系统ω取代的n－羟酰胺，其具有组蛋白去乙酰基酶抑制剂活性。

Description

作为组蛋白去乙酰基酶抑制剂的3环基团ω-取代的N-羟酰胺及其制备方法以及在药物配方中的用途
技术领域：
本发明涉及n-烷基羧酸的ω取代的n-羟酰胺，其为组蛋白去乙酰基酶抑制剂，其制备方法，以及将其用于制备用于病状治疗的药物配方中，在该病状治疗中基因调节机理起到基本作用。
本发明的特别方面是具有通式(I)的化合物：
Figure A20068000824900101
其中
-X选自下列基团：CO、CS、SO2、CH2
-Y选自如下基团：O、S、SO、SO2、CH2、C＝O、C＝CH2、N-R6、CH-OR6、CH-NR6R9、C＝CH-CO-R7
A和B分别选自5元或6元环、例如苯或选自如下基团的杂芳族的芳香族：呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
-R1，R2，R3，R4分别选自如下基团：H、卤素、CF3、NO2、NR9R10、CN、COOH、(CH2)m-CONR9R10、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-环丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9R10、O-CONHR9、CH2-Z-R8、COR9、CR9R13R14、SR9、SOR15、SO2R15、CR9NOR9、CR9NNR9R10、Q-(CH2)nCONHOH基团，或选自如下基团的5元或6元环：呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷
-R5和R6可以分别选自如下基团：H、C1-6烷基、Q1-(CH2)nCONHOH
-R7是NH-(CH2)nCONHOH基团
-R8是(CH2)p-R11基团，其中R11可以是甲基或羟基
-Z选自如下基团O、NR12、S
-Q可以是化学键，或可选自如下基团-O-、-S-、-NR12-、-NR9CO-、-CONR9-、-W-、-COW-其中W为哌啶或吡咯烷
-Q1可以是连接键或-CO-
-R9和R10可以分别为H或C1-6烷基
-R12是H或R8基团
-R13和R14可均为氟原子或者氧原子，所述原子由含2-3 CH2的烷基链连接
-R15是C1-6烷基
-n是2-9的整数
-m是0-2的整数
-p是0-5的整数
并有如下限制：
-一个基团含有(CH2)nCONHOH异羟肟酸酯并且只有一个一直存在于分子中
-当X＝CO且A和B都为苯基，R3和R4不能为Q-(CH2)nCONHOH。
衍生自通式(I)的化合物中可能存在手性中心或其它立体元素的所有可能的光学异构体(例如对映异构体和/或非对映异构体)也是本发明的一部分，及其可能的混合物(外消旋或不同比例的)。
当分子中某个基团具有碱性或酸性特征时，同样包括无机或有机酸或碱的盐。
背景技术：
已知组蛋白去乙酰基化酶在调节基因表达的机制中起到基本作用。组蛋白去乙酰基化酶(HDAC)抑制剂诱导组蛋白的超乙酰基化，随之改变了其基因表达。随之所述抑制剂被用作治疗或预防剂，用于由非正常基因表达引起的病状，例如发炎、糖尿病、糖尿病并发症、纯质性地中海贫血、纤维症、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、移植排异、自体免疫失调、原生动物感染、肿瘤或类似的疾病。
组蛋白去乙酰基化酶已知，通过对不同抑制剂类别的X射线和特殊吸收比率(SAR)研究，潜在的抑制剂应有的结构特征已经被阐明：特别是a)可以绑定金属(特别是Zn)的区域，b)可以占用酶通道的连接器，c)与酶活动位点边缘结构互作用的表面识别区域(药物化学期刊，2003，46(24)，5097-5116)。
最近几年许多具有前述结构特征的HDAC抑制剂已经出现了。
例如，存在N-羟酰胺和线性连接器的化合物被描述在：生物有机学&药物化学信报(2002)，12，2919-2923；药物化学期刊(2002)45(13)，2877-2885；药物化学期刊(2002)，45(4)，753-757；生物有机学&药物化学信报(2004)，14，449-453。其它出版物也论证了有非线性连接器的异羟肟酸；生物有机学&药物化学信报(2001)，11，2847-2890连接器是苯基-乙基或苯乙烯基；生物有机学&药物化学信报(2002)，12，1347-1349连接器是苯基或环己基；WO2004013130所描述的化合物的连接器含有噻吩。
其他作者也展示了异羟肟酸可被可用绑定酶活动位点的金属的基团取代，例如被酰胺取代(药物化学期刊(2003)，46，820-830；或EP847992)或被亲电子酮取代。WO2004069133所描述的化合物中(基于前述的方案)，金属绑定基团为苯二胺酰胺，连接器是选自吲哚、苯并噻吩或苯并呋喃的杂环。
WO02/085883描述了一种三环基团ω-取代的异羟肟酸烷基酯。一般而言，这里所要求的异羟肟酸酯中三环基团表现为6-5-6或6-7-6体系，其中两个6元环一直是苯环。在其例子中所制备和描述的化合物，只有一个具有6-7-6型三环基团的化合物是实际已知的，当7元结构为中间基团时表现为氧杂酮；此外这个化合物的抑制剂活性在10nm时为62％，为所有被测试化合物中最低的。
尽管所有这些已知，仍然有很大的需求来识别新的HDAC抑制剂，其可用使得我们制备新的药物用量治疗很多通过这个作用机理可用治疗的疾病。
发明内容：
本发明旨在提供一种新的具有通式(I)的组蛋白去乙酰基酶抑制剂，用作药物和药物活性成分用于治疗或预防如下病状，例如发炎、糖尿病、糖尿病并发症、纯质性地中海贫血、纤维症、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、移植排异、自体免疫失调、原生动物感染、肿瘤或类似的疾病。
本发明化合物优选为具有通式(I)的化合物，其中：
-X选自如下基团：CO、SO2
-Y选自如下基团：O、S、SO、SO2、CH2、C＝O、C＝CH2、N-R6、C＝CH-CO-R7
A和B分别选自5元或6元环、例如苯或选自如下基团的杂芳族的芳香族：噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶.
-R1，R2，R3，R4分别选自如下基团：H、卤素、CF3、NO2、NR9R10、CN、COOH、(CH2)m-CONR9R10、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-环丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9R10、O-CONHR9、CH2-Z-R8、COR9、CR9R13R14、SR9、SOR15、SO2R15、CR9NOR9、CR9NNR9R10、Q-(CH2)nCONHOH基团
-R5和R6可分别为选自如下的基团：H、C1-6烷基、Q1-(CH2)nCONHOH
-R7为NH-(CH2)nCONHOH基团
-R8为(CH2)p-R11基团，其中R11为甲基或羟基
-Z选自如下基团O、NR12、S
-Q可为化学键，或可选自如下基团：-O-、-S-、-NR12-、-NR9CO-、-CONR9-、-COW-，其中W为哌啶或吡咯烷
-Q1为连接键或-CO-
-R9和R10可分别为H或C1-6烷基基团
-R12是H或R8基团
-R13和R14可均为氟原子或者氧原子，所述原子由含2-3 CH2的烷基链连接
-R15是C1-6烷基
-n是2-9的整数
-m是0-2的整数
-p是0-5的整数
并有如下限制：
一个基团含有(CH2)nCONHOH异羟肟酸酯并且只有一个一直存在于分子中
-当X＝CO并且A和B都为苯基，R3和R4不能为Q-(CH2)nCONHOH.
