SA06270133B1 - تحضير مركبات n- هيدروكسي أميد تحمل بدائل عند الموقع أوميغا من مجموعات ثلاثسة الحلقه بصفتها مثبطات لهستون دياستيلاز واستخدامها في التراكيب الصيدلانية - Google Patents

تحضير مركبات n- هيدروكسي أميد تحمل بدائل عند الموقع أوميغا من مجموعات ثلاثسة الحلقه بصفتها مثبطات لهستون دياستيلاز واستخدامها في التراكيب الصيدلانية Download PDF

Info

Publication number
SA06270133B1
SA06270133B1 SA06270133A SA06270133A SA06270133B1 SA 06270133 B1 SA06270133 B1 SA 06270133B1 SA 06270133 A SA06270133 A SA 06270133A SA 06270133 A SA06270133 A SA 06270133A SA 06270133 B1 SA06270133 B1 SA 06270133B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
dibenzo
hydroxyamide
dihydro
group
alkyl
Prior art date
Application number
SA06270133A
Other languages
English (en)
Inventor
انتونيو جويدي
تولا ديمولاس
دانيلو جيانوتي
نيكولاس هارمات
Original Assignee
ميناريني انترنشنال اوبيريشنز لوكسمبورج اس. ايه.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ميناريني انترنشنال اوبيريشنز لوكسمبورج اس. ايه. filed Critical ميناريني انترنشنال اوبيريشنز لوكسمبورج اس. ايه.
Publication of SA06270133B1 publication Critical patent/SA06270133B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/08—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

الملخص : يتعلق هذا الاختراع بمركبات جديدة من N- هيدروكسي أميد N-hydroxyamides لأحماض ع(عادي)- ألكيل كربوكسيليك -n alkyl carboxylic acids تحمل بدائل عند الموقع أوميغا omega من أنظمة ملائمة ثلاثية الحلقة tricyclic تتميز بحلقة مركزية سباعية الأعضاء ، لها فعالية بصفتها مثبطات inhibitors لهستون دياستيلاز histone deacetylase (HDAC).

Description

١ ‏تحضير مركبات 77-هيدروكسي أميد تحمل بدائل عند الموقع أوميغا من مجموعات ثلاثية‎ ‏الحلقة بصفتها مثبطات لهستون دياستيلاز واستخدامها في التراكيب الصيدلانية‎
N-hydroxyamides @-substituted with tricyclic groups as histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن بمركبات 7<-هيدروكسي أميد ‎Nohydroxyamides‏ من أحماض ع (عادي)- ألكيل كربوكسيليك ‎n-alkyl carboxylic acids‏ تحمل بدائل عند الموقع أوميغا ‎omega‏ وهي عبارة عن مركبات مثبطة لهستون دياستيلاز ‎chistone deacetylase‏ وبعمليات ° تحضيرها وباستخدامها من أجل تحضير تركيبات صيدلية ‎pharmaceutical formulations‏ تستخدم في معالجة الأمراض التي تقوم آلية تنظيم الجينات ‎gene regulation mechanism‏ بدور أساسي فيها. ويتعلق وجه خاص للاختراع الراهن بمركب بالصيغة العامة ([):
Rs
R, X—N R; al A
Ry Y Rez 0 ْ حيث: يتم اختيار ‎X‏ من المجموعة: ‎«CS «CO‏ يوي ‎CH;‏ يتم اختيار ؟ من المجموعة؛: ف ق ‎¢SO‏ يوي ‎CH- «N-R6 «C=CH, ¢«C=0 «CH,‏ 6؛ 011-629 » ‎C=CH-CO-R7‏
دس يتم اختيار ه و 3 كل على حدة من حلقات خماسية أو سداسية الأعضاء -6 ‎or‏ -5 ‎US je «membered‏ عطرية ‎aromatics‏ مثل الفئيل ‎phenyl‏ أو مركبات عطرية ‎Allie‏ ‏025 © تختار من المجموعة المكونة من: فوران ‎furan‏ ثيوفين ‎thiophene‏ بيبرول ‎epyrrole‏ أكسازول ‎oxazole‏ ثيازول ‎cthiazole‏ إيميدازول ‎imidazole‏ بيرازول ‎«pyrazole‏ ‎oe‏ أيزوكسازول ‎cisoxazole‏ أيزوثيازول ‎١٠ cisothiazole‏ ا ؟-أكسافيازول ‎¢1,2,3-oxathiazole‏ ‎١‏ ء ‎¢1,2,3-triazole JLT‏ بيريدين ‎pyridine‏ بيريدازين ‎cpyridazine‏ بيريميدين ‎pyrimidine‏ وبيرازين ‎.pyrazine‏ ‏يتم اختيار 81 ‎R3 R2‏ 84 كل على حدة من المجموعة: ‎chalogen (pa sila (H‏ ‎¢«(CH,)m-CONRIR10 «COOH «CN ¢«NRIR10 ¢NO; «CFs‏ ألكيل 01-6 ‎alkyl‏ 01-6؛ ‎«OH‏ ‎٠١‏ ألكيل ‎alkyl O-C1-6‏ 0-01-6؛ 0— بروبيل حلقي ‎<O-cyclopropyl‏ ألكيل ‎O- O-(CHyp),-0-Cl-6‏ ‎«CR9R13R14 «CORY «CH,-Z-R8 «O-CONHRY «O-(CH,),-NRIR10 ¢(CH,),-O-C1-6 alkyl‏ ‎«CRONNROR10 «CRONORY ¢SO;R15 ¢SORI1S +9‏ مجموعة ‎«Q-(CH,)nCONHOH‏ أو حلقة خماسية أو سداسية الأعضاء تختار من المجموعة المكونة من: فوران ‎cfuran‏ ثيوفين ‎thiophene‏ بيرول 0701م أكسازول عامعة«ه»؛ فيازول ‎thiazole‏ إيميدازول ‎«imidazole‏ ‎Ve‏ بيرازول ‎pyrazole‏ أيزوكسازول ‎cisoxazole‏ أيزوثيازول عامتمنطاهين ‎oY »٠‏ ٠-أكساتيازول‏ ‎٠ <1,2,3-0xathiazole‏ ¥« '-تريازول ‎¢1,2,3-triazole‏ بيريدين ‎pyridine‏ بيريدازين ‎¢pyridazine‏ بيريميدين عصتةنست«رم» بيرازين ‎¢pyrazine‏ مورفولين ‎emorpholine‏ ثيومورفولين ‎cthiomorpholine‏ بيبريدين ‎epiperidine‏ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏يمكن أن يكون 85 و ‎JSR6‏ على حدة عبارة عن ‎dc gama‏ مختارة من: ‎(H‏ ‎v.‏ ألكيل ‎Q1-(CH)nCONHOH «C1-6 alkyl C1-6‏ يكون ‎R7‏ عبارة عن مجموعة ‎NH-( CH)nCONHOH‏ يكون 88 عبارة عن مجموعة ‎(CHppRIL‏ بينما يمكن أن يكون ‎RIT‏ عبارة عن مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو ‎dc sana‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏يتم اختيار ‎Z‏ من المجموعة ©0؛ 01812 5 ‎YYYY‏
ده ‎(Sa‏ أن يكون © رابطة كيميائية ‎chemical bond‏ أو يمكن اختياره من المجموعة ‎Cus -COW- -W- -01189- ¢-NRICO- ¢-NR12- ¢-S- ¢-O-‏ يمثل ‎W‏ مجموعة مختارة من بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏يمكن أن يكون 91 عبارة عن رابطة أو -00- ° يمكن أن يكون 89 و 810 كل على حده عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو مجموعة ألكيل 01-6 ‎C1-6 alkyl‏ يكون ‎RI2‏ عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو مجموعة ‎RS‏ ‏يمكن أن يكون كل من 813 و ‎Ld R14‏ ذرة فلور ‎fluorine‏ أو ذرات أكسجين ‎oxygen‏ ‏مرتبطة مع بعضها بسلسلة ألكيل ‎alkyl chain‏ مكونة من مجموعتين أو ثلاث مجموعات ‎CH,‏ ‏\ يكون ‎RIS‏ عبارة عن ألكيل 01-6 ‎alkyl‏ 1-6 يكون « عبارة عن عدد صحيح بين ؟ 5 يكون « عبارة عن عدد صحيح بين صفر و ؟ يكون م عبارة عن عدد صحيح بين صفر و 0 بالشروط التالية: ‎Vo‏ يجب أن توجد مجموعة واحدة فقط تحتوي على هيدروكسامات 11(100111011©) ‎(CH)nCONHOH hydroxamate‏ دائماً في الجزيء عندما يكون ‎X‏ عبارة عن ‎CO‏ ويمثل كل من م و 38 مجموعة بنزين ‎Y «benzene‏ يمكن أن يدل 83 و 4ع على ‎.Q-(CH,)nCONHOH‏ ‏وتشكُّل أيضاً جميع الزمراء البصرية ‎optical isomers‏ المحتملة مثل الأبداد ‎Ss enantiomers Ye‏ الأصناء الفراغية ‎cdiastereoisomers‏ جزءاً من الاختراع الراهن؛ وهي ‎Lan‏ ‏من الوجود المحتمل لمراكز لاانطباقية ‎chiral centres‏ أو عناصر أخرى مشكلة للمراكز الفراغية ‎stereogenic elements‏ في المركبات بالصيغة العامة ‎oI)‏ ومخاليط محتملة منهاء ‎Ld‏ ‏كراسيمات ‎racemes‏ أو بنسب مختلفة منها. 777ص
ويتضمن الاختراع أيضاً بشكل مماثل؛ عند وجود مجموعة بخاصية قاعدية ‎basic‏ أو حمضية ‎acid‏ في الجزيء ؛ أملاحاً ‎salts‏ من أحماض أو قواعد غير عضوية ‎inorganic‏ أو عضوية ‎.organic‏ ‏وصف عام للاختراع ° من المعروف أن لإنزيم هستون دياستيلاز ‎histone deacetylase‏ دور أساسي في الآلية التي تنظم التعبير عن الجينات ‎gene expression‏ وتحث مثبطات هستون دياستيلاز ‎histone‏ ‎(HDAC) deacetylase‏ زيادة الأستلة ‎hyperacetylation‏ للهستونات ‎chistones‏ وما ينتج عنه من تغيير في التعبير عن الجين نفسه. ويتبع ذلك أن المثبطات المذكورة تكون مفيدة كعوامل علاجية ‎therapeutic‏ أو وقائية ‎prophylactic‏ لحالات مرضية يسببها التعبير غير الطبيعي عن > الجين؛ مثلا الاضطرابات الالتهابية ‎disorders‏ بو«متمسصسدائصن داء السكري 0:806168»؛ مضاعفات ‎ela‏ السكري ‎complications of diabetes‏ أنيميا البحر المتوسط متجانسة الزيجوت ‎homozygotic‏ ‎«thalassaemia‏ التليف ‎¢fibrosis‏ تليف الكبد ‎cirrhosis‏ لوكيميا الخلايا النخاعية الطليعية الحادة ‎(APL) acute promyelocytic leukaemia‏ ¢ رفض المطعوم ‎ctransplant rejection‏ الأمراض ذاتية المناعة ‎cauto-immune diseases‏ الإصابات بعدوى بالأوليات ‎«protozoan infections‏ الأورام ‎Vo‏ 5 وما أشبه. وأنزيم هستون دياستيلاز ‎histone deacetylase‏ هو أنزيم معروف من قبلء وبواسطة دراسات الأشعة السينية ‎Xray‏ و ‎SAR‏ لأصناف مختلفة من المثبطات؛ تم توضيح خصائص البنية التي يجب أن تكون للمثبط المحتمل؛ وتحديدآً ‎domain Jia (i‏ يمكن أن يرتبط بفلز ‎metal‏ ‏(خصوصاً الخارصين ‎«(zn‏ ب) رابط ‎linker‏ قادر على ‎Jud)‏ قناة ‎channel‏ الأنزيم» ج) ‎Jia‏ ‎٠‏ - تمييز سطح يتفاعل مع البنيات على حافة الموقع النشط للأنزيم ‎enzyme active site‏ (انظر ما جاء في مجلة ‎Ve oY J.
Med.
