EA013015B1 - N-ГИДРОКСИАМИДЫ, ω-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ, КАК ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМАХ - Google Patents

N-ГИДРОКСИАМИДЫ, ω-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ, КАК ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМАХ Download PDF

Info

Publication number
EA013015B1
EA013015B1 EA200701969A EA200701969A EA013015B1 EA 013015 B1 EA013015 B1 EA 013015B1 EA 200701969 A EA200701969 A EA 200701969A EA 200701969 A EA200701969 A EA 200701969A EA 013015 B1 EA013015 B1 EA 013015B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hexanoic acid
acid hydroxyamide
oxo
dihydro
thia
Prior art date
Application number
EA200701969A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701969A1 (ru
Inventor
Антонио Гуиди
Тула Димоулас
Данило Джаннотти
Николас Хармат
Original Assignee
Менарини Интернешнл Оперейшнз Люксембург С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Менарини Интернешнл Оперейшнз Люксембург С.А. filed Critical Менарини Интернешнл Оперейшнз Люксембург С.А.
Publication of EA200701969A1 publication Critical patent/EA200701969A1/ru
Publication of EA013015B1 publication Critical patent/EA013015B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Представлены новые N-гидроксиамиды N-алкилкарбоновых кислот, ω-замещенные соответствующими трициклическими системами, характеризующимися центральным 7-членным кольцом, которые обладают активностью ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), имеющие общую формулу I

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается ω-замещенных Ν-гидроксиамидов Ν-алкилкарбоновых кислот, которые являются соединениями-ингибиторами гистондеацетилазы, способов их получения и применения их для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения тех патологий, в которых важную роль играет механизм генной регуляции.
Предпочтительный аспект настоящего изобретения составляют соединения общей формулы (I)
б) где X выбран из группы СО, С8, 8О2, СН2;
Υ выбран из группы О, 8, 8О, 8О2, СН2, С=О, С=СН2, Ν-Κ, С11-ОН... ('Ν-ΝΗ..Η.. С СН-СО-Н ;
А и В выбраны независимо из 5- или 6-членных колец, ароматических групп типа фенила или гетероароматических групп, выбранных из группы: фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-триазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин;
Κ1, Κ2, Κ3, К4 выбраны независимо из группы: Н, галоген, СЕ3, NО2, ΝΚ9Κ10, ΟΝ, СООН, (СН2)т-СОХК.9Я10, С1-6-алкил, ОН, О-С1-6-алкил, О-циклопропил, О-(СН2)2-О-С1-6-алкил, О-(СН2)2ΝΚ.Κιο, О-СО N НН., С11.-/-10, СОН., СН.Н-;Н·. 8Н., 8ОН., 8О2К15, САХОЙ. САХХАК,
0-(СН2)пСОХНОН или означают 5- или 6-членное кольцо, выбранное из группы: фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-триазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пирролидин;
К5 и К6 могут независимо означать группу, выбранную из Н, С1-6-алкила, 0|-(С’Н2)||С’ОХНОН;
К7 означает группу ХН-(СН2)пСОХнОн;
Н8 означает группу (СН2)Р-К11, где Κ11 может означать метил или гидроксил;
Ζ выбран из группы О, ΝΚ12, 8;
О может означать химическую связь или может быть выбран из группы -О-, -8-, -ΝΚ12-, -ХК9СО-, -СОХК9-, -А-, -СОА-, где А означает группу, выбранную из пиперидина или пирролидина;
01 может означать химическую связь или -СО-;
К9 и Κ10 могут независимо означать Н или С1-6-алкил;
Κ12 означает Н или группу Н8;
Κ13 и Κ14 могут либо одновременно означать атом фтора, либо означать атомы кислорода, соединенные алкильной цепочкой, состоящей из 2 или 3 СН2;
Κ15 означает С1-6-алкил;
η означает целое число между 2 и 9;
т означает целое число между 0 и 2;
р означает целое число между 0 и 5;
с теми ограничениями, что в молекуле всегда должна быть только одна группа, содержащая гидроксамат (СН2)пСОХНОН; и если Х=СО, а А и В одновременно означают группу бензола, то К3 и К4 не могут означать р(СН.Д.СОХНОН.
В настоящее изобретение также входят все возможные оптические изомеры, как то энантиомеры и/или диастереоизомеры, возникающие вследствие возможного присутствия хиральных центров или иных стереогенных элементов в соединениях общей формулы (I), а также их возможные смеси как рацемические, так и в разных пропорциях. Также входят и соли неорганических и органических кислот или оснований, если в молекуле присутствует группа основного или кислотного характера.
Уровень техники
Гистондеацетилаза, как известно, играет важную роль в механизме, регулирующем экспрессию генов. Ингибиторы гистондеацетилазы (НЭАС) вызывают гиперацетилирование гистонов с последующим изменением самой экспрессии генов. Следовательно, такие ингибиторы полезны как средства для терапии или профилактики патологических состояний, вызванных нарушением экспрессии генов, как то воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций, опухолей и др.
Фермент гистондеацетилаза уже хорошо изучен и, при исследовании различных классов ингибиторов методами рентгенографии и 8АН (81гас1иге-Ас11УЙу-Н.е1а1юп8Ыр-исследование, которое позволяет связать структурную модификацию молекул и их активность), были установлены структурные характеристики, которыми должен обладать потенциальный ингибитор; в частности, это: а) домен, способный связывать металл (а именно Ζη), Ь) линкер, способный занимать канал фермента, и с) домен поверхностного узнавания, который взаимодействует со структурами, находящимися на кромке активного центра фермента (1. Меб. Сйет. 2003, 46(24), 5097-5116). За последние несколько лет появилось много примеров
- 1 013015 ингибиторов НОЛС с вышеприведенными структурными характеристиками. Например, соединения, в которых присутствует Ν-гидроксиамид и линейный линкер, описаны в Вюогдашс & Мебюша1 Сйеш. Ье11ег8 (2002), 12, 2919-2923; 1. Меб. Сйеш. (2002) 45(13), 2877-2885; 1. Меб. Сйеш. (2002) 45(4), 753-757; Вюогдашс & Меб1сша1 Сйеш. Ьейегк (2004), 14, 449-453. В других публикациях отмечены гидроксамовые кислоты, у которых линкер не является линейным; в Вюогдашс & Меб1сша1 Сйеш. Ьейегк (2001), 11, 2847-2890 линкер представлен фенилэтилом или стирилом, в Вюогдашс & Мебюша1 Сйеш. Ьейегк (2002), 12, 1347-1349 линкер представлен фенилом или циклогексилом, а в соединениях, описанных в У О 2004/013130, присутствует линкер, состоящий из тиофена. Другие авторы показали возможность замены гидроксамовой кислоты другими группами, способными связывать металл из активного центра фермента, к примеру, амидами (1. Меб. Сйеш. (2003) 46, 820-830; или в ЕР 847992) либо электрофильными кетонами. В У О 2004/069133 описаны соединения, у которых в соответствии с вышеприведенной схемой металлосвязывающая группа представлена фенилендиаминамидом, а линкер представлен гетероциклом, выбранным из индола, бензотиофена или бензофурана.
В УО 02/085883 описаны алкилгидроксаматы, ω-замещенные трициклическими группами. В общем, там заявлены гидроксаматы, у которых трициклическая группа представлена системами 6-5-6 или 6-7-6, в которых оба 6-членные кольца всегда представлены кольцами фенила. Из тех соединений, которые получены и описаны в примерах, фактически отмечается лишь одно соединение с трициклической группой типа 6-7-6, у которого в качестве центральной 7-членной группы фигурирует оксепинон; более того, у этого соединения ингибирующая активность при 10 нМ равна 62%, так что она определенно является самой низкой из всех протестированных соединений.
Несмотря на всё то что уже известно по этой тематике, всё еще существует большая потребность в выявлении новых ингибиторов НО АС, что даст возможность получить новые лекарства для лечения многих патологий, которые потенциально излечимы по этому механизму действия.
Осуществление изобретения
Целью настоящего изобретения является получение новых ингибиторов НЭАС общей формулы (I), полезных в качестве лекарств, и фармацевтических композиций, содержащих их в качестве активных ингредиентов, для лечения или профилактики таких патологий, как воспалительные заболевания, диабет, осложнения диабета, гомозиготная талассемия, фиброз, цирроз, острая промиелоцитарная лейкемия (АРЬ), отторжение трансплантатов, аутоиммунные заболевания, протозойные инфекции, опухоли и др.
Группу предпочтительных соединений настоящего изобретения составляют такие соединения общей формулы (I), у которых
X выбран из группы СО, 8О2;
Υ выбран из группы О, 8, 8О, 8О2, СН2, С=О, С=СН2, Ν-Κ6, С=СН-СО-К-;
А и В выбраны независимо из 5- или 6-членных колец, ароматических групп типа фенила или гетероароматических групп, выбранных из группы: тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-триазол, пиридин;
К.1, К2, Р3. К4 выбраны независимо из группы: Н, галоген, СЕ3, NО2, ΝΒ9,Ρ|0. ΟΝ, СООН, (СН2)тί.ΌΝΒ9,Β|0. С1-6-алкил, ОН, О-С£-6-алкил, О-циклопропил, О-(СН2)2-О-С1-6-алкил, О-(СН2)2-№9К10, О-СО1\1НК9, СН2^-К8, СОН., СК9К13К14, 8К9, 8ОК15, 8О2К15, СК<^ОК9, №<,NN^0, С)-(СН;)..СС)\НО11;
К5 и К6 могут независимо означать группу, выбранную из Н, С1-6-алкила, ОЦСН^ССОХНОН;
К7 означает группу NН-(СН2)ηСОNн0н;
К8 означает группу (СН2)Р-Кц, где Кп может означать метил или гидроксил;
Ζ выбран из группы О, ΝΚι2, 8;
С может означать химическую связь или может быть выбран из группы -О-, -8-, -ΝΚι2-, -NК9СО-, -СОNК9-, -СОУ-, где У означает группу, выбранную из пиперидина или пирролидина;
Ц1 может означать химическую связь или -СО-;
К9 и Ню могут независимо означать Н или С1-6-алкил;
К12 означает Н или группу К8;
К13 и К14 могут либо одновременно означать атом фтора, либо означать атомы кислорода, соединенные алкильной цепочкой, состоящей из 2 или 3 СН2;
К15 означает С1-6-алкил;
п означает целое число между 2 и 9;
т означает целое число между 0 и 2;
р означает целое число между 0 и 5;
с теми ограничениями, что в молекуле всегда должна быть только одна группа, содержащая гидроксамат (СН2)пСО:ЖОН; и если Х=СО, а А и В одновременно означают группу бензола, то К3 и К4 не могут означать р(СЩЦСОМНОН.