特别优选的通式(I)化合物是其中：
-X选自如下基团：CO、SO2
-Y选自如下基团：O、S、SO、SO2、C＝O、N-R6
A和B分别选自5元或6元环、例如苯或选自如下基团的杂芳族的芳香族：噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶
-R1，R2，R3，R4分别选自如下基团：H、卤素、CF3、NO2、NR9R10、CN、C1-6烷基、OH1 O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9R10、CH2-Z-R8、COR9、CR9R13R14、SR9、SOR15、SO2R15、Q-(CH2)nCONHOH基团
-R5和R6可分别为选自如下的基团：H、C1-6烷基、Q1-(CH2)nCONHOH
-R8为(CH2)p-R11基团，其中R11为甲基或羟基
-Z选自如下基团O、NR12、S
-Q可为化学键，或可选自如下基团：-O-、-S-、-NR12-、-NR9CO-、-CONR9-、-COW-，其中W为哌啶或吡咯烷
-Q1为连接键或-CO-
-R9和R10可分别为H或C1-6烷基基团
-R12是H或R8基团
-R13和R14可均为氟原子或者氧原子，所述原子由含2-3 CH2的烷基链连接
-R15是C1-6烷基
-n是2-6的整数
-p是0-5的整数
并有如下限制：
-一个基团含有(CH2)nCONHOH异羟肟酸酯并且只有一个一直位于在分子中
-当X＝CO且A和B都为苯基，R3和R4不能为Q-(CH2)nCONHOH。
本发明中C1-6烷基优选是指：甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、2-丁基、叔-丁基、戊基、己基、3-己基；卤素是指F、Cl、Br、I。
本发明的HDAC抑制剂可以通过本领域已知工艺合成(Hargrave KD等，药物化学期刊1991，34.2231-2241；Giannotti D等，药物化学期刊1991，1356-1362；Press，J.B.药物化学期刊，1979，22，6，725-731；CA73：87951(1970)JP-45015983)，但是可以在制备本发明的通式(I)单体化合物的基本合成步骤有很多变化。
具体实施方式：
下面通过实施例对方案进行描述。
在本发明情况下，关键是在方案1、2所描述的路径下或本领域已知的变化下形成三环系统(见实施例)。
通用方案
Figure A20068000824900161
方案1
所描述的通用方案1后跟随有方案2
方案2
下面描述了本发明的一些非限制性实施例：
例1：根据方案2(A)和(C)合成
6-(11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
步骤1：邻氨基苯甲酸(10g，72.20mmols)与戊醇(100mls)混合，混合物搅拌下油浴加热到140℃。在加热到这个温度期间，o-溴硝基苯(12.89g，64.40mmols)被添加，然后是碳酸钾(9g，65mmols)最后是铜粉(0.4g，6.29×10-3mols)。加热后混合物保持在140℃不超过30分钟，得到固体大量沉淀使得混合物无法搅拌。所述固体物质进一步保持在这个温度3小时，然后冷却到室温。在二乙醚(100mls)帮助下将固体物质分拆后将其转移到烧结玻璃漏斗。固体用醚清洗(3×100mls)然后抽吸干燥。砖红色固体溶解在水中(ca.500mls)，所得红色溶液被滤掉。所得滤液被转移到一个1L烧杯中并由浓HCl(50mls)酸化。所得亮橙色沉淀产物被过滤后抽吸干燥整夜。产量15.82g(96％)偶合产物。
HPLC(A)＝4.03′；MS：[lces+]MH+259.0
步骤2：上述所得中间体(16.46g，63.53mmols)与纯乙醇(500mls)混合，混合物加热到78℃。连二亚硫酸钠(52g，ca.85％，工业级，253.99mmols，4mole当量)被溶解在水中(230mls)并滴加到底物的热乙醇溶液中。另一份乙醇(100mls)然后被添加以便再溶解任何残留的底物，最后混合物保持在78℃1小时。冷却到室温后混合物从不溶无机材料中滤出，所述材料被醇洗(2×150mls)。合并滤液被再次过滤以去除沉淀的无机材料。重复一次操作，用醇(300mls)清洗合并的不溶部分，过滤三次后合并滤液以去除沉淀的无机材料。最后合并的滤液被减压去除乙醇，得到所需要的浆状产物，然后被溶于水中(140mls)。抽吸干燥过滤所得浆状产物，得到芥末黄的固体胺产物11.06g(76％产率)。
HPLC：t＝2.85′.；MS[lces+]MH+＝229.0
步骤3：2-(2-氨基-苯氨基)-苯甲酸(2.50g，10.96mmols)悬浮在乙腈(200mls)中，然后添加1-羟基苯并三唑(HOBt)(4.40g，32.90mmols)。搅拌10分钟后，碳化二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(3.10g，16.12mmols)被添加，注意到在添加偶合试剂时对反应混合物的颜色变成金黄色并伴随悬浮液的分解。混合物被搅拌3小时，然后乙腈被减压去除。滤渣被加入乙酸乙酯(200mls)，然后是10％aq.柠檬酸溶液(100mls)。在反应瓶中两相剧烈摇动，然后被分离。水相用乙酸乙酯(200mls)萃取。合并乙酸乙酯萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(200mls)清洗，用硫酸钠干燥。减压去除溶剂，得到2.12g(92％产率)黄色固体的5，10-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮。
HPLC(A)：3.09′；MS[lces+]MH+＝211.3
步骤4：室温下用过量的NaH(60％分散在矿物油中)和6-溴己酸甲酯(0.496g，2.37mmols)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中N-烷基化5，10-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮(500mg，2.37mmols)36小时(55％产品转化率)，然后添加氢化钠(先43mg然后16mg)，根据分析型HPCL所分离的粗产物的前体到所需N-己基羧酸酯的转化率是ca.89％。产物被分离然后用甲醇(10mls)/氯化亚砜(0.5mls)处理以便甲基化在N-烷基化步骤中形成的羧酸副产物。分离得到790mg(98.5％产率)深棕色油状的所需二苯并二氮杂基甲基己酸酯衍生物。
上述所得中间产物直接用于甲酯到羟酰胺的转化，所述转化是通过用羟胺(通过用在干甲醇中新制备的甲醇钠释放羟胺烟酸盐原位制备)处理底物甲醇溶液。产率：105mg(53％)所需异羟肟酸。
所得最终产物由制备型HPLC提纯，所述提纯是通过溶解在MeCN/H2O+0.1％TFA(三氟乙酸)(1/1，v/v，5mls)并直接注射(2×2.50ml)到ShimadzuTM制备型HPLC系统中，所述HPLC使用SymmetryTM(C18，7mm，300，19×300mm)柱，洗提方法为H2O+0.1％TFA/MeCN+0.1％TFA，60′内70/30→10/90，Φ＝20ml/min，λ＝220，254nm。片段体积：10mls。上述产物的洗提时间为22.39-25.76′。
采集并冻干片段后，得到84.70mg的6-(11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺(＞95％HPLC滴定)
HPLC(A)：2.97′；MS[lces+]MH+＝340.2
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-8.94(1H，bs)-7.79(1H，s)-7.59(1H.dd)-7.35-7.29(2H，m)-7.14(1H，m)-7.09-7.04(3H，m)-6.94(1H，t)-3.96(2H，t)-2.19(mc，t)-1.87(2H，t)-1.47(2H，m)-1.42(2H，m)-1.23(2H，m)。
下面的产物使用适当的市售试剂根据前述相似的方法来制备，但有本领域技术人员已知的更改。
例2：6-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3.38′；MS[lces+]MH+＝357.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.69(mc.s)-7.64(1H，dd)-7.61-7.58(2H，m)-7.49(1H，m)-7.42(1H，t)-7.38(2H，m)-7.20(1H，td)-4.56(1H，m)-3.62(1H，m)-2.20(mc，t)-1.88(2H，t)-1.54-1.37(4H，m)-1.33-1.22(2H，m)。
例3：6-(8-甲氧基-11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