Chem.‏ المجلد 57 (العدد ‎(VE‏ ص 7-2497 11). وفي السنوات القليلة الأخيرة أصبحت العديد من الأمثلة لمثبطات ‎HDAC‏ التي لها خصائص البنية المذكورة سابقاً واضحة. فعلى سبيل المثال» وصفت المركبات التي تمثل ١-هيدروكسي‏ أميد ‎N-hydroxyamide‏ ‎Yo‏ والرابط الخطي في : مجلة ‎oY ) Bioorganic & Medicinal Chem Letters‏ م( ‎٠‏ المجلد ‎VY‏ ص
-
1177-4؛ مجلة ‎J Med Chem‏ (”١٠٠م)‏ المجلد £0 (العدد ‎«(VY‏ ص //ا7/8-د188؛ مجلة ‎J Med Chem‏ (7١٠٠م)؛‏ المجلد £0 (العدد 6ٌ) ص ‎Bioorganic & Alas (YOV=YOY‏ ‎A vat ) Medicinal Chem Letters‏ ؛ المجلد 14 ص ‎E0669‏ وتبيثن نشرات أخرى أمثلة على أحماض هيدروكساميك ‎hydroxamic acids‏ حيث يكون الرابط فيها غير خطي؛ ففي © مجلة ‎Bioorganic & Medicinal Chem Letters‏ (٠١١٠٠م)؛‏ المجلد ‎٠١‏ ص ‎YAR =YALY‏ تم تمثيل الرابط على أنه فنيل- إقيل ‎phenyl-ethyl‏ أو ستيريل ‎estyryl‏ وفي مجلة & ‎Bioorganic‏ ‎Medicinal Chem Letters‏ (7١٠٠م)؛‏ المجلد ‎٠7‏ ص ‎١4-1747‏ كان الرابط عبارة عن ‎phenyl Jy‏ أو هكسيل حلقي الا«:100©؛ وتمثل المركبات الموصوفة في نشرة براءة
الاختراع الدولية رقم ‎5٠٠0547017176‏ رابط يتكون من ثيوفين ‎.thiophene‏
‎y‏ وبين بعض المؤلفين الآخرين إمكاتية استبدال حمض هيدروكساميك ع ‎hydroxamic‏ بمجموعات أخرى قادرة على الارتباط بالفلز ‎metal‏ في الموقع النشسط للأنزيم؛ على سبيل المثال بالأميدات 88 (انظر ما جاء في مجلة ‎Chem‏ 13480 (١١٠٠)؛‏ المجلد ‎oT‏ ص 670-870 أو في براءة الاختراع الأوروبية رقم ‎(AEVARY‏ أو الكيتونات أليفة الالكترونات ‎ketones‏ ع11طم8000©. ووصفت نشرة براءة الاختراع الدولية رقم
‎ye‏ 7004019139 المركبات حيث؛ ‎fale!‏ على المخطط المذكور ‎(Bila‏ تمثل مجموعة ترتبط بالفلز بمجموعة أميد فنيلين ثنائي أمين ‎phenylendiamine amide‏ ويمثل الرابط بحلقة مخلطة ‎heterocycle‏ مختارة من اندول 0001 بنزوثيوفين ‎benzothiophene‏ أو بنزوفوران ‎.benzofuran‏
‏ووصفت نشرة براءة الاختراع الدولية رقم ‎١7/088478‏ مركبات هيدروكسامات
‏ألكيل ‎hydroxamate alkyls‏ تحمل بدائل عند الموقع أوميغا 0160نوطه-ن من مجموعات ثلاثية
‏© الحلقة. وبشكل عام فإنها تطالب بحماية مركبات هيدروكسامات ‎hydroxamates‏ حيث تمثل المجموعة ثلاثية الحلقة بالنظام 6-5-7 أو 1-7-7 حيث تكون الحلقتين سداسيتي الأعضاء
‏دائماً عبارة عن حلقتي فنيل ‎phenyl rings‏ ومن المركبات التي تم تحضيرها ووصفها في الأمثلة؛ لم يلاحظ فعليا إلا مركب بمجموعة ثلاثية الحلقة من نوع ‎Y=‏ حيث يمثل الاوكسبينون 08010006 مجموعة مركزية سباعية الأعضاء؛ وإضافة إلى ذلك فإن لهذا
‎YYYY
ا المركب فعالية مثبطة ‎inhibitory activity‏ عند ‎٠١‏ نانومتر ‎nonometer (nm)‏ مساوية لب 717 وهذا يثبت بشكل أكيد أن هذا المركب هو الأضعف من بين جميع المركبات التي تم معايرتها. ومع كل ما هو معروف من قبل عن هذا الموضوع؛ تبقى هناك حاجة كبيرة لتحديد مثبطات ‎HDAC‏ جديدة تسمح بتحضير عقاقير جديدة لمعالجة أمراض عديدة من المحتمل أن تكون ‎ALE‏ للمعالجة بواسطة آلية العمل هذه. إن هدف الاختراع الراهن هو توفير مثبطات ‎HDAC‏ جديدة بالصيغة العامة (1)؛ التي تكون مفيدة كعقاقير» وتراكيب صيدلية تحتوي عليها كمقومات فعالة للمعالجة أو الوقاية من الأمراض ‎Jie‏ الاضطرابات الالتهابية؛ داء السكري؛ مضاعفات داء السكري؛ أنيميا البحر ‎٠‏ المتوسط متجانسة الزيجوت. التليف؛ تليف الكبدء لوكيميا الخلايا النخاعية الطليعية الحادة ‎(APL)‏ رفض المطعوم؛ الأمراض ذاتية المناعة؛ الإصابات بعدوى بالأوليات؛ الأورام وما أشبه. وتكون مجموعة المركبات المفضلة وفقاً للاختراع الراهن هي تلك بالصيغة العامة )1( حيث: ‎Vo‏ يتم اختيار ‎X‏ من المجموعة: ‎SO, «CO‏ يتم اختيار 7 من المجموعة: 0« 8 وي روي ‎«CH,‏ م يتس ‎C=CH. (N-R6‏ ‎CO-R7‏ ‏يتم اختيار ‎A‏ و 3 كل على حدة من حلقات خماسية أو سداسية الأعضاء؛ مركبات عطرية ‎Jie aromatics‏ فنيل ‎phenyl‏ أو مركبات عطرية مخلطة ‎GAS heteroaromatics‏ من ‎٠‏ - المجموعة: ثيوفين ‎cthiophene‏ بيرول ‎pyrrole‏ أكسازول 6ام2ه«؛ ‎cthiazole J kd‏ ايميدازول مامعملتسن بيرازول ‎pyrazole‏ أيزوكسازول ‎cisothiazole Js lbs ¢isoxazole‏ فت 7 ؟- أكساثيازول ‎١ ¢1,2,3-oxathiazole‏ ء ‎¢1,2,3-triazole Jeb iY‏ بيريدين عمنلةسرم. يتم اختيار ‎(RI‏ 82؛ 83 جع كل على حدة من المجموعة: هيدروجين ‎chydrogen‏ ‏هالوجين ‎Jif «(CH,)m-CONRIOR10 «COOH «CN «NROR10 «NO, «CF; c¢halogen‏ 01-6 ‎«OH »01-6 alkyl Yo‏ ألكيل 0-6 ‎alkyl‏ 0-01-6؛ ©-بروبيل حلقي ‎«O-cyclopropyl‏ ألكيل ‎YYYY‏
دم - ‎«CH,-Z-R8 «O-CONHRY «O-(CH,),-NRIR10 ¢O-(CH,),-0-C1-6 alkyl O-(CH,),-O-C1-6‏ ‎ics ona «CRONNRIR10 «CRINORY ¢SO,R15 «SORI5 <SR9 «CR9R13R14 «CORY‏ ‎Q-(CH,)nCONHOH‏ ‏يمكن أن يكون 85 و ‎JSR6‏ على حدة ‎Le‏ 3 عن مجموعة مختارة من: الهميدروجين ‎٠‏ تي ‎Q1-(CH,)nCONHOH «Cl-6 alkyl C1-6 JS‏ يكون 87 عبارة عن ‎NH-(CH,)nCONHOH 4c sane‏ يكون 88 عبارة عن مجموعة ‎Cus (CHYp-RIT‏ يمكن أن يكون 811 عبارة عن مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏يتم اختيار ‎Z‏ من المجموعة 0؛ ‎(NRI12‏ 5 ‎٠١‏ يمكن أن يكون © عبارة عن رابطة كيميائية؛ أو يمكن اختياره من المجموعة: -0-؛ ‎¢-S-‏ -21812» -28900؛ -01189.» -00177-؛ حيث يمثل ‎W‏ مجموعة مختارة من بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيروبيدين ‎pyrrolidine‏ ‏يمكن أن يكون 01 عبارة عن رابطة أو -00- يمكن أن يكون 89 و 810 كل على حدة عبارة عن ‎H‏ أو مجموعة ‎Cl-6 JS‏ ‎Cl-6alkyl ٠٠‏ يكون 812 عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو مجموعة ‎RS‏ ‏يمكن أن يكون كل من 813 و 814 ‎Ld‏ ذرة فلور ‎fluorine‏ أو ذرات أكسجين ‎oxygen‏ ‏مرتبطة مع بعضها بسلسلة ألكيل ‎alkyl‏ مكونة من مجموعتين أو ثلاث مجموعات ‎CH,‏ ‏| يكون ‎R15‏ عبارة عن ألكيل 01-6 ‎alkyl‏ 1-6 9 يكون « عبارة عن عدد صحيح بين ؟ و يكون « عبارة عن ‎de‏ صحيح بين صفر و ؟ يكون م عبارة عن عدد صحيح بين صفر و 0 بالشروط التالية: يجب أن توجد ‎dc gama‏ واحدة فقط تحتوي على هيدروكسامات ‎(CH)nCONHOH‏ ‎(CH)nCONHOH hydroxamate | ٠‏ دائماً في الجزيء ‎YYYY‏
‎_q- |‏ عندما ‎X‏ يمثل ‎CO‏ ويمثل كل من ‎A‏ و ‎B‏ مجموعة بنزين ‎benzene‏ لا يمكن أن يدل 3 و ‎R4‏ على ‎.Q-(CH)nCONHOH‏ ‏ويفضل بشكل خاص المركبات بالصيغة العامة (() حيث: يتم اختيار ‎X‏ من المجموعة: ‎SO, «CO‏ ° يتم اختيار 5 من المجموعة؛: م يق ‎SO‏ روى ‎N-R6 «C=0‏ يتم اختيار م و 3 كل على حدة من حلقات خماسية أو سداسية الأعضاء؛ مركبات عطرية ‎Jie aromatics‏ الفنيل ‎phenyl‏ أو مركبات عطرية مخلطة ‎heteroaromatics‏ تختار من المجموعة: ثيوفين ‎thiophene‏ بيرول ‎pyrrole‏ أكسازول ‎coxazole‏ ثيازول ‎cthiazole‏ إيميدازول ‎«imidazole‏ بيرازول 0201 أيزوكسازول ‎isoxazole‏ أيزوثيازول عاصمنطامين كت 7 ‎—Y‏ ‎١‏ أكساثيازول ‎«1,2,3-triazole J bY 7 ١ <1,2.3-oxathiazole‏ بيريدين ‎pyridine‏ ‏يتم اختيار ‎R3 R2 RI‏ 84 كل على حدة من المجموعة ‎(H‏ هالوجين ‎«CF, chalogen‏ ‎«CN (NRIR10 «NO;‏ الكيل ‎«C1-6 alkyl C1-6‏ تاه ألكيل ‎O-(CH,)y <O-C1-6 alkyl 0-C1-6‏ ‎Q- ةسعومجم 5 «<SOR15 «SRY «CRIR13R14 «CORY ¢«CH,-Z-R8 «NRORI10‏ ‎(CH,)nCONHOH‏ ‏يمكن أن يكون ‎RS‏ و ‎JSR6‏ على حدة عبارة عن مجموعة مختارة من: ت ألكيل 01-6 ‎Q1-(CH,)nCONHOH 1-6 alkyl‏ يكون 188 مجموعة ‎(CHpp-RIL‏ حيث ‎(Sa‏ أن يكون ‎RIT‏ عبارة عن مجموعة ‎Jie‏ ‎methyl‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏يتم اختيار 7 من المجموعة 0»؛ 0112 5 .: يمكن أن يكون © عبارة عن رابطة كيميائية؛ أو يمكن اختياره من المجموعة: -0.؛ ‎-COW- -CONRY- -NRICO- ¢-NR12- ¢-S-‏ حيث يمثل ‎W‏ مجموعة مختارة من بببريدين ‎pyrrolidine (pad 9 piperidine‏ يمكن أن يكون 01 عبارة عن رابطة أو -00- يمكن أن يكون ‎SRO‏ 810 كل على حدة عبارة عن ‎H‏ أو مجموعة لكيل ‎C16‏ ‎Cl-6alkyl Yo‏
١.
RS ‏أو مجموعة‎ H ‏يكون 812 عبارة عن‎ oxygen ‏ذرات أكسجين‎ fluorine ‏إما ذرة فلور‎ R14 ‏من 813 و‎ JS ‏يمكن أن يكون‎
CH, ‏مكونة من مجموعتين أو ثلاث مجموعات‎ alkyl ‏مرتبطة مع بعضها بسلسلة ألكيل‎
C1-6 alkyl 01-6 ‏عبارة عن ألكيل‎ RIS ‏يكون‎ ‎6 ‏يكون « عبارة عن عدد صحيح بين ؟ و‎ ° 0 ‏عبارة عن عدد صحيح بين صفر و‎ p ‏يكون‎ ‏بالشروط التالية:‎ (CH,)nCONHOH ‏يجب أن توجد مجموعة واحدة فقط تحتوي على هيدروكسامات‎ ‏دائماً في الجزيء.‎ )0112000111017 hydroxamate ‏لا يمكن أن يدل‎ benzene ‏مجموعة بنزين‎ B ‏و‎ A ‏ويمثل كل من‎ CO Joey X ‏عندما‎ ve .Q-(CH)nCONHOH ‏على‎ R4 ‏ر‎ R3 ‏المفضلة هي‎ 1-6 alkyl 66 ‏وفي الاختراع الراهن تكون مدلولات الألكيل‎ isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ «propyl ‏بروبيل‎ cethyl ‏إثيل‎ emethyl ‏مجموعات مختارة من: مثيل‎ chexyl ‏هكسيل‎ cpentyl ‏بنثيل‎ ctert-butyl ‏”-بيوتيل اد -2؛ ثث-بيوتيل‎ n-butyl ‏ع-بيوتيل‎ ‎J Br «Cl (F ‏مجموعة مختارة من‎ halogen ‏'-هكسيل ال7«ع-3؛ ويعني الهالوجين‎ ‏لتفاعلات معروفة في‎ Gy ‏وفقاً للاختراع الراهن‎ HDAC ‏ويمكن تحضير مثبطات‎ ‏ومعاونيه في مجلة‎ Hargrave KD ‏التقنية السابقة (انظر ما جاء عن هارغراف كي دي‎
Giannotti D ‏ص ١7741-777؛ جيانوتي دي‎ FE ‏المجلد‎ «21 99) J. Med Chem
Press, ‏بريس. جيه. بي‎ 1717-١786 ‏احككثلم؛ ص‎ J Med Chem ‏ومعاونيه في مجلة‎ ‏العدد 7 ص 791-9778؛ براءة‎ YY ‏97/9ام؛ المجلد‎ Med. Chem ‏في مجلة‎ 13-0 ‏م) براءة الاختراع اليابانية رقم 015487 45)؛‎ 5٠ BARDS ‏الاختراع الكندية رقم‎ ‏ولكنها يمكن أن تختلف بشكل كبير اعتمادً على سلسلة خطوات التحضير الضرورية لتحضير‎ (1) ‏المركبات المفردة الملخصة بالصيغة العامة‎ ‏يلي مخطط توضيحي على سبيل المثال.‎ Led ws
وفي حالة الاختراع الراهن؛ من المهم تكوين نظام ثلاثي الحلقة؛ بإتباع؛ ‎Sie‏ إحدى الطرق الموصوفة في المخططين ‎١‏ و ‎GY‏ أشكال مختلفة منها معروفة لخبير في التقنية. المخطط العام: 84 ‎Ra Xe RgHN Ry Ra Xc RgHN‏ ‎SCR ETC‏ و8 ‎A; b HY R, - bH = Y‏ ‎-cH‏ ذ ‎Y‏ ‎R,‏ 5 للا ‎Ra‏ ‏61 0 ‎Rs Y R.‏ © المخطط ‎١‏ ‏ويمكن إتباع ما وصف في المخطط العام ‎١‏ بشكل أسهل في المخطط ‎١‏
_ 3 Y -
XOH
Rs XOH ‏ايه‎ 8 Rs ON Raz
CR el JE
Ry YH 2 R, ‏ب م يه‎
X=CO 1 x XOH
Ra NH Rs HN R,
Ro ‏“وز اله‎ — el J
R4 Y y 8 Re H Ry (A)
H
Ra XCl ‏و8 لاوا‎ Rs X—N R, .” ‏ه يلا‎ TX
Ry 2 HY ‏بك‎ 8 Z HY Ry
X=50,, CO SNL ‏ا‎ ‎Rs X~NH
R2 8
Ry (8)
Rs X~NH Rs X~NR; ‏ب‎ 1 © ‏المخطط ؟‎ ‏للاختراع الراهن على سبيل المثال لا الحصر:‎ Gs ‏وفيما يلي وصف لبعض الأمثلة‎ 0 (©) ‏و‎ (A) Y ‏التخليق كما وصف في المخطط‎ :١ ‏المثال‎