Особенно предпочтительны такие соединения общей формулы (I), у которых
X выбран из группы СО, 8О2;
Υ выбран из группы О, 8, 8О, 8О2, С=О, Ν-Κ6;
А и В выбраны независимо из 5- или 6-членных колец, ароматических групп типа фенила или гете- 2 013015 роароматических групп, выбранных из группы: тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-триазол, пиридин;
Κι, Κ2, Κ3, К4 выбраны независимо из группы: Н, галоген, СР3, ΝΟ2, ΝΚ^ο, ΟΝ, С1-6-алкил, ОН, ΟС1-6-алкил, О-(СН2)2-КЙ9й10, ΟΗ2-Ζ-Κ8, СОК9, ΟΚ9Κ13Κ14, 8Κ9, 8ΟΚ15, 8Ο2Κ15, С)-(С112)..СО\1 ΙΟΙ I;
Κ5 и Κ6 могут независимо означать группу, выбранную из Н, С1-6-алкила, ^1-(СΗ2)ηСΟNΗΟΗ;
К8 означает группу (СН2)Р-К11, где Κ11 может означать метил или гидроксил;
Ζ выбран из группы О, ΝΚι2, 8;
О может означать химическую связь или может быть выбран из группы -О-, -8-, -ΝΚ12-, -ΝΚ^Ο-, ΌΟΝ^-, ^Ο^-, где означает группу, выбранную из пиперидина или пирролидина;
Οι может означать химическую связь или -СО-;
Κ9 и Κ1ο могут независимо означать Н или С1-6-алкил;
Κ12 означает Н или группу Κ8;
Κ13 и Κ14 могут либо одновременно означать атом фтора, либо означать атомы кислорода, соединенные алкильной цепочкой, состоящей из 2 или 3 СН2;
Κ15 означает С1-6-алкил;
η означает целое число между 2 и 6;
р означает целое число между ο и 5;
с теми ограничениями, что в молекуле всегда должна быть только одна группа, содержащая гидроксамат (СΗ2)ηСΟNΗΟΗ; и если Х=СО, а А и В одновременно означают группу бензола, то Κ3 и К4 не могут означать р(СΗ2)ηСΟNΗΟΗ.
В настоящем изобретении предпочтительными значениями для С1-6-алкила являются группы, выбранные из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, 2-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, 3гексила; галоген означает группу, выбранную из Р, С1, Вг, I.
Ингибиторы НО АС настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с теми реакциями, которые известны в этой области (Нагдгауе Κ.Ό. с1 а1. ίη 1. Меб. С.’11ст. 1991, 34. 2231-2241; СйаппоШ О. е1 а1. ίη 1. Меб. СЬет. 1991, 1356-1362; Ргезз ТВ. ίη 1. Меб. СЬет., 1979, 22(6), 725-731; СА 73:87951 (1970) 1Р-45015983), но могут сильно варьировать, исходя из последовательности стадий синтеза, необходимых для получения индивидуальных соединений, представленных общей формулой (I).
Описательная схема приводится ниже в качестве примера.
В случае настоящего изобретения важно, чтобы образование трициклической системы проводилось, к примеру, по одному из путей, представленных на схемах 1 и 2, или по их вариантам, известным специалистам в этой области.
Общая схема.
Схема 1
То, что представлено на схеме 1, может быть легче осуществить по схеме 2.
- 3 013015
Далее изложены некоторые неограничивающие примеры настоящего изобретения.
Пример 1. Синтез по схеме 2(А) и (С).
Гидроксиамид 6-(11 -оксо-5,11 -дигидродибензо [Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)гексановой кислоты.
Стадия 1. Смешивали антраниловую кислоту (10 г, 72,20 ммоль) с амиловым спиртом (100 мл) и эту смесь нагревали с перемешиванием на масляной бане до 140°С. При доведении до этой температуры добавляли о-бромнитробензол (12,89 г, 64,40 ммоль), затем карбонат калия (9 г, 65 ммоль) и потом порошковую медь (0,4 г, 6,29х10-3 моль). После нагревания смеси менее 30 мин при 140°С выпадала в осадок твердая масса, отчего перемешивание становилось невозможным. Твердую массу держали при этой температуре еще 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Твердую массу переносили на воронку из пористого стекла с помощью диэтилового эфира (100 мл), разбивая её на мелкие кусочки. Твердые частицы дополнительно промывали эфиром (3x100 мл) и сушили под разрежением. Затем кирпичнокрасное вещество растворяли в воде (ок. 500 мл) и из образовавшегося красного раствора отфильтровывали катализатор. Фильтрат переносили в стакан на 1 л и подкисляли конц. НС1 (50 мл). Образовавшийся ярко-оранжевый осадок продукта отфильтровывали и сушили под разрежением в течение ночи.
Выход: 15,82 г (96%) продукта реакции конденсации.
НРЬС (А)=4,03 мин; М8[1се§+] МН+=259,0.
Стадия 2. Полученный выше промежуточный продукт (16,46 г, 63,53 ммоль) смешивали с абсолютным этанолом (500 мл) и эту смесь нагревали до 78°С. Растворяли дитионит натрия (52 г, около 85%, технический, 253,99 ммоль, 4 моль-экв.) в воде (230 мл) и по каплям добавляли в горячий спиртовой раствор субстрата. Затем добавляли еще одну порцию этанола (100 мл), чтобы растворить весь оставшийся субстрат, и заключительную смесь держали при 78°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры из смеси отфильтровывали нерастворимый неорганический материал, который промывали этанолом (2x150 мл). Объединенные фильтраты опять фильтровали, чтобы удалить остающийся осадок неорганического материала. Эту операцию повторяли еще раз с промывкой объединенных нерастворимых фракций этанолом (300 мл) и фильтрованием объединенного фильтрата в третий раз, чтобы удалить весь остающийся осадок неорганического материала. Заключительный объединенный фильтрат избавляли от этанола при пониженном давлении, получая взвесь требуемого продукта, которую суспендировали в воде (140 мл). Наконец, эту взвесь продукта фильтровали, получая после высушивания под разрежением 11,06 г (с выходом 76%) требуемого амина в виде горчично-желтого вещества.
НРЬС: 1=2,85 мин; М8[1се§+] МН+=229,0.
- 4 013015
Стадия 3. Суспендировали 2-(2-амино-фениламино)бензойную кислоту (2,50 г, 10,96 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и добавляли НОВ! (4,40 г, 32,90 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли ЕОС-НС1 (3,10 г, 16,12 ммоль), при этом после добавления конденсирующего реагента отмечалось усиление окраски реакционной смеси до желто-золотого цвета вместе с растворением суспензии. Смесь оставляли с перемешиванием на 3 ч, после чего удаляли ацетонитрил при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (200 мл), а затем 10% раствор лимонной кислоты (100 мл). Обе фазы энергично взбалтывали в колбе, а затем разделяли. Водную фракцию еще раз экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и осушали над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении получали 2,12 г (с выходом 92%) 5,10-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-она в виде желтого вещества.
НРЬС (А): 3,09 мин; М8[1се§+] МН+=211,3.
Стадия 4. При Ν-алкилировании 5,10-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-она (500 мг, 2,37 ммоль) избытком ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле) и метил-6-бромгексаноата (0,496 г, 2,37 ммоль) в ΌΜΕ при комнатной температуре в течение 36 ч (55%-е превращение в продукт) с последующим добавлением дополнительных порций гидрида натрия (43 мг, затем 16 мг) получали, по данным анализа неочищенного продукта методом НРЬС, превращение около 89% предшественника в требуемое производное Ν-гексилкарбоксилата. Продукт выделяли и обрабатывали смесью метанола (10 мл) и тионилхлорида (0,5 мл), чтобы метилировать побочный продукт - карбоновую кислоту, образовавшуюся на стадии Νалкилирования. После выделения получали 790 мг (с выходом 98,5%) требуемого производного гексаноата - дибензодиазепинилметилового эфира в виде темно-коричневого масла.
Полученный выше промежуточный продукт использовали непосредственно для превращения метилового эфира в гидроксамид при обработке метанольного раствора субстрата гидроксиламином (образовавшимся ίη Ми при обработке гидроксиламина гидрохлорида свежеприготовленным метоксидом натрия в безводном метаноле).
Выход: 105 мг (53%) требуемой гидроксамовой кислоты.
Конечный продукт подвергали дополнительной очистке препаративным методом НРЬС. Растворяли в ΜеСN/Н2О+0,1% ТЕА (1/1, ν/ν, 5 мл) и вводили двумя порциями (2x2,50 мл) прямо в препаративную систему НРЬС δΐιίιηηάζιι™ на колонку 8утте1гу™ (С18, 7 цм, 300А, 19x300 мм), элюируя по системе Н2О+0.1%ТЕА/МеСЖ0Н% ТЕА, от 70/30 до 10/90 за 60 мин, Ф=20 мл/мин, λ=220, 254 нм. Объем фракций: 10 мл. Время элюирования для данного продукта составило 22,39-25,76 мин.
После сбора и лиофилизации фракций получали 84,70 мг гидроксиамида 6-(11-оксо-5,11дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)гексановой кислоты (титр>95% по данным НРЬС).
НРЬС (А): 2,97 мин; М8[1се§+] МН+=340,2.
'Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Н, 8) - 8,94 (1Н, Ь8) - 7,79 (1Н, 8) - 7,59 (1Н, бб) - 7,35-7,29 (2Н, т) - 7,14 (1Н, т) - 7,09-7,04 (3Н, т) - 6,94 (1Н, !) - 3,96 (2Н, !) - 2,19 (тс, !) - 1,87 (2Н, !) - 1,47 (2Н, т) - 1,42 (2Н, т) - 1,23 (2Н, т).
Следующие продукты получали аналогичным образом по вышеприведенной схеме, используя подходящие коммерческие реагенты, но с модификациями, хорошо известными специалистам в этой области.
Пример 2. Гидроксиамид 6-(11-оксо-11Н-дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,38 мин; М8[1сез+] МН+=357,1.
'Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Н, 8) - 9,69 (тс, 8) - 7,64 (1Н, бб) - 7,61-7,58 (2Н, т) - 7,49 (1Н, т) - 7,42 (1Н, !) - 7,38 (2Н, т) - 7,20 (1Н, !б) - 4,56 (1Н, т) - 3,62 (1Н, т) - 2,20 (тс, !) - 1,88 (2Н, !) 1,54-1,37 (4Н, т) - 1,33-1,22 (2Н, т).
Пример 3. Гидроксиамид 6-(8-метокси-11-оксо-5,11-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,12 мин; М8[1сез+] МН+=370,1.
'Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Н, 8) - 9,68 (тс, 8) - 8,94-8,50 (1Н, Ьз) - 7,55 (2Н, т) - 7,29 (1Н, !) - 7,05 (1Н, б) - 7,01 (1Н, б) - 6,92 (1Н, !) - 6,90 (1Н, б) - 6,69 (1Н, бб) - 3,99 (2Н, !) - 2,20 (тс, Ь8) -
1,88 (2Н, !) - 1,48 (2Н, т) - 1,43 (2Н, т) - 1,25 (2Н, т).
Пример 4. Гидроксиамид 6-(8-метокси-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,32 мин-(В) 11,52 мин; М§[1се8+] МН+=387,0.
'Н-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Н, 8) - 9,70 (тс, 8) - 8,95 (тс, 8) - 8,62 (1Н, 8) - 7,56 (1Н, т) 7,51 (1Н, б) - 7,46 (1Н, т) - 7,37 (2Н, т) - 7,16 (1Н, б) - 6,78 (1Н, бб) - 4,57 (1Н, т) - 3,75 (3Н, 8) - 3,65 (1Н, т) - 2,20 (тс, !) - 1,89 (1Н, !) - 1,57-1,38 (1Н, т) - 1,29 (2Н, т).
Пример 5. Гидроксиамид 6-(8-хлор-11-оксо-5,11-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,49 мин; М§[1се8+] МН+=374,1.
'Н-ЯМР (ЭМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Н, 8) - 9,68 (тс, 8) - 8,93-8,59 (1Н, Ь8) - 7,91 (1Н, 8) - 7,60
- 5 013015 (1Н, бб) - 7,45 (1Н, 8) - 7,33 (1Н, 1) - 7,15 (2Н, т) - 7,04 (1Н, б) - 6,97 (1Н, 1) - 3,99 (2Н, 1) - 2,19 (тс, Ьз) -
1.87 (2Н, 1) - 1,44 (4Н, т) - 1,23 (2Н, т).
Пример 6. Гидроксиамид 6-(8-хлор-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,58 мин; М8[1сез+] МН+=391,1.
Ή-ЯМР (ЙМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Н, з) - 9,69 (тс, Ьз) - 8,94 (тс, Ьз) - 8,61 (1Н, Ьз) - 7,76 (1Н, б) - 7,65 (1Н, б) - 7,59 (1Н, т) - 7,49 (1Н, т) - 7,40 (2Н, т) - 7,27 (1Н, бб) - 4,59 (1Н, т) - 3,63 (1Н, т) -
2,20 (тс, 1) - 1,89 (1Н, 1) - 1,53-1,38 (4Н, т) - 1,28 (2Н, т).
Пример 7. Гидроксиамид 6-(8-метил-11-оксо-5,11-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,25 мин; М8[1сез+] МН+=354,2.
Ή-ЯМР (ЙМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Н, з) - 9,69 (тс, Ьз) - 8,94-8,54 (1Н, Ьз) - 7,65 (1Н, з) - 7,57 (1Н, бб) - 7,29 (1Н, 1б) - 7,15 (1Н, з) - 7,01 (2Н, т) - 6,92 (1Н, 1) - 6,88 (1Н, б) - 3,96 (2Н, 1) - 2,24 (3Н, з) -
1.88 (2Н, 1) -1,47 (2Н, т) - 1,43 (2Н, т) - 1,24 (2Н, т).
При необходимости трициклический остов подвергали дополнительной обработке перед тем, как перейти к введению боковой группы, содержащей гидроксамовую кислоту, во всех случаях при помощи реакций и способов, известных специалистам в этой области. Один из самых важных из этих способов приводится в качестве неограничивающего примера.
Пример 8. Гидроксиамид 6-(5,5,11-триоксо-5.11-дигидро-5/.6-дибензо|Ь.Г||1.4|тиазепин-10ил)гексановой кислоты.
Метиловый эфир 6-(11 -оксо-5,11-дигидро-5/6-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты (500 мг, 1,41 ммоль), полученный, как описано в примере 1, растворяли в метаноле (32 мл), а раствор обрабатывали реагентом Охопе™ (0,97 г, 2,83 ммоль), растворенным в воде (16 мл). Сначала смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре с добавлением еще одного эквивалента окислительного реагента (0,40 г) через 24 ч. Однако, как показал анализ методом НРЬС, реакция останавливалась главным образом на стадии сульфоксида (1=3,90 мин), и только 28% превращалось в дальнейший продукт типа сульфона (1=4,15 мин). Затем смесь нагревали при 50°С с добавлением еще одной порции оксона (0,40 г) через 7 ч и продолжали реакцию в течение ночи при той же температуре. Нагревание реакционной смеси продолжали и на следующий день с добавлением дополнительных порций оксона (2x0,40 г), а затем прерывали на выходные. После этого нагревание реакционной смеси при 50°С продолжали еще 24 ч, пока не достигали 94% превращения сульфоксида в сульфон. Смесь разбавляли добавлением воды и удаляли метанол при пониженном давлении. Продукт экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и объединенные органические экстракты осушали над сульфатом натрия. После удаления растворителя при пониженном давлении получали 480 мг бледно-желтого масла. Этот материал обрабатывали метанолом (50 мл) и 4Ν НС1 в диоксане (10 мл), а раствор перемешивали 3 ч при комнатной температуре. При этом находившийся в исходной реакционной смеси побочный продукт типа кислоты (1=3,53 мин) превращался в нужный продукт типа метилового эфира. Смесь избавляли от метанола при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (50 мл), а раствор промывали водой (50 мл). Органическую фракцию осушали над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении, получая 0,462 г (выход 85%) требуемого продукта в виде желтого масла, которое при хранении быстро превращалось в воскообразное вещество.
НРЬС (А): 4,16 мин; М8[1сез+] МН+=388,1.
Стадия 2. Промежуточный сульфон (462 мг, 1,19 ммоль) растворяли в метаноле (35 мл) и добавляли в раствор гидроксиламин гидрохлорид (858 мг, 12,35 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С на ледяной бане, а затем обрабатывали свежеприготовленным метоксидом натрия (770 мг натрия, 33,50 ммоль, в 15 мл безводного метанола). После перемешивания в течение 10 мин ледяную баню убирали, а реакцию продолжали еще 3 ч при комнатной температуре. Затем реакцию останавливали добавлением воды (25 мл) и удаляли метанол упариванием при пониженном давлении. Водный остаток разбавляли водой и нейтрализировали добавлением 1М НС1 (50 мл). Выпавший в осадок продукт экстрагировали этилацетатом (2x50 мл) и объединенный экстракт промывали водой (25 мл). После осушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя при пониженном давлении получали 355 мг неочищенного продукта типа гидроксамовой кислоты. После третьей экстракции промывочных вод этилацетатом количество полученного продукта возрастало до 386 мг (выход 83%).
НРЬС (А): 3,06 мин; М8[1сез+] МН+=389,1.
Ή-ЯМР (ЙМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,30 (1Н, з) - 10,07 (тс, з) - 8,95-8,57 (1Н, Ьз) - 7,95 (1Н, бб) - 7,867,82 (3Н, т) - 7,79 (1Н, 1б) - 7,76 (1Н, 1) - 7,72 (1Н, 1б) - 7,49 (1Н, 1) - 4,49 (1Н, т) - 3,80 (1Н, т) - 2,22 (тс, 1) - 1,90 (2Н, 1) - 1,65 (1Н, т) - 1,51 (1Н, т) - 1,47 (2Н, т) -1,26 (2Н, т).
Следующие продукты получали аналогичным образом либо другими известными способами синтеза.
Пример 9. Гидроксиамид 6-(8-метокси-5,5,11-триоксо-5,11-дигидро-5/6-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,04 мин -10,37 мин (В); М8[!сез+] МН+=419,0.
- 6 013015
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,31 (1Н, δ) - 9,71 (тс, δ) - 8,96-8,59 (1Н, Ьз) - 7,84 (1Н, б) - 7,80 (2Н, т) - 7,76 (1Н, 1) - 7,70 (1Н, 1) - 7,32 (1Н, б) - 7,03 (1Н, бб) - 4,52 (1Н, т) -3,79 (1Н, т) - 2,21 (тс, 1) 1,91 (1Н, 1) - 1,63 (1Н, т) - 1,51 (1Н, т) - 1,47 (2Н, т) - 1,27 (2Н, т).
Пример 10. Гидроксиамид 6-(8-хлор-5,5,11-триоксо-5,11-дигидро-5Х6-дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин-10ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 3,26 мин; М§[1се8+] МН+=422,9.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-66, 600 МГц) δ: 10,31 (1Н, δ) - 9,70 (тс, δ) - 8,95-8,63 (1Н, Ьз) - 8,00 (1Н, б) - 7,94 (1Н, б) - 7,86-7,80 (3Н, т) - 7,74 (1Н, 1б) - 7,57 (1Н, бб) - 4,54 (1Н, т) - 3,81 (1Н, т) -2,23 (тс, т) - 1,91 (1Н, 1) - 1,62 (1Н, т) - 1,50 (1Н, т) - 1,47 (2Н, т) - 1,26 (2Н, т).
Пример 11. Гидроксиамид 6-(8-метокси-5,11-диоксо-5,11-дигидро-5Х4-дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин-10ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А): 2,8 мин; М8[1сез+] МН+=403,0.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 600 МГц) δ: 10,30 (1Н, δ) - 9,70 (тс, δ) - 8,95 (тс, δ) - 8,61 (1Н, т) - 7,69 (2Н, 1) 7,62 (1Н, б) - 7,55 (1Н,11) - 7,49 (1Н, б) - 7,24 (1Н, б) - 7,05 (1Н, б), 4,57 (1Н,б1), 3,78 (3Н, δ) - 3,67 (1Н, т) 2,23 (тс, 1) - 1,91 (2Н, 1) - 1,68-1,42 (4Н, т) - 1,29 (2Н, т).
Пример 12. Гидроксиамид 6-(11-оксо-11Н-дибензо[Ь,1][1,4]оксазепин-10-ил)гексановой кислоты.
Стадии 1 и 2. Конденсированный дибензотрициклический промежуточный азоксипродукт, 2нитробензо[Ь,1][1,4]оксазепин-11(10Н)-он, получали в две стадии по методике, описанной в литературе для 7-Ме-замещенного аналога, приведенного в К1ипбег е1 а1., 1. Меб. Сйет., 1992, 35, 1887-1897. Первая стадия заключалась в конденсации 2-хлор-5-нитробензоилхлорида с 2-аминофенолом в ТНР в присутствии диизопропилэтиламина с перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 ч. При этом получали промежуточный карбоксамид с выходом 92%.
Анализ методом НРЬС (А) 1=3,58 мин; Μ§[Iсеδ+] МН+=293,0.
