BRPI0608549A2 - inibidores da enzima histona deacetilase à base de n-hidroxiamidas (omega)-substituìdas por grupos tricìclicos - Google Patents

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Tula Dimoulas
Antonio Guidi
Danilo Giannotti
Nicholas Harmat
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Menarini Int Operations Lu Sa
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Abstract

INIBIDORES DA ENZIMA HISTONA DEACETILASE à BASE DE N-HIDROXIAMIDAS oJ-SUBSTITUìDAS POR GRUPOS TRICìCLICOS. A presente invenção se refere a novas N-hidroxiamidas de ácidos n-alquil-carboxílicos <sym>- substituidos por adequados sistemas tricíclicos, caracterizadas por um anel central de 7 membros, apresentando atividade como inibidores da enzima histona deacetilase (HDAC)

Description

"INIBIDORES DA ENZIMA HISTONA DEACETILASE À BASE DE N-HIDROXIAMIDAS ©-SUBSTITUÍDAS POR GRUPOS TRICÍCLICOS".
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a compostos de N-hidroxiamidas co-substituídas de ácidos n-alquil-carboxilicos, os quais são compostos inibidores da enzima histona deacetilase, também à preparações para obtenção dos mesmos e ao seu uso na preparação de formulações farmacêuticas a serem usadas no tratamento de patologias em que o mecanismo de regulação de genes desempenha um papel essencial.
Um particular aspecto da presente invenção é um composto que apresenta a fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
- X é escolhido do grupo que consiste de: CO, CS, SO2, CH2;
- Y é escolhido do grupo que consiste de: 0, S, SO, SO2, CH2, C=0, C=CH2, N-R6, CH-0R6, CH-NR6R9, C=CH-C0-R7;
- A e B, cada qual independentemente, são escolhidos dentre anéis aromáticos de 5 ou 6 membros, tal como, fenila, ou de heteroaromáticos escolhidos do grupo que consiste de: furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol,isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-triazol, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina;
Ri / R2 f R3 e R4 / cada qual independentemente, são escolhidos do grupo que consiste de: H, halogênio, CF3, N02, NR9R10/ CN, COOH, (CH2)m-CONR9Rio, Ci_6alquila, OH, O-Ci-ealquila, O-ciclopropila, 0- (CH2) 2-0-Ci-6alquila, O- (CH2) 2-NR9R, 0-CONHRg, CH2-Z-R8, C0R9, CR9R13R14, SR9, SOR15, S02Ri5/ CR9NOR9, CR9NNR9R10, um grupo Q-(CH2) nC0NH0H ou um anel de 5 ou 6 membros escolhido do grupo que consiste de: 10 furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, morfolina, tiomorfolina, piperidina e pirrolidina;
- R5 e R6 podem, independentemente entre si, ser um grupo escolhido de: H, Ci_6alquila,- Ql-(CH2) nC0NH0H;
- R7 representa um grupo NH- (CH2) nCONHOH;
- R8 representa um grupo (CH2) p-Rn, onde Rn pode ser um grupo metila ou hidroxila;
-Zé escolhido do grupo que consiste de: 0, NRi2, S; - Q pode ser uma ligação química ou pode ser escolhido do grupo que consiste de: -0-, -S-, -NRi2-, -NR9CO-, -C0NR9, -W-, -COW-, onde W representa um grupo escolhido dentre piperidina ou pirrolidina;
- Ql pode ser uma ligação ou -CO-;
- R9 e Rio podem ser, independentemente entre si, H ou um grupo Ci-6alquila;
- R12 é H ou o grupo Re;R13 e R14 podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 grupos CH2;
- R15 é um grupo Ci_6alquila;
- n é um inteiro entre 2 e 9;
- m é um inteiro entre 0 e 2;
- p é um inteiro entre 0 e 5;
com as limitações de que:
- um grupo contendo um composto de (CH2) nCONHOH-hidroxamato e somente um, deve sempre estar presente na molécula;
- quando X = CO e A e B representarem um grupo benzeno, R3 e R4 não poderão significar Q-(CH2) nCONHOH.
Todos os possíveis isômeros óticos, como os enantiômeros e/ou diastereoisômeros, os derivados dapossível presença de centros: quirálicos ou outros elementos estereogênicos nos compostos de fórmula geral (I) e possíveis misturas dos mesmos, na forma de compostos racêmicos ou em várias proporções dos mesmos, também fazem parte da presente invenção.
Também, são igualmente incluídos os sais com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, quando um grupo com característica básica ou ácida está presente na molécula.
Estado da Técnica
A enzima histona deacetilase é conhecida como tendo um papel essencial no mecanismo que regula a expressão dos genes. Os inibidores da enzima histona deacetilase (HDAC) induzem a hiperacetilação das histonas,com conseqüente alteração da própria expressão dos genes. Segue que os ditos inibidores são de utilidade como agentes terapêuticos ou profiláticos para estados patológicos causados por expressão anormal dos genes, tais como, distúrbios inflamatórios, diabetes, complicações de diabetes, talassemia homozigótica, fibrose, cirrose, leucemia promielocitica aguda (APL), rejeição a transplantes, doenças autoimunes, infecções causadas por protozoários, tumores e outras mais.
A enzima histona deacetilase já é bem conhecida e através de raios X e estudos de SAR de diversas classes de inibidores, foram elucidadas as características estruturais que um potencial inibidor deve possuir; em particular: a) um dominio capaz de se ligar a um metal (particularmente, Zn) ; b) um ligante capaz de ocupar um canal da enzima; c) um dominio de reconhecimento de superfície que interage com as estruturas na borda do sitio ativo da enzima (<J. Med. Chem., 2003, 46(24), 5097-5116).
Nos últimos anos, diversos exemplos de inibidores de HDAC com as características estruturais acima mencionadas se tornaram evidentes.
Por exemplo, os compostos que apresentam um radical de N-hidroxiamida e um ligante linear são descritos nas seguintes publicações: Bioorganic & Medicinal Chem. Letters (2002), 12, 2919-2923; J. Med. Chem., (2002), 45(13), 2877-2885; J. Med. Chem., (2002), 45(4), 753-757; Bioorganic & Medicinal Chem. Letters (2004), 14, 449-453. Outras publicações divulgam ácidos hidroxâmicos em que oligante não é linear; na publicação Bioorganic & Medicinal Chem. Letters (2001), 11, 2847-28 90, o ligante é representado por um grupo feniletila ou um grupo estirila; na publicação Bioorganic & Medicinal Chem. Letters (2 002), 12, 1347-1349, o ligante é um grupo fenila ou cicloexila; e os compostos descritos no documento de patente WO 2004/013130 apresentam um ligante que consiste de um grupo tiofeno.
Outros autores têm mostrado a possibilidade de substituir o ácido hidroxâmico por outros grupos capazes de se ligarem ao metal do sitio ativo da enzima, por exemplo, por amidas (J. Med. Chem., (2003), 46, 820-830; ou no documento de patente EP 847.992) ou por cetonas eletrofilicas. O documento de patente WO 2004/069133 descreve compostos que, baseado no esquema acima mencionado, o grupo de ligação ao metal é representado por f enilenodiamina-amida e o ligante por um grupo heterociclico escolhido dentre indol, benzotiofeno ou benzofurano.
O documento de patente WO 02/085883 descreve compostos de alquil-hidroxamatos co-substituídos por grupos triciclicos. Em tal caso, são geralmente reivindicados os hidroxamatos em que o grupo triciclico é representado por sistemas 6-5-6 ou 6-7-6, em que os dois anéis de 6 membros são sempre anéis de fenila. Dos compostos preparados e descritos nos exemplos, somente um composto com um grupo triciclico do tipo 6-7-6 é realmente observado, apresentando uma oxepinona como grupo central de 7 membros;além disso, esse composto apresenta atividade inibitória em concentração de 10 nm, igual a 62%, provando ser definitivamente a mais baixa de todos os compostos testados.
Não obstante toda a matéria já conhecida nessa área, existe ainda, entretanto, uma grande necessidade de identificar novos inibidores de HDAC que permitam a preparação de novos fármacos, destinados ao tratamento de diversas patologias que sej am potencialmente curáveis através desse mecanismo de ação.
Descrição Detalhada da Invenção
O objetivo principal da presente invenção é proporcionar novos inibidores de HDAC(enzima histona deacetilase) de fórmula geral (I), de utilidade como 15 fármacos e composições farmacêuticas contendo os mesmos como ingredientes ativos, para o tratamento ou profilaxia de patologias, tais como, distúrbios inflamatórios, diabetes, complicações de diabetes, talassemia homozigótica, fibrose, cirrose, leucemia promielocitica aguda (APL), rej eição a transplantes, doenças autoimunes, infecções causadas por protozoarios, tumores e outras mais.
Um grupo de compostos preferidos da presente invenção é aquele de fórmula geral (I), em que:
- X é escolhido do grupo que consiste de: CO, S02;
- Y é escolhido do grupo que consiste de: O, S, SO, S02, CH2, C=0, C=CH2, N-R6, C=CH-C0-R7;
- A e B, cada qual independentemente, são escolhidos dentre anéis aromaticos de 5 ou 6 membros, tal como, fenila, ou deheteroaromáticos escolhidos do grupo que consiste de: tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxatiazol, 1/2,3-triazol, piridina;
- R1, R2, R3 e R4, cada qual independentemente, são escolhidos do grupo que consiste de: H, halogênio, CF3, N02, NR9R10, CN, COOH, (CH2)m-CONR9Rio, Ci-6alquila, OH, 0-Ci_6alquila, O-ciclopropila, 0- (CH2) 2-0-Ci_6alquila, 0- (CH2) 2-NR9R10, O-CONHR9, CH2-Z-R8, C0R9, CR9Ri3Ri4, SR9, SOR15, S02Ri5, CR9NOR9, CR9NNR9R10, um grupo Q- (CH2) nC0NH0H;
- R5 e R6 podem, independentemente entre si, ser um grupo escolhido de: H, Ci_6alquila, Ql- (CH2) nC0NH0H;
- R7 representa um grupo NH- (CH2) nC0NH0H;
- R8 representa um grupo (CH2) P-Ru, onde Ru pode ser um grupo metila ou hidroxila;
- Zé escolhido do grupo que consiste de: 0, NRi2, S;
- Q pode ser uma ligação quimica ou pode ser escolhido do grupo que consiste de: -0-, -S-, -NR12-, -NR9CO-, -CONR9, -C0W- onde W representa um grupo escolhido dentre piperidina ou pirrolidina;
- Ql pode ser uma ligação ou -CO-;
- R9 e Rio podem ser, independentemente entre si, H ou um grupo Ci-6alquila;
- R12 é H ou o grupo R8;
- R13 e R14 podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 grupos CH2 ;
- R15 é um grupo Ci_6alquila;- n é um inteiro entre 2 e 9;
- m é um inteiro entre 0 e 2;
- p é um inteiro entre 0 e 5;
com as limitações de que:
- um grupo contendo um composto de (CH2) nCONHOH-hidroxamato e somente um, deve sempre estar presente na molécula;
- quando X = CO e A e B representarem um grupo benzeno, R3 e R4 não poderão significar Q-(CH2) nCONHOH.