H[PLC(A)：3.12；MS[lces+]MH+＝370.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.68(mc，s)-8.94-8.50(1H，bs)-7.55(2H，m)-7.29(1H，t)-7.05(1H，d)-7.01(1H，d)-6.92(1H，t)-6.90(1H，d)-6.69(1H，dd)-3.99(2H，t)-2.20(mc.bs)-1.88(2H，t)-1.48(2H，m)-1.43(2H，m)-1.25(2H，m)。
例4：6-(8-甲氧基-11-氧-11H-二苯并[b，f[1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3.32′-(B)11.52′；MS[lces+]MH+＝387.0
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.70(mc，s)-8.95(mc，s)-8.62(1H1S)-7.56(I H.m)-7.51(1H，d)-7.46(1H，m)-7.37(2H，m)-7.16(1H，d)-6.78(1H.dd)-4.57(1H，m)-3.75(3H，s)-3.65(1H，m)-2.20(mc，t)-1.89(1H，t)-1.57-1.38(1H，m)-1.29(2H，m)。
例5：6-(8-氯-11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3，49′；MS[lces+]MH+＝374.1
NMR1H-NMR(DMSO-dδ，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.68(mc，s)-8.93-8.59(1H，bs)-7.91(1H1S)-7.60(1H，dd)-7.45(1H，s)-7.33(1H，t)-7.15(2H，m)-7.04(1H，d)-6.97(1H，t)-3.99(2H，t)-2.19(mc.bs)-1.87(2H，t)-1.44(4H，m)-1.23(2H，m)。
例6：6-(8-氯-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3.58′；MS[lces+]MH+＝391.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.69(mc.bs)-8.94(mc，bs)-8.61(1H，bs)-7.76(1H，d)-7.65(1H，d)-7.59(1H，m)-7.49(1H，m)-7.40(2H，m)-7.27(1H，dd)-4.59(1H，m)-3.63(1H，m)-2.20(mc，t)-1.89(1H，t)-1.53-1.38(4H，m)-1.28(2H，m)。
例7：6-(8-甲基-11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3.25′；MS[lces+]MH+＝354.2
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.69(mc.bs)-8.94-8.54(1H，bs)-7.65(1H，s)-7.57(1H，dd)-7.29(1H，td)-7.15(1H，s)-7.01(2H，m)-6.92(1H，t)-6.88(1H，d)-3.96(2H，t)-2.24(3H，s)-1.88(2H，t)-1.47(2H，m)-1.43(2H，m)-1.24(2H，m)。
只要需要，三环骨架在导入含异羟肟酸的下垂物(pendant)前被进一步处理，在任何情况下通过已知的方法和反应来处理。其中一个重要的处理工艺通过非限制性实施例给出。
例8：6-(5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
例1所得到的6-(5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸甲酯(500mg，1.41mmols)溶解于甲醇(32mls)，溶液用OxoneTM(0.97g，2.83mmols)(溶于水(16mls))处理。在室温下混合物开始搅拌48小时，并在24小时后添加另一等量的氧化剂(0.40g)。然后反应如分析型HPLC所显示的主要停止在亚砜状态(t＝3.90′)，只有28％的转化率进一步成为砜产物(t＝4.15′)。混合物然后被加热到50℃并在7小时后添加过硫酸氢钾制剂(0.40g)，反应在同一温度下持续整夜。在接下来的一天里加热反应继续，并添加另一部分的过硫酸氢钾制剂(2×0.40g)，然后在周末时反应中断。在50℃下的加热反应再持续24小时，直到94％的亚砜转化为砜。通过添加水，混合物被整理，并减压去除甲醇。产物用乙酸乙酯(2×50mls)萃取，然后合并有机萃取物(硫酸钠干燥)。减压去除溶剂得到480mg的浅黄色油。这个物质用甲醇(50mls)和4N HCl在二氧杂环乙烷(10mls)中处理，溶液在室温下被搅拌3小时。存在于有机反应混合物中的酸副产物(t＝3.53′)转化回所需要的甲酯产物。混合物减压去除甲醇，滤渣溶于乙酸乙酯(50mls)，水洗溶液(50mls)。用硫酸钠干燥有机部分，减压去除溶剂得到0.462g(85％产率)黄色油状所需产物，其迅速转化为稳定的蜡黄色。
HPLC(A)：4.16′；MS[lces+]MH+＝388.1
步骤2：砜中间体(462mg，1.19mmols)溶解于甲醇(35mls)，向溶液中添加羟胺盐酸盐(858mg，12.35mmols)。在冰水浴中将溶液冷却到0℃，然后用新鲜制备的甲醇钠(770mg钠，33.50mmols，在15mls干甲醇中)处理。搅拌10分钟后移除冰浴，然后室温下继续反应3小时。通过添加水(25mls)反应停止，然后减压蒸发去除甲醇。水性残留物用水稀释然后添加1M aq.HCl(50mls)成中性。用乙酸乙酯(2×50mls)萃取沉淀的产物，然后合并的萃取物水洗(25mls)。硫酸钠干燥后减压去除溶剂，得到355mg异羟肟酸粗产物。第三次用乙酸乙酯清洗水性物以萃取增加产物的量到386mg(83％产率)。
HPLC(A)：3.06′；MS[lces+]MH+＝389.1
1H-NMR(DMSO-dδ，600MHz)δ：10.30(1H，s)-10.07(mc.s)-8.95-8.57(1H，bs)-7.95(1H，dd)-7.86-7.82(3H，m)-7.79(1H，td)-7.76(1H，t)-7.72(1H，td)-7.49(1H，t)-4.49(1H，m)-3.80(1H，m)-2.22(mc.t)-1.90(2H，t)-1.65(1H，m)-1.51(1H，m)-1.47(2H，m)-1.26(2H，m)。
下面的产物以相似的方法或其它已知的合成方法制得。
例9：6-(8-甲氧基-5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3.04-10.37(B)；MS[lces+]MH+＝419.0
1H-NMR(DMSO-dδ，600MHz)δ：10.31(1H，s)-9.71(mc，s)-8.96-8.59(1H，bs)-7.84(1H，d)-7.80(2H，m)-7.76(1H，t)-7.70(1H，t)-7.32(1H，d)-7.03(1H，dd)-4.52(1H，m)-3.79(1H，m)-2.21(mc.t)-1.91(1H，t)-1.63(1H，m)-1.51(1H，m)-1.47(2H，m)-1.27(2H，m)。
例10：6-(8-氯-5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：3.26’；MS[lces+]MH+＝422.9
1H-NMR(DMSO-dδ，600MHz)δ：10.31(1H，s)-9.70(mc，s)-8.95-8.63(1H，bs)-8.00(1H，d)-7.94(1H，d)-7.86-7.80(3H，m)-7.74(1H，td)-7.57(1H，dd)-4.54(1H，m)-3.81(1H，m)-2.23(mc，m)-1.91(1H，t)-1.62(1H，m)-1.50(1H，m)-1.47(2H，m)-1.26(2H，m)。
例11：6-(8-甲氧基-5，11-二氧-5，11-二氢-5λ4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)：2.8′；MS[lces+]MH+＝403.0
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.30(1H，s)-9.70(mc，s)-8.95(mc，s)-8.61(1H，m)-7.69(2H，t)-7.62(1H，d)-7.55(1H，tt)-7.49(1H，d)-7.24(1H，d)-7.05(1H，d)，4.57(1H，dt)，3.78(3H，s)-3.67(1H，m)-2.23(mc，t)-1.91(2H，t)-1.68-1.42(4H，m)-1.29(2H，m)。
例12：6-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