دس هيدروكسي ‎add‏ لحمض ١7-(١١-أكسو-0؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو-ثنائي بنزو [ب؛ ه] ‎OT‏ ¢[ ديازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(11-0x0-5,11-dihydro-dibenzo{b,e][1,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ الخطوة ‎:١‏ مزج ‎٠١‏ غم )0 ‎VY.Y‏ ملي مول) من حمض أنثر انيليك ‎anthranilic‏ مع ‎Ja ٠٠١‏ ‎٠‏ .من كحول ‎amyl alcohol dad‏ وسخن المزيج مع التحريك ‎stirring‏ في حمام ‎bath <u)‏ اذه إلى درجة حرارة ‎VE‏ م. وخلال عملية التسخين إلى درجة الحرارة هذه؛ أضيف ‎١.84‏ ‏غم ( 06 ملي مول) من أورثو-برومو نتروبنزين ‎o-bromo nitrobenzene‏ يتبعه 4 غم )10 ملي مول) من كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ وفي النهاية ‎٠.4‏ غم : ‎(Use TV X.Y)‏ من مسحوق النحاس ‎copper‏ وبعد تسخين المزيج لمدة أقل من ‎Te‏ دقيقة ‎٠‏ عند درجة حرارة بلغت ‎VE‏ ترسبت ‎ABS‏ صلبة مما جعل المزيج غير قابل للتحريك. وحفظت الكتلة الصلبة عند درجة الحرارة هذه لمدة ؟ ساعات أخرى ثم بردت إلى درجة حرارة الغرفة. ونقلت الكتلة الصلبة إلى قمع ‎sintered glass funnel 2" le ala)‏ بمساعدة ‎٠‏ مل من ثنائي إثيل إيثر ‎diethyl ether‏ لتفتيت الكتلة الصلبة. وغسلت المادة الصلبة بشكل ‎iL)‏ ثلاث مرات بالإيثر ‎ether‏ بمقدار ‎٠٠١‏ مل في كل مرة وجففت بالمص ‎suction‏ ‏16 وأذيبت بعد ذلك مادة صلبة لونها أحمر قرميدي في حوالي +00 مل من الماء وفصل المحلول الأحمر الناتج عن الحفاز ‎catalyst‏ بالترشيح. ونقل الراشح مرة أخرى إلى دورق بسعة ‎١‏ لتر وحمض ب 00 مل من 150 المركز. ورشحت المادة المترسبة ذات اللون البرتقالي المشع الناتجة من الناتج وجففت بالمص طوال الليل. فنتج ‎١9.87‏ غم (معدل الإنتاج 797) من ناتج الاقتران. ‎HPLC Y.‏ (استشراب بسائل عالي الأداء ‎=(A) (high performance liquid chromatography‏ ¥+.¢ دقيقة؛ ‎cada) MS‏ الكتلة ‎"MH [Ices+] : (mass spectrum‏ (الصيغة الجزيئية مضاف إليها بروتون)- 794.0 الخطوة ؟: مزج 16.47 غم (17.07 ملي مول) من المادة الوسيطة ‎intermediate‏ التي حصل عليها أعلاه مع 500 مل من الإيثانول الصرف ‎absolute ethanol‏ وسخن المزيج إلى درجة ‎ve‏ حرارة بلغت ‎VA‏ وأذيب ‎0X‏ غم (107.94 ملي ‎(Use‏ من ثنائي ثيونيت الصوديوم ‎YYYY‏
١6 ‏مل ماء وأضيف‎ ٠ ‏(الدرجة التقنية حوالي 7788 ؛ مكاقفئ مولي) في‎ sodium dithionite ‏ثم أضيف‎ -substate ‏من الركيزة‎ hot ethanolic solution ‏قطرة قطرة إلى محلول ايثانولي ساخن‎ ‏لإعادة إذابة أي ركيزة متبقية‎ ethanol ‏مل من الإيثانول‎ ٠٠١ ‏إضافية بلغت‎ due ‏بعد ذلك‎ ‏وحفظ المزيج النهائي عند درجة حرارة بلغت 8لام لمدة ساعة واحدة. وبعد التبريد مرة‎ ‏أخرى إلى درجة حرارة الغرفة؛ فصل المزيج بالترشيح عن المادة غير العضوية غير الذائبة‎ ٠ ‏مل في كل مرة. ورشحت المواد الراشحة‎ VO ‏بمقدار‎ ethanol ‏التي غسلت مرتين بالإيثانول‎ ‏أخرى لإزالة أي مادة غير عضوية مترسبة. وأعيدت‎ 3 combined filtrates ‏بعد مزجها‎ ‏مل من الإيثانول‎ ٠00 ‏العملية مرة أخرى مع غسل الأجزاء غير الذائبة بعد مزجها ب‎ ‏الإضافي ورشحت المواد الراشحة بعد مزجها للمرة الثالثة لإزالة أي مادة غير ا‎ ethanol ‏بعد مزجها تحت ضغط‎ All) ‏من المواد الراشحة‎ ethanol ‏عضوية مترسبة. وأزيل الإيثانول‎ 0٠ ‏مل من الماء. وأخيراً‎ ٠5١0 ‏من المنتج المرغوب الذي أذيب في‎ slurry ‏منخفض فنتجت ردغة‎ ‏المرغوب‎ amine ‏غم (معدل الإنتاج 777) من الأمين‎ ٠١١ ‏رشحت ردغة الناتج هذه فنتج‎ ‏بعد التجفيف بالمص في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر خردلي.‎ 771.. = "MH [Ices] :MS ‏دقيقة؛‎ Y.A0 ‏زح‎ :HPLC ‏ملي مول) من حمض 7-(7-أمينو-فنيل أمينو)-‎ V1.4) ‏الخطوة ©: تم تعليق 7.00 غم‎ go acetonitrile ‏من أسيتونتريل‎ Ja Yoo ‏في‎ 2-(2-amino-phenylamino)-benzoic acid ‏بنزويك‎ ‏دقائق؛ أضيف‎ ٠١ ‏وبعد التحريك لمدة‎ HOB ‏من‎ (Use ‏وأضيف 460.؛ غم (77.90 ملي‎ ‏القرن المفاعلة‎ sale ‏لوحظ عند إضافة‎ Cua 200110: ‏من‎ (Use ‏غم (11.17 ملي‎ ٠ ‏زيادة شدة لون مزيج التفاعل إلى اللون الأصفر الذهبي مع حدوث ذوبان‎ coupling reagent ‏وترك المزيج مع التحريك لمدة ¥ ساعات وبعد ذلك أزيل الاسيتونتريل‎ suspension ‏._للمعلق‎ © ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ residue ‏تحت ضغط منخفض. وأضيف إلى الركاز‎ acetonitrile 7٠١ ‏بتركيز‎ A citric acid ‏مل من محلول حمض الستريك‎ ٠٠١ ‏يتبعها‎ ethyl acetate ‏في قارورة التفاعل وبعد ذلك تم فصلهما. واستخلص الجزء المائي‎ Tae ‏ورج الطوراتين بقوة‎ ‏وغسلت خلاصات أسيتات الإثيل‎ ethyl acetate ‏مل من أسيتات الإثيل‎ ٠٠١ ‏بمقدار إضافي بلغ‎ sodium bicarbonate ‏مل من محلول بيكربونات الصوديوم‎ ٠٠0١ ‏بعد مزجها ب‎ ethyl acetate Yo
YyYvy
و١‏ - المشبع وجففت فوق كبريتات الصوديوم ‎-sodium sulphate‏ ونتج عن إزالة المذيب ‎solvent‏ ‏تحت ضغط منخفض ‎TOY‏ غم (معدل الإنتاج ‎(TAY‏ من © ١٠-ثنائي‏ هيدرو-ثنائي بنزو [ب» ه] ‎A]‏ 4] ديازيبينون ) ‎5,10-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-one ( ١١‏ في صورة مادة صلبة صفراء اللون. 11.7 = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ ¥. +4 :(A) HPLC ٠ ‏ملي‎ Y.TY) ‏ملغم‎ ٠٠٠١ ‏ل‎ Nealkylation ‏الخطوة ؛: أجريت عملية ألكلة عند ذرة النتروجين‎ 5,10-dihydro- (VV) ‏ديازيبينون‎ ]4 OV] ‏مول) من 0 ١٠-ثنائي هيدرو -ثنائي بنزو [ب؛ ه]‎
Cu) ‏(في صورة مشتت في‎ NaH ‏باستخدام كمية زائدة من‎ dibenzofb.e](1,4]diazepin-11-one ‏بتركيز +71( 0.2875 غم (7.77 ملي مول) من “7-بروموهكسانوات‎ mineral oil ‏معدني‎ ‏ساعة‎ V1 ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ DMF ‏في‎ methyl 6-bromohexancate ‏مثيل‎ 1 ‏من أجزاء‎ pale 10 ‏ثم‎ pale ‏(نسبة التحويل إلى المنتج بلغت £00( وبعد ذلك بإضافة ؟؛‎ ‏التحليلية فإن ذلك‎ HPLC ‏تبين من عملية‎ WSs esodium hydride ‏أخرى من هيدريد الصوديوم‎ ‏إلى مشتقة كربوكسيلات 7<-هكسيل‎ precursor ‏أدى إلى تحويل المادة المصدرية‎ ‏المرغوبة بنسبة بلغت حوالي 8 من المنتج الخام المفصول. وفصل‎ N-hexyl carboxylate ‏مل من كلوريد الثيونيل‎ +.0 5 methanol ‏مل من الميثانول‎ ٠١ ‏المنتج وعولج بمزيج من‎ ve carboxylic ‏المنتج الذي له طرف من حمض الكربوكسيليك‎ methylate ‏لمثيلة‎ thionyl chloride ‏فنتج عند الفصل 46ل‎ N-alkylation ‏الذي تشكل خلال خطوة الألكلة عند ذرة النتروجين‎ 8 dibenzo ‏من مشتقة استر هكسانوات ثنائي بنزو ديازبينيل مثيل‎ (13A0 ‏ملغم (معدل الإنتاج‎ ‎diazepinyl methyl hexanoate ester‏ المرغوبة في صورة زيت لونه بني داكن. ‏‘ واستعمل المركب الوسيط الذي حصل عليه أعلاه مباشرة من أجل تحويل استر مثيل ‎methyl ester‏ إلى هيدروكساميد ‎hydroxamide‏ بمعالجة المحلول الميثانولي ‎methanolic‏ من 35500 بهيدروكسيل أمين ‎hydroxylamine‏ (المحضر في الموقع بإطلاق هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين ‎ae hydroxylamine hydrochloride‏ ميثوكسيد الصوديوم ‎sodium methoxide‏ المحضر حديثاً في ميثانول ‎methanol‏ جاف). فنتج 10 ‎V‏ ملغم من حمض الهيدروكساميك ‎.)/57 ‏المرغوب (معدل الإنتاج‎ hydroxamic acid Ye ‎YYYY
- ١ ‏تحضيري عن طريق إذابته في‎ HPLC ‏نقي المنتج النهائي بشكل إضافي بواسطة‎ ‏حجم/حجم) وعن طريق حقن‎ ١/١ ‏(بنسبة‎ 00٠ ‏تركيزه‎ TFA + HO MeCN ‏مل من مزيج‎ © ‏تحضيري_ من نوع شيمادزو‎ HPLC ‏عينتين مقدار كل منهما 7.5 مل مباشرة في جهاز‎ ‏(علامة تجارية)‎ Symmetry™ ‏(علامة تجارية) باستخدام عمود من نوع سمتري‎ 7“ ‏للطريقة‎ Gig ‏وبالتصويل‎ (ale 0٠7149 ‏أبعاده‎ (A ‏انغستروم‎ Yoo ‏حجم حشوته‎ ale 7 ‏(018؛‎ ٠ 0/٠١ ‏إلى‎ 0/7٠0 ‏يتدرج تركيزه من‎ TFA J+.) + MeCN/TFA 7001 + HO ‏التالية:‎ ‏نانومتر.‎ 704 (YY -)0( ‏مل/دقيقة؛ طول الموجة‎ ٠١ -© ‏دقيقة؛ معدل التدفق‎ ٠١ ‏خلال‎ ‎75.716-77.74 ‏مل. زمن التصويل الملاحظ للمنتج المذكور أعلاه‎ ٠١ ‏حجم كل جزء:‎ ‏دقيقة.‎ ‏ملغم من هيدروكسي أميد‎ ALLY ‏ونتج عن هذا بعد تجميع الأجزاء وتجفيفها بالتجميد:‎ ١ -))٠١( ‏لحمض +7-(١١٠-أكسو-0؛ ١١-ثنائي هيدرو-ثنائي بنزو [ب؛ ه] [١؛ 4] ديازبينيل‎ 6-(11-o0x0-5,11-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid ‏هكسانويك‎ ‎hydroxyamide ‎(HPLC ‏(العيار > 790 بواسطة‎ ٠.7 = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ Y.4Y ‏(ذ):‎ HPLC ‏م‎ ‏اشارة‎ HY) 8.4 - (HY) ٠٠١78 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠0١ «(CD1),SO) ‏انم‎ JH ‏ع) - .لا‎ HY) ٠.4-7.0 - ‏زز)‎ HY) Ved = (HY) VY - ‏عريضة)‎ ‏ث) — حت‎ HY) FAT - ‏ث)‎ HY) LAE - (= HY) Vee 7... = ‏ع)‎ HY) ٠١١١ — ‏ع)‎ (HY) ٠١7 - (= HY) VEY - ‏ث)‎ 417( VAY - ‏(متمائل ثانوي؛ ث)‎ ‏ع).‎ HY) Y. ‏وتم تحضير المنتجات التالية بطريقة مشابهة للمخطط المذكور سابقاً باستخدام مواد‎ ‏مفاعلة تجارية مناسبة؛ ولكن مع تغييرات معروفة للخبير في التقنية.‎ ‏ثيازبينيل‎ ]4 OT ‏و]‎ ed ‏المثال ؟: هيدروكسي أميد لحمض 7-(١١-أكسو-١157-ثنائي بنزو‎ كيوناسكه-))٠١(‎ 6-(11¥exo-11H-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-10-yl1)-hexanoic acid hydroxyamide
YYYY
- ١7
YoVv.) = "MH [lces+] MS ‏(ذ): 7 دقيقة‎ HPLC ‏ف) — 4.79 (متمائل ثانويء‎ HY) ٠٠١748 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ ‏تار ان م (0:(:50©)؛‎
HY) V.£Y = (— HY) ٠.45 = ‏ع)‎ HY) V.0A-Y. 5١ - ‏زز)‎ HY) 2.54 - ‏ف)‎ ‎- ‏ع)‎ HY) 27 - ‏ع)‎ HY) 07 - ‏ز)‎ & HY) 1.٠١ - ‏ع)‎ HY) V.VA - ‏ث)‎ ‎SVT - ‏ع)‎ HE) ٠.7-١.4 - (SHY) VAN - ‏عريضة؛ ث)‎ BU) 1.٠0 ٠ ‏ع).‎ HY) ٠١7 ‏المثال *: هيدروكسي أميد لحمض “7-(4-مثوكسي-١١-أكسو-5؛ ١١-ثنائي هيدرو -ثنائي‎ كيوناسكه-))٠١( ‏؛] ديازبينيل‎ O] [se] ‏بنزو‎ ‎6-(8-methoxy-11-0x0-5,11-dihydro-dibenzo[b,e][ 1 ,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide ‏لت‎ = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ ¥.\Y :(A) HPLC (ssl ‏(متمائل‎ 9.24 - (HY) ٠١748 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠١ ‏ان م (0(:50©)؛‎ s'H - ‏ث)‎ HY) VY = ‏ع)‎ HY) V.00 - ‏اشارة عريضة)‎ HY) ‏ف) - )جيم‎
GY) ‏(لته ز)احثتة‎ A = (SHY) LAY - ‏ز)‎ HY) ‏ز) - .ل‎ HY) Veo — ‏ث)‎ HY) ٠.848 - ‏(متماثل ثانوي؛ إشارة عريضة)‎ 7.٠٠١ - (HY) 7.54 - ‏زز)‎ ve ‏ع).‎ HY) ٠.١ = ‏ع)‎ (HY) ٠. - ‏ع)‎ HY) ٠8 ‏و]‎ ed ‏بنزو‎ SHEN sus) = fm A) ‏المثال 4: هيدروكسي أميد لحمض‎ كيوناسكه-))٠١( ‏[؛ 14 ثيازبينيل‎ 6-(8-methoxy-11-oxo-11H-dibenzo[b,f1[ 1 ,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide
YAY... = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ ٠١.07 ‏دقيقة-رع‎ Y.¥Y :(A) HPLC | ٠ ‏(متمائل ثانوي؛‎ 9.70 = (HY) ٠٠١74 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ «(CD)SO) po UH
HY) ‏ع) = ل.ل‎ a) 7.056 - ‏ف)‎ HY) AY - ‏ف) - 8.58 (متمائل ثانوي؛ ف)‎ - ‏زز)‎ HY) TVA = (HY) VAT - ‏ع)‎ HY) ‏.لا‎ - (= EH) VET - ‏ز‎ ‎- ‏(متمائل ثانوي؛ ث)‎ 7.١ - ‏ع)‎ ١ ) ‏ف) - مت‎ HY) Y.VO - ‏ع)‎ HY) £.0V ‏ع).‎ HY) ٠١ = ‏ع)‎ HY) ٠. ‏لاماح‎ - (LH) VAR ve ‏تففف‎
- ١
EE ‏هيدرو‎ يئانث-١١‎ ٠ ه-وسكأ-١١-ورولك-8(-7“ ‏المثال *: هيدروكسي أميد لحمض‎ كيوناسكه-))٠١( ‏ه] [١؛ 4] ديازبينيل‎ oo] ‏بنزو‎ ‎6-(8-chloro-11-0x0-5,11-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide ‏نت‎ ="MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ ¥.£9 (A) HPLC ٠ ‏ف) = 9.284 (متمائل ثانويء‎ HY) ٠١78 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ ((CD5)S0) ‏ن م‎ ~'H = ‏زز)‎ HY) ‏ف) = .ل‎ 11( 1.4١ = ‏إشارة عريضة)‎ HY) .4-8.43 - ‏ف)‎ ‎AY - ‏ز)‎ HY) .. 4 - ‏ع)‎ HY) ‏ث) - ما.ا‎ HY) VY - (dy) Vago ‏(37؛ ث)‎ VAY - ‏(متمائل ثانوي؛ إشارة عريضة)‎ 7.14 = (SHY) 2.94 - ‏ث)‎ HD) ‏ع).‎ HY) ٠١١ = (—= HE) ٠14-70 0٠
AN ‏بنزو [ب؛ و]‎ SEEN = su Vg IA) = ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ :7١ JU كيوناسكه-))٠١( ‏؛] ثيازبينيل‎ 6-(8-chloro-11-oxo-11H-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide ¥41.\ = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ Y.0A :(A) HPLC ‏ف) — 4.79 (متمائل ثانويء‎ HY) ٠٠١74 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ ((CDy,SO) ‏تسر انام‎ Ne - ‏إشارة عريضة)‎ HY) 8.51 - ‏(متمائل ثانوي؛ إشارة عريضة)‎ AGE ‏إشارة عريضة)‎ ‏ع) — نلا‎ HY) 1.44 — ‏ع)‎ HY) ‏ز) -تع.‎ HY) ‏ز) = مكل‎ HY) 6 ‏(متمائل‎ 7.٠١ - ‏ع)‎ HY) YAY - ‏ع)‎ HY) 5.84 = ‏زز)‎ HY) V.YY - ‏ع)‎ HY) (== HY)VYA = ‏ع)‎ HE) VPA oF — (SHY) ٠.845 - (Gg sil ‏بنزو‎ GE gu يئانث-١١‎ 0 l= EEA) ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ 1 JAA. كيوناسكه-))٠١( ‏ديازبينيل‎ [8 OV] ‏ب؛ ه]‎ 6-(8-methyl-11-0x0-5,11-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide
Yo£.Y = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ Y.Yo :(A) HPLC
YYYY
- ١ ‏ف) = 9.34 (متمائل ثانوي؛‎ HY) ٠١78 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠0١ ‏تار ان م (0:80)؛‎
HY) ‏لأف.ل‎ - (HY) 1.56 - ‏إشارة عريضة)‎ ١ ( 8.4-8.4 t= ‏إشارة عريضة)‎ - ‏ث)‎ HY) VAY - ‏ع)‎ HY) Vor) - (HY) Ve - ‏ز)‎ HY) ٠.74 - ‏زز)‎ ‎HY) ٠.5١ — (& HY) Y.AA — ‏ف)‎ HY) Y.V¢ — (& <HY) v.41 — (5 111 ) ‏لله‎ ‏ع).‎ HY) ٠.١ ‏ع)-‎ HY) VEY - ‏ع)‎ © ‏بشكل إضافي عندما تقتضي الحاجة قبل‎ tricyclic skeleton ‏ويعالج الهيكل ثلاثي الحلقة‎ ‏الذي يحتوي على الجزء المعلق؛‎ hydroxamic acid ‏المباشرة في إدخال حمض الهيدروكساميك‎ ‏في كل حالة بواسطة تفاعلات وطرق تعد معروفة للخبير في التقنية. وقدمت إحدى أهم‎ ‏العمليات المذكورة على سبيل المثال لا الحصر.‎ ‏هيدرو -ه لمدإ-‎ يئانث-١١‎ ؛0-وسكويرت-١١‎ 8 ©) mead ‏هيدروكسي أميد‎ tA ‏المثال‎ ٠ كيوناسكه-))٠١( ‏ثيازبينيل‎ [EO] ‏و]‎ ed ‏ثنائي بنزو‎ 6-(5,5,11-trioxo-5,11 -dihydro-5A%-dibenzo [b,A1[1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide -وسكويرت-١١ ‏ملغم )1.61 ملي مول) من إستر مثيل لحمض )0( ©؛‎ ٠٠0١ ‏أثيب‎ ‎6 كيوناسكه-))٠١( ‏؛] ثيازبينيل‎ OV] ‏هيدرو-ه لمدا -ثنائي بنزو [ب؛ و]‎ يئانث-١١‎ coe (5,5,11-Trioxo-5,1 1-dihydro-5A%-dibenzo[b,f][1.4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid methyl methanol ‏مل من الميثشانول‎ YY ‏الذي تم الحصول عليه كما وصف في المثال )0 في‎ cester ‏ملي مول) من الأكسون (علامة تجارية)‎ ٠ AY) ‏وعولج المحلول باستخدام 0.99 غم‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ £A ‏المزيج بداية لمدة‎ Wag ‏مل من الماء.‎ ١١ ‏المذاب في‎ Oxone™ ‏ساعة. غير أن التفاعل كما‎ YE ‏غم (مكافئ واحد) لعامل الأكسدة بعد‎ ١450 ‏الغرفة مع إضافة‎ ve sulphoxide ‏التحليلي توقف على الأغلب عند مرحلة الكبريتوكسيد‎ HPLC ‏هو مبين باستخدام‎ sulphone ‏كانت نسبة التحول الإضافي إلى منتج الكبريتون‎ Cua ‏دقيقة)‎ 7.0 =) stage ‏أم مع إضافة‎ #٠١ ‏دقيقة). وسخن المزيج بعد ذلك إلى درجة حرارة بلغت‎ 4.٠5 = 5) ‏فقط‎ UTA ‏ساعات واستمر التفاعل طوال الليل عند نفس‎ ١ ‏غم أخرى من الأكسون 56 بعد‎ ve ‏درجة الحرارة. واستمر تسخين مزيج التفاعل في اليوم التالي مع إضافة مقدارين إضافيين من‎ ve
YYYY
‎x. -‏ الأكسون ‎oxone‏ يبلغ كل منهما 0.4 غم؛ ثم توقف التسخين خلال فترة عطلة نهاية الأسبوع. وبعد ذلك استمر تسخين مزيج التفاعل ثانية عند درجة حرارة بلغت ‎9٠‏ م لمدة ‎YE‏ ساعة أخرى حتى وصلت نسبة تحؤّل الكبريتوكسيد ‎sulphoxide‏ إلى الكبريتون ‎7X 5 sulphone‏ وعولج المزيج بإضافة الماء وأزيل الميثانول ‎methanol‏ تحت ضغط منخفض. واستخلص ‎٠‏ المنتج مرتين باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ بمقدار ‎9٠‏ مل في كل مرة وجففت الخلاصات العضوية بعد مزجها ‎combined organic extracts‏ فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وأعطت عملية إزالة المذيب ‎solvent‏ تحت ضغط منخفض ‎EA‏ ملغم من زيت لونه أصفر فاتح ‎yellow oil‏ ع1هم. وعولجت هذه المادة باستخدام ‎5٠‏ مل من الميشانول ‎methanol‏ ‏و١٠‏ مل من محلول ‎HCI‏ (تركيزه ؛ عياري) في الديوكسان ‎dioxane‏ وحرك المحلول لمدة ؟ ساعات على درجة حرارة الغرفة. وقد أعاد هذا تحويل المنتج الثانوي من الحمض ‎acid by-‏ ‎product‏ الموجود في مزيج التفاعل الأصلي )= 2.07 دقيقة) إلى المنتج المرغوب من إستر المثيل ‎ester‏ الإةنء. واستخلص الميثانول ‎methanol‏ من المزيج ‎Cia‏ ضغط منخفض؛ وأذيب الركاز ‎residue‏ في ‎٠‏ © مل من أسيتات ‎ethyl acetate SEY)‏ وغسل المحلول باستخدام ‎5٠‏ مل من الماء. وجفف الجزء العضوي فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ وأزيل المذيب ‎١‏ تحت ضغط منخفض فنتج ‎١.4567‏ غم (معدل الإنتاج ‎(AS‏ من المنتج المرغوب على شسكل زيت أصفر اللون والذي تحول سريعا عند ركوده إلى مادة صلبة شمعية ‎waxy‏ ‎:(A) HPLC‏ 16 دقيقة؛ ‎"MH [Ices+] MS‏ = لخم الخطوة 7: أذيب 4567 ملغم )114 ملي مول) من مركب الكبريتون الوسيط ‎sulphone‏ ‎intermediate‏ في ‎YO‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ وأضيف إلى المحلول ‎AoA‏ ملغم ‎VY.¥0)‏ ‏ص ملي مول) من هيدروكلوريد لهيدروكسيل أمين ‎hydrochloride‏ عمتنصدا170:0«7. وتم تبريد المحلول إلى درجة حرارة الصفر المثوي في ‎plea‏ ماء مثلج ‎ice-water bath‏ وعولج بعد ذلك باستخدام مثوكسيد صوديوم ‎YV +) Baas 7 ass sodium methoxide‏ ملغم صوديوم ‎¢sodium‏ ‎Le TYLON‏ مول؛ في ‎٠‏ مل من الميثانول الجاف ‎(dry methanol‏ . وبعد التحريك لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق أزيل الحمام المثلج واستمر التفاعل لمدة * ساعات أخرى على درجة حرارة الغرفة. ثم ‎vo‏ برد التفاعل بشكل مفاجئ بإضافة ‎YO‏ مل من الماء وأزيل الميثانول ‎methanol‏ عن طريق ‎YYYY‏
"١ ‏باستخدام المزيد من الماء‎ aqueous residue ‏التبخير تحت ضغط منخفض. وخفف الركاز المائي‎ ‏واستخلص المنتج‎ ٠ ‏جزيئي)‎ ١ ‏مل من !110 مائي (تركيزه‎ 5٠ ‏بإضافة‎ neutralized ‏وعودل‎ ‏مل في كل مرة وغسلت‎ ٠٠ ‏بمقدار‎ ethyl acetate ‏المترسب مرتين باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏مل من الماء. ونتج من التجفيف فوق كبريتات الصوديوم‎ YO ‏الخلاصات بعد مزجها باستخدام‎ ‏ملغم من منتج حمض‎ YOO ‏وإزالة المذيب تحت ضغط منخفض‎ sodium sulphate © ‏وزاد استخلاص ثالث لنواتج الغسل المائية‎ crude hydroxamic acid ‏الهيدروكساميك الخام‎ ‏كمية المنتج الذي تم الحصول عليه‎ ethyl acetate ‏باستخدام أسيتات الاثيل‎ aqueous washings (LAY ‏الإنتاج‎ Jara) ‏ملغم‎ VAT ‏إلى‎ ‎YA.) = "MH [Ices+] MS ‏دقيقة؛‎ ¥. + :(A) HPLC ‏(متمائل ثانوي؛‎ ٠٠.١7 - ‏ف)‎ 1 ( ٠0١٠١ ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠ ‏لكر وم (مقمون)؛‎ 0٠ (HY) VAY=YAT = ‏زز)‎ HY) 7.56 — ‏إشارة عريضة)‎ HY) ‏ف) - دح هلام‎ (HY) ‏ز) تل‎ GHD) ‏ال‎ - (GH) VY - ‏ث ز)‎ dE) VY - ‏ع)‎ ‎— (& HY) ٠.9 — ‏(متماتل ثانوي؛ ث)‎ Y.YY - ‏ع)‎ 358 ) YA — (— H) ) 4 ‏ع).‎ HY) ٠.76 - ‏ع)‎ (HY) ٠.59 - (— HY) ٠.5٠ - ‏ع)‎ HY) 5 ‏وتم الحصول على المنتجات التالية بطريقة مشابهة أو عن طرق عمليات تخليق‎ 0: ‏أخرى معروفة.‎ synthesis يئانث-١١‎ com Sg FV) © + ‏المثال 9: هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-مثوكسي-ه‎ كيوناسكه-))٠١( ‏ثيازبينيل‎ ]4 N] ‏و]‎ ed ‏بنزو‎ Sad ‏هيدرو-9‎ ‎6-(8-methoxy-5,5,11-trioxo-5,11 -dihydro-5 AS-dibenzo [b,A1[1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide ‏نك‎ = "MH [Ices+] MS ¢(B) V+.¥V-Y. + 4 :(A) HPLC ‏(متمائل ثانوي؛‎ 9.929 - (HY) ٠١7١ ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ «(CD3SO) ‏تر نام‎ = (—= HY) VA» = ‏زز)‎ HY) V.AE - ‏إشارة عريضة)‎ HY) 8.058.957 - ‏ف)‎ ‎GY) £.0% - ‏زز)‎ HY) Vor¥ = (5a) ‏.ل‎ - (& HY) ‏(لته ت) = يلال‎ VY
YYYY
ول ع) - ‎HY) VV‏ ع) - ‎7.7١‏ (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎GY) VY - (SHY) ٠.5١‏ ‎HY) ٠.0١ - (—‏ ع) - ‎HY) VEY‏ ع) - ‎HY) ٠١١١‏ ع). المثال ‎:٠١‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(4-كلورو-5؛ 0 ١١-تريوكسو-5؛ ‎-١١‏ ثنائي هيدرو-ه ‎Sad‏ بنزو [ب»؛ و] ‎OV]‏ 4] ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-@hloro-5,5,11-trioxo-5,11-dihydro-5A°-dibenzo[b,f1(1,4]thiazepin-10-y1)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎Y.Y1 :(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎£YY.4 = "MH [lces+] MS‏ ‎oH‏ م ‎٠٠١ ((CDy)SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎(HY) ٠١١١‏ - 9.70 (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎HY) ATTA‏ إشارة عريضة) - ‎HY) .. ٠‏ ز) = ‎HY) VE‏ ز) = ‎“VAT‏ ‎HY) V.A ٠‏ ع) - ‎HY) Y.VE‏ ث ز) - ‎HY) V.oV‏ زز) — 54 ‎HY)‏ ع) - ‎VAY‏ ‎(HY)‏ - 7.77 (متماثل ‎esl‏ ع) - ‎HY) VY = (SAE) ٠.١‏ ع) - ‎٠‏ (311؛ ع) - ‎HY) ٠١١١ = (= HY) ٠١97‏ ع). ‎:١١ Jl)‏ هيدروكسي ‎ad‏ لحمض “7-(48-مثوكسي-#؛ ١١-ديوكسو-؛‏ ١١-ثنائي‏ ‎jum‏ 0-5 لمدا-ثنائي بنزو [ب» و] ‎oN]‏ ؛] ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-Methoxy-5,11-dioxo-5,11-dihydro-5A*-dibenzo[b,f1[1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎Y.A :(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎£4Y.+ = "MH [lces+] MS‏ تار ن م ‎٠١ «(CDySO)‏ ميغاهرتز) ‎HY) ٠ ly‏ ف) = 5.70 (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎Aldo‏ (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎HY) AD‏ ع) = 1.34 ‎HY)‏ &( = ككل ‎HY)‏ ‎x.‏ ز) ~ ‎HY) Ves‏ ث ث) - 4ل ‎HY)‏ ز) = .ل ‎HY)‏ ز) - ‎HY) Veeo‏ ز) = ‎(QHD) flo‏ - 8لا. 7 ‎(HY)‏ ف) - 7.717 ‎(HY)‏ ع) - 7.77 (متمائل ثانويء ث) - ‎(GHEY) ٠5١‏ حخة ‎(HE) ٠١7-١١‏ ع) = ‎(HY) ٠١١١‏ ع). المثال ‎:١١‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(١١-أكسو-1717-ثنائي‏ بنزو ‎ed‏ و] ‎ON‏ ¢[ أكسازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(11¥ex0-11H-dibenzo[b,f1[1,4]oxazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏
دار الخطوتان ‎١‏ و7: حضر المركب الوسيط ثنائي بنزو أزوكسي ثلاثي الحلقة ‎«dibenzo fused tricyclic azoxy intermediate‏ '-نترو بنزو زب وا[ 4] أكسازبينون ) ‎١‏ ( ‎2-nitrobenzo[b,f][1.4]oxazepin-11(10H)-one (H+)‏ على خطوتين بإتباع الطريقة الموصوفة في النشرات العلمية المتعلقة بالنظير الذي يحمل بديل من ١-مثيل ‎7-Me substituted analogue‏ الموصوفة من قبل كلتدر ‎Klunder‏ ومعاونيه؛ في مجلة ‎J Med.Chem‏ المجلد ‎Glad all (Fo‏ ‎La) 157 (VAGY-YVAAY‏ وتضمنت الخطوة الأولى قرن كلوريد 7-كلورو-*-نترو بنزويل ‎2-chloro-5-nitrobenzoy! chloride‏ مع 7-أمينو فنول ‎2-aminophenol‏ في ‎THR‏ بوجود ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropyl ethylamine‏ مع التحريك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 67 ساعة. ونتج عن ذلك المركب كربوكساميد الوسيط ‎carboxamide intermediate‏ (معدل الإنتاج ‎١‏ 757 ( . ‎(A) HPLC‏ التحليلي؛ زح ‎¥.0A‏ دقيقة؛ ‎MS‏ [ف]] ‎١٠.١ = "MH‏ وفي الخطوة التالية؛ تم تعليق مركب كربوكساميد الوسيط ‎carboxamide intermediate‏ في الماء وعولج بهيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائي تركيزه ‎١‏ عياري. ونتج عن التسخين مع الترجيع ‎refluxing‏ لمدة ‎٠١ Lge sana‏ ساعات المنتج مغلق الحلقسة ‎closed-ring product | ٠٠١‏ بمعدل إنتاج ‎AC‏ بعد ترشيح المادة الصلبة والتجفيف بالامتصاص ‎.suction‏ ‎=HPLC‏ 11 .¥ دقيقة؛ ‎YoV.Y = "MH [fces+] MS‏ الخطوة ؟: تم تعليق 7.00 غم ‎YAY)‏ ملي مول) من ؟-نترو بنزو ‎OTs eed‏ €[ أكسازبينون ) )1 ( ) ‎2-nitrobenzo(b,f](1,4]oxazepin-11(10H)-one (H ٠١‏ في ‎YO‏ مل ‎Yo ele‏ ‎Y.‏ مل إيثانول صرف ‎absolute ethanol‏ وعولج المعلق باستخدام 6.7 غم ) 17 ملي مول) من عنصر الحديد ‎elemental iron‏ 5 10 ملغم )£ ‎+o‏ ملي مول) من كلوريد الحديد ‎(MI)‏ ‎(ID) chloride‏ «0:. وسخن المعلق مع الترجيع لمدة مجموعها ‎Y.0‏ ساعة. وأضيف جزء آخر يساوي ‎٠١77‏ غم من الحديد 08 بعد ‎Ye‏ دقيقة ومرة أخرى بعد ساعة واحدة إلى المزيج المرّجع. وبعد ذلك صب المزيج في إيثانول زائد ‎excess ethanol‏ وأزيل من ركازات ‎Yo‏ الحديد ‎ron residues‏ بالترشيح. وأزيل الإيثانول ‎ethanol‏ من الراشح ‎filtrate‏ تحت ‎bia a‏ ‎YYYY‏