Particularmente preferidos são os compostos de fórmula geral (I), em que:
- X é escolhido do grupo que consiste de: CO, S02;
- Y é escolhido do grupo que consiste de: 0, S, SO, S02, C=0, N-R6;
- A e B, cada qual independentemente, são escolhidos dentre anéis áromáticos de 5 ou 6 membros, tal como, fenila, ou de heteroaromáticos escolhidos do grupo que consiste de: tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1, 2, 3-oxatiazol, 1, 2, 3-triazol, piridina;
Ri/ R2, R3 e R4, cada qual independentemente, são escolhidos do grupo que consiste de: H, halogênio, CF3, N02, NR9R10, CN, Ci-6alquila, OH, 0-Ci-6alquila, 0-(CH2) 2-NR9R10, CH2-Z-R8, CORg, CR9R13R14, SR9, SOR15, SO2R15, um grupo Q-(CH2)nC0NH0H;
- R5 e R6 podem, independentemente entre si, ser um grupo escolhido de: H, Ci_6alquila, Ql-(CH2) nC0NH0H;
- R8 representa um grupo (CH2)P-Rn, onde Rn pode ser um grupo metila ou hidroxila;-Zé escolhido do grupo que consiste de: 0, NRi2, S;
- Q pode ser uma ligação quimica ou pode ser escolhido do grupo que consiste de: -0-, -S-, -NR12-, -NR9C0-, -C0NR9, -C0W-onde W representa um grupo escolhido dentre piperidina ou pirrolidina;
- Ql pode ser uma ligação ou -C0-;
- R9 e R10 podem ser, independentemente entre si, H ou um grupo Ci-ealquila;
- R12 é H ou o grupo Re;
- Ri3 e Ri4 podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 grupos CH2;
- R15 é um grupo Ci-ealquila;
- n é um inteiro entre 2 e 6;
- p é um inteiro entre 0 e 5;
com as limitações de que:
- um grupo contendo um composto de (CH2) nC0NH0H-hidroxamato e somente um, deve sempre estar presente na molécula;
- quando X = CO e A e B representarem um grupo benzeno, R3 e R4 não poderão significar Q-(CH2) nC0NH0H.
Na presente invenção, os significados preferidos para Ci_6alquila são os grupos escolhidos dentre: metila, etila, propila, isopropila, n-butila, 2-butila, terc-butila, pentila, hexila, 3-hexila; halogênio significa um grupo escolhido dentre F, Cl, Br e I.
Os inibidores de HDAC da presente invenção podem ser sintetizados em conformidade com reações conhecidas no estado da técnica (Hargrave K.D. e outros, na publicação J.Med. Chem., 1991, 34, 2231-2241; Giannotti D. E outros, na publicação J. Med, Chem., 1991, 1356-1362; Press J.B., na publicação J. Med. Chem., 1979, 22 (6), 725-731; documento de patente CA 73/87951 (1970) e documento de patente JP 45015983), podendo, entretanto, variar acentuadamente com base na série de etapas de sínteses necessárias para preparar os compostos individuais abrangidos pela fórmula geral (I) .
A seguir, é proporcionado um esquema descritivo por meio de um exemplo.
No caso da presente invenção, é critico que a formação do sistema triciclico possa ser conduzida por meio de exemplo, seguindo uma das rotas descritas nos Esquemas 1 e 2 ou variações das mesmas, conhecidas para um especialista versado na técnica.
Esquema 1
O descrito no Esquema Geral 1 pode ser mais facilmente acompanhado no Esquema 2, seguinte.Esquema 2
<formula>formula see original document page 12</formula>
Alguns Exemplos não-limitativos da presente invenção serão descritos a seguir.
Exemplo 1: Síntese conforme descrita no Esquema 2(A) e (C) Hidroxiamida do ácido 6-(ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin-10-il)-hexanóicoEtapa 1
Ácido antranílico (lOg, 72,20 mmol) foi misturado com álcool amilico (100 mL) e a mistura foi aquecida sob agitação, em um banho de óleo, à temperatura de 140°C. Durante o aquecimento sob essa temperatura, foi adicionado o-bromobenzeno (12,89g, 64,40 mmol), seguido de carbonato de potássio (9g, 65 mmol) e finalmente pó de cobre (0,4g, 6,29 x 10~3 mol). Após aquecimento da mistura durante menos de 30 minutos à temperatura de 140°C, se precipitou umamassa sólida tornando a mistura impossível de ser agitada. A massa sólida foi mantida sob essa temperatura por mais 3 horas e depois resfriada para a temperatura ambiente. A massa sólida foi transferida para um funil de vidro sinterizado com a ajuda de éter dietilico (100 mL), de modo a quebrar a massa sólida. O sólido foi lavado com mais éter (3 x 100 mL) e seco por meio de vácuo. O sólido vermelho tijolo foi depois dissolvido em água (cerca de 500 mL) e a solução vermelha resultante foi filtrada do catalisador. O filtrado foi transferido de volta para um béquer de 1 L eacidif içado com HC1 concentrado (50 mL) . O precipitado vermelho tijolo resultante do produto foi filtrado e seco por meio de vácuo durante a noite. A produção foi de 15,82 g (rendimento de 96%) do produto de acoplamento. HPLC: (A) = 4,03'; MS[Ices+] MH+ = 259, 0.
Etapa 2:
O intermediário obtido acima (16,46 g, 63,53 mmol) foi misturado com etanol absoluto (500 mL) e a mistura foi aquecida à temperatura de 78°C. Em seguida,ditionito de sódio (52 g, cerca de 85%, grau técnico, 253,99 mmol, 4 moles equivalentes) foi dissolvido em água (230 mL) e adicionado na forma de gotas à solução etanólica quente do substrato. Uma adicional fração de etanol (100 mL) foi depois adicionada para re-dissolver qualquer substrato remanescente e a mistura final foi mantida à temperatura de 78 °C durante 1 hora. Após resfriamento de volta para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, separando o material inorgânico insolúvel, o qual foi lavado com etanol (2 x 150 mL) . Os filtrados misturados foram novamente filtrados, de modo a remover o adicional precipitado de material inorgânico. A operação foi repetida uma vez mais com lavagem das frações insolúveis misturadas, com adicional etanol (300 mL) e filtração pela terceira vez do filtrado misturado, para remover qualquer material inorgânico precipitado. O filtrado misturado final foi extraido do etanol sob pressão reduzida, proporcionando uma lama do produto desej ado, a qual foi tomada em água (14 0 mL). Essa lama do produto foi finalmente filtrada, proporcionando após secagem a vácuo, 11,06 g (rendimento de 76%) da amina desejada na forma de um sólido amarelo mostarda.
HPLC: t = 2,85'; MS[Ices+] MH+ = 229,0.
Etapa 3:
O ácido 2- (2-amino-fenilamino)-benzóico (2,50 g, 10,96 mmol) foi colocado em suspensão em acetonitrila (200 mL) e foi adicionado HOBt (4,40 g, 32, 90 mmol). Depois de agitação por 10 minutos, foi adicionado EDC.HC1 (3,10 g,16,12 mmol), tendo se observado durante a adição do reagente de acoplamento uma intensificação da cor da mistura reacional para um tom de amarelo dourado, com dissolução da suspensão. A mistura foi deixada agitar durante 3 horas, após o que a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionado acetato de etila (200 mL) , seguido de uma solução de ácido citricô aquosa a 10% (100 mL) . As duas fases foram vigorosamente agitadas no frasco de reação e depois separadas.
A fração aquosa foi extraida com adicional acetato de etila (2 00 mL) . Os extratos de acetato de etila misturados foram lavados com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e secos em sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 2,12 g (rendimento de 92%) do composto de 5,10-diidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona, na forma de um sólido amarelo.
HPLC (A): 3,09'; MS[Ices+] MH+ = 211,3.
Etapa 4:
A N-alquilação do composto de 5,10-diidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-ona (500 mg, 2,37 mmol) com excesso de NaH (dispersão em óleo mineral a 60%) e metil 6-bromoexanoato (0, 496g, 2, 37 mmol) em DmF à temperatura ambiente durante 36 horas (conversão de 55% para o produto), posteriormente, adição de outras porções de hidreto de sódio (43 mg, depois, 16 mg), proporcionou, de acordo com o método analítico de HPLC do produto bruto isolado, uma conversão de cerca de 8 9% do precursor para o desejado derivado de N-hexilcarboxilato. O produto foiisolado e tratado com metanol (10 mL) /cloreto de tionila (0,5 mL) , para metilação do produto colateral de ácido carboxilico que se formou durante a etapa de N-alquilação. Isso proporcionou após o isolamento, 790 mg (rendimento de 98,5%) do desej ado derivado do éster dibenzo-diazepinil-metilexanoato, na forma de um óleo marrom escuro.
O intermediário acima obtido foi usado diretamente para a conversão do éster metilico em hidroxiamida, mediante tratamento de uma solução metanólica do substrato com hidroxilamina (preparada no local através de liberação do cloridrato de hidroxilamina com metóxido de sódio recém-preparado em metanol anidro). Produção de 105 mg (rendimento de 53%) do desejado ácido hidroxâmico.
O produto final foi purificado posteriormente por meio de HPLC preparatória, mediante dissolução em MeCN/H20 + TFA 0,1% (1/1, vol/vol, 5 mL), injetando frações de (2 x 2,50 mL) diretamente sobre o sistema de HPLC preparatória Shimadzu™, usando a coluna Symmetry™ (C 18,7 mm, 300 Ã, 19 x 300 mm) e eluindo de acordo com o método: H20 + TFA 0,1%/MeCN + TFA 0,1%, 70/30 -> 10/90, em 60', 0=20 mL/min, À = 220, 254 nm. Volumes das frações: 10 mL. O tempo observado de eluição para o produto acima foi de 22,39-25,76'.
Isso proporcionou, após coleta e liofilização das frações, 84,70 mg da hidroxiamida do ácido 6-(ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-10-il)-hexanóico, onde se registrou titulação > 95% por HPLC.