На следующей стадии промежуточный карбоксамид суспендировали в воде и обрабатывали 2Ν ЫаОН. После кипячения на протяжении 10 ч получали продукт с замкнутым кольцом с выходом 85% после фильтрования твердого материала и сушки под разрежением.
НРЬС=3,66 мин: ΧΙ^ΙΑνδΑ МН+=257,2.
Стадия 3. 2-Нитробензо[Ь,1][1,4]оксазепин-11(10Н)-он (2,00 г, 7,81 ммоль) суспендировали в воде с абс. спиртом (25 мл+25 мл) и суспензию обрабатывали элементарным железом (0,36 г, 6,42 ммоль) и хлоридом железа (III) (65 мг, 0,4 ммоль). Суспензию кипятили на протяжении 2,5 ч. В кипящую смесь добавляли еще одну порцию железа (0,33 г) через 30 мин, а затем еще раз через 1 ч. После этого смесь выливали в большой объем этанола и фильтровали от частиц железа. Фильтрат избавляли от этанола при пониженном давлении, а остаток суспендировали в большом объеме воды. Продукт отфильтровывали и высушивали под разрежением. При этом получали 1,66 г (выход 94%) амина в виде вещества светлокирпичного цвета.
НРЬС (А)=2,19 мин; М8 [1се8+] МН+=227,2.
Стадия 4. Нагревали ЭМЕ (15 мл) на масляной бане до 50°С и туда же добавляли т-бутилнитрит (0,98 мл, 7,47 ммоль). В раствор т-бутилнитрита по каплям вносили амин (1 г, 3,90 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала 50°С. По завершении добавления субстрата смесь держали при той же температуре еще 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через фильтр из пористого стекла. Фильтрат по каплям добавляли в смесь вода/конц. НС1 (30 мл+30 мл), после чего продукт выпадал в осадок. Добавляли еще больше воды (140 мл) и оставляли смесь на 1 ч с перемешиванием. Продукт отфильтровывали под разрежением и высушивали. Дополнительный продукт получали при экстрагировании водного фильтрата этилацетатом (2x50 мл). Органическую фракцию осушали над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении, получая твердый остаток, который обрабатывали петролейным эфиром (40-60), отфильтровывали твердое вещество под разрежением и объединяли его с первой партией продукта. После дополнительной промывки объединенной партии продукта петролейным эфиром и сушки под разрежением получали 0,68 г (выход 73%) дибензооксазепинона в виде темно-желтого вещества.
НРЬС (А)=3,45 мин; Μ§[Iсеδ+] МН+=212,2.
Стадия 5. Трициклическое соединение превращали в конечный продукт по методикам, уже описанным в предыдущих примерах.
НРЬС (А)=3,25 мин; Μ§[Iсеδ+] МН+=341,1.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6. 600 МГц) δ: 10,29 (1Н, δ) - 9,69 (тс, δ) - 8,95-8,54 (1, Ьз) - 7,70 (1Н, бб) - 7,55 (1Н, 1б) - 7,54 (1Н, 1б) - 7,38 (1Н, бб) - 7,33 (1Н, б) - 7,30-7,26 (2Н, т) - 7,22 (1Н, 1б) - 4,09 (2Н, Ьз) - 2,21 (тс, 1) - 1,89 (2Н, 1) - 1,56 (2Н, т) - 1,46 (2Н, т) - 1,25 (2Н, т).
Следующие продукты получали аналогичным образом.
Пример 13. Гидроксиамид 6-(8-метокси-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,Е|[1,4]оксазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А)=3,22 мин; Μ§[Iсеδ+] МН+=371,1.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,30 (1Н, δ) - 9,70 (тс, δ) - 8,97-8,23 (1Н, Ьз) - 7,80 (1Н, δ) - 7,65
- 7 013015 (1Н, б) - 7,43 (2Н, т) - 6,89 (1Н, т) - 6,86 (1Н, б) - 6,83 (1Н, бб) - 6,61 (1Н, б) -6,02 (3Н, Ьк) - 3,11 (2Н, Ьк) -
2.21 (тс, 1) - 1,89 (2Н, 1) - 1,42 (4Н, т) - 1,27 (2Н, Ьк).
Пример 14. Гидроксиамид 6-(8-хлор-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,1][1,4]оксазепин-10-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А)=3,49 мин; М8[1сек+] МН+=375,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Н, к) - 9,69 (тс, к) - 8,94 (тс, к) - 8,61 (1Н, к) - 7,71 (1Н, бб) 7,66 (1Н, бб) - 7,57 (1Н,ббб) - 7,42 (1Н, б) - 7,35 (1Н, б) - 7,32-7,28 (2Н, т)-4,11 (2Н, Ьк) - 2,21 (тс, 1) - 1,89 (2Н, 1) - 1,53 (2Н, т) - 1,46 (2Н, т) - 1,24 (2Н, т).
Пример 15. Гидроксиамид 7-(11-оксо-11Н-дибензо[Ь,1][1,4]оксазепин-10-ил)гептановой кислоты.
НРЬС (В)=11,57 мин; М8[1сек+] МН+=355,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Н, к) - 9,69 (тс, к) - 8,95 (тс, к) - 8,62 (1Н, к) - 7,70 (1 Н, бб) - 7,56-7,52 (2Н, т) - 7,38 (1Н, бб) - 7,33 (1Н, бб) - 7,28 (2Н, ςά) - 7,22 (1Н, 1б) -4,10 (2Н, Ьк) - 2,21 (тс, 1) -
1,89 (1Н, 1) - 1,55 (2Н, т) - 1,41 (2Н, т) - 1,26 (2Н, т) - 1,20 (2Н, т).
Пример 16 (схема 2 А-С). Гидроксиамид 6-(5-оксо-5,11-дигидробензо[Ь]пиридо[2,3-е][1,4]диазепин6-ил)гексановой кислоты.
Стадия 1. Суспензию из 108 мг (1 экв., 1 ммоль) о-фенилендиамина и 157 мг (1 экв., 1 ммоль) 2хлорникотиновой кислоты в монометиловом эфире диэтиленгликоля нагревали при 150°С в течение 6 ч. Суспензии давали остыть до комнатной температуры, а затем её всю выливали в воду, охлажденную до 0°С. Перемешивали в течение 20 мин, а затем образовавшийся коричневатый осадок отфильтровывали через пористую мембрану и оставляли сушиться на воздухе на фильтровальной бумаге. При этом получали 115 г твердого вещества (выход 54%).
НРЬС (В)=7,1 мин; М8[1сек+] МН+=212,2.
Полученное трициклическое соединение затем превращали в конечный продукт по уже описанной методике.
НРЬС (В)=7,73 мин; М8[1сек+] МН+=341,0.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,27 (1Н, к) - 9,68 (тс, к) - 8,59 (1Н, к) - 8,26 (1Н, бб) - 8,01 (1Н, бб) - 7,37 (1Н, т) - 7,26 (1Н, т) - 7,12 (2Н, т) - 7,02 (1Н, бб) - 3,98 (2Н, 1) - 2,19 (тс, 1) - 1,87 (2Н, 1) - 1,45 (2Н, т) - 1,41 (2Н, т) - 1,22 (2Н, т).
Следующие соединения получали точно таким же образом.
Пример 17. Гидроксиамид 6-(6,7-дихлор-10-оксо-4Н,10Н-2-тиа-4,9-диазабензо[1]азулен-9ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А)=3,52 мин; М8[1сек+] МН+=314,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Н, к) - 9,70 (тс, к) - 8,95 (тс, к) - 8,63 (1Н, Ьк) - 8,25 (1Н, к) 8,04 (1Н, б) - 7,64 (1Н, к) - 7,31 (1Н, к) - 6,65 (1Н, б) - 8,97 (2Н, 1) - 2,18 (тс, 1) -1,87 (2Н, 1) - 1,41 (4Н, т) -
1,20 (2Н, т).
Пример 18. Гидроксиамид 6-(8-метокси-5-оксо-5,11-дигидробензо[Ь]пиридо[2,3-е][1,4]диазепин-6ил)гексановой кислоты.
НРЬС (В)=7,98 мин (В); М8[1сек+] МН+=371,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,27 (1Н, к) - 9,68 (тс, к) - 8,93 (тс, к) - 8,61 (1Н, к) -8,36 (1Н, к) 8,23 (1Н, бб) - 7,98 (1Н, бб) - 7,16 (1Н, б) - 6,99 (1Н, бб) - 6,92 (1Н, б) - 6,74 (1Н, бб) - 4,00 (2Н, 1) - 3,72 (3Н, к) - 2,19 (тс, 1) - 1,87 (2Н, 1) - 1,49-1,40 (4Н, т) - 1,23 (2Н, т).
Пример 19. Гидроксиамид 6-(8,9-диметил-5-оксо-5,11-дигидробензо[Ь]пиридо[2,3-е][1,4]диазепин6-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (В)=7,01 мин (В); М8[1сек+] МН+=369,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-б6, 600 МГц) δ: 10,27 (1Н, к) - 9,68 (тс, к) - 8,93 (тс, к) -8,61 (1Н, к) - 8,32 (1Н, к) -
8.22 (1Н, бб) - 7,97 (1Н, бб) - 7,13 (1Н, к) - 6,99-6,97 (2Н, т) - 3,95 (1Н, 1) - 2,16 (3Н, к) - 2,13 (3Н, к) - 1,87 (2Н, 1) - 1,43 (4Н, т) - 1,22 (2Н, т).
Пример 20 (В) (С). Гидроксиамид 6-(8-диметиламино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
Стадия 1. Вносили 1-хлор-4-нитробензол (6,93 г, 44 ммоль) в колбу, содержащую хлорсульфоновую кислоту (20 мл), и нагревали при 120°С в течение 16 ч. После разложения порции реакционной смеси и экстрагирования дихлорметаном выполняли анализ методом СС-масс-спектрометрии, который показал 74% продукта и 14% непрореагировавшего исходного вещества. Реакцию останавливали, выливая смесь на лед, затем экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным раствором №10'1. сушили на фазоразделителе и упаривали досуха. Получали 9,17 г полутвердого продукта и в таком виде использовали для дальнейшего синтеза.
Стадия 2. Синтез 3-нитро-6,11-дигидродибензо[с,1][1,2]тиазепин-5,5-диоксида. Суспендировали ортофенилендиамин (44,4 ммоль, 4,8 г) в пиридине (20 мл), затем в эту суспензию медленно добавляли 2хлор-5-нитробензолсульфонилхлоридхлорид, под конец ресуспендируя в пиридине, чтобы извлечь его из колбы. Поскольку реакция является экзотермической, то её охлаждали на водяной бане. По завершении добавления суспензию кипятили в течение 1,5 ч. Анализ методом НРЬС показал исчезание хлорида серы
- 8 013015 и образование продукта. Реакционную смесь упаривали досуха, а остаток обрабатывали 1Ν НС1 до рН 1, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором №1С1 и осушали над Мд804. При испарении растворителя получали остаток, затвердевающий при обработке этиловым эфиром, который затем отфильтровывали и промывали эфиром. Получали 4,35 г 3-нитро-6,11-дигидродибензо[с,1][1,2]тиазепин-5,5-диоксида в виде желтого вещества.