ولا منخفض وأذيب الركاز في حجم زائد من الماء. وأزيل المنتج بالترشيح وجفف بالامتصاص. ونتج عن ذلك ‎٠.676‏ غم (معدل الإنتاج 744) من الأمين ‎amine‏ على شكل مادة صلبة لونها قرميدي فاتح ‎light brick‏ ‎٠١٠١ =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎YYV.Y = "MH [Ices+] MS‏ ‎oo‏ الخطوة ؛: سخن 10 مل من 0047 في ‎ples‏ زيت ‎oil bath‏ إلى درجة حرارة بلغت ١م‏ وأضيفت إليه ‎9A‏ .+ مل (لا ‎٠.4‏ ملي مول) من نتريت ثث- البيوتيل ‎t-butyl nitrate‏ وأضيف ‎١‏ غم (90.؟ ملي مول) من الأمين ‎amine‏ في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ على شكل قطرات ‎dropwise‏ ‏إلى محلول نتريت ‎t-butyl nitrite J sud‏ بمعدل معين بحيث لا تتعدى درجة الحرارة الداخلية .5 م ‎٠‏ وبعد اكتمال إضافة الركيزة ‎substrate‏ حوفظ على المزيج عند نفس درجة ‎٠‏ - الحرارة لمدة ‎fa‏ دقيقة أخرى. وبرد المزيج إلى درجة حرارة الغرفة ورشح خلال قمع زجاجي ‎sintered glass funnel‏ و أضيف الراشح على شكل قطرات إلى مزيج من ‎Yo‏ مل من الماء/ ‎"٠‏ مل من ‎HCL‏ مركز وعند ذلك ترسب المنتج. وأضيف مقدار إضافي من الماء بلغ ‎٠‏ مل وترك المزيج يتحرك لمدة ساعة واحدة. ثم أزيل المنتج بالترشيح الماص ثم جفف. وتم الحصول على المزيد من المنتج عن طريق استخلاص الراشح المائي مرتين باستخدام ‎ve‏ أسيتات الإثيل ‎acetate‏ الرطاه بمقدار ‎Or‏ مل في كل مرة. وجفف جزء أسيتات ‎Ji)‏ ‎ethyl acetate‏ فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ وأزيل المذيب تحت ضغط منخفض فنتج الركاز الصلب الذي عولج باستخدام إيثر بتروتي ‎)10-4٠0( petroleum ether‏ وأزيلت المادة الصلبة بالترشيح الماص ومزجت مع المحصول ‎crop‏ الأول من المنتج. ونتج عن الغسل الإضافي بالإيثر البترولي ‎petroleum ether‏ لمحصولي المنتج بعد مزجهما والتجفيف © بالامتصاص 18 غم (معدل الإنتاج ‎(AVY‏ من ‎SU‏ بنزو - أكسازبينون ‎dibenzo-oxazepinone‏ على شكل مادة صلبة لونها أصفر برتقالي ‎buff‏ ‎Y.£0 =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎MS‏ [ضف]] ‎YAY.Y = "MH‏ الخطوة *: تم تحويل المركب ثلاثي الحلقة ‎trcyele‏ إلى المنتج النهائي باستخدام الطرق الموصوفة مسبقآً في الأمثلة السابقة. ‎Y.Yo =(A) HPLC vo‏ دقيقة؛ ‎MS‏ [ضف]] ‎YY.) = "MH‏ ‎YYYY‏
وا ‎TH‏ م (0::80؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١74‏ ف) - 9.54 (متمائل ثانوي؛ ف) - 8.95-؛ 8.8 ‎OV)‏ إشارة عريضة) - ‎HY) VV‏ زز) - ‎ay) ٠.8‏ ث ز) = ‎HY) ٠.4‏ & ز) حي ‎HY)‏ زز) = ‎HY) VY‏ ز) - ‎HY) ٠.7-7.3‏ ع) - 77 (31 اث ز) — 08.£ ‎HY)‏ إشارة عريضة) - ‎7.7١‏ (متماثل ثانوي؛ ث) - ‎VAR‏ ‎HY) ٠‏ ث) - ‎HY) ٠6‏ ع) - ‎HY) ٠١١١ — (= HY) ٠١7‏ ع). وتم الحصول على المنتجات التالية بطريقة مشابهة: المثال ‎YY‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(4-مثوكسي-١١-أكسو-١111-ثنائي‏ بنزو ‎el‏ و] ]1 4] أكسازبينيل ‎))٠١(‏ هكسانويك ‎6-(8-methoxy-11-oxo-11H-dibenzo[b,f}[1,4]oxazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎Y.YY =(A) HPLC ٠‏ دقيقة؛ ‎٠.١ = "MH [lces+] MS‏ ‎SH‏ ن م ‎٠٠١ ((CD3)SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١٠١‏ ف) = 9.70 (متماتل ثانوي؛ ف) - ‎(HY) AYY-AAY‏ إشارة عريضة) - 1.856 (1تن ف) = مل ‎HY)‏ ز) = لا ‎HY)‏ ع) = ‎HY) TAS‏ ع) = تخ ‎HY)‏ ز) = ‎HY) TAY‏ زز) = لت ‎HY)‏ ز) ‎HY) 6..7 -‏ إشارة عريضة) - ‎(HY) 21١‏ إشارة عريضة) — ‎7.7١‏ (متمائل ثانوي؛ ث) م ‎HE) ٠.47 - (GH) ٠.84‏ ع) - ‎HY) ٠١١١7‏ إشارة عريضة). المثال 6 ‎:١‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-كلورو-١١-أكسو-١177-ثنائي‏ بنزو ‎ON] [seed‏ ؛] أكسازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-chloro-11-oxo-11H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎Y. £4 =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎YVo.) = "MH [lces+] MS‏ ‎TH Ye‏ نام ‎٠٠١ ((CD3SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎(HY) ٠١74‏ ف) — 9.24 (متمائل ثانويء ف) - 0.54 (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎(HY) AY‏ - الا ‎HY)‏ زز) = ‎HY) VU‏ زز) = ‎HY) V.oY‏ ززز) - .لا (لق ز) — ‎HY) YoYo‏ ز) - د ./احمتا ‎HY)‏ ‏ع) - )£0 ‎HY)‏ إشارة عريضة) - ‎7.7١‏ (متمائل ‎esis‏ ث) - ‎(HY) ٠.58‏ ث) - ‎HY) ٠7‏ ع) - ‎HY) ٠١١ = (—= HY) ٠١‏ ع).
المثال ‎:١١‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(١١-أكسو-1111-ثنائي‏ بنزو ‎cd‏ و] ‎A]‏ ؛] أكسازبينيل (١٠))-هبتانويك‏ ‎7-(11-ox0-11H-dibenzo[b,f][1 4] oxazepin-10-yl)-heptanoic acid hydroxyamide‏ ‎\V.oV =(B) HPLC‏ دقيقة؛ ‎veo.) = "MH [Ices] MS‏ ‎"Ho‏ نم (وقيس؛ ‎٠‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎cH) ) ٠٠١8‏ ف) — 2.14 (متمائل ثانوي؛ ف) - 8.55 (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎cH) ( AY‏ ف) - ‎HY) ٠١‏ زز) = حم حمل ‎HY)‏ ع) - 7/8.لا ‎HY)‏ زز) - 2.77 ‎HY)‏ زز) - 78.ل ‎HY)‏ رز) = 1.77 ‎HY)‏ ث ‎HY) tN = (0‏ إشارة عريضة) - ‎7.7١‏ (متمائل ثانوي»؛ &( — 4م٠١‏ ) ‎JH)‏ &( - ‎HY) ٠٠5‏ ع) - ‎HY) ٠١4‏ ع) = ‎HY) ٠١١‏ ع) - ‎HY) ٠١‏ ع). ‎٠‏ - المثال ‎١١‏ المخطط ¥ ‎(C) (A)‏ هيدروكسي أميد لحمض ١-(*5-أكسو-0؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو-بنزو [ب] بيريدو ‎[at oY]‏ [١ء‏ 4] ديازبينيل (1))-هكسانويك ‎6-(5-0x0-5,11-dihydro-benzo{b]pyrido [2,3-¢][1,41diazepin-6-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ الخطوة ‎:١‏ سخن معلق تم الحصول عليه من ‎٠١8‏ ملغم (مكافئ واحد؛ ‎١‏ ملي مول) من ‎Vo‏ أورثو -فنيلين ثنائي أمين ‎axle YOY 5 o-phenylenediamine‏ (مكافئ واحدء ‎١‏ ملي مول) من حمض ”-كلورو نيكوتينيك ‎2-chloro-nicotinic acid‏ في غليكول ثنائي إثيلين أحادي مثيل إيثر ‎«diethylene glycol monomethyl ether‏ إلى درجة حرارة بلغت ‎yo.‏ م لمدة +7 ساعات. ‎A gg‏ ‎taal)‏ يعود إلى درجة حرارة الجو المحيط وبعد ذلك صبًّ بأكمله على ماء تم تبريده إلى درجة حرارة بلغت ‎a sia‏ . وحرك لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم أزيل الراسب ذي اللون الضارب إلى ‎ys‏ البني المتكون بالترشيح خلال غشاء فاصل مسامي ‎porous septum‏ وترك ليجف في الهواء على ورقة ترشيح. ولذلك تم الحصول على 9 غم من المادة الصلبة (معدل الإنتاج ‎(lof‏ ‎V.\ =(B) HPLC‏ دقيقة؛ ‎YAY.Y = "MH [lces+] MS‏ وبعد ذلك تم تحويل المركب ثلاثي الحلقة ‎tricycle‏ الذي تم الحصول عليه إلى المنتج النهائي باستخدام الطريقة الموصوفة مسبقاً. ‎V.VY =(B) HPLC vo‏ دقيقة؛ ‎"MH [Ices+] MS‏ = دي ‎YYYY‏
الال تر ان م (50,(©)؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠١7١7‏ ف) = 9.5648 (متمائل ثانويء ف) = ‎HY) AY = (HY) Aled‏ زز) = نا ‎HY)‏ زز) = ‎HY) ٠.77‏ ع) - ‎YQ = (HY) Y.9A = (5) HY) Yoo X = (—= HY) VOY = (—= HY) V.XT‏ (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎HY) ٠١١ — (SHY) VAY‏ ع) = ‎(HY) ٠١١‏ غ) - ‎٠١١١‏ ‎HY) oo‏ ع). وتم الحصول على المنتجات التالية بنفس الطريقة تماماً: ‎:١١ JU‏ هيدروكسي أميد لحمض ‎SEY CNT‏ كلورو-١٠-أكسو-14؛‏ ١٠7-11-ثيا-‏ ‎of‏ 53 4[ أزولينيل (9))-هكسانويك ‎6-(6,7-dichloro-10-ox0-4H,10H-2-thia-4,9-diaza-benzo[flazulen-9-yl)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎Y.0Y =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎١01 = "MH [Ices+] MS‏ ‎TH‏ ان م (0:80©)؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١١4‏ ف) = ‎9.7٠0‏ (متمائل ثانويء ف) - ‎Ade‏ (متمائل ثانوي» ف) - ‎HY) AY‏ إشارة عريضة) - 8.70 (31, ف) = ‎HY) VTE - (GHD) 4‏ ف) - ‎VY‏ (اتن ف) - مت ‎HY)‏ ز) - اكه ‎HY)‏ ‎٠‏ اث) = 7.18 (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎HE) ٠١١ - (SHY) VAY‏ ع) - ‎HY) ٠٠٠١‏ ==( المثال ‎١١‏ : هيدروكسي أميد لحمض 7-(/-مثوكسي-5-أكسو-0؛ ١١-ثنائي‏ هيدرو-بنزو [ب] بيريدو ‎O] [YY]‏ 4] ديازبينيل (7))-هكسانويك ‎6-(8-methoxy-5-0x0-5,11-dihydro-benzo[b]pyrido[2,3-e][1,4]diazepin-6-yl)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎V.4A =(B) HPLC‏ دقيقة؛ ‎YVY.Y = "MH [lces+] MS‏ ‎STH‏ ان م (50.(:©)؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠.77‏ ف) = 5.18 (متمائل ثانوي؛ ف) - 8.47 ‎Silda)‏ ثانوي؛ ف) = ‎HD) ATTY‏ ف) = تت ‎HY) ALYY - (GH)‏ زز) خلا ‎HY)‏ زز) = ‎HY) YT‏ ز) = ‎HY) LAR‏ زز) = ‎HY) AY‏ ز) - ‎YYYY‏
4لا ‎HY)‏ زز) - 4.50 ‎HY) YVY - (SHY)‏ ف) - 7.14 (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎HY) ٠.77 - (—= HY?) ج١4 - (& HY) Y.AY‏ ع). المثال )1 هيدروكسي أميد لحمض +7-(8؛ 4-ثنائي ‎0m puSo-die‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو - بنزو [ب] بيريدو ‎[EO] [== oY]‏ ديازبينيل ())-هكسانويك ‎6-(8,%-dimethyl-5-0x0-5,11-dihydro-benzo[b]pyrido[2,3-¢](1,4]diazepin-6-yl)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎٠.١١ =(B) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [fces+] MS‏ = لكت ‎JH‏ ان م ‎٠٠١ ((CDa)SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١7١7‏ ف) - 1.18 (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎AAY‏ (متمائل ثانويء ف) - ‎AY‏ ) 31 ف) — ‎HY) AYY‏ ف) — ‎AYY‏ ) 31 ‎٠‏ زز) - ‎HY) VAY‏ زز) = ‎HY) VAY‏ ف) = ‎T.AY-1.99‏ (تق ع) - م ‎HY)‏ ‏ث) - 7.16 ‎HY) VAY - (SHY) YAY - (GHEY)‏ ث) = ‎HE) ٠.47‏ ع) - ا ‎<HY)‏ ع). المثال ‎(B) ٠١‏ (©): هيدروكسي أميد لحمض ‎SEA)‏ مثيل أمينو-١٠‏ ١٠-ديوكسو-‏ ‎lad ٠١-ورديه‎ SUEY 5‏ -ثيا-5؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎[a ff]‏ هبتينيل حلقي ‎-))١١(‏ ‎ve‏ هكسانويك ‎6-(8-dimethylamino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OAS-thia-5,11-diaza-‏ ‎dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ الخطوة ‎:١‏ أضيف ‎TAY‏ غم )£8 ملي مول) من ١-كلورو-؛-نترو‏ بنزين ‎1-chloro-4-nitrobenzene‏ إلى قارورة تحتوي على ‎٠١‏ مل من حمض كلوروكبريتونيك ‎chlorosulphonic acid Y.‏ وسخن المزيج إلى درجة حرارة بلغت ‎٠١٠١‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. وبعد ‎Us‏ ‎aliquot Ae decomposing‏ من مزيج التفاعل واستخلاصها باستخدام ‎SL‏ كلوروميشان ‎cdichloromethane‏ تم إجراء تحليل الكتلة بالاستشراب الغازي ‎«GC-Mass‏ الذي أظهر أن نسبة المنتج بلغت 7974 ونسبة المادة الابتدائية غير المتفاعلة بلغت 45 71. وبعد ذلك أوقف التفاعل بصبه بحذر فوق ‎cada‏ ثم استخلص باستخدام ثنائي كلوروميثان عدفةع:010010:0؛ وبعد ذلك ‎YYYY‏