HPLC (A): 2,97'; MS[Ices+] MH+ = 340,2.1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,28 (1H, s) ; 8,94 (1H, bs) ; 7,79 (1H, s); 7,59 (1H, dd) ; 7, 35-7, 29 (2H, m) ; 7,14 (1H, m) ; 7, 09-7, 04 (3H, m) ; 6,94 (1H, t) ; 3,96 (2H, t) ; 2,19 (mc, t); 1,87 (2H, t); 1,47 (2H, m) ; 1,42 (2H, m) ; 1,23 (2H, m).
Os produtos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao esquema mencionado acima, usando adequados reagentes comerciais, porém, apresentando modificações bem conhecidas para o especialista versado na técnica.
Exemplo 2
Hidroxiamida do ácido 6-(11-oxo-llH-dibenzo-[b,f] [1,4]-tiazepin-10-il)-hexanóico HPLC (A): 3,38'; MS[Ices + ] MH+ = 357, 1. 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,28 (1H, s) ; 9,69 (mc, s) ; 7„ 64 (1H, dd) ; 7,61-7,58 (2H, m) ; 7,49 (1H, m) ; 7,42 (1H, t); 7,38 (2H, m) ; 7,20 (1H, td) ; 4,56 (1H, m) ; 3,62 (1H, m) ; 2,20 (mc, t) ; 1,88 (2H, t); 1, 54-1, 37 (4H, m) ; 1,33-1,22 (2H, m).
Exemplo 3
Hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-10-il)-hexanóico
HPLC (A): 3,12'; MS[Ices+] MH+ = 370,1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8: 10,28 (1H, s) ; 9,68 (mc, s) ; 8, 94-8, 50 (1H, bs) ; 7,55 (2H, m) ; 7,29 (1H, t) ; 7,05 (1H, d); 7,01 (1H, d); 6,92 (1H, t) ; 6,90 (1H, d); 6,69 (1H, dd) ; 3,99 (2H, t); 2,20 (mc, bs); 1,88 (2H, t) ; 1,48 (2H, m) ; 1,43 (2H, m); 1,25 (2H, m) .Exemplo 4
Hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-ll-oxo-llH-dibenzo-[b,f][1,4]-tiazepin-10-il)-hexanóico
HPLC (A): 3,32' - (B) : 11,52'; MS[Ices+] MH+ = 387, 0. 1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8: 10,29 (1H, s) ; 9,70 (mc, s); 8,95 (mc, s); 8,62 (1H, s) ; 7,56 (1H, m) ; 7,51 (1H, d); 7,46 (1H, m) ; 7,37 (2H, m) ; 7,16 (1H, d); 6,78 (1H, dd) ; 4,57 (1H, m) ; 3,75 (3H, s) ; 3,65 (1H, m) ; 2,20 (mc, t) ; 1,89 (1H, t); 1,57-1,38 (1H, m); 1,29 (2H, m).
Exemplo 5
Hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-10-il)-hexanóico HPLC (A): 3,49'; MS[Ices+] MH+ = 374, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,28 (1H, s) ; 9,68 (mc, s); 15 8, 93-8, 59 (1H, bs); 7,91 (1H, s) ; 7,60 (1H, dd) ; 7,45 (1H, s.) ; 7,33 (1H, t); 7,(2H, m) ; 7,04 (1H, d); 6,97 (1H, t); 3,99 (2H, t); 2,19 (mc, bs) ; 1,87 (2H, t); 1,44 (4H, m) ; 1,23 (2H, m) .
Exemplo 6
Hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-ll-oxo-llH-dibenzo-[b,f][1,4]-tiazepin-10-il)-hexanóico
HPLC (A): 3,58'; MS[Ices+] MH+ = 391,1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s) ; 9,69 (mc, s); 8,94 (mc, bs); 8,61 (1H, bs); 7,76 (1H, d); 7,65 (1H, d) ; 7, 59 (1H, m) ; 7,49 (1H, m) ; 7,40 (2H, m) ; 7,27 (1H, dd) ; 4,59 (1H, m) ; 3,63 (1H, m) ; 2,20 (mc, t); 1,89 (1H, t); 1,53-1,38 (4H, m); 1,28 (2H, m).Exemplo 7
Hidroxiamida do ácido 6-(8-metil-ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][1,4]-diazepin-10-il)-hexanóico HPLC (A): 3,25'; MS[Ices+] MH+ = 354,2.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,28 (1H, s); 9,69 (mc, bs); 8,94-8,54 (1H, bs); 7,65 (1H, s); 7,57 (1H, dd); 7,29 (1H, td) ; 7,15 (1H, s); 7,01 (2H, m) ; 6,92 (1H, t) ; 6,88 (1H, d); 3,96 (2H, t); 2,24 (3H, s); 1,88 (2H, t); 1,47 (2H, m); 1,43 (2H, m); 1,24 (2H, m).
Sempre que necessário, o esqueleto triciclico é posteriormente processado, antes de proceder a introdução do ácido hidroxâmico contendo o grupo pendurado, em cada caso por meio de reações e métodos conhecidos para um especialista versado na técnica.
Exemplo 8
Hidroxiamida do ácido 6-(5,5,ll-trioxo-5,ll-diidro-5À,6-dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-10-il)-hexanóico
O éster metilico do ácido 6-(5,5,ll-trioxo-5,11-diidro-5À,6-dibenzo [b, f] tiazepin-10-il) -hexanóico (500 mg, 1,41 mmol), obtido conforme descrito no Exemplo 1, foi dissolvido em metanol (32 mL) e a solução tratada com Oxone™ (0,97 g, 2,38 mmol) dissolvido em água (16 mL) . A mistura foi agitada inicialmente durante 48 horas à temperatura ambiente com adição de outro equivalente do agente oxidante (0,40 g) após 24 horas. Entretanto, a reação, conforme indicado por HPLC analítica, foi interrompida principalmente no estágio do sulfóxido (t = 3,90'), com apenas uma conversão de 28% com relação aoproduto de sulfona (t = 4,15'). A mistura foi depois aquecida à temperatura de 50°C com adição de mais Oxone (0,40 g) depois de 7 horas e a reação continuou durante a noite sob a mesma temperatura. O aquecimento da reação continuou no dia seguinte com a adição de outras porções de oxone (2 x 0,40 g), depois, foi interrompido no periodo de fim de semana. O aquecimento da mistura reacional à temperatura de 50°C continuou novamente por mais 24 horas, até que se obter uma conversão de 94% de sul f oxido em sulfona. A mistura foi processada mediante adição de água e remoção do metanol sob pressão reduzida. O produto foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL) e os extratos orgânicos misturados foram secos em sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 480 mg de um óleo amarelo claro. Este material foi tratado com metanol (50 mL) e HC1 4N em dioxano (10 mL) e a solução foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Isto converteu o subproduto ácido presente na mistura reacional original (t = 3,53') de volta ao desejado produto de éster metilico. A mistura foi extraída do metanol sob pressão reduzida, o resíduo tomado em acetato de etila (50 mL) e a solução foi lavada com água (50 mL) . A fração orgânica foi seca em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida, proporcionando 0, 4 62 g (rendimento de 85%) do produto de se j ado na forma de um óleo amarelo, o qual rapidamente se transformou em um sólido ceroso. HPLC (A): 4,16'; MS[Ices+] MH+ = 388,1.
Etapa 2O intermediário de sulfona (462 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em metanol (35 mL) e à solução foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (858 mg, 12,35 mmol) . A solução foi resfriada para 0°C em um banho de gelo-água e depois tratada com metóxido de sódio recém-preparado (770 mg, 33,50 mmol, em 15 mL de metanol anidro). Após agitação por 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a reação continuou por mais 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi depois rapidamente resfriada através da adição de água (25 mL) e o metanol foi removido mediante evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foi diluido com adicional volume de água e neutralizado pela adição de HC1 aquoso 1M (50 mL) . 0 produto precipitado foi extraído com acetato de etila (2 x 50 mL) e o extrato misturado foi lavado com água (25 mL) . 0 procedimento de secagem em sulfato de sódio e a remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionaram 355 mg do produto bruto de ácido hidroxâmico. Uma terceira extração das lavagens aquosas com acetato de etila aumentou a quantidade do produto obtido para 386 mg (rendimento de 83%). HPLC (A): 3,06'; MS[Ices+] MH+ = 389, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,30 (1H, s); 10,07 (mc, s) ; 8, 95-8, 57 (1H, bs); 7,95 (1H, dd); 7, 86-7, 82 (3H, m) ; 7,79 (1H, td); 7,76 (1H, t); 7,72 (1H, td); 7,49 (1H, t); 4,49 (1H, m) ; 3,80 (1H, m) ; 2,22 (mc, t); 1,90 (2H, t) ; 1,65 (1H, m); 1,51 (1H, m); 1,47 (2H, m), 1,26 (2H, m).Os produtos seguintes foram obtidos de maneira similar ou através de outros processos de síntese conhecidos.
Exemplo 9
Hidroxiamida do ácido 6- (8-metóxi-5,5,ll-trioxo-5,11-diidro-5X6-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-10-il)-hexanóico HPLC (A): 3,04' - (B) : 10,37'; MS[Ices + ] MH+ = 419,0. XH-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,31 (1H, s); 9,71 (mc, s); 8, 96-8, 59 (1H, bs) ; 7,84 (1H, d); 7,80 (2H, m) ; 7,76 (1H, t); 7,70 (1H, t); 7,32 (1H, d); 7,03 (1H, dd) ; 4,52 (1H, m); 3,79 (1H, m); 2,21 (mc, t); 1,91 (1H, t); 1,63 (1H, m); 1,51 (1H, m); 1,47 (2H, m), 1,27 (2H, m).
Exemplo 10
Hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-5,5,ll-trioxo-5,11-diidro-5À,6-dibenzo [b, f ] [ 1, 4 ] tiazepin-10-il)-hexanóico HPLC (A): 3,26'; MS[Ices+] MH+ = 422, 9.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,31 (1H, s) ; 9,70 (mc, s) ; 8, 95-8,63 (1H, bs) ; 8,00 (1H, d); 7,94 (1H, d); 7,86-7,80 (3H, m) ; 7,74 (1H, td) ; 7,57 (1H, dd) ; 4,54 (1H, m) ; 3,81 (1H, m) ; 2,23 (mc, m) ; 1,91 (1H, t) ; 1,62 (1H, m) ; 1,50 (1H, m); 1,47 (2H, m), 1,26 (2H, m).