НРЬС (А)=3,4 мин; М8[1се§+] МН+=291,4.
Стадия 3. Полученное перед этим вещество (6 ммоль, 1,746 г) растворяли в метаноле (50 мл) и обрабатывали метанольным раствором метоксида натрия (6 ммоль, 36 мл раствора, содержащего 385 мг натрия в 100 мл метанола). Затем полученный раствор сушили и упаривали досуха с помощью механического насоса, получая соответствующую натриевую соль сульфонамида в твердом виде. Это соединение растворяли в ЭМЕ (30 мл), добавляли метил-6-бромгексаноат (6 ммоль, 1,45 г) в ЭМЕ (10 мл) и нагревали смесь при 100°С в течение 3 ч до завершения реакции по данным НРЬС. Реакционную смесь упаривали под вакуумом с помощью механического насоса, остаток обрабатывали насыщенным раствором №1С1 и экстрагировали этилацетатом, осушали и упаривали досуха, получая продукт с количественным выходом.
НРЬС (А)=4,45 мин; М8[1се§+] МН+=419,8.
Стадия 4. Алкилированное промежуточное соединение (4,5 ммоль, 1,9 г) растворяли в горячей ледяной уксусной кислоте (80 мл) и вносили первую порцию железа, восстановленного водородом (2,5 г, 45 ммоль, разделено на 4 порции). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч; за первый час вносили остальные 3 порции железа. После кипячения около 1 ч реакционная смесь приобретала вид молочной суспензии бежевого цвета. По окончании реакции смесь охлаждали до 60°С и фильтровали через мембрану, промывая осадок уксусной кислотой. Фильтрат упаривали досуха, а остаток обрабатывали водой, экстрагировали ЭСМ, промывали 5% №1НС03 и осушали. После испарения растворителя получали метиловый эфир 6-(8-ацетиламино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклопентен-11-ил)гексановой кислоты в твердом виде (1,57 г).
Твердый эфир суспендировали в метаноле (30 мл), обрабатывали 1Ν №10Н (8 ммоль, 8 мл) и кипятили в течение 1 ч, отмечая исчезание эфира и образование кислоты методом НРЬС. Из реакционной смеси испаряли метанол под вакуумом, смесь разбавляли водой и экстрагировали примеси этилацетатом (50 мл), а оставшийся водный раствор подкисляли 1Ν НС1. Отделившееся вещество экстрагировали этилацетатом, осушали и упаривали, получая при этом 1,29 г твердого вещества с выходом 85,8%.
НРЬС (А)=3,19 мин; М8[1се§+] МН+=418,0.
Полученную перед этим 6-(8-ацетиламино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановую кислоту (387 мг, 0,93 ммоль) обрабатывали 95° этанолом (10 мл) и конц. НС1 (2 мл) и кипятили в течение 1 ч, отмечая методом НРЬС исчезание реагента и образование 30% кислоты и 70% этилового эфира. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, а остаток обрабатывали насыщенным раствором №С1. Смесь экстрагировали этилацетатом и после осушивания и упаривания досуха получали 290 мг твердой массы, которую использовали в неочищенном виде для следующей реакции.
Полученную перед этим неочищенную смесь (290 мг) растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли туда параформальдегид (105 мг, 3,5 ммоль), уксусную кислоту (0,15 мл, 2,5 ммоль) и МОВН3 (126 мг, 2 ммоль). Смесь перемешивали 48 ч при комнатной температуре до полного превращения в диметилированные производные. Реакционную смесь подкисляли 1Ν НС1, а через 1/2 ч подщелачивали 1Ν №10Н (8 мл) и кипятили в течение 1/2 ч, получая одно лишь кислотное производное.
После охлаждения продукт подкисляли 1Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом, а затем, после промывки насыщенным раствором №С1 и сушки, упаривали, получая 6-(8-диметиламино-10,10-диоксо-5,10дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановую кислоту в твердом виде, 232 мг с выходом 62%.
НРЬС (А)=2,94 мин; М8 [1се§+] МН+=404,1.
Промежуточный продукт (232 мг, 0,58 ммоль) растворяли в ЭМЕ (10 мл) и добавляли Εΐ3Ν (1,1 ммоль, 0,16 мл) при -10°С. По каплям добавляли этилхлорформиат (1 ммоль, 0,1 мл) и выдерживали смесь между -10 и 0°С в течение 1 ч. По окончании этого срока данную суспензию вносили полностью в смесь из ИН20Н-НС1 (2,8 ммоль, 200 мг) в ЭМЕ (3 мл), в которую был добавлен Εΐ3Ν (2,9 ммоль, 0,4 мл). Полученную реакционную смесь выдерживали 2 ч с перемешиванием. Образование гидроксамата отслеживали методом НРЬС. Реакционную смесь высушивали с помощью механического насоса, разбавляли насыщенным раствором №1С1 и экстрагировали этилацетатом (дважды). Экстракт осушали и после испарения растворителя получали неочищенное масло, которое подвергали очистке методом НРЬС на препаративной установке ΥΙιίιηαΙζιι (3 прохода) на колонке 8уште1гу Ргер С18, 19x300 мм, элюируя смесью из 80% воды и 20% ацетонитрила (содержащих по 0,1% ТЕА), образующих линейный градиент ί.Ή3ί.’Ν с возрастанием на 0,5% за 1 мин. Очищенные хроматографические фракции собирали и лиофилизировали. Получали 150 мг белого лиофилизованного вещества с выходом 48,5%.
НРЬС (А)=2,5 мин; М8[1се§+] МН+=419,1.
- 9 013015
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Η, δ) - 9,70 (тс, δ) - 9,09 (1Η, 8) - 7,26-7,24 (2Η, т) - 7,22 (1Н, т) - 7,14 (3Η, т) - 6,91 (1Η, 1) - 2,98 (2Η, Ь8) - 2,93 (3Η, т) - 2,20 (тс, 1) - 1,89 (2Η, 1) - 1,40 (4Η, т) 1,25 (2Η, т).
Следующие продукты получали аналогичным образом.
Пример 21. Гидроксиамид 6-(3-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
11Р1.С (А)=3,11 мин; М§[1се8+] МН+=462,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Η, 8) - 9,70 (тс, 8) - 9,49 (тс, 8) - 9,30 (1Η, 8) - 8,95 (тс, 8) 8,62 (1Η, 8) - 7,68 (1Η, άά) - 7,46 (1Η, 1ά) - 7,26 (1Η, ά) - 7,08 (1Η, ά) -6,92 (1Η, 1) - 6,74 (1Η, ά) - 6,58 (1Η, άά) - 3,76 (3Η, 8) - 2,95 (2Η, Ь8) - 2,20 (тс, 1) - 1,89 (2Η, 1) - 1,44-1,37 (4Η, т) - 1,25 (2Η, Ь8).
Пример 22. Гидроксиамид 6-(10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
11Р1.С (А)=3 мин; М§[1се8+] МН+=376,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ:10,28 (1Η, 8) - 9,69 (тс, 8) - 9,35 (1Η, 8) - 8,95 (тс, 8) -7,69 (1Η, άά) 7,47 (1Η, 1ά) - 7,30 (2Η, т) - 7,19 (2Η, т) - 6,99 (1Η, 1) - 6,91 (1Η, 1) - 3,00 (2Η, Ь8) - 2,20 (тс, 1) - 1,88 (2Η, 1) - 1,40 (4Η, т) - 1,25 (2Η, т).
Пример 23. Гидроксиамид 6-(10,10-диоксо-10Н-5-окса-10Х6-тиа-11-азадибензо[аД]циклогептен-11ил)гексановой кислоты.
НРРС (А)=3,28 мин; М§[1се8+] ΜΗ+=377,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,30 (1Η, 8) - 9,71 (тс, 8) - 8,95 (тс, 8) - 8,63 (1Η, 8) -7,80 (1Η, άά) 7,68 (1Η, 1ά) - 7,50-7,44 (4Η, т) - 7,39-7,34 (2Η, т) - 3,54 (2Η, 1) - 2,21 (тс, 1) -1,90 (2Η, 1) - 1,44 (4Η, т) 1,29 (2Η, т).
Пример 24. Гидроксиамид 6-(8-амино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
НРРС (А)=2,38 мин; Μδ[^8+] ΜΗ+=391,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,30 (1Η, Ь8) - 9,70 (тс, Ь8) - 9,28 (1Η, 8) - 8,97-8,26 (1Η, Ь8) - 7,41 (1Η, 8) - 7,28 (1Η, 1) - 7,25 (1Η, ά) - 7,19-7,16 (3Η, т) - 6,96 (1Η, 1) - 3,00 (2Η, Ь8) - 2,20 (тс, 1) - 1,89 (2Η, 1) 1,40 (4Η, т) - 1,24 (2Η, т).
Пример 25. Гидроксиамид 6-(2-фτор-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10δ6-τиа-5,11-диазадибензо|ай|циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
НРРС (А)=3,09 мин; Μδ[^8+] ΜΗ+=394,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Η, 8) - 10,08 (тс, 8) - 9,69 (тс, 8)- 9,35 (1Η, 8) -8,93-8,50 (1Η, Ь8) - 7,68 (1Η, άά) - 7,47 (1Η, 1ά) - 7,25 (1Η, ά) - 7,21 (2Η, т) - 7,12 (1Η, ά) -6,91 (1Η, 1) - 3,05 (2Η, Ь8) - 2,19 (тс, 1) - 1,88 (2Η, 1) - 1,40 (4Η, т) - 1,23 (2Η, т).
Пример 26. Гидроксиамид 6-(8-диметиламино-3-гидрокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
НРРС (А)=2,01 мин; Μδ[^8+] ΜΗ+=435,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,29 (1Η, 8) - 9,58 (1Η, 8) - 8,88 (1Η, 8) - 7,21 (1Η, ά) -7,18 (1Η, Ь8) 7,09 (1Η, Ь8) - 6,91 (1Η, ά) - 6,51 (1Η, 8) - 6,33 (1Η, ά) - 3,14-2,74 (2Η, Ь8)-2,91 (3Η, 8) - 2,21 (тс, 1) - 1,89 (2Η, 1) - 1,42 (2Η, т) - 1,38 (2Η, т) - 1,25 (2Η, Ь8).