步骤1&2：二苯并合并的三环氧化偶氮基中间体，2-硝基苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11(10H)-酮是两步工艺制得的，所述工艺描述在关于7-Me取代类似物的文献中(Klunder等，药物化学期刊1992，35，1887-1897)。第一步偶合2-氯-5-硝基苯并氯和2-氨基苯酚，这是在THF(四氢呋喃)中，在二异丙基乙胺存在下，并且在室温下搅拌48小时。得到酰胺中间体(92％产率)。
分析型HPLC(A)t＝3.58′.；MS[lces+]MH+＝293.0
在下一个步骤中，酰胺中间体悬浮在水中，用2N aq.氢氧化钠处理。回流10小时，滤除固体物质并抽吸干燥后得到闭环产物(85％产率)。
HPLC＝3.66′.：MS[lces+]MH+＝257.2
步骤3：2-硝基苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11(10H)-酮(2.00g，7.81mmols)悬浮在水和乙醇中(25mls+25mls)，悬浮液用单质铁(0.36g，6.42mmols)和氯化铁(III)(65mg，0.4mmols)处理。悬浮液回流2.5小时。在30分钟时向回流混合物中添加铁(0.33g)然后在1小时时再一次。混合物然后被注入过量的乙醇中并过滤掉铁残余。滤液减压去除乙醇，滤渣溶于过量水中。产物被过滤并抽吸干燥。得到1.66g(94％产率)亮砖色固体胺。
HPLC(A)＝2.19′；MS[lces+]MH+＝227.2
步骤4：DMF(15mls)油浴中加热到50℃然后加入亚硝酸叔丁酯(0.98mls，7.47mmols)。胺(1g，3.90mmols)(溶于DMF(10mls)被滴加到亚硝酸叔丁酯溶液中，滴加速度以不使温度超过50℃为限。添加完底物，混合物保持在同一温度下40分钟。混合物被冷却到室温然后由烧结玻璃漏斗过滤。滤液被滴加到水/浓HCl(30ml+30ml)混合物中，在其中产物沉淀而出。添加水(140mls)，混合物搅拌1小时。抽吸滤出产物，并干燥。进一步的产物通过用乙酸乙酯(2×50mls)萃取水性滤液而得。乙酸乙酯部分用硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得到固体滤渣，其用石油醚(40-60)处理，抽吸滤出固体，合并第一次的产物。用石油醚进一步清洗合并的产物，抽吸干燥得到0.68g(73％产率)浅黄色固体的二苯并-氧氮杂酮。
HPLC(A)＝3.45′；MS[lces+]MH+＝212.2
步骤5：例s通过前述例中的方法将三环产物转化为最终产物。
HPLC(A)＝3.25′；MS[lces+]MH+＝341.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.69(mc，s)-8.95-8.54(1，bs)-7.70(1H，dd)-7.55(1H，td)-7.54(1H，td)-7.38(1H，dd)-7.33(1H，d)-7.30-7.26(2H，m)-7.22(1H.td)-4.09(2H，bs)-2.21(mc.t)-1.89(2H，t)-1.56(2H，m)-1.46(2H，m)-1.25(2H，m)。
下面的产物以相似方法制成：
例13：6-(8-甲氧基-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.22；MS[lces+]MH+＝371.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.30(1H，s)-9.70(mc.s)-8.97-8.23(1H，bs)-7.80(1H，s)-7.65(1H，d)-7.43(2H，m)-6.89(1H，m)-6.86(1H，d)-6.83(1H，dd)-6.61(1H，d)-6.02(3H，bs)-3.11(2H1bs)-2.21(mc.t)-1.89(2H，t)-1.42(4H，m)-1.27(2H，bs)。
例14；6-(8-氯-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.49′；MS[lces+]MH+＝375.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.69(mc.s)-8.94(mc，s)-8.61(1H，s)-7.71(1H.dd)-7.66(1H.dd)-7.57(1H.ddd)-7.42(1H，d)-7.35(1H，d)-7.32-7.28(2H，m)-4.11(2H，bs)-2.21(mc.t)-1.89(2H，t)-1.53(2H，m)-1.46(2H，m)-1.24(2H，m)。
例15：7-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-庚酸羟酰胺HPLC(B)＝11.57′；MS[lces+]MH+＝355.1
1H-NMR(DMSO-dδ，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.69(mc，s)-8.95(mc.s)-8.62-7.70(1H，dd)-7.56-7.52(2H，m)-7.38(1H，dd)-7.33(1H，dd)-7.28(2H，qd)-7.22(1H，td)-4.10(2H，bs)-2.21(mc.t)-1.89(1H，t)-1.55(2H，m)-1.41(2H，m)-1.26(2H，m)-1.20(2H，m)。
例16方案2(A)(C)
6-(5-氧-5，11-二氢-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂-6-基)-己酸羟酰胺
步骤1：108mg(1eq.，1mmol)的o-苯二胺和157mg(1eq.，1mmol)的2-氯-烟酸在二甘醇甲醚中的悬浮液被加热到150℃6小时。悬浮液回到室温，然后整体注入水中并冷却到0℃。搅拌20分钟褐色沉淀通过多孔膜滤出，在滤纸上空气干燥。得到115g的固体(产率54％)。
HPLC(B)＝7.1′；MS[lces+]MH+＝212.2
利用前述程序将所得三环产物转化为最终产物。
HPLC(B)＝7.73′；MS[lces+]MH+＝341.0
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.27(1H，s)-9.68(mc.s)-8.59(1H，s)-8.26(1H，dd)-8.01(1H，dd)-7.37(1H，m)-7.26(1H，m)-7.12(2H，m)-7.02(1H，dd)-3.98(2H，t)-2.19(mc，t)-1.87(2H，t)-1.45(2H，m)-1.41(2H，m)-1.22(2H，m)。
下面的产物严格按照相同方法得到：
例17：6-(6，7-二氯-10-氧-4H，10H-2-硫杂-4，9-二氮杂-苯并[f]薁-9-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.52′；MS[lces+]MH+＝314.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.70(mc，s)-8.95(mc，s)-8.63(1H，bs)-8.25(1H，s)-8.04(1H，d)-7.64(1H，s)-7.31(1H，s)-6.65(1H，d)-8.97(2H，t)-2.18(mc，t)-1.87(2H，t)-1.41(4H，m)-1.20(2H，m)。
例18：6-(8-甲氧基-5-氧-5，11-二氢-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂-6-基)-己酸羟酰胺
HPLC(B)＝7.98(B)；MS[lces+]MH+＝371.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.27(1H，s)-9.68(mc，s)-8.93(mc，s)-8.61(1H，s)-8.36(1H，s)8.23(1H，dd)-7.98(1H，dd)-7.16(1H，d)-6.99(1H，dd)-6.92(1H，d)-6.74(1H，dd)-4.00(2H，t)-3.72(3H，s)-2.19(mc，t)-1.87(2H，t)-1.49-1.40(4H，m)-1.23(2H，m)。
例19：6-(8，9-二甲基-5-氧-5，11-二氢-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂-6-基)-己酸羟酰胺
HPLC(B)＝7.01(B)；MS[lces+]MH+＝369.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.27(1H，s)-9.68(mc.s)-8.93(mc.s)-8.61(1H1S)-8.32(1H，s)-8.22(1H，dd)-7.97(1H，dd)-7.13(1H，s)-6.99-6.97(2H，m)-3.95(1H，t)-2.16(3H，s)-2.13(3H，s)-1.87(2H，t)-1.43(4H，m)-1.22(2H，m)。