Exemplo 11
Hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-5,ll-dioxo-5,11-diidro-5À,6-dibenzo [b,f] [l,4]tiazepin-10-il) -hexanóico HPLC (A): 2,8'; MS[Ices+] MH+ = 403, 0.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8: 10,30 (1H, s); 9,70 (mc, s); 8,95 (mc, s); 8,61 (1H, m) ; 7,69 (2H, t); 7,62 (1H, d);7,55 (1H, t); 7,49 (1H, d); 7,24 (1H, d); 7,05 (1H, d); 4,57 (1H, dt); 3,78 (3H, s) ; 3,67 (1H, m) ; 2,23 (mc, t) ; 1,91 (2H, t); 1, 68-1, 42 (4H, m) ; 1,29 (2H, m) .
Exemplo 12
Hidroxiamida do ácido 6- (11-oxo-llH-dibenzo[b,f] [ 1,4]-oxazepin-10-il)-hexanóico
Etapas 1 e 2
O intermediário fundido triciclico dibenzo-azoxi, 2-nitrobenzo[b,f][1,4]-oxazepin-11(10H)-ona foi preparadoem duas etapas, conforme o procedimento descrito em literatura para o análogo de 7-Me substituído, relatado por Klunder e outros, J. Med. Cheia., 1992, 35, 1887-1897. A primeira etapa envolveu o acoplamento de cloreto de 2-cloro-5 nitrobenzoila com 2-aminofenol em THF, na presença de diisopropiletilamina, sob agitação e à temperatura ambiente, durante 48 horas. Assim, se proporcionou o intermediário de carboxamida com 92% de rendimento.
HPLC Analítica (A): t = 3,58'; MS[Ices+] MH+ = 293,0.
Na etapa seguinte, o intermediário de carboxamida foi então suspenso em água e tratado com hidróxido de sódio aquoso 2N. Após refluxo durante um periodo total de 10 horas, se obteve o produto de anel fechado com 85% de rendimento após filtração do material sólido e secagem a vácuo.
HPLC: t = 3,66'; MS[Ices+] MH+ = 257, 2.
Etapa 3
O composto de 2-nitrobenzo[b,f][1,4]oxazepin-11 (10H) ona (2,00 g, 7,81 mmol) foi suspenso em água e emetanol absoluto (25 mL + 25 mL) e a suspensão foi tratada com ferro elementar (0,36 g, 6,42 mmol) e cloreto de ferro (III) (65 mg, 0,4 mmol) . A suspensão foi submetida a refluxo por um total de 2,5 horas. Uma adicional porção de ferro (0,33 g) foi adicionada em 30 minutos e depois novamente em 1 hora à mistura de refluxo. A mistura foi depois derramada em excesso de etanol e filtrada para separar os residuos de ferro. O filtrado foi extraido do etanol sob pressão reduzida e o residuo foi tomado em um excesso de volume de água. O produto foi filtrado e seco a vácuo. Assim, se proporcionou 1,66 g (rendimento de 94%) da amina, na forma de um sólido tendo a cor de tijolo claro.
HPLC (A) - 2,19'; MS[Ices+] MH+ = 227,2.
Etapa 4
O composto de dimetilformamida (DMF) (15 mL) foi aquecido em um banho de óleo à temperatura de 50°C e foi adicionado a este nitrito de terbutila (0,98 mL, 7,47 mmol). A amina (lg, 3,90 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada na forma de gotas à solução de nitrito de terbutila a uma tal velocidade, que a temperatura interna não ultrapassou 50°C. Após a adição do substrato ser completada, a mistura foi mantida na mesma temperatura por mais 40 minutos. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um funil de vidro sinterizado. O filtrado foi adicionado na forma de gotas a uma mistura de água/HCl concentrado (30 mL + 30 mL), após o que o produto se precipitou. Em seguida, se adicionou água (140 mL) e a mistura foi permitida de agitar por 1 hora. Oproduto foi filtrado a vácuo e seco. Um adicional produto foi obtido mediante extração do filtrado aquoso com acetato de etila (2 x 50 mL). A fração de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pressão reduzida, proporcionando um residuo sólido que foi tratado com éter de petróleo (40-60 mL) , o sólido filtrado a vácuo e misturado com a primeira coleta do produto. Uma adicional lavagem com éter de petróleo da coleta misturada do produto e secagem a vácuo, proporcionaram 0,68 g (rendimento de 73%) do composto de dibenzo-oxazepinona, na forma de um sólido de cor de couro.
HPLC (A) = 3,45'; MS[Ices+] MH+ = 212,2.
Etapa 5
O composto triciclico foi transformado no produto final usando os métodos já descritos nos Exemplos anteriores.
HPLC (A) = 3,25'; MS[Ices+] MH+ = 341,1.
XH-NMR (DMSO-dg, 600 MHz) 8: 10,29 (1H, s) ; 9,69 (mc, s) ; 8,95-8,54 (1H, bs); 7,70 (1H, dd); 7,55 (1H, td); 7,54 (1H, td) ; 7,38 (1H, dd) ; 7,33 (1H, d); 7, 30-7, 26 (2H, m) ; 7,22 (1H, td) ; 4,09 (2H, bs) ; 2,21 (mc, t) ; 1,89 (2H, t); 1,56 (2H, m); 1,46 (2H, m); 1,25 (2H, m).
Os produtos seguintes foram obtidos de maneira similar.
Exemplo 13
Hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-ll-oxo-llH-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-10-il)-hexanóico
HPLC (A) = 3,22'; MS[Ices+] MH+ = 371,1.XH-NMR (DMSO-de, 600 MHz) ô: 10,30 (1H, s); 9,70 (mc, s); 8, 97-8, 23 (1H, bs) ; 7,80 (1H, s) ; 7,65 (1H, d); 7,43 (2H, m) ; 6,89 (1H, m) ; 6,86 (1H, d); 6,83 (1H, dd) ; 6,61 (1H, d); 6,02 (3H, bs); 3,11 (2H, bs) ; 2,21 (mc, t); 1,89 (2H, t); 1,42 (4H, m); 1,27 (2H, bs).
Exemplo 14
Hidroxiamida do ácido 6- (8-cloro-ll-oxo-llH-dibenzo[b,f][1,4]-oxazepin-10-il)-hexanóico HPLC (A) = 3,49'; MS[Ices+] MH+ = 375, 1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) 8: 10,28 (1H, s); 9,69 (mc, s); 8,94 (mc, s); 8,61 (1H, s) ; 7,71 (1H, dd) ; 7,66 (1H, dd) ; 7,57 (1H, ddd); 7,42 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,32-7,28 (2H, m) ; 4,11 (2H, bs) ; 2,21 (mc, t); 1,89 (2H, t) ; 1,53 (2H, m); 1,46 (2H, m); 1,24 (2H, m).
Exemplo 15
Hidroxiamida do ácido 7-(11-oxo-llH-dibenzo[b,f] [ 1,4] - oxazepin-10-il)-heptanóico
HPLC (B) = 11,57'; MS[Ices+] MH+ = 355,1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) 8: 10,29 (1H, s); 9,69 (mc, s) ; 8, 95 (mc, s) ; 8,62 (1H, s) ; 7,70 (1H, dd) ; 7, 56-7, 52 (2H, m) ; 7,38 (1H, dd) ; 7,33 (1H, dd) ; 7<,28 (2H, qd) ; 7,22 (1H, td) ; 4,10 (2H, bs); 2,21 (mc, t); 1,89 (1H, t) ; 1,55 (2H, m); 1,41 (2H, m); 1,26 (2H, m), 1,20 (2H, m).
Exemplo 16 (Esquema 2 (A)(C)
Hidroxiamida do ácido 6-(5-oxo-5,11-diidro-benzo-[b]-pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)-hexanóico
Etapa 1Uma suspensão obtida com 108 mg (1 eq., 1 mmol) de o-fenilenodiamina e 157 mg (1 eq., 1 mmol) de ácido 2-cloro-nicotinico em éter monometilico de dietilenoglicol é aquecida à temperatura de 150°C durante 6 horas. A suspensão é permitida de retornar para a temperatura ambiente e depois é inteiramente derramada sobre água gelada à temperatura de 0°C. A mistura é agitada por 20 minutos, depois, o precipitado amarronzado formado é filtrado através de uma membrana divisória porosa e deixado secar ao ar, em um papel de filtro. 115 de um sólido são assim obtidas (rendimento de 54%).
HPLC (B) = 7,1'; MS[Ices+] MH+ = 212,2.
Etapa 2
O composto triciclico obtido é depois transformado no produto final, usando o procedimento já descrito.
HPLC (B) = 7,73'; MS[Ices+] MH+ = 341,0.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 8: 10,27 (1H, s); 9,68 (mc, s); 8,59 (1H, s); 8,26 (1H, dd) ; 8,01 (1H, dd) ; 7,37 (1H, m) ; 7,26 (1H, m) ; 7,12 (2H, m) ; 7,02 (1H, dd) ; 3,98 (2H, t) ; 2,19 (mc, t); 1,87 (2H, t) ; 1,45 (2H, m) ; 1,41 (2H, m) ; 1,22 (2H, m).
Os compostos seguintes foram obtidos exatamente da mesma maneira.
Exemplo 17
Hidroxiamida do ácido 6-(6, 7-dicloro-10—oxo-4H,10H-2-tia-4 , 9-diaza-benzo[f]azulen-9-il)hexanóico HPLC (A) = 3,52'; MS[Ices+] MH+ = 314,1.1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s); 9,70 (mc, s) ; 8,95 (mc, s); 8,63 (1H, bs) ; 8,25 (1H, s) ; 8,04 (1H, d); 7,64 (1H, s); 7,31 (1H, s); 6,65 (1H, d); 8,97 (2H, t); 2,18 (mc, t); 1,87 (2H, t); 1,41 (4H, m); 1,20 (2H, m).
Exemplo 18
Hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-5-oxo-5,11-diidro-benzo-[b]-pirido[2,3-e][1,4]-diazepin-6-il)-hexanóico HPLC (B) = 7,98'; MS[Ices+] MH+ = 371,1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) 8: 10,27 (1H, s) ; 9,68 (mc, s); 8,93 (mc, s); 8,61 (1H, s) ; 8,36 (1H, s); 8,23 (1H, dd) ; 7,98 (1H, dd) ; 7,16 (1H, d); 6,99 (1H, dd) ; 6,92 (1H, d); 6,74 (1H, dd) ; 4,00 (2H, t) ; 3,72 (3H, s); 2,19 (mc, t) ; 1,87 (2H, t); 1,49-1,40 (4H, m), 1,23 (2H, m).
Exemplo 19
Hidroxiamida do ácido 6-(8,9-dimetil-5-oxo-5,11-diidro-benzo-[b]-pirido[2,3-e][l,4]-diazepin-6-il)-hexanóico
HPLC (B) = 7,01'; MS[Ices+] MH+ = 369, 1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) ô: 10,27 (1H, s) ; 9,68 (mc, s) ; 8, 93 (mc, s); 8,61 (1H, s); 8,32 (1H, s) ; 8,22 (1H, dd) ; 7,97 (1H, dd) ; 7,13 (1H, s) ; 6, 99-6, 97 (2H, m) ; 3,95 (1H, t) ; 2,16 (3H, s); 2,13 (3H, s); 1,87 (2H, t), 1,43 (4H, m); 1,22 (2H, m).