Пример 27. Гидроксиамид 6-(8-диметиламино-3-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
ИРРС (А)=2,42 мин; Μδ[^8+] ΜΗ+=449,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,30 (1Η, 8) - 9,71 (тс, 8) - 8,89 (1Η, 8) - 8,63 (1Η, 8) -7,16 (1Η, ά) 7,05 (1Η, άά) - 7,01 (1Η, ά) - 6,90 (1Η, ά) - 6,64 (1Η, ά) - 6,47 (1Η, ά) - 3,74 (3Η, 8) - 3,03 (2Η, Ь8) - 2,85 (6Η, 8) - 2,20 (тс, 1) - 1,89 (2Η, 1) - 1,41 (2Η, т) - 1,37 (2Η, т) -1,25 (2Η, т).
Пример 28. Гидроксиамид 6-(7-метил-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
11РРС (А)=3,3 мин; Μδ[^8+] ΜΗ+=390,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Η, 8) - 9,69 (тс, 8) - 9,26 (1Η, 8) - 8,94 (1Η, Ь8) -7,57 (1Η, ά) 7,28 (1Η, 1ά) - 7,18 (2Η, т) - 7,10 (1Η, 8) - 6,97 (1Η, 1ά) - 6,74 (1Η, ά) - 2,96 (2Η, Ь8) - 2,30 (3Η, 8) - 2,20 (тс, Ь8) - 1,88 (2Η, 1) - 1,43-1,36 (4Η, т) - 1,24 (2Η, т).
Пример 29. Гидроксиамид 6-(2-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
ИРРС (А)=3,18 мин; Μδ[^8+] ΜΗ+=406,1.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, 600 МГц) δ: 10,28 (1Η, 8) - 9,69 (тс, 8) - 9,15 (1Η, 8) - 7,65 (1Η, ά) -7,42 (1Η, 1) -
7,21 (1Η, ά) - 7,12 (1Η, ά) - 6,95 (1Η, άά) - 6,85 (1Η, 1) - 6,75 (1Η, ά) - 3,75 (3Η, 8) - 3,05 (2Η, Ь8) - 2,20 (тс, 1) -
1,89 (2Η, 1) - 1,42 (4Η, т) - 1,25 (2Η, т).
Пример 30. Гидроксиамид 6-(7-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[аД]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
- 10 013015
НРЬС (А)=3,2 мин; М§[1се8+] МН+= 406,1.
Ή-ЯМР (1)\18О-й.. 600 МГц) 5: 10,29 (1Н, 8) - 9,70 (тс, 8) - 9,32 (1Н, 8) - 8,94-8,47 (1Н, Ь8) - 7,60 (1Н, й) - 7,29 (1Н, 1) - 7,17 (2Н, т) - 6,98 (1Н, 1) - 6,82 (1Н, й) - 6,53 (1Н, йй) -3,81 (1Н, 8) - 2,96 (2Н, Ь8) -
2.20 (тс, 1) - 1,89 (2Н, 1) - 1,44-1,37 (4Н, т) - 1,25 (2Н, т).
Пример 31. Гидроксиамид 6-(11-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5Н-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,й] циклогептен-7-илокси)гексановой кислоты.
НРЬС (А)=3,43 мин; М§[1се8+] МН+=406,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-й6. 600 МГц) δ: 10,34 (1Н, 8) - 9,74 (тс, 8) - 9,26 (1Н, 8) - 9,00 (тс, 8) -8,65 (1Н, Ь8) 7,58 (1Н, й) - 7,26 (1Н, 1) - 7,24 (1Н, й) - 7,12 (1Н, й) - 6,96 (1Н, й) - 6,52 (1Н, йй) - 4,01 (2Н, 1) - 2,83 (3Н, 8) - 2,30 (тс, 1) - 1,98 (2Н, 1) - 1,74 (2Н, т) - 1,57 (2Н, т) - 1,39 (2Н, т).
Пример 32. Гидроксиамид 6-(4-амино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,й]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А)=3,28 мин; М§[1се8+] МН+=391,2.
Ή-ЯМР (ОМ8О-й6, 600 МГц) δ: 10,30 (1Н, 8) - 9,70 (тс, 8) - 8,97-8,23 (1Н, Ь8) - 7,80 (1Н, 8) - 7,65 (1Н, й) - 7,43 (2Н, т) - 6,89 (1Н, т) - 6,86 (1Н, й) - 6,83 (1Н, йй) - 6,61 (1Н, й) -6,02 (3Н, Ь8) - 3,11 (2Н, Ь8) -
2.21 (тс, 1) - 1,89 (2Н, 1) - 1,42 (4Н, т) - 1,27 (2Н, Ь8).
Пример 33. Гидроксиамид 6-(10-оксо-4Н,10Н-2-тиа-4,9-диазабензо[1]азулен-9-ил)гексановой кислоты.
Стадия 1. Вносили 1,1 г металлического натрия, предварительно нарезанного на тонкие стружки, в 11 мл метанола при сильном перемешивании. Полученный раствор нагревали до кипения и медленно (около 10 мин) добавляли 3,0 г метил-3-[(2-метокси-2-оксоэтил)тио]пропаноата. Раствор опять доводили до кипения на 30 мин, а затем давали остыть до комнатной температуры. Все это выливали на лед и воду (около 100 мл) при перемешивании, потом перемешивали 30-40 мин и подкисляли до рН 2 с помощью конц. НС1. Воды экстрагировали 5 раз дихлорметаном, органические экстракты объединяли и осушали, а затем концентрировали на роторном испарителе, получая 1,7 г масла.
Анализ методом СС-масс-спектрометрии показал присутствие другого изомера (метилтетрагидро3-окса-2-тиофенкарбоксилата) на уровне около 3% (НРЬС (А)=2,53 мин). Неочищенный продукт подвергали очистке на установке Е1а8Й Ма81ег Рег8опа1 на заполненной силикагелем (20 г) колонке 8ТКАТА фирмы Рйепотепех. Неочищенный продукт растворяли в смеси дихлорметан:гексан =1:1, затем наносили на колонку и элюировали смесью дихлорметан:гексан =1:1. Получали 1,12 г белого вещества.
Выход: 54%.
НРЬС (А)=2,61 мин.
Стадия 2. 1,3,4,9-Тетрагидро-10Н-тиено[3,4-Ь][1,5]бензодиазепин-10-он. Раствор, полученный при растворении 1,12 г метилтетрагидро-4-окса-3-тиофенкарбоксилата и 0,76 г о-фенилендиамина в 27 мл безводного толуола, нагревали до кипения на 2,5 ч с использованием водоотделителя Эеап-Ейагк для удаления воды. Раствору давали остыть до комнатной температуры. Образовался оранжевый осадок, который отфильтровывали через пористую мембрану и оставляли сушиться на воздухе. При этом получали 1,14 г чистого 1,3,4,9-тетрагидро-10Н-тиено[3,4-Ь][1,5]бензодиазепин-10-она.
Выход: 75%.
НРЬС (А)=2,43 мин; М§[1се8+] МН+=219,2.
Стадия 3. Порциями вносили 698 мг Ν-хлорсукцинимида в смесь из 1,14 г полученного перед этим продукта в 11 мл безводного пиридина в атмосфере азота с перемешиванием так, чтобы внутренняя температура реакции оставалась между 10 и 15°С с помощью водоледяной бани. По окончании внесения всё это доводили до 60°С на 30 мин, а затем доводили до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали на 100 мл воды со льдом и оставляли на 20 мин с перемешиванием. Образовавшийся осадок затем отфильтровывали через пористую мембрану и оставляли на несколько часов сушиться на фильтровальной бумаге. Получали 1,01 г 4,9-дигидро-10Н-тиено[3,4-Ь][1,5]бензодиазепин-10-она с чистотой >95%.
Выход: 90%.
НРЬС (А)=2,77 мин; М§[1се8+] МН+=217,2.
Трициклическое соединение превращали в конечный продукт аналогично описанному способу.
НРЬС (А)=2,82 мин; М§[1се8+] МН+=346,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-й6. 600 МГц) δ: 10,27 (1Н, 8) - 9,68 (тс, 8) - 8,94 (тс, 8) - 8,61 (1Н, 8) - 7,96 (2Н, й) 7,31 (1Н, й) - 7,08 (2Н, т) - 7,03 (1Н, т) - 6,60 (1Н, й) - 3,94 (2Н, 1) - 2,18 (тс, 1) - 1,86 (2Н, 1) - 1,46-1,38 (4Н, т) - 1,21 (2Н, т).
Следующие соединения получали точно таким же образом.
Пример 34. Гидроксиамид 6-(6,7-дихлор-10-оксо-4Н,10Н-2-тиа-4,9-диазабензо[1]азулен-9-ил)гексановой кислоты.
НРЬС (А)=3,52 мин; М§[1се8+] МН+=314,1.
Ή-ЯМР (ОМ8О-й6. 600 МГц) δ: 10,29 (1Н, 8) - 9,70 (тс, 8) - 8,95 (тс, 8) - 8,63 (1Н, Ь8) - 8,25 (1Н, 8) 8,04 (1Н, й) - 7,64 (1Н, 8) - 7,31 (1Н, 8) - 6,65 (1Н, й) - 8,97 (2Н, 1) - 2,18 (тс, 1) - 1,87 (2Н, 1) - 1,41 (4Н, т) 1,20 (2Н, т).
- 11 013015
Пример 35. И-Гидрокси-4-[1-(11-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-6-карбонил)пиперидин-4-ил]бутирамид.
НРЬС (В)=7,66 мин; М8[1се8+] МН+=423,1.
Ή-ЯМР ЩМБО-а6, 600 МГц) δ: 10,32 (1Н, 8) - 10,06 (1Н, 8) - 9,73 (тс, 8) - 8,99 (тс, 8) -8,65 (1 Н, 8) 7,67 (1Н, άά) - 7,37 (1Н, ί) - 7,06 (1Н, ά) - 7,01-6,95 (3Н, т) - 6,90 (2Н, ί) - 4,54 (1Н, ά) - 3,37 (1Н, ά) - 2,93 (1Н, Ь8) - 2,81 (1Н, ί) - 2,25 (тс, ί) - 1,92 (2Н, ί) - 1,76 (1Н, т) -1,48 (4Н, т)- 1,18 (3Н, Ь8)-0,84 (1Н, Ь8).
Методы НРЬС.
(A) Колонка 2огЬах™, 8В-18, 3,5 мм, 100 А (50x4,6 мм), Н2О+0,1%ТРА/МеСИ +0,1% ТРА, от 95/5 до 5/95 за 6,5 мин+1 мин изократически. Ф=3 мл/мин, λ=220, 254 нм.
(B) Колонка 8утте1гу 300, С-18,5 мкм (250x4,6 мм), Н2О+0,1%ТРА/МеСЫ +0,1% ТРА, от 85/15 до 5/95 за 20 мин + 4 мин изократически. Ф=1 мл/мин, λ=210 нм.