و غسل باستخدام محلول ملحي ‎brine‏ ثم جفف بواسطة جهاز لفصل الأطوار ‎phase separator‏ وتم تبخيره حتى الجفاف. وتم الحصول على 9.17 غم من المنتج شبه الصلب ‎semi-solid‏ واستخدم كما هو في عملية التخليق التالية. ‎oo‏ الخطوة ؟: تخليق ‎co‏ 5-ديوكسيد ‎iY‏ = ١١-ثنائي‏ هيدرو-ثنائي بنزو ‎eal‏ 5[ ‎١ ]‏ ] ثيازبين ‎3-nitro-6,11-dihydro-dibenzo[c,f]{1,2]thiazepine 5,5-dioxide‏ تم تخليق 4.8 غم ( 4 ملي مول) من أورثو فنيلين ‎SD‏ أمين ‎orthophenylenediamine‏ في ‎٠٠١‏ مل من البيريدين ‎pyridine‏ ثم أضيف كلوريد الكبريت ‎sulphur chloride‏ ببطء إلى هذا المعلق؛ وأخير أعيد تعليقه في البيريدين ‎pyridine‏ لإزالته من القارورة. وبما أن التفاعل طارد ‎٠‏ للحرارة ‎exothermic‏ تم تبريده في حمام ماء. وبعد اكتمال الإضافة سخن المعلق مع الترجيع لمدة ‎٠١6‏ ساعة. وأظهرت المراقبة بواسطة ‎HPLC‏ اختفاء كلوريد الكبريت ‎sulphur chloride‏ وتكون المنتج. وتم تبخير مزيج التفاعل حتى الجفاف وعولج الركاز باستخدام ‎HCL‏ تركيزه ‎١‏ ‏عياري لتصل درجة الحموضة إلى ١؛‏ ثم استخلص باستخدام أسيتات ‎Jay)‏ ‎cethyl ether‏ وغسل باستخدام محلول ملحي؛ وجفف فوق ‎MgSO,‏ وبتبخير المذيب تم الحصول ‎ne‏ على ركاز الذي تحول إلى الحالة الصلبة عند معالجته باستخدام إثيل إيثر ‎ethyl ether‏ وبعد ذلك رشح ثم غسل باستخدام الإيثر ‎ether‏ وتم الحصول على 5.708 غم من 560-ديوكسيد ؟- ‎my‏ ١١-ثائي‏ هيدرو ‎ili‏ ينزو لج ‎Ls‏ ]1 ؟] فيازيين -611 ضام ‎dihydro-dibenzo[c,f](1,2]thiazepine 5,5-dioxide‏ كمادة صلبة لونها أصفر . ‎=(A) HPLC‏ 2.4 دقيقة؛ ‎١١.4 = "MH [lces+] MS‏ © الخطوة ‎iW‏ أذيب ‎٠١745‏ غم )1 ملي مول) من المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في الخطوة السابقة في ‎9٠‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ وعولج المزيج باستخدام محلول ميثانولي ‎methanolic solution‏ من مثوكسيد الصوديوم ‎١ ) sodium methoxide‏ ملي مول: ‎YT‏ مل من محلول يحتوي على ‎YAO‏ ملغم من صوديوم 00:000: في ‎٠٠١‏ مل من الميثانول ‎(methanol‏ ‏ثم تم تجفيف المحلول الذي حصل عليه وبخر حتى الجفاف باستخدام مضخة ميكانيكية ‎mechanical pump Yo‏ فتم الحصول على ملح الصوديوم ‎sodium salt‏ المقابل على شكل مادة صلبة. ‎YYYY‏ yr. -١ ‏غم )1 ملي مول) من‎ ٠١469 ‏أضيف‎ DMF ‏مل من‎ Yr ‏وأذيب هذا المركب في‎ ‏وسخن المزيج إلى‎ DMF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ methyl 6-bromo hexanoate ‏بروموهكسانوات المثيل‎ ‏وتم تبخير‎ HPLC ‏م لمدة ؟ ساعات حتى اكتمل التفاعل؛ الذي تم مراقبته بواسطة‎ ٠٠١ ‏درجة‎ ‏مزيج التفاعل في خواء بواسطة مضخة ميكانيكية؛ وعولج الركاز باستخدام محلول ملحي ثم‎ ‏وجفف وتم تبخيره حتى جف للحصول على‎ cethyl acetate ‏استخلص باستخدام أسيتات الإثيل‎ ٠ ‏المنتج بمعدل إنتاج كمي.‎ £Y4.A = "MH ‏[جيى]1]‎ MS ‏دقيقة؛‎ 4.46 =(A) HPLC alkylated ‏أذيب 4 غم )0.£ ملي مول) من المركب الوسيط المؤلكل‎ rf ‏الخطوة‎ ‏الساخن‎ glacial acetic acid ‏مل من حمض الأسيثيك الجليدي‎ ٠ ‏في‎ intermediate compound iron ‏غم؛ £0 ملي مول؛ مقسم إلى أربع أجزاء) من الحديد‎ Y.0) ‏وأضيف الجزء الأول‎ ٠ ‏وسخن المزيج مع الترجيع؛ حيث تم إبقاؤه‎ hydrogen ‏المختزل 0 باستخدام الهيدروجين‎ iron ‏عند درجة حرارة الترجيع لمدة 1.0 ساعة؛ وأضيفت الأجزاء الثلاثة الباقية من الحديد‎ ‏في الساعة الأولى. وظهر مزيج التفاعل بعد حوالي ساعة واحدة عند درجة حرارة الترجيع‎ م٠١ ‏لونه بيج. وعند نهاية التفاعل تم تبريد مزيج التفاعل إلى‎ milky ‏ض على شكل معلق لبني‎ ‏وتم‎ .acetic acid ‏وتم غسل الراسب بحمض الأسيتيك‎ septum ‏خلال غشاء فاصل‎ bs 5 ‏غسل ب‎ DCM ‏تبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف وعولج الركاز بالماء. استخلص ب‎ ‏غم من إستر المثيل‎ ٠.5١7 ‏تركيزه 75 وجفف. وبعد تبخير المذيب حصل على‎ NaHCO; ‏في صورة مادة صلبة.‎ methyl ester ‏ثم عولج باستخدام‎ emethonal ‏مل من الميثانول‎ "٠ ‏الصلب في‎ ester ‏وعلق الإستر‎ ‏عياري وتم إبقاؤه عند درجة حرارة الترجيع لمدة‎ ١ ‏تركيزه‎ NaOH ‏من‎ (Use ‏ملي‎ A) ‏مل‎ * 0 © ‏وتم تبخير‎ acid ‏وتكون الحمض‎ ester ‏اختفاء الاستر‎ HPLC ‏ساعة واحدة؛ ولوحظ باستخدام‎ ‏مل من الماء‎ ٠ ‏من مزيج التفاعل تحت خواء؛ ثم خفف المزيج باستخدام‎ methanol ‏الميثانول‎ ‎Shall ‏المحلول‎ (aan ‏ثم‎ impurities ‏واستخلصت الشوائب‎ cethyl acetate ‏وأسيتات الإثيل‎ ‏عياري. واستخلصت المادة الصلبة التي انفصلت باستخدام‎ ١ ‏تركبزه‎ HCI ‏المتبقي باستخدام‎
YYYY
داس أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ الذي تم تجفيفه وتبخيره للحصول على ‎٠١79‏ غم من المادة الصلبة؛ معدل الإنتاج ‎JAA‏ ‎2.٠١ =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [Ices+] MS‏ = نغ ثم عولج ‎TAY‏ ملغم )3+ ملي ‎(Use‏ من حمض “-(8-أسيتيل أمينو-١٠؛ ‎-٠١‏ ‎٠‏ ديوكسو-؛ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠ ‎[dl] وزنب-يئانث-ازايد-١١ ola‏ هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك ‎6-(8-acetylamino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A"-thia-5,11-diaza-‏ ‎dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid‏ الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة باستخدام ‎٠١‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ تركيزه 730 و7 مل من حمض الهيدروكلوريك ‎(HCI) hydrochloric acid‏ المركز في ماء وتم إبقاؤه عند درجة حرارة الترجيع لمدة ساعة ‎٠‏ واحدق وتم باستخدام ‎HPLC‏ مراقبة اختفاء المادة المفاعلة وتكون ‎77٠‏ من الحمض و7760 من إستر الإثيل ‎ethyl ester‏ وركز مزيج التفاعل باستخدام التبخير بالتدوير وعولج الركاز باستخدام محلول ملحي. ثم استخلص المزيج باستخدام أسيتات الإقيل ‎ethyl acetate‏ الذي أعطى ؛» بعد تجفيفه وتبخيره حتى الجفاف 790 ملغم من ‎bale‏ صلبة استخدمت على شكل خام في التفاعل التالي. أذيب ‎٠‏ ملغم من المزيج الخام الذي حصل عليه سابقاً في ‎A‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ وأضيف ‎٠١ ad)‏ ملغم )0 .¥ ملي مول) من بارافورمالدهيد ‎paraformaldehyde‏ ‏و25 مل (5 .؟ ملي مول) من حمض الأسيتيك ‎pale ١١و acetic acid‏ ( ' ملي مول) من ‎NaCNBH;‏ وحرك المزيج لمدة 48 ساعة على درجة حرارة ‎all‏ المحيط الذي حقق تحولا كاملا إلى مشتقات ثنائية المثيل ‎.dimethylated derivatives‏ ثم ‎aaa‏ مزيج التقاعل ‎٠‏ > باستخدام ‎HCI‏ تركيزه ‎١‏ عياري وبعد نصف ساعة تم تحويله إلى قاعدة باستخدام 4 مل من ‎NaOH‏ تركيزه ‎١‏ عياري وتم إبقاؤه عند درجة حرارة الترجيع لمدة نصف ساعة؛ للحصول على مشتقة الحمض ‎acid derivative‏ لوحدها. وبعد ‎call‏ حمض المنتج باستخدام 1101 تركيزه ‎١‏ عياري واستخلص باستخدام أسيتات الإثيل ‎cethyl acetate‏ ثم تم تبخيره؛ بعد غسله بمحلول ملحي وتجفيفه.؛ ‎ve‏ فنتج 7؟؟ ملغم من حمض +-(+-ثنائي مثيل أمينو-١٠؛‏ ١٠-ديوكسو-» ‎-٠١‏ ‎YYYY‏
ام ثنائي هيدرو ‎ol faa ٠١-‏ ٠١-ديازا-ثنائي‏ بنزو [آ؛ د] ‎Jaga‏ حلقي ) ١١))-هكسانويك ‎6-(8-dimethylamino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A%-thia-5,11-diaza-‏ ‎dibenzola,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid‏ في صورة مادة صلبة؛ معدل الإنتاج ‎JAY‏ ‎٠.4 =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [lces+] MS‏ = 401 0 ° ثم أذيب 7 ‎0A) pile‏ + ملي مول) من المركب الوسيط في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏
وأضيف ‎١16‏ مل ‎٠١٠١(‏ ملي مول) من ‎BN‏ عند درجة حرارة بلغت -١٠م.‏ وأضيف ‎١.١‏ ‏مل ( ‎١‏ ملي مول) من كلوروفورمات الإثيل ‎ethyl chloroformate‏ على شكل قطرات وأبقي على المزيج عند درجة حرارة تراوحت ما بين ‎a Vem‏ وصفرام لمدة ساعة واحدة. وعند نهاية هذه المدة؛ أضيف هذا المعلق بأكمله إلى مزيج من ‎Yoo‏ ملغم ‎YA)‏ ملي مول)من
‎NLOHMHCI ٠‏ في ¥ مل من ‎DMF‏ وأضيف إليه ‎vot‏ مل (7.4 ملي ‎(Use‏ من ‎BLN‏ وحوفظ على مزيج التفاعل الناتج لمدة ساعتين مع التحريك. ولوحظ باستخدام ‎HPLC‏ تكون الهيدروكسامات ع700«2. ثم جفف مزيج التفاعل باستخدام مضخة ميكانيكية؛ ‎Caddy‏ ‏بمحلول ملحي ثم استخلص مرتين باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وبعد ذلك جففت الخلاصة وبتبخير المذيب تم الحصول على زيت خام تم تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري من
‎١٠‏ انوع ‎Schimatzu Flaps‏ (ثلاث تمريرات ‎(passages‏ باستخدام عمود من نوع سيمتري بريب ‎Symmetry Prep 5‏ أبعاده 4ه + ؟ ملم باستخدام مزيج مستخلص استشرابي (تصويل) ‎eluent‏ مكون من ‎JAY‏ ماء و١7‏ أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ (يحتوي كلاهما على ‎TFA‏ بنسبة 01( ؛ ويزداد ‎CHRON‏ بشكل متدرج خطياً ‎linear gradient‏ بنسبة 760.5 في الدقيقة. وجمعت الأجزاء الاستشرابية ‎chromatographic fractions‏ النقية وجففت بالتجميد.
‎Y.‏ وتم الحصول على ‎١5١‏ ملغم من المادة الصلبة البيضاء المجففة بالتجميدء معدل الإنتاج 0 ‎JEN‏ ‎"MH [Ices+] MS ٠١١ =(A) HPLC‏ = ).£14 تحر ن م ‎٠ «(CD3;80)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎aHY) ٠٠١74‏ ف) - 9.70 (متمائل ثانويء ‎<HY) V.ye — (—= HY) V.YY — (— HY) V.YE-V.Y1 - (<= HY) 9.9 — (<=‏
‎YYYY
ّ ‏ال‎ ‎٠.٠١ - ‏ع)‎ HY) 7٠.47 - ‏إشارة عريضة)‎ HY) 7.18 - (SHY) LY - ‏ع)‎ ‏ع).‎ HY) ٠١١١ - ‏ع)‎ (HE) ٠١ - (SHY) VAL - ‏(متمائل ثانوي؛ ث)‎ ‏وتم تكوين المنتجات التالية بطريقة مشابهة‎
SEY ؛-وسكويد-٠١‎ ؛٠٠١-يسكوثم-7(-7“ ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ YY ‏المثال‎ ‎كيوناسكه-))١١( ‏د] هبتينيل حلقي‎ df] ‏م هيدرو-١٠ لمداا -ثيا-ه؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو‎ 6-(3-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A%-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11- yl)-hexanoic acid hydroxyamide 27.١ = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ 7.١١ =(A) HPLC ‏(متمائل ثانوي؛‎ 9.70 — (HY) ٠٠١74 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ «(CDs)SO) ‏ان م‎ SH 8.17 = ‏ف) - 8.45 (متمائل ثانوي؛ ف)‎ cH) 9.70 - ‏(متماثل ثانوي؛ ف)‎ 9.45 - (ov (GHEY) Yor A= (5H) VXT = (OQ EY) VET = ‏زز)‎ HY) VIA = (GHD)
Y.40 — ‏ف)‎ HY) ‏زز) = حلا‎ HY) ‏ز) خف‎ HY) 1.7/4 - (SdH) 1.57 - ٠.7-1.4 4 - (HY) ٠.84 - ‏ثانوي؛ ث)‎ Blas) 7.٠0 - ‏إشارة عريضة)‎ HY) ‏إشارة عريضة).‎ (HY) ٠١١١ - ‏ع)‎ (HE) “Maal ٠١-ورديه‎ يئانث-٠١‎ ؛0-وسكويد-٠١‎ Vo) mT ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ YY ‏المثال‎ ve كيوناسكه-))١١( ‏د] هبتينيل حلقي‎ of] ‏بنزو‎ يئانث-ازايد-١١‎ cold 6-(10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A5-thia-5,11-diaza-dibenzo[a d)cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid hydroxyamide ‏فحت‎ = "MH [Ices+] MS ‏؟ دقائق؛‎ =(A) HPLC ‏ف) — 4.99 (متمائل ثانويء‎ HY) Vel YA ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠٠١ «(CDSO) ‏انام‎ STH XS
HY) ‏زز) = ااا‎ HY) 1.55 - ‏ف) — 8.50 (متمائل ثانوي؛ ف)‎ HY) 5.75 - ‏ف)‎ ‎- ‏ث)‎ HY) TAY - (& HY) TA = ‏ع)‎ HY) ٠.14 - ‏ع)‎ HY) 7٠.50 - ‏ث ز)‎ ٠. - (SHY) VAN - ‏ثانوي؛ ث)‎ Ja) 7.٠0 - ‏إشارة عريضة)‎ HY) 5 ‏ع).‎ HY) ٠١١١ - ‏ع)‎ HE)
YYYY
دوس - المثال ‎YY‏ هيدروكسي أميد لحمض ١7-(١٠١١٠٠-ديوكسو-٠‏ ٠0-11-أكسا-١٠ ‎tad‏ -ثيا- ١١-أزا-ثنائي‏ بنزو [آ؛ د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(10,10-dioxo-10H-5-0xa-1 0XS-thia-11-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎Y.YA =(A) HPLC ٠‏ دقيقة؛ ‎"MH [lces+] MS‏ = دلبت ‎JH‏ ان م (50:(©)؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎eHY) ٠١“‏ ف) - 9.721 ‎Blas)‏ ثانوي؛ ف) — 20م (متماتل ثانويء =( — ‎«HY ) AY‏ ف) — ‎Y.