例20(B)(C)：6-(8-二甲氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
步骤1：1-氯-4-硝基苯(6.93g，44mmols)被添加到含有氯磺酸(20ml)的烧瓶中，然后加热到120℃16小时。测定量的反应混合物分解后由二氯甲烷萃取，进行气质联用分析(GC-Mass)，显示出74％的产物和14％未反应的初始底物。通过将其小心注入到冰上而终止反应，二氯甲烷萃取，盐水清洗，相分离器干燥，蒸发并到干燥。得到9.17g的半固体产物，并这样用于随后的合成中。
步骤2：合成3-硝基-6，11-二氢-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物
邻苯二胺(44.4mmols，4.8g)悬浮在吡啶(20ml)中，然后一氯化硫被缓慢添加到悬浮液中，最后在吡啶中再悬浮以将其从烧瓶中移出。此为发热反应，所以在水浴中冷却。添加结束后悬浮液回流1.5小时。HPLC监控显示一氯化硫消失，产物形成。反应混合物蒸发干燥，滤渣用1N HCl处理到pH1，乙酸乙酯萃取，盐水清洗，MgSO4干燥。蒸发溶剂得到滤渣，其用乙醚处理固化，然后滤出，醚清洗。得到4.35g的3-硝基-6，11-二氢-二苯并[c，f][1，2]硫氮杂5，5-二氧化物，此为黄色固体。
HPLC(A)＝3.4′；MS[lces+]MH+＝291.4
步骤3：这样所得固体(6mmols，1.746g)溶解于甲醇(50ml)然后用甲醇钠甲醇溶液处理(6mmols：在100ml的甲醇中有36ml含385mg钠的溶液)。所得溶液被干燥，然后机械泵蒸发干燥得到相应的钠盐固体。这个化合物被溶解于DMF(30ml)，6-溴己酸甲酯(6mmols，1.45g)DMF(10ml)溶液被添加，然后混合物被加热到100℃3小时，直到反应完全，HPLC监控。机械泵真空蒸发反应混合物，滤渣用盐水处理，然后乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发到干燥，获得定量的产物。
HPLC(A)＝4.45′；MS[lces+]MH+＝419.8
步骤4：烷基化的中间化合物(4.5mmols，1.9g)溶于热冰醋酸(80ml)，第一份由氢还原的铁(2.5g，45mmols，分成4份)被添加。混合物被回流1.5小时；在第一小时剩余的3份铁被添加。回流1小时左右反应混合物呈现乳白色悬浮液。在反应终点混合物被冷却到60℃，隔膜过滤，醋酸清洗沉淀。滤液蒸发干燥，滤渣水处理，DCM(二氯甲烷)萃取，5％NaHCO3清洗，干燥。蒸发溶剂后得到固体甲酯(1.57g)。
固体酯悬浮在甲醇(30ml)中，用1N NaOH(8mmols，8ml)处理，并回流1小时，HPLC观测到酯消失和酸形成。甲醇从反应混合物中真空蒸发，混合物用水和乙酸乙酯(50ml)稀释，杂质被萃取，剩余水性溶液由1N HCl酸化。乙酸乙酯萃取分离固体，然后干燥，蒸发得到固体1.29g，产率85.8％。
HPLC(A)＝3.19′；MS[lces+]MH+＝418.0
得到的6-(8-乙酰氨-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸(387mg，0.93mmols)用95°乙醇(10ml)和浓HCl(水中(2ml))处理，回流1小时，HPLC监控反应物消失和30％酸以及70％乙酯的形成。反应混合物由旋转蒸发仪浓缩，残渣由盐水处理。乙酸乙酯萃取混合物，干燥，蒸发干燥，得到290mg固体，以此形式用于随后反应。
前述所得粗混合物(290mg)溶于甲醇(8ml)，然后添加入多聚甲醛(105mg，3.5mmols)、醋酸(0.15ml，2.5mmols)和NaCNBH3(126mg，2mmols)。室温下搅拌混合物48小时，以实现整体转化为二甲基化衍生物。由1N HCl酸化反应混合物，1/2小时后由1N NaOH(8ml)碱化，回流1/2小时，只得到酸衍生物。
冷却后产物由1N HCl酸化，由乙酸乙酯萃取，然后盐水清洗，干燥，蒸发得到6-(8-二甲氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸固体232mg，产率62％.
HPLC(A)＝2.94′；MS[lces+]MH+＝404.1
中间体(232mg，0.58mmols)溶于DMF(10ml)and Et3N(1.1mmols，0.16ml)在-10℃下被添加。滴加氯甲酸乙酯(1mmol，0.1ml)，混合物被维持在-10-0℃ 1小时。在这段时间终点，悬浮液整体加入NH2OH*HCl(2.8mmols，200mg)在DMF(3ml)中的混合物中，Et3N(2.9mmols，0.4ml)加入其中。所得反应混合物维持搅拌2小时。HPLC观测到异羟肟酸酯形成。机械泵干燥反应混合物，盐水稀释，乙酸乙酯(2次)萃取。萃取物干燥，蒸发溶剂，得到粗油，通过制备型Schimatzu HPLC(3通道)将其提纯，所述HPLC具有对称保护柱C18 19×300mm，洗提混合物为80％水和20％乙腈(均含有0.1％TFA)，CH3CN每分钟线形梯度增加0.5％。纯色谱馏分被采集并冻干。
得到白色冻干固体150mg，产率48.5％。
HPLC(A)＝2.5；MS[lces+]MH+＝419.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.70(mc.s)-9.09(1H，s)-7.26-7.24(2H，m)-7.22(1H，m)-7.14(3H，m)-6.91(1H，t)-2.98(2H，bs)-2.93(3H，m)-2.20(mc，t)-1.89(2H，t)-1.40(4H，m)-1.25(2H，m)。
下面产物以相似方法获得。
例21：6-(3-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.11；MS[lces+]MH+＝462.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.70(mc，s)-9.49(mc，s)-9.30(1H，s)-8.95(mc，s)-8.62(1H，s)-7.68(1H，dd)-7.46(1H，td)-7.26(1H，d)-7.08(1H，d)-6.92(1H，t)-6.74(1H，d)-6.58(1H.dd)-3.76(3H，s)-2.95(2H，bs)-2.20(mc.t)-1.89(2H，t)-1.44-1.37(4H，m)-1.25(2H，bs)。
例22：6-(10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3′；MS[ices+]MH+＝376.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.69(rnc.s)-9.35(1H，s)-8.95(mc，s)-7.69(1H，dd)-7.47(1H，td)-7.30(2H，m)-7.19(2H，m)-6.99(1H，t)-6.91(1H，t)-3.00(2H，bs)-2.20(mc.t)-1.88(2H，t)-1.40(4H，m)-1.25(2H，m)。
例23：6-(10，10-二氧-10H-5-氧杂-10λ6-硫杂-11-氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.28；MS[ices+]MH+＝377.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.30(1H，s)-9.71(mc，s)-8.95(mc.s)-8.63(1H1S)-7.80(1H.dd)-7.68(1H.td)-7.50-7.44(4Hrm)-7.39-7.34(2H，m)-3.54(2H，t)-2.21(mc，t)-1.90(2H，t)-1.44(4H，m)-1.29(2H，m)。
例24：6-(8-氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝2.38；MS[lces+]MH+＝391.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.30(1H，bs)-9.70(mc，bs)-9.28(1H，s)-8.97-8.26(1H，bs)-7.41(1H，s)-7.28(1H，t)-7.25(1H，d)-7.19-7.16(3H，m)-6.96(1H，t)-3.00(2H，bs)-2.20(mc，t)-1.89(2H，t)-1.40(4H，m)-1.24(2H，m)。
例25：6-(2-氟-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.09；MS[lces+]MH+＝394.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-10.08(mc.s)-9.69(mc.s)-9.35(1H1S)-8.93-8.50(1H，bs)-7.68(1H，dd)-7.47(1H，td)-7.25(1H，d)-7.21(2H，m)-7.12(1H，d)-6.91(1H，t)-3.05(2H，bs)-2.19(mc，t)-1.88(2H，t)-1.40(4H，m)-1.23(2H，m)。