Сокращения в методе ЯМР тс=второстепенный конформер,
Ь8=широкий сигнал, т=мультиплет или наложение мультиплетов.
Показания для терапии.
Ингибиторы гистондеацетилазы представляют собой класс потенциальных средств для терапии или профилактики патологических состояний, вызванных нарушением экспрессии генов, как то воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций, опухолей и др.
В частности, они возникают как новый класс лекарств с противоопухолевым действием. Описана связь между некоторыми опухолевыми патологиями, такими как рак молочной железы, толстой кишки и легких, и степенью ацетилирования хроматина в ядре. Препараты, способные модулировать перестройку хроматина, способны ингибировать пролиферацию опухолей и могли бы стать новыми инструментами для лечения раковых патологий в не столь отдаленном будущем. Многие экспериментальные данные ведут к предположению о том, что главной областью применения этих препаратов могла бы стать комбинированная терапия. Значительная переносимость, как следует из первых клинических испытаний, вызывает уверенность в том, что этот класс молекул подходит для комбинированной терапии вместе с традиционными лекарствами типа цитотоксических препаратов или вместе с радиотерапевтическим лечением или с противораковыми средствами нового поколения. В частности, настоящим изобретением также предусмотрено комбинирование обладающих активностью ингибиторов гистондеацетилазы соединений общей формулы (I) с одним или несколькими химиотерапевтическими соединениями из числа обычных цитотоксических средств, деметилирующих средств, ингибиторов циклин-зависимых киназ, веществ, способствующих дифференцировке, модуляторов передачи сигналов, антагонистов Н8Р-90, ингибиторов протеасом. Предпочтительными соединениями являются соединения, выбранные из следующих групп:
из обычных цитотоксических средств: флударабин, гемцитабин, децитабин, паклитаксель, карбоплатин и ингибиторы топоизомеразы Ι/ΙΙ, в том числе этопозид, иринотекан, топотекан, Т-128, и такие антрациклины, как доксорубицин, сабарубицин, даунорубицин;
из деметилирующих средств (вызывающих деметилирование ДНК): 5-аза-2'-дезоксицитидин (5-азаάС), 5-азацитидин;
из ингибиторов циклинзависимых киназ: флавопиридол, оломоуцин, росковитин, пурваланол В, С1А9499. 6^5181, ССР60474, ССР74514, АС12286, АС12275, стауроспорин, иСИ-01;
из веществ, способствующих дифференцировке: ретиноевая кислота и её производные (полностью транс-ретиноевая кислота (АТКА), 13-цис-ретиноевая кислота (СКА)), РМА (форболмиристат-ацетат);
из модуляторов передачи сигналов: ТКА1Ь, иматиниб-мезилат, ЬУ-294002, бортезомиб;
из антагонистов Н8Р-90: гелданамицин и его аналоги (17-ААС);
из ингибиторов протеасом: лактацистин, М6132, бортезомиб (Vе1саάе™).
Биологическая активность.
Активность соединений в качестве ингибиторов гистондеацетилазы (НОАС) измеряли методом ацетилирования ίη νίίΓΟ. Затем соединения оценивали в качестве ингибиторов пролиферации раковых культур клеток человека. Сводка полученных данных представлена в таблице.
Деацетилазная активность в экстрактах ядер клеток НеЬа (раковых клеток шейки матки человека).
Определение (набор Р1иог άе Ьу8™, ВюМо1) состояло из двух стадий: на первой стадии субстрат, содержащий ацетилированный остаток лизина, реагировал с ядерным экстрактом (НеЬа), содержащим энзиматическую активность, в присутствии и в отсутствие ингибиторов. На второй стадии добавляли флуорогенный реагент, который окрашивает деацетилированные остатки. При ингибировании деацетилазной активности происходит снижение флуоресценции. Результат выражали в процентах ингибирования относительно контроля, не содержащего ингибитора в концентрации 1 мкМ.
- 12 013015
Оценка цитотоксической активности на культуре клеток карциномы толстой кишки человека НСТ-116.
Клетки карциномы толстой кишки человека НСТ-116 высевали на 96-луночные планшеты в культуральной среде ΚΡΜΙ1640 с добавлением 10% ЕВ8 и 2 мМ глутамина. Через 24 ч после посева добавляли соединения в различных концентрациях. Все соединения разводили ΌΜ8Θ таким образом, чтобы конечная концентрация в культурах не превышала 0,5%. Через 72 ч после добавления соединений измеряли жизнеспособность клеток при помощи красителя А1атаг В1ие. Результаты выражали в процентах жизнеспособных клеток среди обработанных относительно контроля, получавшего только носитель.
Пример Ингибирование в % при 0,1 цМ 1С50 (НСТ-116)
Пример 8 73 0,105
Пример 9 83 0,04
Пример 10 77 0,03
Пример 11 73 0,05
Пример 12 66 0,64
Пример 13 73 0,31
Пример 14 65 0,2
Пример 15 62 0,2
Пример 17 40 0,8
Пример 20 40 0,39
Пример 21 57 0,29
Пример 23 48 0,19
Пример 25 42 1,5
Пример 26 66 1
Пример 27 63 0,4
Пример 29 54 0,9
Пример 30 65 0,39
Пример 32 47 2
Пример 34 40 0,8
В тех же опытах суберанилогидроксамовая кислота (8АНА), включенная в качестве эталона, проявляла ингибиторный эффект в 55% при 0,1 мкМ.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где X выбран из группы СО, 8О2;
    Υ выбран из группы О, 8, 8О, 8О2, С=О, Ν-Κ6;
    А и В выбраны независимо из 5- или 6-членных колец, ароматических групп типа фенила или гетероароматических групп, выбранных из группы: тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксатиазол, 1,2,3-триазол, пиридин;
    Κι, Р2. Р3. Н4 выбраны независимо из группы: Н, галоген, СЕ3, NО2, ΝΡ9Ρ|0. ΟΝ, С1-6-алкил, ОН, ОС1-6-алкил, О-(СН2)2-НК9К10, С11.-Ζ-Ι/ СОН., СИДиК^, 8Κ., 8ОЯ15, 8О2Я15, О-(СН3)..СОННОН;
    Н5 и Н6 могут независимо означать группу, выбранную из Н, С1-6-алкила, О1-(СН2)МСОННОН;
    Н8 означает группу (СН2)р-Яц, где Иц может означать метил или гидроксил;
    Ζ выбран из группы О, ΝΚι2, 8;
    О может означать химическую связь или может быть выбран из группы -О-, -8-, -ΝΚ12-, -НК9СО-, -СОНК9-, -СО^-, где означает группу, выбранную из пиперидина или пирролидина;
    01 может означать химическую связь или -СО-;
    Н9 и Ню могут независимо означать Н или С1-6-алкил;
    Н12 означает Н или группу Н8;
    Н13 и Κι4 могут либо одновременно означать атом фтора, либо означать атомы кислорода, соединенные алкильной цепочкой, состоящей из 2 или 3 СН2;
    Н15 означает С1-6-алкил;
    η означает целое число между 2 и 6;
    р означает целое число между 0 и 5;
    с теми ограничениями, что в молекуле всегда должна быть только одна группа, содержащая гидроксамат (СН2)ПСОННОН; и если Х=СО, а А и В одновременно означают группу бензола, то Н3 и Н4 не могут означать р(СН2)ПСО1ННОН.
    - 13 013015
  2. 2. Соединения по п.1 гидроксиамид 6-(11-оксо-5,11-дигидродибензо [Ь,е][1,4] диазепин-10-ил)гексановой кислоты; гидроксиамид 6-(11-оксо-11Н-дибензо [Ь,Т] [ 1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-метокси-11-оксо-5,11-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)гексановой ки слоты;
    гидроксиамид 6-(8-метокси-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-хлор-11-оксо-5,11-дигидродибензо [Ь,е][1,4] диазепин-10-ил)гексановой кислоты; гидроксиамид 6-(8-хлор-11-оксо-11 Н-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-метил-11-оксо-5,11-дигидродибензо[Ь,е][1,4]диазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(5,5,11-триоксо-5,11-дигидро-5Х6-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-метокси-5,5,11-триоксо-5,11-дигидро-5Х6-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-хлор-5,5,11-триоксо-5,11-дигидро-5Х6-дибензо[Ь,Г][1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-метокси-5,11-диоксо-5,11-дигидро-5Х4-дибензо|Ь.Г||1,4]тиазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(11-оксо-11Н-дибензо [Ь,Г] [ 1,4]оксазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-метокси-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,Г][1,4]оксазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-хлор-11-оксо-11Н-дибензо[Ь,Г][1,4]оксазепин-10-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 7-(11-оксо-11Н-дибензо [Ь,Г] [ 1,4]оксазепин-10-ил)гептановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(5 -оксо-5,11 -дигидробензо [Ь] пиридо [2,3-е][1,4] диазепин-6-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(6,7-дихлор-10-оксо-4Н,10Н-2-тиа-4,9-диазабензо[Г]азулен-9-ил)гексановой кисло
    6-(8-метокси-5-оксо-5,11 -дигидробензо [Ь]пиридо [2,3-е][1,4] -диазепин-6-ил)гексано
    6-(8,9-диметил-5-оксо-5,11-дигидробензо[Ь]пиридо[2,3-е][1,4]-диазепин-6-ил)гекса
    6-(8-диметиламино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]цик
    6-(10,10-диоксо-10Н-5-окса-10Х6-тиа-11-азадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексаты;
    гидроксиамид вой кислоты;
    гидроксиамид новой кислоты;
    гидроксиамид логептен-11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(3-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид новой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-амино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(2-фтор-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-диметиламино-3-гидрокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо [а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(8-диметиламино-3-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо [а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(7-метил-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(2-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(7-метокси-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(11-метил-10,10-диоксо-10,11-дигидро-5Н-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен-7-илокси)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(4-амино-10,10-диоксо-5,10-дигидро-10Х6-тиа-5,11-диазадибензо[а,б]циклогептен11-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(10-оксо-4Н,10Н-2-тиа-4,9-диазабензо[Г]азулен-9-ил)гексановой кислоты;
    гидроксиамид 6-(6,7-дихлор-10-оксо-4Н,10Н-2-тиа-4,9-диазабензо[Г]азулен-9-ил)гексановой кисло ты;
    Ы-гидрокси-4-[1-(11 -оксо-10,11 -дигидро-5Н-дибензо [Ь,е] [ 1,4] диазепин-6-карбонил)пиперидин-4ил]бутирамид.
  3. 3. Применение соединений по п.1 для получения фармацевтических композиций, применимых в ка
    - 14 013015 честве ингибиторов гистондеацетилазы.
  4. 4. Применение по п.3 для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций и опухолевых патологий.