Exemplo 20 (B) (C)
Hidroxiamida do ácido 6-(8-dimetilamino-10, 10-dioxo-5, 10-diidro-10À,6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-ll-il) -hexanóicoEtapa 1
O composto de l-cloro-4-nitrobenzeno (6,93 g, 4 4 mmol) é adicionado a um frasco contendo ácido clorossulfônico (20 mL) e aquecido à temperatura de 120°C durante 16 horas. Após decomposição de uma fração da mistura reacional e extração com diclorometano, é realizada a análise de GC-Massa, mostrando 74% do produto e 14% da substância inicial não-reagida. A reação é depois interrompida mediante derramamento da mesma cuidadosamente sobre gelo, extraindo com diclorometano, lavando com salmoura, secando em um separador de fase e evaporando à secura. São obtidas 9,17 g de um produto semi-sóiido, as quais são usadas na sintese subseqüente.
Etapa 2
Sintese de 5,5-dióxido de 3-nitro-6,11-diidro-dibenzo-[c,f] [1,2]tiazepina
O composto de ortofenilenodiamina (4 4 mmol, 4, 8 g) é suspenso em piridina (20 mL) , depois, cloreto de enxofre é lentamente adicionado a essa suspensão e, finalmente, é novamente suspenso em piridina para remoção do mesmo do frasco. Na medida em que a reação é exotérmica, a mesma é resfriada em um banho de água. Após a adição se completar, a suspensão é submetida a refluxo durante 1,5 horas. O monitoramento por HPLC mostra o desaparecimento do cloreto de enxofre e a formação do produto* A mistura reacional é evaporada à secura e o residuo tratado com HC1 IN para alcançar um pH 1, extraido em acetato de etila, lavado com salmoura e seco em sulfato de magnésio (MgSC>4) .Através de evaporação do solvente se obtém um resíduo que se solidifica com o tratamento com éter etilico, depois é filtrado e lavado com éter. São obtidas 4,35 g do composto de 5,5-dióxido de 3-nitro-6,11-diidro-dibenzo-[c,f][1,2]tiazepina na forma de um sólido amarelo.
HPLC (A) = 3,4'; MS[Ices+] MH+ = 291,4.
Etapa 3
0 sólido assim obtido (1,746 g, 6 mmol) é dissolvido em metanol (50 mL) e tratado com uma soluçãometanólica de metóxido de sódio (6 mmol; 36 mL de solução contendo 385 mg de sódio em 100 mL de metanol) . A solução obtida é depois seca e evaporada à secura mediante bomba mecânica, obtendo-se o correspondente sal de sólido na forma de um sólido. Esse composto é dissolvido em DMF (30 mL) , depois, é adicionado metil 6-bromoexanoato (6 mmol, 1,45 g) em DMF (10 mL) e a mistura é aquecida à temperatura de 100°C durante 3 horas até a reação se completar, monitorada por HPLC. A mistura reacional é evaporada sob vácuo através de bomba mecânica, o resíduo é tratado com salmoura e extraído com acetato de etila, seco e evaporado á secura, de modo a se obter o produto com rendimento quantitativo.
HPLC (A) = 4,45'; MS[Ices+] MH+ = 419,8.
Etapa 4
O composto intermediário alquilado (4,5 mmol, 1,9 g) é dissolvido em ácido acético glacial quente (80 mL) e é adicionada a primeira porção de ferro reduzida por hidrogênio (2,5 g, 45 mmol, dividido em 4 porções). Amistura é submetida a refluxo, mantendo-se em refluxo durante 1,5 horas; na primeira hora, as restantes 3 porções de ferro são adicionadas. Após cerca de 1 hora em refluxo, a mistura reacional aparece como uma suspensão leitosa de cor bege. Ao final da reação, a mistura reacional é resfriada para a temperatura de 60°C, filtrada através de uma membrana divisória, lavando o precipitado com ácido acético. O filtrado é evaporado à secura e o resíduo tratado com água, extraído com DCM, lavado com NaHC03 a 5% e seco. Após evaporação do solvente, o éster metilico é obtido na forma de um sólido (1,57 g).
O éster sólido é suspenso em metanol (30 mL), tratado com NaOH IN (8 mmol, 8 mL) e mantido por 1 hora em refluxo, observando-se o desaparecimento do éster e a formação do ácido mediante HPLC. 0 metanol é evaporado da mistura reacional sob vácuo, a mistura é diluida com água e acetato de etila (50 mL) , as impurezas são extraídas e a solução aquosa residual é acidificada com HC1 IN. 0 sólido que se separa é extraído com acetato de etila, depois seco e evaporado, obtendo-se assim 1,29 g de um sólido com rendimento de 85,8%.
HPLC (A) = 3,19'; MS[Ices+] MH+ = 418,0.
O ácido 6- (8-acetilamino-10,10-dioxo-5,10-diidro-10^6-tia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cicloepten-ll-il)-hexanóico assim obtido (387 mg, 0,93 mmol) é tratado com etanol a 95% (10 mL) e HC1 concentrado em água (2 mL), sendo mantido em refluxo durante 1 hora, monitorando-se por HPLC o desaparecimento do reagente e a formação de 30% de ácido e70% de éster etílico. A mistura reacional é concentrada por meio de evaporador rotativo e o residuo é tratado com salmoura. A mistura é extraída com acetato de etila, proporcionando após a secagem e evaporação à secura um sólido (290 mg) , o qual é usado na forma bruta na reação seguinte.
A mistura bruta anteriormente obtida (290 mg) é dissolvida em metanol (8 mL), adicionando-se então paraformaldeido (105 mg, 3,5 mmol), ácido acético (0,15 mL, 2,5 mmol) e NaCNBH3 (12 6 mg, 2 mmol) . A mistura é agitada por 48 horas à temperatura ambiente, obtendo-se uma transformação total em derivados dimetilados. A mistura reacional é acidificada com HC1 IN e depois de meia hora alcalinizada com NaOH IN (8 mL) , mantida em refluxo por meia hora, de modo a se obter o derivado de ácido sozinho. Após resfriamento, o produto é acidificado com HC1 IN e extraido com acetato de etila, depois, após lavagem com salmoura e secagem, é evaporado para proporcionar o ácido 6- (8-dimetilamino-10,10-dioxo-5, 10-diidro-10X6-tia-5, 11- diaza-dibenzo[a,d]cicloepten-ll-il)-hexanóico na forma de um sólido (232 mg), com rendimento de 62%. HPLC (A) = 2,94'; MS[Ices+] MH+ = 404,1.
O composto intermediário (232 mg, 0,58 mmol) é dissolvido em DMF (10 mL) e se adiciona Et3N (1,1 mmol,0, 16 mL) à temperatura de -10°C. Em seguida, se adiciona cloroformiato de etila (1 mmol, 0,1 mL) na forma de gotas e a mistura é mantida entre as temperaturas de -10°C e 0°C durante 1 hora. Ao final desse periodo, essa suspensão éadicionada integralmente a uma mistura de NH20H.HC1 (2,8 mmol, 200 mg) em DMF (3 mL) , onde foi adicionado Et3N (2,9 mmol, 0,4 mL). A mistura reacional resultante é mantida por 2 horas sob agitação. A formação de hidroxamato é observada por meio de HPLC. A mistura reacional é seca através de bomba mecânica, diluida com salmoura e extraida com acetato de etila (duas vezes) . O extrato é seco e através de evaporação do solvente se obtém um óleo bruto, o qual é purificado por meio de HPLC preparatória (Schimatzu) (3 passagens) , em uma coluna Symmetry Prep C18, 19 x 300 mm, com uma mistura de eluentes formada por 80% de água e 20% de acetonitrila (ambos contendo TFA 0,1%), a CH3CN aumentando com um gradiente linear de 0,5% por minuto. As frações cromatográficas puras são coletadas e liofilizadas.
É obtido um sólido liofilizado branco (150 mg), com rendimento de 48,5%.
HPLC (A) = 2,5'; MS[Ices+] MH+ = 419,1.
XH-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s) ; 9,70 (mc, s) ; 9,09 (1H, s); 7, 26-7, 24 (2H, m) ; 7,22 (1H, m) ; 7,14 (3H, m) ; 6,91 (1H, t) ; 2,98 (2H, bs); 2,93 (3H, m) ; 2,20 (mc, t) ; 1,89 (2H, t), 1,40 (4H, m); 1,25 (2H, m) .
Os produtos seguintes foram formados de modo similar.
Exemplo 21
Hidroxiamida do ácido 6-(3-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À.6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-ll-il) -hexanóico
HPLC (A) = 3,11'; MS[Ices+] MH+ = 462,1.1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s) ; 9,70 (mc, s) ; 9,49 (mc, s); 9,30 (1H, s) ; 8,95 (mc, s) ; 8,62 (1H, s); 7,68 (1H, dd) ; 7,46 (1H, td) ; 7,26 (1H, d); 7,08 (1H, d); 6,92 (1H, t); 6,74 (1H, d); 6,58 (1H, dd) ; 3,76 (3H, s) ; 2, 95 (2H, bs); 2,20 (mc, t); 1,89 (2H, t) , 1, 44-1, 37 (4H, m); 1,25 (2H, bs).
Exemplo 22
Hidroxiamida do ácido 6-(10,10-dioxo-5,10-diidro-10À6-tia-5,11-diaza-dibenzo-[a,d]cicloepten-ll-il)-hexanóico 10 HPLC (A) =3'; MS[Ices+] MH+ = 376, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,28 (1H, s); 9,69 (mc, s) ;
9,35 (1H, s); 8,95 (mc, s) ; 7,69 (1H, dd) ; 7,47 (1H, td) ;
7,30 (2H, m) ; 7,19 (2H, m) ; 6,99 (1H, t) ; 6,91 (1H, t) ;
3,00 (2H, bs); 2,20 (mc, t) ; 1,88 (2H, t) , 1,40 (4H, m) ;
1,25 (2H, m) .
Exemplo 23
Hidroxiamida do ácido 6- (10,10-dioxo-10H-5-oxa-10À,6-tia-ll-aza-dibenzo-[a,d]cicloepten-ll-il)-hexanóico
HPLC (A) = 3,28'; MS[Ices+] MH+ = 377, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,30 (1H, s) ; 9,71 (mc, s); 8,95 (mc, s); 8,63 (1H, s) ; 7,80 (1H, dd);"7,68 (1H, td) ; 7, 50-7, 44 (4H, m) ; 7, 39-7, 34 (2H, m) ; 3,54 (2H, t) ; 2,21 (mc, t); 1,90 (2H, t), 1,44 (4H, m); 1,29 (2H, m).