例26：6-(8-二甲氨基-3-羟基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝2.01；MS[lces+]MH+＝435.1
1H-NMR(DMSO-d[beta]，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.58(1H，s)-8.88(1H，s)-7.21(1H，d)-7.18(1H，bs)-7.09(1H，bs)-6.91(1H，d)-6.51(1H，s)-6.33(1H，d)-3.14-2.74(2H，bs)-2.91(3H，s)-2.21(mc.t)-1.89(2H，t)-1.42(2H，m)-1.38(2H1ITi)-1.25(2H，bs)。
例27：6-(8-二甲氨基-3-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝2.42；MS[lces+]MH+＝449.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.30(1H，s)-9.71(mc.s)-8.89(1H，s)-8.63(1H，s)-7.16(1H，d)-7.05(1H，dd)-7.01(1H，d)-6.90(1H，d)-6.64(1H，d)-6.47(1H，d)-3.74(3H，s)-3.03(2H，bs)-2.85(6H，s)-2.20(mc，t)-1.89(2H，t)-1.41(2H，m)-1.37(2H，m)-1.25(2H，m)。
例28：6-(7-甲基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.3′；MS[lces+]MH+＝390.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.69(mc.s)-9.26(1H，s)-8.94(1H，bs)-7.57(1H，d)-7.28(1H，td)-7.18(2H，m)-7.10(1H，s)-6.97(1H，td)-6.74(1H，d)-2.96(2H，bs)-2.30(3H，s)-2.20(mc.bs)-1.88(2H，t)-1.43-1.36(4H，m)-1.24(2H，m)。
例29：6-(2-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.18；MS[lces+]MH+＝406.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.28(1H，s)-9.69(mc，s)-9.15(1H，s)-7.65(1H，d)-7.42(1H，t)-7.21(1H，d)-7.12(1H，d)-6.95(1H，dd)-6.85(1H，t)-6.75(1H，d)-3.75(3H，s)-3.05(2H，bs)-2.20(mc.t)-1.89(2H，t)-1.42(4H，m)-1.25(2H，m)。
例30：6-(7-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.2′；MS[lces+]MH+＝406.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.70(mc，s)-9.32(1H，s)-8.94-8.47(1H，bs)-7.60(1H，d)-7.29(1H，t)-7.17(2H，m)-6.98(1H，t)-6.82(1H，d)-6.53(1H，dd)-3.81(1H，s)-2.96(2H，bs)-2.20(mc，t)-1.89(2H，t)-1.44-1.37(4H，m)-1.25(2H，m)。
例31：6-(11-甲基-10，10-二氧-10，11-二氢-5H-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-7-基氧基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.43′；MS[lces+]MH+＝406.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.34(1H，s)-9.74(mc.s)-9.26(1H，s)-9.00(mc，s)-8.65(1H，bs)-7.58(1H，d)-7.26(1H，t)-7.24(1H，d)-7.12(1H，d)-6.96(1H，d)-6.52(1H，dd)-4.01(2H，t)-2.83(3H，s)-2.30(mc，t)-1.98(2Hrt)-1.74(2H，m)-1.57(2H，m)-1.39(2H，m)。
例32：6-(4-氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.28′；MS[lces+]MH+＝391.2
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.30(1H，s)-9.70(mc，s)-8.97-8.23(1H，bs)-7.80(1H，s)-7.65(1H，d)-7.43(2H，m)-6.89(1H，m)-6.86(1H，d)-6.83(1H，dd)-6.61(1H，d)-6.02(3H，bs)-3.11(2H，bs)-2.21(mc，t)-1.89(2H，t)-1.42(4H，m)-1.27(2H，bs)。
例33：6-(10-氧-4H，10H-2-硫杂-4，9-二氮杂-苯并[f]薁-9-基)-己酸羟酰胺
步骤1：1.1g事先切成片的金属钠在剧烈搅拌下被加入11ml的甲醇中。所得溶液被加热回流，3.0g甲基3-[(2-甲氧基-2-氧乙基)硫代]丙酸酯被缓慢添加(大约10分钟)。再次回流溶液30分钟，然后回到室温。整体注入冰和水上(大约100ml)并搅拌，搅拌30-40分钟后由浓HCl酸化到pH2。二氯甲烷萃取水5次，有机萃取物被汇集并干燥，旋转蒸发浓缩得到1.7g油。
GC-MS分析显示存在其它异构体(四氢-3-氧杂-2-噻吩羧酸甲酯)浓度为ca 3％(HPLC(A)＝2.53′)。粗产物用快速萃取净化系统(FlashMaster Personal)和预填充硅土(20g)的STRATA柱从phenomenex色谱柱提纯。粗产物溶于二氯甲烷∶己烷＝1∶1，然后用二氯甲烷∶己烷＝1∶1干燥装载和洗提。
得到1.12g白色固体。产率：54％。
HPLC(A)＝2.61′
步骤2：1，3，4，9-四氢-10H-噻吩并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂-10-酮
1.12g四氢-4-氧杂-3-噻吩甲酯和0.76g的o-苯二胺溶于27ml的无水甲苯所得的溶液被加热回流2.5小时，使用迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)去除水。溶液回到室温。通过多孔隔板过滤有机沉淀，然后空气干燥。得到1.14g的干净1，3，4，9-四氢-10H-噻吩并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂-10-酮。产率：75％。
HPLC(A)＝2.43′
MS[lces+]MH+＝219.2
步骤3：698mg的N-氯代丁二酰亚胺被部分加入到1.14g这样所得的产物在11ml无水吡啶中的混合物中，氮气下搅拌，在冰水浴辅助下使得反应物的温度保持在10-15℃。在添加终点，整体提升到60℃30分钟，然后回到室温。反应混合物被注入100ml水冰上，然后搅拌。通过多孔隔膜滤出沉淀，将其留在滤纸上几小时干燥。得到1.01g的4，9-二氢-10H-噻吩并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂-10-酮，纯度＞95％.产率：90％
HPLC(A)＝2.77′；MS[lces+]MH+＝217.2
三环化合物以前述相似方法转化为最终产物。
HPLC(A)＝2.82′；MS[lces+]MH+＝346.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.27(1H，s)-9.68(mc，s)-8.94(mc，s)-8.61(1H，s)-7.96(2H，d)-7.31(1H，d)-7.08(2H，m)-7.03(1H，m)-6.60(1H，d)-3.94(2H，t)-2.18(mc.t)-1.86(2H，t)-1.46-1.38(4H，m)-1.21(2H，m)。
下面试严格依照相同方法得到的：
例34：6-(6，7-二氯-10-氧-4H，10H-2-硫杂-4，9-二氮杂-苯并[f]薁-9-基)-己酸羟酰胺
HPLC(A)＝3.52；MS[lces+]MH+＝314.1