Av‏ ) 111 زز) — رلا ) ‎111١‏ ث ز يه لطع ع لا ‎HE)‏ —( — 4 لاج إلا ‎<HY)‏ —( — 042ص (17؛ ث) - ‎7.7٠‏ ‏(متماتل ثانوي؛ &( .ا ‎<HY)‏ ث) ‎HY) ٠.9 — (— Ht) ١٠.656‏ ع). ‎٠‏ المثال 14: هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-أمينو-١٠‏ ١٠-ديوكسو-0؛‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو - ‎٠‏ لمدا حثيا-ه ‎SEL‏ بنزو [آ؛ د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(8-amino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A%-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-‏ ‎hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎Y.Y'A =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [fces+] MS‏ = ).)¥4 ‎TH ١‏ 0 2 (0,80©)؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠0.١72١‏ إشارة عريضة) - 9.70 (متمائل ثانوي؛ إشارة عريضة) — ‎.YA‏ ) 358 ف) — ‎HD ) AYT=AVY‏ إشارة عريضة) - 41.ل ) ايه ف) = ‎(HY) ٠.78‏ - .لا ‎HY)‏ ز) = كح لحت ‎HY)‏ ع) - ‎HY) ٠٠٠١ - (& HY) 3‏ إشارة عريضة) - ‎7.٠١‏ (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎VAL‏ ‎HY)‏ ث) - ‎٠460‏ (54؛ ع) - ‎HY) ٠١١‏ ع). © المثال 5؟: هيدروكسي أميد لحمض 7-(7-فلورو-١٠؛‏ ١٠-ديوكسو-؛‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو - ‎٠‏ لمدا حتيا-م؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎of]‏ د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(2-fluoro-10,10-dioxo-5,1 0-dihydro- 10A%-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-y1)-‏ ‎hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎Y.+ 4 =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [lces+] MS‏ = ).¥4¢ ‎YYYY‏
او ‎TH‏ ن م ‎٠٠١ «(CD3),S0)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎٠٠١748‏ (111» ف) = ‎laa) ٠٠.١‏ ثانوي؛ ف) - 9.55 (متماثل ثانوي» ف) - ‎HY) AY‏ ف) - #ختخص ده ‎HY)‏ إشارة عريضة) = ‎HY) VA‏ زز) - .ا ‎HY)‏ ز) - ‎HY) YoYo‏ ز) - ‎HY) ٠.7١‏ ع) - ‎HY) VAY‏ ز) = ‎HY) LAY‏ ث) — #..؟ ‎HY)‏ إشارة عريضة) - ‎٠.١٠‏ ‎٠‏ (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎HY) ٠١١١ - (= HE) ٠ - (SHY) VAN‏ ع). المثال ‎iY‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(+-ثنائي مثيل أمينو-'-هيدروكسي-١٠؛ ‎-٠١‏ ‏ديوكسو-5؛ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠ ‎oli Tad‏ ١١٠-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎of]‏ د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(8-dimethylamino-3-hydroxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A°-thia-5,11-diaza-‏ ‎dibenze{a,d]cyclohepten-11-y1)-hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎٠.٠١١ =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [Ices+] MS‏ = 75.01 ‎STH‏ ن م ‎٠٠١ (CD3)SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠.9‏ ف) - 5.58 ‎JY)‏ ف) — ‎HY) AAA‏ ف) - ‎HY) 2.7١‏ ز) = “.لا ‎HY)‏ إشارة عريضة) = ‎HY) 7.٠5‏ إشارة عريضة) - ‎HY) AY‏ ز) = نم ‎HY) 1.77 = (<a HY)‏ ز) - ناحلا ‎HY)‏ ‎ve‏ إشارة عريضة) - 7.41 ‎HY)‏ ف) - ‎7.7١‏ (متمائل ثانوي» ث) - ‎HY) VAY‏ ث) - ‎HY) VEY‏ ع) = ‎HY) ٠١8‏ ع) - ‎(HY) ٠١١‏ إشارة عريضة). المثال 7١؟:‏ هيدروكسي أميد لحمض +-(+-ثنائي مثيل أمينو-؟-مثوكسي-٠٠ ‎-٠١‏ ‏ديوكسو-0؛ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠‏ لمدا-ثيا-ه؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎dina [3d]‏ حلقي (١1))-هكسانويك‏ ‎6-(8-dimethylamino-3-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A°-thia-5,11-diaza-‏ ‎dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎Y.§Y =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [lcest] MS‏ = ).£69 تار ان م ‎٠٠١ (CDs,SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١٠١‏ ف) = 9.701 (متمائل ثانويء ف) - ‎HY) VOT - (GH) AY - (GHEY) AA‏ ز) - ‎HY) Vero‏ زز) - م بلا (لق ز) = نت ‎HY)‏ ز) = نت ‎HY)‏ ث) - ات ‎HY)‏ ز) — ‎HY) ¥.VE‏
ا ف) - ‎HY) ٠.07‏ إشارة عريضة) - ‎H1) ٠.85‏ ف) - ‎7.٠0‏ (متمائل ثانوي» ث) - 4 (1ل ث) - ‎HY) ٠4١‏ ع) - ‎HY) ٠.7‏ ع) - ‎HY) ٠١١‏ ==( المثال ‎YA‏ هيدروكسي أميد لحمض ‎die Y) TT‏ ١٠-ديوكسو-0؛‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو - ‎aa) ٠‏ -ثيا-ه ١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ]3[ هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(7-methyl-10,10-dioxo-5,10-dihydro-101*thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-y1)-‏ ‎hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎2.١ =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎Ya...) = "MH [Ices+] MS‏ تر نم (وقمس)؛ ‎٠‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١78‏ ف) - 4.74 (متمائل ثانوي؛ ف) — 5.71 ‎HY)‏ ف) - 8.54 ‎HY)‏ إشارة عريضة) = ‎HY) VeoV‏ ز) = ‎GY) V.YA‏ ‎(GH) VE - (5S HY) VAY - (GH) Vee - (HY) YA - (Go ٠‏ - ‎<HY) 7‏ إشارة عريضة) - ‎(HY) 7.٠١‏ ف) - ‎7.٠0‏ (متمائل ثانوي؛ إشارة عريضة) — ‎HY) ).AA‏ ث) - ‎(HE) ٠77-١١47‏ عه) = ‎HY) ٠١4‏ ع). ‎1Y JU)‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(7-مثوكسي- ‎om Spe ٠‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو ‎٠١-‏ لمدا' -ثيا-م؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎of]‏ د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(2-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A®-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,dlcyclohepten-11-‏ ‎yl)-hexanoic acid hydroxyamide oxyamide‏ ‎Y.V A =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [lces+] MS‏ = لت ‎JH‏ انم ‎٠٠١ ((CD3SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎(HY) Ve YA‏ = 9.24 (متمائل ثانويء ف) — 4.30 ‎HY)‏ ف) - ‎HY) VEY - (5a) Vie‏ ث) = ‎HY) VY‏ ز) = ‎VAY‏ ‎HY) 1.4 - (Ca) ٠٠‏ زز) - دخ ‎HY) Y.Vo - (5 HY) 1.7/6 - (¢ HY)‏ ف) — ‎(HY) Y..0‏ إشارة عريضة) - ‎7.٠١‏ (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎VEY - (HY) VAY‏ ‎af)‏ عه) - ‎).Yo‏ (117 ع). ض المثال ‎iY‏ هيدروكسي أميد لحمض (-مثوكسي-١٠ء؛‏ ١٠-ديوكسو-؛‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠‏ لمدا"-ثيا-©؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎el]‏ د] هبتينيل حلقي (١٠))-هكسانويك‏ ‎YYYY‏
- لا ض ‎6-(7-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 0AS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-‏ ‎yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ £27.) = "MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ Y.Y =(A) HPLC ‏ف) - 9.760 (متمائل ثانوي؛‎ HY) ٠٠١79 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠ ‏تحر © م (مقرمن)؛‎ ‏ز) = حلأ‎ HY) VU - ‏إشارة عريضة)‎ HY) 0.497-48.44 - (HY) 5.77 — (oo ‏زز)‎ HY) ‏ز) = م‎ HY) VAY - (& HY) TAA = ‏ع)‎ HY) VAY - ‏ث)‎ HY)
VY. AQ - (& ‏(متمائل ثانوي؛‎ ١١ — ‏ف) - 991 (17؛ إشارة عريضة)‎ 31 ) YAY - ‏ع).‎ HY) ٠ - (—= HE) YTV) EE - ‏ث)‎ HY) يئانث-١١‎ mS edhe) )) ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ :9١ ‏المثال‎ ‎-))7( ‏لمدا حثيا-ه؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو ل د] هبتينيلوكسي حلقي‎ ٠١-16-ىرديه‎ ٠ ‏هكسانويك ض‎ 6-(11-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-1 OAS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclobepten- 7-yloxy)-hexanoic acid hydroxyamide ‏لت‎ = "MH [Ices+] MS ‏دقيقة؛‎ Y.€Y =(A) HPLC (sil ‏ف) - 5.724 (متمائل‎ HY) ٠١.74 ‏ميغاهرتز) دلتا:‎ ٠ «(CDSO) ‏مد تقر نم‎ - ‏إشارة عريضة)‎ HY) Ae - ‏(متمائل ثانوي؛ ف)‎ der = (HY) 5.77 - ‏ف)‎ ‎GY) ‏حتت‎ (SHY) YAY - ‏ز)‎ GY) ‏.ل‎ - (SHY) VY - ‏ز)‎ HY) ‏مما‎ ‎(ssl ‏ف) - 7.20 (متمائل‎ HY) YAY = ‏ت)‎ HY) 01 = ‏ز) - لصت ها زز)‎ ‏ع).‎ HY) ٠١ - ‏ع)‎ HY) ٠.89 - ‏ع)‎ HY) ٠١ = (SHY) ٠.58 = (& - ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-أمينو-١٠؛ ١٠-ديوكسو-©؛ ١٠-ثنائي هيدرو‎ TY JRA كيوناسكه-))١١( ‏د] هبتينيل حلقي‎ of] ‏لمداا -ثتيا-م؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو‎ ٠ 6-(4-amino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OAS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-y1)- hexanoic acid hydroxyamide ‏دف‎ = ‘MH [lces+] MS ‏دقيقة؛‎ ¥.YA =(A) HPLC
YYYY
درم
قا-ر ان م (50.,()؛ ‎٠٠١‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎٠٠١٠١‏ (11؛ ف) - 9.70 (متماتل ثانوي؛
ف) - ‎HY) ALYY-AAY‏ إشارة عريضة) - ‎(GHEY) VAs‏ - متلا ‎HY)‏ ز) - .لا
‎HY)‏ ع) - ‎HY) TAY‏ ع) = ‎HY) VAT‏ ز) - اخ ‎HY)‏ زز) = لت ‎HY)‏ ز)
‎HY) Ta Y -‏ إشارة عريضة) - ‎(HY) YOY‏ إشارة عريضة) - ‎7.7١‏ (متمائل ثانوي؛ ث) ‎HY) VAR =o‏ ث) - ‎HE) VEY‏ ع) - ‎HY) ٠١7١7‏ إشارة عريضة).
‏المثال ‎ir‏ هيدروكسي أميد لحمض “-(١٠-أكسو-54؛‏ ١٠7-11-ثيا-؛؛‏ 4-ديازا-بنزو
‏[و] أزولينيل (4))-هكسانويك
‎6-(10-0x0-4H,10H-2-thia-4,9-diaza-benzo(f]azulen-9-yl)-hexanoic acid hydroxyamide
‏الخطوة ‎:١‏ أضيف ‎١١‏ غم من معدن الصوديوم ‎metallic sodium‏ المقطع ‎Baus‏ إلى شرائح ‎٠‏ | رقيقة ‎thin slices‏ إلى ‎١١‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ مع الرج الشديد. وسخن المحلول الناتج
‏إلى درجة حرارة الترجيع ثم أضيف ‎Yoo‏ غم من 7-[(7-مثوكسي-7-أكسوإثيل) ثيو]
‏بروبانوات المثيل ‎methyl 3-[(2-methoxy-2-oxoethyljthio]propanoate‏ ببطء (لمدة حوالي ‎٠١‏
‏دقائق). ثم سخن المحلول مرة أخرى مع الترجيع لمدة ‎٠‏ دقيقة وبعد ذلك سمح له بالعودة إلى
‏درجة حرارة الجو المحيط. وصب المزيج بأكمله فوق حوالي ‎٠٠١‏ مل من الجليد والماء أثناء ‎vo‏ التحريك؛ ثم حرك لمدة تتراوح ما بين ‎٠‏ و 460 دقيقة وحمض باستخدام ‎HCL‏ مركز حتى
‏وصلت درجة الحموضة إلى ‎WY‏ واستخلص الماء © مرات باستخدام ‎Ab‏ كلوروميثان
‎cdichloromethane‏ وجمعت الخلاصات العضوية وجففت؛ ثم ركزت باستخدام التبخير بالتدوير
‏فنتج ‎٠١١‏ غم من الزيت.
‏وأظهر تحليل 6045 وجود الزمير ‎isomer‏ الآخر (رباعي هيدرو-7-أكسا-؟"-
‎Y.‏ ثيوفين كر بوكسيلات المثيل ‎(methyl tetrahydro-3-oxa-2-thiophenecarboxylate‏ بتركيز حوالي
‎Y.0F =(A) HPLC) 7"‏ دقيقة). ونقي المنتج الخام باستخدام جهاز من نوع فلاش ماستّر
‏برسونال ‎Flash Master Personal‏ وعمود من نوع ستراتا ‎Lins STRATA‏ مسبقاً ب ‎٠١‏ غم من
‏السليكا ‎silica‏ من شركة فنومنكس ‎.phenomenex‏ وأذيب المنتج الخام في مزيج من ثناني
‏كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ١:1؛‏ ثم تم تحميله وهو جاف وصوؤل ‎vo‏ باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وهكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎Yi)‏
‎YYYY