Exemplo 24
Hidroxiamida do ácido 6-(8-amino-10,10-dioxo-5, 10-diidro-10À,6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-ll-il) -hexanóicoHPLC (A) = 2,38'; MS[Ices+] MH+ = 391,1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) ô: 10,30 (1H, bs); 9,70 (mc, bs) ;
9,28 (1H, s); 8, 97-8,26 (1H, bs); 7,41 (1H, s); 7,28 (1H,
t); 7,25 (1H, d); 7,19-7,16 (3H, m) ; 6,96 (1H, t) ; 3,00
2H, bs); 2,20 (mc, t) ; 1,89 (2H, t) , 1,40 (4H, m) ; 1,24 (2H, m).
Exemplo 25
Hidroxiamida do ácido 6-(2-fluoro-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-ll-il) -hexanóico
HPLC (A) = 3,09'; MS[Ices+] MH+ = 394, 1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) Ô: 10,28 (1H, s) ; 9,69 (mc, s) ; 9,35 (1H, s); 8,93-8,50 (1H, bs); 7,68 (1H, dd); 7,47 (1H, td) ; 7,25 (1H, d); 7,21 (2H, m) ; 7,12 (1H, d); 6,91 (1H, t); 3,05 (2H, bs); 2,19 (mc, t); 1,88 (2H, t), 1,40 (4H, m); 1,23 (2H, m).
Exemplo 26
Hidroxiamida do ácido 6-(8-dimetilamino-3-hidróxi-10, 10-dioxo-5,10-diidro-10À.6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il)-hexanóico
HPLC (A) = 2,01'; MS[Ices+] MH+ = 435, 1.
1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s) ; 9,58 (1H, s); 8,88 (1H, s); 7,21 (1H, d); 7,18 (1H, bs); 7,09 (1H, bs); 6,91 (1H, d); 6,51 (1H, s); 6,33 (1H, d); 3,14-2,74 (2H, bs); 2,91 (3H, s) ; 2,21 (mc, t); 1,89 (2H, t) , 1,42 (2H, m) ; 1,38 (2H, m) ; 1,25 (2H, bs) .
Exemplo 27Hidroxiamida do ácido 6-(8-dimetilamino-3-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo-[a, d] -cicloepten-ll-il)-hexanóico HPLC (A) = 2,42'; MS[Ices+] MH+ = 449, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,30 (1H, s) ; 9,71 (mc, s); 8,89 (1H, s); 8,63 (1H, s) ; 7,16 (1H, d); 7,05 (1H, dd) ; 7,01 (1H, d); 6,90 (1H, d); 6,64 (1H, d); 6,47 (1H, d); 3,74 (3H, s); 3,03 (2H, bs) ; 2,85 (6H, s) ; 2,20 (mc, t); 1,89 (2H, t), 1,42 (2H, m); 1,37 (2H, m); 1,25 (2H, m).
Exemplo 28
Hidroxiamida do ácido 6-(7-metil-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il) -hexanóico
HPLC (A) = 3,3'; MS[Ices+] MH+ = 390, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,28 (1H, s); 9,69 (mc, s) ; 9,26 (1H, s); 8,94 (1H, bs); 7,57 (1H, d); 7,28 (1H, td) ; 7,18 (2H, m) ; 7,10 (1H, s) ; 6,97 (1H, td) ; 6,74 (1H, d); 2,96 (2H, bs); 2,30 (3H, s); 2,20 (mc, bs) ; 1,88 (2H, t) , 1,43-1,36 (4H, m); 1,24 (2H, m).
Exemplo 2 9
Hidroxiamida do ácido 6-(2-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10A.6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il) -hexanóico
HPLC (A) = 3,18'; MS[Ices+] MH+ = 406,1.
XH-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 5: 10,28 (1H, s) ; 9,69 (mc, s); 9,15 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,42 (1H, t) ; 7,21 (1H, d); 7,12 (1H, d); 6,95 (1H, dd) ; 6,85 (1H, t) ; 6,75 (1H, d);3,75 (3H, s); 3,05 (2H, bs); 2,20 (mc, t); 1,89 (2H, t) , 1,42 (4H, m); 1,25 (2H, m).
Exemplo 30
Hidroxiamida do ácido 6-(7-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À6-tia-5,11-diaza-dibenzo-[a,d]-cicloepten-ll-il)-hexanóico
HPLC (A) = 3,2'; MS[Ices+] MH+ = 406, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s); 9,70 (mc, s); 9,32 (1H, s); 8, 94-8, 47 (1H, bs); 7,60 (1H, d); 7,29 (1H, t); 7,17 (2H, m) ; 6,98 (1H, t) ; 6,82 (1H, d); 6,53 (1H, dd) ; 3,81 (1H, s); 2,96 (2H, bs); 2,20 (mc, t) ; 1,89 (2H, t), 1,44-1,37 (4H, m); 1,25 (2H, m).
Exemplo 31
Hidroxiamida do ácido 6-(ll-metil-10,10-dioxo-lO,11-diidro-5H-10À,6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-7-ilóxi) -hexanóico
HPLC (A) = 3,43'; MS[Ices+] MH+ = 406, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,34 (1H, s); 9,74 (mc, s); 9,26 (1H, s); 9,00 (mc, s); 8,65 (1H, bs); 7,58 (1H, d) ; 7,26 (1H, t); 7,24 (1H, d); 7,12 (1H, d); 6,96 (1H, d); 6,52 (1H, dd) ; 4,01 (2H, t) ; 2,83 (3H, s) ; 2,30 (mc, t) ; 1,98 (2H, t), 1,74 (2H, m); 1,57 (2H, m); 1,39 (2H, m).
Exemplo 32
Hidroxiamida do ácido 6-(4-amino-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il) -hexanóico
HPLC (A) = 3,28'; MS[Ices+] MH+ = 391,2.1H-NMR (DMSO-de, 600 MHz) ô: 10,30 (1H, s); 9,70 (mc, s); 8, 97-8, 23 (1H, bs) ; 7,80 (1H, s) ; 7,65 (1H, d); 7,43 (2H, m) ; 6,89 (1H, m) ; 6,86 (1H, d); 6,83 (1H, dd) ; 6,61 (1H, d); 6,02 (3H, bs); 3,11 (2H, bs) ; 2,21 (mc, t) ; 1,89 (2H,t), 1,42 (4H, m); 1,27 (2H, bs).
Exemplo 33
Hidroxiamida do ácido 6-(10—oxo-4H,10H-2-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-9-il)hexanóico
Etapa 1
1,1 g de sódio metálico previamente cortado em escamas finas são adicionadas a 11 mL de metanol sob vigorosa agitação. A solução resultante é aquecida ao refluxo e 3,0g de metil 3-[(2-metóxi-2-oxoetil)-tio]-propanoato são lentamente adicionadas (cerca de 15 minutos). A solução é submetida ao refluxo novamente por 30 minutos, depois, deixada retornar para a temperatura ambiente. Em seguida, é inteiramente derramada sobre gelo e água (cerca de 100 mL) , sob agitação, depois, agitada por 30-40 minutos e acidificada para um pH 2 com HC1 concentrado. Os extratos aquosos são extraídos 5 vezes com diclorometano, os extratos orgânicos são agrupados e secos, depois, concentrados por evaporação rotativa, obtendo-se 1,7 g de um óleo.
A análise de GC-MS mostra a presença de outro isômero (metil tetraidro-3-oxa-2-tiofenocarbonato) em concentração de aproximadamente 3% (HPLC (A) = 2,53'). O produto bruto é purificado em um dispositivo Flash Master Personal e numa coluna pré-empacotada STRATA, com silica(20 g) da Phenomenex. O produto bruto é dissolvido em diclorometano:hexano (1:1), depois, seco, introduzido e eluido em diclorometano:hexano (1:1), sendo obtidas 1,12 g de um material sólido branco (rendimento de 54%).
HPLC (A) =2,61'.
Etapa 2
1,3,4,9-Tetraidro-10H-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-ona Uma solução obtida mediante dissolução de 1,12g de metil tetraidro-4-oxa-3-tiofenocarboxilato e 0,76 g de o-fenilenodiamina em 27 mL de tolueno anidro é aquecida ao refluxo por 2,5 horas usando um dispositivo de coleta Dean-Stark para remoção da água. A solução é deixada retornar para a temperatura ambiente. Depois, se forma um precipitado laranja, o qual é filtrado através de uma membrana divisória porosa, depois, deixado secar ao ar. Dessa forma, são obtidas 1,14 g do composto de 1,3,4,9-tetraidro-lOH-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-ona, com rendimento de 75%.
HPLC (A) = 2,43'.
Etapa 3
698 mg de N-clorosuccinimida são adicionadas em porções a uma mistura de 1,14 g do produto assim obtido, em 11 mL de piridina anidra, sob nitrogênio e agitação, de modo que a temperatura interna da reação permaneça entre 10 e 15°C, com a ajuda de um banho de gelo e água. Ao final da adição, toda a solução é trazida para a temperatura de 60°C durante 30 minutos e depois para a temperatura ambiente. Amistura reacional é derramada sobre 100 mL de água e gelo e deixada por 20 minutos sob agitação. O precipitado que se forma é depois filtrado através de uma membrana divisória porosa, depois, deixado secar sobre um papel de filtro por algumas horas. São obtidas 1,01 g do composto de 4,9-diidro-lOH-tieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-ona com uma pureza superior a 95%. O rendimento é de 90%.
HPLC (A) = 2,77'; MS[Ices + ] MH+ = 217,2.
O composto triciclico é transformado no produto final de modo similar ao anteriormente descrito. HPLC (A) = 2,82'; MS[Ices+] MH+ = 346, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,27 (1H, s); 9,68 (mc, s); 8.94 (mc, s); 8,61 (1H, s); 7,96 (2H, d); 7,31 (1H, d); 7,08 (2H, m) ; 7,03 (1H, m) ; 6,60 (1H, d); 3,94 (2H, t); 2,18 (mc, t); 1,86 (2H, t) , 1, 46-1, 38 (4H, m) ; 1,21 (2H, m) .
Os produtos seguintes são obtidos exatamente da mesma maneira.