NMR1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.29(1H，s)-9.70(mc.s)-8.95(mc，s)-8.63(1H，bs)-8.25(1H，s)-8.04(1H，d)-7.64(1H，s)-7.31(1H，s)-6.65(1H，d)-8.97(2H，t)-2.18(mc.t)-1.87(2H，t)-1.41(4H，m)-1.20(2H，m)。
例35：N-羟基-4-[1-(11-氧-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-6-羰基)-哌啶-4-基]-丁酰胺
HPLC(B)＝7.66′；MS[lces+]MH+＝423.1
1H-NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：10.32(1H，s)-10.06(1H，s)-9.73(mc，s)-8.99(mc，s)-8.65(1H，s)-7.67(1H，dd)-7.37(1H，t)-7.06(1H，d)-7.01-6.95(3H，m)-6.90(2H，t)-4.54(1H，d)-3.37(1H，d)-2.93(1H，bs)-2.81(1H，t)-2.25(mc，t)-1.92(2H，t)-1.76(1H，m)-1.48(4H，m)-1.18(3H，bs)-0.84(1H，bs)。
HPLC方法：
(A)ZorbaxTM柱，SB-18，3.5mm，100A(50×4.6mm)，H2O+0.1％TFA/MeCN+0.1％TFA，从95/5到5/95在6.5分钟内+1分钟等度洗脱，Φ＝3ml/min，λ＝220，254nm
(B)Symmetry 300柱，C-18，5micron(250×4.6mm)，H2O+0.1％TFA/MeCN+0.1％TFA，从85/15到5/95在20分钟内+4min等度洗脱，Φ＝1ml/min，λ＝210nm
NMR缩写：
mc＝少量构象异构体
bs＝宽带信号
m＝多重谱线或重叠多重谱线
治疗显示
组蛋白去乙酰基酶抑制剂是一类用于由非正常基因表达所引发的病症(例如发炎、糖尿病、糖尿病并发症、纯质性地中海贫血、纤维症、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、移植排异、自体免疫失调、原生动物感染、肿瘤或类似的疾病)的治疗和预防的有效试剂。
特别是它们显示出是具有抗癌活性的一类新药。一些肿瘤(例如乳腺癌、结肠癌和肺癌)同细胞核染色质乙酰基化程度之间的联系已经被描述。可以调节染色质改变的药物可以用来抑制肿瘤增殖并且在不远的将来给出了一种新的治疗肿瘤的手段。很多实验表明这类药物的应该应用于联合治疗。一期临床试验表明基于可接受的耐药性，这类分子倾向于同传统药物(例如细胞毒素药物)治疗，或者放射治疗，或者新一代抗肿瘤药物联合治疗。特别的，本发明还提供了具有组蛋白去乙酰基酶抑制剂活性的有通式(I)结构的化合物同一个或多个化疗药物的组合，这些化疗药物选自：传统细胞毒素剂、去甲基剂、细胞调节蛋白依赖的激酶抑制剂、分化剂、信号转导调节剂、热休克蛋白90(HSP-90)拮抗剂、蛋白酶体抑制剂。优选化合物选自：传统细胞毒素剂：氟达拉滨、吉西他滨、地西他滨、紫杉醇、卡铂以及包括依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、T-128的拓扑I/II抑制剂、以及蒽环类药物(例如多柔比星、萨巴鲁比星、佐柔比星)；
去甲基剂(DNA去甲基)：5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-dC)、5-氮杂胞嘧啶核苷；
细胞调节蛋白依赖的激酶抑制剂：氟瓦皮哚、奥姆尤秦、罗斯科丁、普瓦蓝诺B、GW9499、GW5181、CGP60474、CGP74514、AG12286、AG12275、星形孢菌素、UCN-01；
分化剂：视黄酸及其衍生物(全反视黄酸，ATRA)、13-顺式视黄酸(CRA)、PMA(佛波醇豆蔻酸乙酯)；
信号转导调节剂：肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、甲磺酸伊马替尼、LY-294002、硼替佐米；
HSP-90拮抗剂：苯醌安莎霉素及其类似物(17-AAG)；
蛋白酶体抑制剂：雷塔赛斯汀、MG132、硼替佐米(VelcadeTM)。
生物活性
作为组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制剂的化合物的活性是通过使用体外酰基化检验测定的。化合物然后被评估为肿瘤细胞培养增殖抑制剂。所有所得数据在下表。
对于HeLa细胞(人子宫颈癌细胞)核提取物的去乙酰基酶活性
检验(Fluor de LysTM试剂盒，BioMol公司出品)被分成2步：第一步中含有乙酰基化赖氨酸残基的基质与具有酶活性的核提取物(HeLa)反应在抑制剂存在和缺失下反应。在第二步中荧光剂被添加，其可以标亮去乙酰基的残基。所得的荧光残基是已经已经抑制了去乙酰基酶活性的。结果最后表达为0.1μM浓度时相对于没有抑制剂的对照组的抑制率。
评估在人结肠癌细胞HCT-116培养中的细胞毒性
人结肠癌细胞HCT-116被种入96孔板中，且处于RPMI1640培养介质中，并添加有10％FBS和2mM谷氨酸盐。接种24小时后，不同浓度的化合物被添加其中。所有化合物都用DMSO稀释，这样培养基中最终浓度不超过0.5％。添加化合物72小时后，细胞发育能力通过阿尔玛蓝染色方法来评估。结果表达为百分比存活率，相对于只用载体处理的对照组。
例
Figure A20068000824900371
同样的测试，参考文献中所提到的环庚基酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)的0.1μM时抑制率只有55％。

Claims (12)

1.通式(I)的化合物：
其中
-X选自如下基团：CO、CS、SO2、CH2
-Y选自如下基团：O、S、SO、SO2、CH2、C＝O、C＝CH2、N-R6、CH-OR6、CH-NR6R9、C＝CH-CO-R7
A和B分别选自5元或6元环、例如苯或选自如下基团的杂芳族的芳香族：呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪
-R1，R2，R3，R4分别选自如下基团：H、卤素、CF3、NO2、NR9R10、CN、COOH、(CH2)m-CONR9R10、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-环丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9R10、O-CONHR9、CH2-Z-R8、COR9、CR9R13R14、SR9、SOR15、SO2R15、CR9NOR9、CR9NNR9R10、Q-(CH2)nCONHOH基团，或选自如下基团的5元或6元环：呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷
-R5和R6可分别为选自如下的基团：H、C1-6烷基、Q1-(CH2)nCONHOH
-R7是NH-(CH2)nCONHOH基团
-R8是(CH2)p-R11基团，其中R11为甲基或羟基
-Z选自如下基团O、NR12、S
-Q可为化学键，或可选自如下基团-O-、-S-、-NR12-、-NR9CO-、-CONR9-、-W-、-COW-其中W为哌啶或吡咯烷
-Q1为连接键或-CO-
-R9和R10可分别为H或C1-6烷基基团
-R12是H或R8基团
-R13和R14可用均为氟原子或氧原子，所述原子由含有2或3CH2的烷基链连在一起
-R15是C1-6烷基
-n是2-9的整数
-m是0-2的整数
-p是0-5的整数
并有如下限制：
-一个基团含有(CH2)nCONHOH异羟肟酸酯并且只有一个一直存在于分子中
-当X＝CO且A和B都为苯基，R3和R4不能为Q-(CH2)nCONHOH
其光学异构体，对映异构体或非对映异构体，及其外消旋或不同比例的混合物。
2.如权利要求1所述的化合物，具有通式(I)，其中：
-X选自如下基团：CO、SO2
-Y选自如下基团：O、S、SO、SO2、CH2、C＝O、C＝CH2、N-R6、C＝CH-CO-R7
A和B分别选自5元或6元环、例如苯或选自如下基团的杂芳族的芳香族：噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶
-R1，R2，R3，R4分别选自如下基团H、卤素、CF3、NO2、NR9R10、CN、COOH、(CH2)m-CONR9R10、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-环丙基、O-(CH2)2-O-C1-6烷基，O-(CH2)2-NR9R10、O-CONHR9、CH2-Z-R8、COR9、CR9R13R14、SR9、SOR15、SO2R15、CR9NOR9、CR9NNR9R10、Q-(CH2)nCONHOH基团
-R5和R6可分别为选自如下的基团：H、C1-6烷基、Q1-(CH2)nCONHOH
-R7是NH-(CH2)nCONHOH基团
-R8是(CH2)p-R11基团，其中R11为甲基或羟基.