  5. 5. Применение по п.4 для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения опухолевых патологий.
  6. 6. Применение соединений по п.1 в комбинации с одним или несколькими активными началами, выбранными из химиотерапевтических средств, для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения опухолевых патологий.
  7. 7. Применение соединений по п.1 для получения фармацевтических композиций, применимых в комбинации с радиотерапевтическим лечением для лечения опухолевых патологий.
  8. 8. Применение по п.6 в комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы обычных цитотоксических средств, деметилирующих средств, ингибиторов циклинзависимых киназ, веществ, способствующих дифференцировке, модуляторов передачи сигналов, антагонистов Н8Р-90, ингибиторов протеасом.
  9. 9. Применение по п.8 для получения комбинации с одним или несколькими соединениями, выбранными из обычных цитотоксических средств: флударабина, гемцитабина, децитабина, паклитакселя, карбоплатина и ингибиторов топоизомеразы Ι/ΙΙ, в том числе этопозида, иринотекана, топотекана, Т-128, и таких антрациклинов, как доксорубицин, сабарубицин, даунорубицин; из деметилирующих средств: 5аза-2'-дезоксицитидина (5-аза-бС), 5-азацитидина; из ингибиторов циклинзависимых киназ: флавопиридола, оломоуцина, росковитина, пурваланола В, С\У9499. С\У518Е С0Р60474, С0Р74514, А012286, АС12275. стауроспорина, иСЫ-01; из веществ, способствующих дифференцировке: ретиноевой кислоты и её производных (полностью транс-ретиноевой кислоты (АТКА), 13-цис-ретиноевой кислоты (СКА)), РМА (форболмиристат-ацетата); из модуляторов передачи сигналов: ТКА1Ь, иматиниб-мезилата, ЬУ294002, бортезомиба; из антагонистов Н8Р-90: гелданамицина и его аналогов (17-АА0); из ингибиторов протеасом: лактацистина, М0132, бортезомиба (Уе1сабе™).
  10. 10. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединение общей формулы (I) по пп.1-4, для лечения воспалительных заболеваний, диабета, осложнений диабета, гомозиготной талассемии, фиброза, цирроза, острой промиелоцитарной лейкемии (АРЬ), отторжения трансплантатов, аутоиммунных заболеваний, протозойных инфекций и опухолевых патологий.
EA200701969A 2005-03-15 2006-03-13 N-ГИДРОКСИАМИДЫ, ω-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ, КАК ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМАХ EA013015B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000042 IT1362675B (it) 2005-03-15 2005-03-15 N-idrossiammidi -sostituiti con gruppi triciclici come inibitori dell'istone deacelitasi,loro preparazione ed impiego in formulazioni farmaceutiche
PCT/EP2006/060661 WO2006097449A1 (en) 2005-03-15 2006-03-13 N-hydroxyamides omega-substituted with tricyclic groups as histone deacetylase inhibitors, their preparation and use in pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701969A1 EA200701969A1 (ru) 2008-02-28
EA013015B1 true EA013015B1 (ru) 2010-02-26

Family

ID=36676439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701969A EA013015B1 (ru) 2005-03-15 2006-03-13 N-ГИДРОКСИАМИДЫ, ω-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ, КАК ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМАХ

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20080275023A1 (ru)
EP (1) EP1863776A1 (ru)
JP (1) JP2008533088A (ru)
KR (1) KR20080003336A (ru)
CN (1) CN101142197A (ru)
AP (1) AP2007004170A0 (ru)
AR (1) AR053171A1 (ru)
AU (1) AU2006222883A1 (ru)
BR (1) BRPI0608549A2 (ru)
CA (1) CA2600521A1 (ru)
CO (1) CO6321131A2 (ru)
EA (1) EA013015B1 (ru)
IL (1) IL185879A0 (ru)
IT (1) IT1362675B (ru)
MA (1) MA29673B1 (ru)
MX (1) MX2007011071A (ru)
NI (1) NI200700222A (ru)
NO (1) NO20075229L (ru)
SA (1) SA06270133B1 (ru)
TW (1) TW200719900A (ru)
WO (1) WO2006097449A1 (ru)
ZA (1) ZA200708754B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519546C1 (ru) * 2013-01-16 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16а

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0523040D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
EP2343286B1 (en) * 2006-10-28 2014-12-31 Methylgene, Inc. Dibenzo[b,f][1,4]oxazepine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2013205135B2 (en) * 2006-10-28 2015-11-05 Forum Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2102201B1 (en) * 2006-12-11 2010-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepine sulfonamides as bombesin receptor subtype-3 modulators
JP2011102240A (ja) * 2008-02-29 2011-05-26 Univ Of Tokyo 三環性化合物
US8202989B2 (en) 2009-01-12 2012-06-19 Council Of Scientific And Industrial Research One step process for the preparation of substituted 5, 10-dihydrodibenzo [b,e][1, 4]diazepine-11-ones
WO2011130628A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
WO2012045194A1 (en) * 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer
KR20150119390A (ko) 2013-02-19 2015-10-23 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 항암제로서의 삼환식 헤테로사이클
JP2017512766A (ja) 2014-03-11 2017-05-25 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 抗癌剤としてのトリシクリル−２−アミノシクロアルカノール由来スルホンアミド
JP2017507962A (ja) 2014-03-11 2017-03-23 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 限定された三環式スルホンアミド
WO2016083276A1 (de) 2014-11-25 2016-06-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
WO2016089797A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
EP3347355B1 (en) 2015-09-09 2022-07-13 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Heterotricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
WO2017044571A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic sultam sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents
EP3347350A1 (en) 2015-09-09 2018-07-18 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
CN105806973B (zh) * 2016-03-10 2019-01-18 中国医学科学院肿瘤医院 Uplc-ms/ms法测定人血浆中莎巴比星及其代谢产物m3的血药浓度
EP3749654A4 (en) 2018-02-06 2021-11-03 The Board of Trustees of the University of Illinois BENZOTHIOPHENE ANALOGUES SUBSTITUTED AS SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR DEGRADATION AGENTS
KR102243465B1 (ko) * 2019-08-05 2021-04-22 리퓨어생명과학 주식회사 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물
KR102301274B1 (ko) * 2019-08-05 2021-09-14 리퓨어생명과학 주식회사 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물
WO2023020416A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 勤浩医药（苏州）有限公司 三环化合物、包含其的药物组合物及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085883A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53121780A (en) * 1977-04-01 1978-10-24 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Dibenzazepin derivatives and process for their preparation
JPS6033110B2 (ja) * 1977-09-12 1985-08-01 帝国臓器製薬株式会社 ジベンズアゼピン誘導体
EP1577301B1 (en) * 2002-12-25 2012-09-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Antithrombotic diaminocyclohexane derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085883A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic alkylhydroxamates, their preparation and their use as cell proliferation inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519546C1 (ru) * 2013-01-16 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16а
WO2014112898A1 (ru) * 2013-01-16 2014-07-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16a
CN104870428A (zh) * 2013-01-16 2015-08-26 生物集成有限责任公司 与cd16a受体相互作用的缀合物和小分子
EA028617B1 (ru) * 2013-01-16 2017-12-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16a

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008533088A (ja) 2008-08-21
ITFI20050042A1 (it) 2006-09-16
TW200719900A (en) 2007-06-01
AP2007004170A0 (en) 2007-10-31
NO20075229L (no) 2007-11-08
CA2600521A1 (en) 2006-09-21
US20080275023A1 (en) 2008-11-06
NI200700222A (es) 2008-07-24
EA200701969A1 (ru) 2008-02-28
AR053171A1 (es) 2007-04-25
MX2007011071A (es) 2007-10-08
ZA200708754B (en) 2008-10-29
IT1362675B (it) 2009-06-25
MA29673B1 (fr) 2008-08-01
AU2006222883A1 (en) 2006-09-21
BRPI0608549A2 (pt) 2010-01-12
CN101142197A (zh) 2008-03-12
KR20080003336A (ko) 2008-01-07
IL185879A0 (en) 2008-01-06
EP1863776A1 (en) 2007-12-12
SA06270133B1 (ar) 2009-05-16
WO2006097449A1 (en) 2006-09-21
CO6321131A2 (es) 2011-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013015B1 (ru) N-ГИДРОКСИАМИДЫ, ω-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИМИ ГРУППАМИ, КАК ИНГИБИТОРЫ ГИСТОНДЕАЦЕТИЛАЗЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ФОРМАХ
CN115141215B (zh) Kras g12d蛋白抑制剂和其用途
US11174212B2 (en) 2,3,5-trimelthyl-6-nonylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione for suppressing and treating alpha-synucleinopathies, tauopathies, and other disorders
Anderson et al. Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters
EP3046917B1 (en) Quinazoline derivatives and their use as dna methyltransferase inhibitors
CN117500799A (zh) 作为kras g12d抑制剂的取代的稠合吖嗪
CZ281688B6 (cs) Farmaceutické sloučeniny
TWI801394B (zh) 作為mek抑制劑的類香豆素環類化合物及其應用
FR2941948A1 (fr) Derives d&#39;azaindoles en tant qu&#39;inhibiteur des proteines kinases abl et src
Berecz et al. Towards Tianeptine Analogues: Synthesis of New Ring Systems Containing a Dibenzo [c, f][1, 2] thiazepine S, S-Dioxide Core
WO2010004198A2 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0607129B1 (fr) Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation
CN113840605B (zh) N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2h-吲唑-5-基)嘧啶-2-胺盐酸盐的结晶形式及其用途
JP2009537616A (ja) ２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシ−アルキルアミドの誘導体、この調製およびこの使用、ならびにこれを含有する組成物
RU2802512C2 (ru) Способ получения 2-[(3r)-3-метилморфолин-4-ил]-4-(1-метил-1h-пиразол-5-ил)-8-(1h-пиразол-5-ил)-1,7-нафтиридина
CN116444517B (zh) 一种羧酰胺类化合物及其在制备去泛素化酶usp28抑制剂中的应用
EP3898587B1 (en) Condensed pyrroles as novel bromodomain inhibitors
PT100518A (pt) Derivados de 1,4-benzotiazepina-3 (2h)ona,seu uso e processo de preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
CA2720464A1 (en) Gabaa receptor modulators
Nadler et al. Stereospecificity of myofibrillar calcium sensitivity and PDE inhibition in cardiotonic thiadiazinones
Berecz et al. Synthesis of bridged analogues of the antidepressant drug tianeptine. Representatives of a new ring system
CN117545742A (zh) 嘧啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN118005630A (zh) 一类zak抑制剂、其制备方法及应用
RU1838305C (ru) Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
CN118184661A (zh) 一种吡咯并喹唑啉酮衍生物及其制备方法与抗结核应用