Exemplo 34
Hidroxiamida do ácido 6-(6,7-dicloro-10-oxo-4H,10H-2-tia-4,9-diaza-benzo- [f]-azulen-9-il)-hexanóico
HPLC (A) = 3,52'; MS[Ices+] MH+ = 314,1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,29 (1H, s) ; 9,70 (mc, s) ; 8.95 (mc, s); 8,63 (1H, bs); 8,25 (1H, s) ; 8,04 (1H, d) ; 7, 64 (1H, s); 7,31 (1H, s) ; 6,65 (1H, d); 8,97 (2H, t) ; 2,18 (mc, t); 1,87 (2H, t), 1,41 (4H, m); 1,20 (2H, m).
Exemplo 35N-hidróxi-4-[1-(ll-oxo-10,ll-diidro-5H-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin-6-carbonil)-piperidin-4-il]butiramida
HPLC (B) = 7,66'; MS[Ices + ] MH+ = 423, 1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) ô: 10,32 (1H, s) ; 10,06 (1H, s); 9, 73 (mc, s); 8,99 (mc, s) ; 8,65 (1H, s) ; 7,67 (1H, dd) ; 7,37 (1H, t); 7,06 (1H, d); 7,01-6,95 (3H, m) ; 6,90 (2H, t); 4,54 (1H, d); 3,37 (1H, d); 2,93 (1H, bs) ; 2,81 (1H, t); 2,25 (mc, t); 1,92 (2H, t), 1,76 (1H, m); 1,48 (4H, m) ; 1,18 (3H, bs); 0,84 (1H, bs).
Métodos de HPLC
(A) Coluna Zorbax™, SB-18, 3,5 mm, 100Â (50 x 4,6 mm), H20 + TFA 0,1%/MeCN + TFA 0,1%, de 95/5 a 5/95, em 6,5 minutos + 1 minuto isocrático, 0 = 3 mL/min, À, = 220, 254nm;
(B) Coluna Symmetry 300, C-18, 5 microns (250 x 4, 6 mm), H20 + TFA 0,1%/MeCN + TFA 0,1%, de 85/15 a 5/95, em 20 minutos + 4 minutos isocrático, <J> = 1 mL/min, X = 210nm;
Abreviações do Ensaio de NMR
mc = "minor conformer" = conformador inferior;
bs = broad signal = sinal amplo;
m = multiplet = multipleto ou sobreposição de multipletos.
Indicações Terapêuticas
Os inibidores de histona deacetilase constituem uma classe de potenciais agentes terapêuticos ou profiláticos para estados patológicos causados por expressão anormal de genes, tais como, distúrbios inflamatórios, diabetes, complicações de diabetes, talassemia homozigótica, fibrose, cirrose, leucemiapromielocítica aguda (APL), rej eição a transplantes, doenças autoimunes, infecções causadas por protozoários, tumores e outras mais.
Em particular, tais inibidores surgem como uma nova classe de fármacos com atividade antitumoral. Já se descreveu a correlação entre algumas patologias de tumores, tais como, carcinoma de mama, cólon e pulmão e niveis de acetilação de crornatina nuclear. Os fármacos capazes de modular a remodelação da cromatina são capazes de inibir a proliferação de tumores e poderão proporcionar novos instrumentos para tratamento de patologias em um futuro não muito distante. Muita da evidência experimental leva a se acreditar que o principal campo de aplicação desses fármacos poderá ser em terapias combinadas. A considerável capacidade de tolerância que já surgiu dos primeiros experimentos clínicos leva a se acreditar que essa classe de moléculas se inclina por si própria para terapias combinadas com fármacos tradicionais, tais como, os fármacos citotóxicos ou com tratamentos por radioterapia ou com a nova geração de agentes anti-tumores.
Em particular, a presente invenção também proporciona combinações de compostos com atividade inibidora de histona deacetilase, de fórmula geral (I), junto com um ou mais compostos quimioterapêuticosescolhidos do grupo de agentes citotóxicos convencionais, agentes de desmetilação, inibidores de cinase dependentes de ciclina, agentes de diferenciação, moduladores de transdução de sinal, antagonistas de HSP-90, inibidores deproteassomo. Os compostos preferidos são os compostos escolhidos dentre os seguintes grupos:
agentes citotóxicos convencionais: fludarabina, gencitabina, decitabina, paclitaxei, carboplatina e inibidores de Topo I/II, incluindo Etoposideo, Irinotecan, Topotecan, T-128 e Antraciclinas, como a Doxorrubicina, Sabarrubicina, Daunorrubicina;
- agentes de desmetilação (desmetilação de DNA) : 5-aza-2'-deoxicitidina (5-aza-dC), 5-azacitidina;
- inibidores de cinase dependentes de ciclina: flavopiridol, olomoucina, roscovitina, purvalanol B, GW94 99, GW5181, CGP604 74, CGP7 4 514, AG1228 6, AG1227 5, estaurosporina, UCN-01;
- agentes de diferenciação: ácido retinóico e derivados (todos os ácidos trans-retinóicos - Ali Trans Retinoic Acid (ATRA)), ácido 13-cis retinóico (CRA), PMA (acetato miristato de forbol);
- moduladores de transdução de sinal: TRAIL, mesilato de imatinib, LY-2 94 002, bortezomib;
- antagonistas de HSP-90: geldanamicina e seus análogos (17-AAG); inibidores de proteassomo: lactacistina, MG132, bortezomib (Velcade™) .
Atividade Biológica
A atividade de compostos, como dos inibidores de histona deacetilase (HDAC) foi medida usando um ensaio de acetilação in vitro. Os compostos foram depois avaliados como inibidores de proliferação de culturas de células detumor humano. Os dados globais obtidos são apresentados na Tabela adiante.
Atividade da Deacetilase sobre Extrato Nuclear de Células HeLa (célula de câncer cervival humano)
0 ensaio (kit Fluor de Lys™, BioMol) é dividido em duas etapas: na primeira etapa, o substrato que compreende um residuo de lisina acetilado é reagido com o extrato nuclear (HeLa) contendo a atividade enzimática na presença e ausência de inibidores. Na segunda etapa, é adicionado um reagente fluorogênico, o qual destaca os residuos desacetilados. Uma redução na fluorescência é obtida quando tiver ocorrido inibição da atividade da deacetilase. O resultado é finalmente expresso como inibição percentual, relativa ao controle sem a presença de inibidor, numa concentração de 1 (liM.
Avaliação da Atividade Citotóxica em uma Cultura de Células de Carcinoma do Cólon Humano, HCT-116
Células de carcinoma do cólon humano, HCT-116, foram semeadas em placas de 96 poços, em um meio de cultura RPMI 1640, com adição de FBS a 10% e glutamina 2 mM. Depois de 24 horas da semeadura, são adicionados os compostos em diferentes concentrações. Todos os compostos são diluidos em DMSO, de modo que as concentrações finais nas culturas não sejam maiores que 0,5%. Após 7 2 horas da adição dos compostos, a viabilidade celular é medida por meio do corante Azul de Alamar. O resultado é expresso como percentual de sobrevivência das células tratadas em relação ao controle, o qual foi tratado apenas com o veiculo.<table>table see original document page 45</column></row><table>
No mesmo teste, o ácido suberanil-o-hidroxâmico (SAHA), que foi incluído como referência, demonstrou um efeito inibitório de 55% na concentração de 0,1 f^M.

Claims (12)

1. Compostos de fórmula geral (I):<formula>formula see original document page 46</formula>caracterizados pelo fato de que:- X é escolhido do grupo que consiste de: CO, CS, S02, CH2;- Y é escolhido do grupo que consiste de: 0, S, SO, S02, CH2, C=0, C=CH2, N-R6, CH-0R6, CH-NR6R9, C=CH-C0-R7;- A e B, cada qual independentemente, são escolhidos dentre anéis aromáticos de 5 ou 6 membros, tal como, fenila, ou de heteroaromáticos escolhidos do grupo que consiste de: furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-triazol, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina;- R1, R2, R3 e R4, cada qual independentemente, são escolhidos do grupo que consiste de: H, halogênio, CF3, N02, NR9R10, CN, COOH, (CH2)m-CONR9R10, Ci-6alquila, OH, 0-Ci-6alquila, O-ciclopropila, 0- (CH2) 2-0-Ci-6alquila, 0-(CH2) 2-NR9Rio, 0-CONHRg, CH2-Z-R8, C0R9, CR9R13R14, SR9, SOR15, S02Ri5, CR9NOR9, CR9NNR9R10, um grupo Q-(CH2) nC0NH0H ou um anel de 5 ou 6 membros escolhido do grupo que consiste de: furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1, 2, 3-oxatiazol, 1, 2, 3-triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, morfolina, tiomorfolina, piperidina e pirrolidina;- R5 e Re podem, independentemente entre si, ser um grupo escolhido de: H, Ci_6alquila, Ql- (CH2) nCONHOH;- R7 representa um grupo NH- (CH2) nCONHOH;- R8 representa um grupo (CH2) P-Rn, onde Rn pode ser um grupo metila ou hidroxila;- Z é escolhido do grupo que consiste de: 0, NRi2/ S;- Q pode ser uma ligação quimica ou pode ser escolhido do grupo que consiste de: -0-, -S-, -NR12-, -NR9C0-, -C0NR9, -W-, -C0W-, onde W representa um grupo escolhido dentre piperidina ou pirrolidina;- Ql pode ser uma ligação ou -CO-;- R9 e Rio podem ser, independentemente entre si, H ou um grupo Ci_6alquila;- Ri2 é H ou o grupo R8;- R13 e R14 podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 grupos CH2;- R15 é um grupo Ci_6alquila;- n é um inteiro entre 2 e 9;- m é um inteiro entre 0 e 2;- p é um inteiro entre 0 e 5; com as limitações de que:- um grupo contendo um composto de (CH2) nCONHOH-hidroxamato e somente um, deve sempre estar presente na molécula;- quando X = CO e A e B representarem um grupo benzeno, R3 e R4 não poderão significar Q-(CH2) nC0NH0H;seus isomeros ópticos, enantiômeros ou diastereoisôme.ros e misturas dos mesmos, na forma de misturas racêmicas ou emdiversas proporções mútuas.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, apresentando a fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de que:- X é escolhido do grupo que consiste de: CO, S02;- Y é escolhido do grupo que consiste de: 0, S, SO, S02, CH2, C=0, C=CH2, N-R6, C=CH-C0-R7;- A e B, cada qual independentemente, são escolhidos dentre anéis aromáticos de 5 ou 6 membros, tal como, fenila, ou de heteroaromáticos escolhidos do grupo que consiste de: tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1/2,3-oxatiazol, 1/2,3-triazol, piridina;- R1 / R-2 / R3 e R4 / cada qual independentemente, são escolhidos do grupo que consiste de: H, halogênio, CF3, N02, NR9R10/ CN, COOH, (CH2)ra-CONR9R10/ C1-6alquila, OH, 0-C1_6alquila, O-ciclopropila, 0- (CH2) 2-0-C1_6alquila, 0- (CH2) 2-NR9R10/ O-CONHR9, CH2-Z-R8, C0R9, CR9R13R14/ SR9, S0Ri5/ S02Ri5, CR9NOR9, CR9NNR9Rio/ um grupo Q-(CH2) nC0NH0H; - R5 e R6 podem, independentemente entre si, ser um grupo escolhido de: H, Ci_6alquila, Ql-(CH2) nC0NH0H;- R7 representa um grupo NH-(CH2) nC0NH0H;- R8 representa um grupo (CH2)P-Rn, onde Rn pode ser um grupo metila ou hidroxila;- Z é escolhido do grupo que consiste de: 0, NRi2, S;- Q pode ser uma ligação química ou pode ser escolhido do grupo que consiste de: -0-, -S-, -NRi2-, -NR9CO-, -CONR9,-COW-, onde W representa um grupo escolhido dentre piperidina ou pirrolidina;- Ql pode ser uma ligação ou -CO-;- Rg e Rio podem ser, independentemente entre si, H ou um grupo Ci-ealquila;- R12 é H ou o grupo R8;- R13 e R14 podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 grupos CH2; - R15 é um grupo Ci_6alquila;- n é um inteiro entre 2 e 9;- m é um inteiro entre 0 e 2; -pé um inteiro entre 0 e 5; com as limitações de que:- um grupo contendo um composto de (CH2) nCONHOH-hidroxamato e somente um, deve sempre estar presente na molécula;- quando X = CO e A e B representarem um grupo benzeno, R3 e R4 não poderão significar Q- (CH2) nCONHOH.