-Z选自如下基团O、NR12、S
-Q可为化学键，或可选自如下基团-O-、-S-、-NR12-、-NR9CO-、-CONR9-、-COW-，其中W为哌啶或吡咯烷
-Q1为连接键或-CO-
-R9和R10可分别为H或C1-6烷基基团
-R12是H或R8基团
-R13和R14可均为氟原子或者氧原子，所述原子由含2-3CH2的烷基链连接
-R15是C1-6烷基
-n是2-9的整数
-m是0-2的整数
-p是0-5的整数
并有如下限制：
-一个基团含有(CH2)nCONHOH异羟肟酸酯并且只有一个一直存在于分子中
-当X＝CO且A和B都为苯基，R3和R4不能为Q-(CH2)nCONHOH。
3.如权利要求2所述的化合物，具有通式(I)，其中：
-X选自如下基团：CO、SO2
-Y选自如下基团：O、S、SO、SO2、C＝O、N-R6
A和B分别选自5元或6元环、例如苯或选自如下基团的杂芳族的芳香族：噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-三唑、吡啶
-R1，R2，R3，R4分别选自如下基团：H、卤素、CF3、NO2、NR9R10、CN、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、O-(CH2)2-NR9R10、CH2-Z-R8、COR9、CR9R13R14、SR9、SOR15、SO2R15、Q-(CH2)nCONHOH基团
-R5和R6可分别为选自如下的基团：H、C1-6烷基、Q1-(CH2)nCONHOH
-R8是(CH2)p-R11基团，其中R11为甲基或羟基
-Z选自如下基团O、NR12、S
-Q可为化学键，或可选自如下基团-O-、-S-、-NR12-、-NR9CO-、-CONR9-、-COW-，其中W为哌啶或吡咯烷
-Q1为连接键或-CO-
-R9和R10可分别为H或C1-6烷基基团
-R12是H或R8基团
-R13和R14可均为氟原子或者氧原子，所述原子由含2-3CH2的烷基链连接
-R15是C1-6烷基
-n是2-6的整数
-p是0-5的整数
并有如下限制：
-一个基团含有(CH2)nCONHOH异羟肟酸酯并且只有一个一直存在于分子中
-当X＝CO且A和B都为苯基，R3和R4不能为Q-(CH2)nCONHOH。
4.如权利要求3所述的化合物：
6-(11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-甲氧基-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-氯-11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-氯-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-甲基-11-氧-5，11-二氢-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-甲氧基-5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-氯-5，5，11-三氧-5，11-二氢-5λ6-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-甲氧基-5，11-二氧-5，11-二氢-5λ4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-甲氧基-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
6-(8-氯-11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-己酸羟酰胺
7-(11-氧-11H-二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-10-基)-庚酸羟酰胺
6-(5-氧-5，11-二氢-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂-6-基)-己酸羟酰胺
6-(6，7-二氯-10-氧-4H，10H-2-硫杂-4，9-二氮杂-苯并[f]薁-9-基)-己酸羟酰胺
6-(8-甲氧基-5-氧-5，11-二氢-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂-6-基)-己酸羟酰胺
6-(8，9-二甲基-5-氧-5，11-二氢-苯并[b]吡啶[2，3-e][1，4]二氮杂-6-基)-己酸羟酰胺
6-(8-二甲氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(3-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-((10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-((10，10-二氧-10H-5-氧-10λ6-硫杂-11-氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-((8-氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(2-氟-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(8-二甲氨基-3-羟基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(8-二甲氨基-3-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(7-甲基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(2-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(7-甲氧基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(11-甲基-10，10-二氧-10，11-二氢-5H-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-7-基氧基)-己酸羟酰胺
6-(4-氨基-10，10-二氧-5，10-二氢-10λ6-硫杂-5，11-二氮杂-二苯并[a，d]环庚-11-基)-己酸羟酰胺
6-(10-氧-4H，10H-2-硫杂-4，9-二氮杂-苯并[f]薁-9-基)-己酸羟酰胺
6-(6，7-二氯-10-氧-4H，10H-2-硫杂-4，9-二氮杂-苯并[f]薁-9-基)-己酸羟酰胺
N-羟基-4-[1-(11-氧-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-6-羰基)-哌啶-4-基]-丁酰胺。
5.如权利要求1-4所述的化合物在制备用作组蛋白去乙酰基酶抑制剂的药物组合物中的用途。
6.如权利要求5所述的化合物用途，用于制备用作治疗发炎、糖尿病、糖尿病并发症、纯质性地中海贫血、纤维症、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、移植排异、自体免疫失调、原生动物感染、肿瘤或类似的疾病的药物组合物。
7.如权利要求6所述的化合物的用途，用于制备用作治疗肿瘤的药物组合物。
8.如权利要求1-4所述的化合物的用途，同一个或多个选自化疗试剂的活性成分结合，用于制备治疗肿瘤的药物组合物。
9.如权利要求1-4所述的化合物的用途，同放射治疗剂相结合，用于制备用于治疗肿瘤的药物组合物。
10.如权利要求8所述的化合物的用途，同一个或多个选自如下的化合物结合：传统细胞毒素剂、去甲基化剂、细胞调节蛋白依赖的激酶抑制剂、分化剂、信号转导调节剂、热休克蛋白90拮抗剂、蛋白酶体抑制剂。
11.如权利要求10所述的化合物的用途，同一个或多个选自如下的化合物结合，优选化合物选自，传统细胞毒素剂：氟达拉滨、吉西他滨、地西他滨、紫杉醇、卡铂以及包括依托泊苷、伊立替康、拓扑替康、T-128的拓扑I/II抑制剂，以及蒽环类药物例如多柔比星、萨巴鲁比星、佐柔比星；去甲基剂：5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-dC)，5-氮杂胞嘧啶核苷；细胞调节蛋白依赖的激酶抑制剂：氟瓦皮哚、奥姆尤秦、罗斯科丁、普瓦蓝诺B、GW9499、GW5181、CGP60474、CGP74514、AG12286、AG12275、星形孢菌素、UCN-01；分化剂：视黄酸及其衍生物(全反视黄酸，ATRA)、13-顺式视黄酸(CRA)、PMA(佛波醇豆蔻酸乙酯)；信号转导调节剂：肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、甲磺酸伊马替尼、LY-294002、硼替佐米；热休克蛋白90拈抗剂：苯醌安莎霉素及其类似物(17-AAG)；蛋白酶体抑制剂：雷塔赛斯汀、MG132、硼替佐米(VelcadeTM)。
12.用于治疗发炎、糖尿病、糖尿病并发症、纯质性地中海贫血、纤维症、硬化、急性早幼粒细胞白血病(APL)、移植排异、自体免疫失调、原生动物感染、肿瘤或类似的疾病的药物组合物，其含有的活性成分如权利要求1-4所述的通式(I)的化合物。
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