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, de fórmula geral (I), caracterizados pelo fato de que:- X é escolhido do grupo que consiste de: CO, S02;Y é escolhido do grupo que consiste de: 0, S, SO, S02, C=0, N-R6;- A e B, cada qual independentemente, são escolhidos dentre anéis aromaticos de 5 ou 6 membros, tal como, fenila, ou de heteroaromáticos escolhidos do grupo que consiste de: tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol,isoxazol, isotiazol, 1/2,3-oxatiazol, 1,2,3-triazol, piridina;- R1 / R2 R3 e R4 f cada qual independentemente, são escolhidos do grupo que consiste de: H, halogênio, CF3, NO2/ NR9R10, CN, Ci-6alquila, OH, 0-Ci-6alquila, 0- (CH2) 2-NR9R10, CH2-Z-R8, COR9, CR9R13R14/ SR9, SOR15, SO2R15, um grupo Q-(CH2)nC0NH0H;- R5 e R6 podem, independentemente entre si, ser um grupo escolhido de: H, Ci_6alquila, Ql-(CH2) nC0NH0H;- R8 representa um grupo (CH2)p-R11, onde Rn pode ser um grupo metila ou hidroxila;- Z é escolhido do grupo que consiste de: 0, NRi2, S;- Q pode ser uma ligação quimica ou pode ser escolhido do grupo que consiste de: -0-, -S-, -NRi2-, -NR9CO-, -C0NR9, -COW-, onde W representa um grupo escolhido dentre piperidina ou pirrolidina;- Ql pode ser uma ligação ou -CO-;- R9 e Rio podem ser, independentemente entre si, H ou um grupo Ci-6alquila;- R12 é H ou o grupo R8;- R13 e R14 podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 grupos CH2;- R15 é um grupo Ci_6alquila; - n é um inteiro entre 2 e 6;- p é um inteiro entre 0 e 5; com as limitações de que:- um grupo contendo um composto de (CH2)nCONHOH-hidroxamato e somente um, deve sempre estar presente na molécula;- quando X = CO e A e B representarem um grupo benzeno, R3 e R4 não poderão significar Q-(CH2) nCONHOH.
4. Compostos, conforme reivindicados na reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que os ditos compostos são:- hidroxiamida do ácido 6-(ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-10-1l)-hexanóico; - hidroxiamida do ácido 6-(11-oxo-llH-dibenzo-[b,f] [1,4]tiazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6- (8-metóxi-ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-10-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-ll-oxo-llH-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-ll-oxo-llH-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-10-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-metil-ll-oxo-5,11-diidro-dibenzo- [b,e] [1,4]diazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6- ( 5, 5, ll-trioxo-5, ll-diidro-5À,6-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6- (8-metóxi-5,5, ll-trioxo-5, 11- diidro-5À6-dibenzo-[b,f] [1, 4]tiazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-5,5,ll-trioxo-5,11-diidro-5À,6-dibenzo- [b,f] [l,4]tiazepin-10-il) -hexanóico ;- hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-5,ll-dioxo-5,11-diidro-5À.4-dibenzo- [b, f ] [1,4] tiazepin-10-il) -hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(11-oxo-llH-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-ll-oxo-llH-dibenzo- [b,f][1,4]oxazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-cloro-ll-oxo-llH-dibenzo-[b,f][1,4]oxazepin-10-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 7-(11-oxo-llH-dibenzo-[b,f] [1,4]oxazepin-10-1l)-heptanóico; - hidroxiamida do ácido 6-(5-oxo-5,11-diidro- benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(6,7-dicloro-10-oxo-4H, 10H-2-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-9-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-metóxi-5-oxo-5,11-diidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-1l)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8,9-dimetil-5-oxo-5,11-diidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-6-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-dimetilamino-10, 10-dioxo-5, 10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-11-1l) - hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(3-metóxi-10,10-dioxo-5, 10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-11-il) -hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(10,10-dioxo-5, 10-diidro-lOÀ,6- tia-5,11-diaza-dibenzo-[a,d]cicloepten-ll-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6- (10,10-dioxo-10H-5-oxa-10À.6-tia-11-aza-dibenzo-[a,d]cicloepten-ll-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-amino-10,10-dioxo-5,10-diidro-10A,6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-ll-il) -hexanóico;hidroxiamida do ácido 6- (2-fluoro-10,10-dioxo-5,10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] cicloepten-ll-1l) - hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-dimetilamino-3-hidróxi-10,10-dioxo-5, 10-diidro-10À,6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(8-dimetilamino-3-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10A,6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(7-metil-10,10-dioxo-5,10-diidro-10X6-tia-5,11-diaza-dibenzo-[a,d]-cicloepten-ll-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(2-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10X.6-tia-5,11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il) -hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(7-metóxi-10,10-dioxo-5,10-diidro-10X6-tia-5,11-diaza-dibenzo-[a,d]-cicloepten-ll-il)- hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(ll-metil-10,10-dioxo-lO, 11-diidro-10X6-tia-5,11-diaza-dibenzo-[a,d]-cicloepten-7-ilóxi)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(4-amino-10,10-dioxo-5,10-diidro- 10A.6-tia-5, 11-diaza-dibenzo- [a, d] -cicloepten-ll-il) -hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6-(10-oxo-4H,10H-2-tia-4, 9-diaza-benzo[f]azulen-9-il)-hexanóico;- hidroxiamida do ácido 6- (6,7-dicloro-10-oxo-4H,10H-2-tia-4,9-diaza-benzo[f]azulen-9-il)-hexanóico;N-hidróxi-4-[1-(ll-oxo-10,ll-diidro-5H-dibenzo-[b,e]-[1,4]-diazepin-6-carbonil)-piperidin-4-il]-butiramida.
5. Uso dos compostos conforme reivindicado nas reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que o dito uso é destinado à preparação de composições farmacêuticas de utilidade como inibidores de histona deacetilase.
6. Uso dos compostos conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito usoé destinado à preparação de composições farmacêuticas de utilidade no tratamento de distúrbios inflamatórios, diabetes, complicações de diabetes, talassemia homozigótica, fibrose, cirrose, leucemia promielocitica aguda (APL), rej eição a transplantes, doenças autoimunes, ínfecções causadas por protozoários e patologias tumorais.
7. Uso dos compostos conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o dito uso é destinado à preparação de composições farmacêuticas de utilidade no tratamento de patologias tumorais.
8. Uso dos compostos conforme reivindicado nas reivindicações 1-4, em combinação com um - ou mais princípios ativos escolhidos de agentes quimioterapêuticos, caracterizado pelo fato de que o dito uso se destina àpreparação de composições farmacêuticas de utilidade no tratamento de patologias tumorais.
9. Uso dos compostos conforme reivindicado nas reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que o ditouso se destina à preparação de composições farmacêuticas, em combinação com tratamentos radioterapêuticos, de utilidade no tratamento de patologias tumorais.
10. Uso de composições conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito usopode ser feito em combinação com um ou mais compostos escolhidos do grupo de agentes citotóxicos convencionais, agentes de desmetilação, inibidores de cinase dependentes de ciclina, agentes de diferenciação, moduladores de transdução de sinal, antagonistas de HSP-90, inibidores de proteassomo.
11. Uso dos compostos conforme reivindicado na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito uso se efetiva na preparação de uma combinação com um ou mais compostos escolhidos do grupo de agentes citotóxicos convencionais, tais como, fludarabina, gencitabina, decitabina, paclitaxei, carboplatina e inibidores de Topo 1/11, incluindo Etoposideo, Irinotecan, Topotecan, T-128 e Antraciclinas, como a Doxorrubicina, Sabarrubicina, Daunorrubicina; agentes de desmetilação, tais como, 5-aza-2'-deoxicitidina (5-aza-dC) e 5-azacitidina; inibidores de cinase dependentes de ciclina, tais como, f la-vopiridolf olomoucina, roscovitina, purvalanol B, GW94 99, GW5181, CGP60474, CGP7 4 514, AG1228 6, AG1227 5, estaurosporina, UCN- 01; agentes de diferenciação, tais como, ácido retinóico e derivados (todos os ácidos trans-retinóicos - Ali Trans Retinoic Acid (ATRA)), ácido 13-cis-retinóico (CRA), PMA (acetato miristato de forbol); moduladores de transdução desinal, tais como, TRAIL, mesilato de imatinib, LY-294 002, bortezomib; antagonistas de HSP-90, tais como, geldanamicina e seus análogos (17-AAG); e inibidores de proteassomo, tais como, lactacistina, MG132, bortezomib (Velcade™) .
12. Composições farmacêuticas contendo como principio ativo um composto de fórmula geral (I), conforme reivindicado nas reivindicações 1-4, caracterizadas pelo fato de que as ditas composições se destinam ao tratamento de distúrbios inflamatórios, diabetes, complicações de diabetes, talassemia homozigótica, fibrose, cirrose, leucemia promielocitica aguda (APL), rejeição a transplantes, doenças autoimunes, infecções causadas por protozoários e patologias tumorais.
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