دوم وتم الحصول على ‎٠١١١‏ غم من مادة صلبة بيضاء. معدل الإنتاج: 4 15. ‎7.١١ =(A) HPLC‏ دقيقة الخطوة ؟: )0 ‎of oF‏ 4-رباعي هيدرو-١٠17-ثيينو ‎oF]‏ ؟-ب] ]1 0[ بنزوديازبينون ‎)٠١(‏ ‎1,3,4,9-tetrahydro-10H-thieno[3,4-b][1,5] benzodiazepin-10-one‏ : سخن محلول تم الحصول عليه بإذابة 1.17 غم من رباعي ‎Pim i‏ ثيوفين كربوكسيلات المثيل ‎methyl tetrahydro-4-oxa-3-thiophenecarboxylate‏ و١‏ لا غم من أورثو -فنيلين ثنائي أمين ‎o-phenylendiamine‏ في ‎١١‏ مل من تولوين لامائي ‎anhydrous‏ ‎toluene‏ عند درجة حرارة الترجيع لمدة 0.¥ ساعة واستخدمت مصيدة من نوع دين-ستارك ‎Dean-Stark‏ لإزالة الماء. ثم سمح للمحلول بالعودة إلى درجة حرارة الجو المحيط. وتكون ‎٠‏ _راسب لونه برتقالي تم ترشيحه خلال غشاء فاصل مسامي وترك ليجف في الهواء. وبذلك تم الحصول على 4 غم من ‎ely of FO)‏ هيدرو -١٠تثينو‏ [ ‎V] [et‏ 0[ بنزوديازبينون ‎3.4.9-tetrahydro-10H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin-10-one (Ve)‏ 1 نقي. معدل الإنتاج: ‎No‏ ‎٠١7 =(A) HPLC‏ دقيقة ‎"MH [lcest] MS vo‏ = تك - الخطوة ؟: أضيف ‎TAA‏ ملغم من 17 -كلوروسكسينيميد ‎N-chiorosuccinimide‏ على دفعات إلى مزيج من ‎1.٠4‏ غم من المنتج الذي تم الحصول عليه بالكيفية السابقة في ‎١١‏ مل من بيريدين ‎pyridine‏ لامائي في جو من النتروجين ‎nitrogen‏ أثناء التحريك بحيث بقيت درجة الحرارة الداخلية لمزيج التفاعل ما بين ‎٠١‏ 105 م بمساعدة حمام جليد وماء. وعند انتهاء الإضافة سخن المزيج كاملا إلى درجة حرارة بلغت ١٠م‏ لمدة 0 © دقيقة ثم تم إيصاله إلى درجة حرارة الجو المحيط. وبعد ذلك صب مزيج التفاعل فوق ‎٠٠١‏ مل من ماء وجليد وتقرك لمدة ‎٠‏ دقيقة مع التحريك. ثم أزيل الراسب المتكون بالترشيح خلال غشاء فاصل مسامي ثم سمح له بأن يجف فوق ورقة ترشيح لساعات قليلة. وتم الحصول على ‎٠.١٠‏ غم من ‎cf‏ 4-ثنائي هيدرو -١٠11-ثيينو‏ [؛ ‎OV] [ort‏ 0[ بنزوديازبينون ‎4,9-dihydro-10H-thienof3,4- )٠١(‏ ‎b)[1,5]benzodiazepin-10-one Ye‏ بنقاوة أعلى من 740 معدل الإنتاج: 7460
‎7١/7 =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎MS‏ زبوف1] ‎YAY.Y = "MH‏ وحول المركب ثلاثي الحلقة إلى المنتج النهائي بطريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها. ‎Y.AY =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎٠ ١ = "MH [Ices+] MS‏ ‎SH‏ ان م ‎٠٠١ «(CD),SO)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠١7١7‏ ف) = 9.148 (متماتل ‎(gh‏ ‎٠‏ .ف) - 0.54 (متمائل ثانوي؛ ف) - نت ‎HY) 41 = (SHY)‏ ز) = ‎HY) VY)‏ ز) ‎HY) 7..8-‏ ع) - ‎HY) ٠.‏ ع) = ‎1.١‏ (1تن ز) - ‎V4‏ (27 ث) = ‎VAA‏ ‏(متمائل ثانوي؛ ث) = ‎VAT‏ (27؛ ث) - ‎HY) ٠١١١ - (= HE) VFA ET‏ ع). وتم الحصول على المنتجات التالية بنفس الطريقة تماماً: المثال ‎ire‏ هيدروكسي أميد لحمض ‎SEY CN)‏ كلورو-١٠-أكسو-14؛‏ ١٠7-11-ثيا-‏ ‎of ٠‏ 4-ديازا-بنزو [و] أزولينيل )3(( هكسانويك ‎6-(6,7-dichloro-10-ox0-4H,10H-2-thia-4,9-diaza-benzo[flazulen-9-yl)-hexanoic acid‏ ‎hydroxyamide‏ ‎¥.0Y =(A) HPLC‏ دقيقة؛ ‎"MH [lces+] MS‏ = 01ت تا-ر ن م ‎٠٠١ «(CD3),S0)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١74‏ ف) - 9.70 (متمائل ثانوي؛ ‎Ade - (Ga ١‏ (متمائل ثانوي؛ ف) - 8.567 ‎HY)‏ إشارة عريضة) - ‎HY) AYe‏ ف) - ‎HY) ALE‏ ز) = .ل ‎HY)‏ ف) = ‎HY) VY‏ ف) - مت ‎HY)‏ ز) - ‎HY) ALAY‏ ث) - ‎YOA‏ (متمائل ثانوي؛ ث) - ‎HY) VAY‏ ث) — ‎(HE) ٠١١‏ ع) = ‎HY) ٠٠١‏ ع). ‎SETHE sam SEY ؛٠١-وسكأ-١١(-١[-؛-يسكورديه-17 iY JU‏ بنزو [ب؛ ‎x.‏ ه] ‎A‏ ؛] ديازبين-7-كربونيل)-بيبريدينيل ()]-بيوتيراميد ‎N-hydroxy-4-[1-(11-0x0-10,11-dihydro-SH-dibenzo[b,e][1,4]diazepine-6-carbonyl)-piperidin-‏ ‎4-yl}-butyramide‏ ‎V.11 =(B) HPLC‏ دقيقة؛ ‎£YY.) = "MH [Ices+] MS‏ تر ن م ‎٠١ (CD),S0)‏ ميغاهرتز) دلتا: ‎HY) ٠٠١١7‏ ف) = ‎EY) ٠٠.١١‏ ف) = »9.77 (متمائل ثانوي؛ ف) - 8.44 (متمائل ثانوي؛ ف) - ‎(HY) Ae‏ - لحتل ‎HY)‏ ‎YYYY‏
‏ث)‎ HY) 1.١ = ‏ع)‎ HY) 1.4-7.1 - ‏ز)‎ HY) ‏ث) = تلا‎ HY) ‏زز) = .ا‎ - ‏ث)‎ HY) YAY - ‏إشارة عريضة)‎ HD ) Y.4Y = ‏ز)‎ HY) 7 - ‏ا ز)‎ ) 284 — — (= HE) ٠.8 - ‏ع)‎ HY) ٠١7١ = (SHY) VAY - ‏8؟. (متمائل ثانوي؛ ث)‎ ‏إشارة عريضة).‎ HY) ٠١84 = ‏إشارة عريضة)‎ HY) YA
HPLC ‏طرق‎ © 0 عمود من نوع زورباكس تي إم ‎Zorbax™‏ (علامة تجارية)؛ 53-18 ‎Y.0‏ ملم؛ حجم حشوته ‎٠٠١‏ انغستروم (أبعاده 4.2756 ‎(TFA ١ +MeCN/TFA 7+.) +H0 «(ple‏ يتدرج تركيزه من 5/558 إلى ‎defo‏ خلال 8 دقيقة + دقيقة واحدة بتوزيع متساوي 100:6 معدل التدفق (©)- ¥ مل/دقيقة؛ طول الموجة (3)- ‎YO£ 77١0‏ نانومتر. 2.27 7556 oda) ‏18-©؛ © ميكرون‎ Symmetry 300 ٠٠١ ‏(ب) عمود من نوع سيمتري‎ 0٠ ‏إلى 20/0 خلال‎ ٠١/88 ‏يتدرج تركيزه من‎ TFA 7001 +MeCN/TFA 7001 THO ‏ملم)؛‎ ‎-)(( ‏مل/دقيقة؛ طول الموجة‎ ١ -)©( ‏دقيقة+ ؛ دقائق بتوزيع متساوي؛ معدل التدفق‎ ٠ ‏نانومتر.‎ ؟٠‎
NMR ‏الاختصارات المستخدمة في تحليل الرنين النووي المغناطيسي‎ singlet(s) ‏ف- طيف مفرد‎ Vo doublet (d) ‏طيف مزدوج‎ = triplet )( ‏طيف ثلاثي‎ = .overlapping multiplets ‏أو أطياف متعددة متداخلة‎ multiplet (m) ‏طيف متعدد‎ =_c
Therapeutic indications ‏الاستطبابات العلاجية‎ ‎Ye‏ تعد مشبطات هستون دياستيلاز ‎histone deacetylase‏ صنفاً من العوامل العلاجية أو الوقائية المحتملة لحالات مرضية يسببها التعبير غير الطبيعي عن الجين؛ مثل الاضطرابات الالتهابية؛ داء السكري؛ مضاعفات داء ‎cg Sal‏ أنيميا البحر المتوسط متجانسة الزيجوت؛ التليف» تليف الكبدء لوكيميا ‎WAY‏ النخاعية الطليعية الحادة ‎(APL)‏ رفض المطعوم؛ الأمراض ذاتية المناعة؛ الإصابات بعدوى بالأوليات؛ الأورام وما أشبه. ‏977ص
ل وبصفة خاصة تظهر هذه المثبطات كصنف جديد من العقاقير التي تمتلك فعالية مضادة للورم. وقد تم وصف العلاقة بين بعض الأمراض الورمية ‎Jie ctumorous pathologies‏ سرطانة ‎(od) carcinoma‏ صمسصسعمس_القولون ‎colon‏ والرئة ‎dung‏ ومستويات أسئلة ‎acetylation‏ الصبغين النووي ‎chromatin‏ #هعاعن:ه. وتعد العقاقير القادرة على تعديل ‎sale)‏ تشكيل ‎remodelling ©‏ الصبغين قادرة على تثيط ل ‎proliferation‏ ل وبإمكانها أن توفر وسائل ‎instruments‏ جديدة لعلاج الأمراض الورمية في المستقبل القريب ‎٠‏ ويقود ‎dda‏ التجريبي ‎experimental evidence‏ إلى الاعتقاد ‎ob‏ مجال الاستخدام الرئيسي لهذه العقاقير يمكن أن يكون في العلاجات المتوالفة ‎combined therapies‏ 3585 قدرة الاحتمال ‎tolerability‏ الكبيرة التي ظهرت في التجارب السريرية الأولى إلى الاعتقاد أن هذا الصنف من الجزيئات ملائم للعلاج ‎٠١‏ المتوالف مع العقاقير التقليدية ‎Jie‏ العقاقير السامة للخلية ‎«cytotoxic‏ أو مع المعالجة بالمداواة الإشعاعية ‎radiotherapy‏ أو مع الجيل الجديد من العوامل المضادة للورم. وبصفة خاصة؛ يوفر الاختراع الراهن أيضاً توليفات من مركبات تمتلك الفعالية المثبطة لهستون دياستيلاز ‎histone‏ ‎deacetylase‏ بالصيغة العامة )0 مع واحد أو ‎SS‏ من مركبات المعالجة الكيميائية ‎chemotherapeutic‏ المختارة من المجموعة التالية: العوامل السامة للخلايا ‎cytotoxic agents‏ ‎Vo‏ المألوفة؛ عوامل نزع المثيل ‎cdemethylating agents‏ مثبطات كيناز معتمد على السيكلين ‎cyclin‏ ‎Jal se «dependent kinase inhibitors‏ تمايز ‎differentiating agents‏ معدلات نقل الإشارة ‎signal‏ ‎transduction modulators‏ مضادات ‎(HSP-90 antagonists HSP-90‏ مثبطات_البروتياسوم ‎proteasome inhibitors‏ والمركبات المفضلة هي مركبات مختارة من المجموعات التالية: ‎Jal sal‏ السامة ‎agents WAL‏ عن«دئمن_المألوفة: فلوداربين ‎«Fludarabine‏ جمسيتابين ‎cgemcitabine Ye‏ ديسيتابين ‎decitabine‏ باكليتاكسل ‎cpaclitaxel‏ كربوبلاتين ‎carboplatin‏ مثبطات توبو 1/11 ‎«Topo 1/1] inhibitors‏ وتتضمن إتوبوسيد ‎cetoposide‏ ايرينوتكان ‎Irinotecan‏ توبوتكان ‎ol sag 1-128 «Topotecan‏ انثراسيكلين ‎Jie Anthracyclines‏ دوكسوروبيسين ‎«Doxorubicin‏ ‏ساباروبيسين ‎¢Sabarubicin‏ دونوروبيسين ‎«Daunorubicin‏ عوامل ‎demethylating Jil) g‏ ‎agent‏ (نزع_المثيل من أل ‎Yoo (DNA‏ -ديوكسي_ سيتيدين ‎5-aza-2-‏ ‏مثشبطات كيناز معتمد على السيكلين‎ (S-azacytidine نيديتيسازأ-٠‎ «(5-aza-dC)deoxycytidine ~~ Yo
YYYY
دسم colomoucin ‏أولوموسين‎ cflavopiridol ‏_«ناعو: فلافوبيريدول‎ dependent kinase inhibitors «CGP60474 «GW5181 «GW9499 «<purvalanol B ‏بورفالانول بي‎ croscovitin ‏روسكوفيتين‎ ‎«CGP74514‏ 012286 8012275 ستوروسبورين ‎¢UCN-01 «<Staurosporine‏ عوامل التمايز ‎differentiating agents‏ حمض رثينويك ‎retinoic acid‏ ومشتقاته (جميع مركبات مقابل حمض ‎٠‏ رتينويك ‎Trans Retinoic Acid‏ للف ‎¢(ATRA‏ حمض ١١-مجاور‏ رتينويك ‎13-cis retinoic‏ ‎PMA (CRA) acid‏ (أسيتات فوربول ميريستات ‎Yass ¢(phorbol myristate acetate‏ نقل ‎«imatinib mesylate ‏مسيلات ايماتينيب‎ «TRAIL ‏تريل‎ isignal transduction modulators ‏الإشارة‎ ‎<LY-294002‏ بورتزوميب ‎¢hortezomib‏ مضادات ‎tHSP-90 antagonists HSP-90‏ جلدانامايسين ‎‘proteasome inhibitors ‏؛ مثبطات البروتياسوم‎ (17-AAG) analogues ‏ونظائره‎ geldanamycin
Velcade™ ‏(من نوع فلكاد‎ bortezomib ‏بورتزوميب‎ «MGI132 «lactacystine ‏لاكتاسيستين‎ ٠١ ‏(علامة تجارية)). ‎Biological activity ‏الفعالية الحيوية‎ ‏تم قياس فعالية ‎GUS jo‏ مثل مثبطات هستون دياستيلاز ‎histone deacetylase(HDAC)‏ ‏باستخدام معايرة أستلة ‎assay‏ 06712000 في أنبوب الاختبار ‎Lin vitro‏ وبعد ذلك قيمت ‎1e‏ المركبات كمثبطات لتكاثر مستنبتات ‎cules‏ خلايا ورمية بشرية. والبيانات الكلية التي تم ‏الحصول عليها مبينة في الجدول. ‏فعالية أنزيم دياستيلاز ‎deacetylase‏ على خلاصة نووية من ‎HeLa WIA‏ (خلايا سرطان_عنق ‏الرحم ‎cervical cancer‏ البشرية) ‏قسمت المعايرة (طقم فلور دي ليس (علامة تجارية) ‎de Lys™ kit‏ :مدا من شركة ‏© بيومول3:02401) إلى خطوتين: في الخطوة الأولى تم مفاعلة ركيزة ‎substrate‏ تشتمل على شق ‏لايسين مؤسئل ‎acetylated lysine residue‏ مع الخلاصة النووية ‎(HeLa Dua)‏ التي لها الفعالية ‏الأنزيمية ‎enzymatic‏ في ‎Als‏ وجود المثبطات وفي حالة عدم وجودها. وفي الخطوة الثانية ‏أضيفت مادة متفاعلة مولدة للتفلور ‎fluorogenic‏ التي تلقي ‎Gg fe pa‏ على الشقات منزوعة ‏الأسيتيل ‎deacetylated residues‏ وتم تقليل التفلور ‎fluorescence‏ في المكان الذي حدث فيه تثبيط ‎YYYY
- لفعالية الدياستيلاز ‎deacetylase‏ وتم التعبير عن النتيجة في النهاية كنسبة مئوية للتثبيط مقارنة بالضابط بدون وجود مثبط عند تركيز ‎١‏ ميكروجزيئي ‎HM‏ ‏تقييم ‎Aled‏ العقار السام للخلية 2 , مستنبت_ من خلايا القولون السرطانية ‎colon carcinoma‏ البشرية ‎HCT-116‏ ‏تم زرع ‎WA‏ قولون سرطانية بشرية 1101-116 في أطباق بها 976 عيناً في وسط مستنبت من نوع 1827011640 مع إضافة + )7 ‎FBS‏ وغلوتامين ‎glutamine‏ بتركيز ‎١‏ ملي جزيئي. وبعد ‎YE‏ ساعة من الزراعة؛ أضيفت المركبات بتراكيز مختلفة. ثم خففت المركبات في ‎DMSO‏ بحيث لم يتجاوز التركيز النهائي للمستنبتات 7/0.09 وبعد ‎YY‏ ساعة من إضافة المركبات؛ ثم قياس قدرة الخلية على البقاء والنمو ‎viability‏ بواسطة صبغة ألامار بلو ‎Alamar‏ ‎٠‏ علا وتم التعبير عن النتيجة كنسبة مئوية للبقاء على قيد الحياة للخلايا المعالجة مقارنة بالخلايا الضابطة التي عولجت باستخدام المادة الناقلة ‎carrier‏ لوحدها. ‎YYYY‏
دهع ‎ow Ln‏ ض وفي نفس الاختبارء أثبت حمض ‎oll ya gun‏ هيدروكساميك ‎suberanilohydroxamic acid‏ ‎OA (SAHA)‏ إدماجه كمرجع؛ حدوث تأثير ‎hie‏ بنسبة 700 عند تركيز ‎٠.١‏ ‏ميكروجزيئي. ‎YYYY‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ المركبات بالصيغة العامة (): ‎Y‏ ‎Fs‏
    Rs X= 11 R, Y
    B ¢
    الاي
    1
    0
    ‎A‏ حيث
    ‎CH, ¢SO, «CS «CO ‏من المجموعة:‎ X ‏يتم اختيار‎ ;
    ‎CH- «(N-R6 «C=CH, «C=0 «CH, SO, ¢SO ‏من المجموعة؛: ف ي‎ Y ‏يتم اخثيار‎ ٠١ C=CH-CO-R7 «CH-NR6R9 ‏)؛‎ 66 ١١
    ‎5- or 6- ‏يتم اختيار ه و 3 كل على حدة من حلقات خماسية أو سداسية الأعضاء‎ ١ ‏أو مركبات عطرية مخلطة‎ phenyl ‏الفنيل‎ (ie aromatics ‏مركبات عطرية‎ cmembered VY «thiophene ‏ثيوفين‎ furan ‏من: فوران‎ 45 Kall ‏تختار من المجموعة‎ 385 Vt ‏بيرازول‎ imidazole ‏إيميدازول‎ «thiazole ‏ثيازول‎ coxazole ‏أكسازول‎ pyrrole ‏بيرول‎ ‏“-أكسائيازول‎ 7 ١٠ cisothiazole ‏أيزوكسازول عامعة«مون أيزوثيازول‎ ¢pyrazole 1 ‏بيريدازين‎ pyridine ‏بيريدين‎ ¢1,2,3-triazole Js 5k AY 7 ء١‎ ¢1,2,3-0xathiazole VY .pyrazine ‏وبيبرازين‎ pyrimidine ‏بيريميدين‎ ¢pyridazine YA
    ‎chalogen ‏هالوجين‎ H ‏على حدة من المجموعة:‎ JSR4 R3 (R2 RI ‏يتم اختيار‎ 4 ‏01-6؛‎ alkyl 01-6 ‏-ووريق) ألكيل‎ 001191610 «COOH ‏كن‎ ¢«NROR10 «NO, «CF; Y. 0- ‏ألكيل‎ «O-cyclopropyl ‏0-01-6؛ ©0- بروبيل حلقي‎ alkyl 0-6 ‏3؛ ألكيل‎ 71١ «CH,-Z-R8 ¢O-CONHR9 ¢O-(CH,),-NRIR10 ¢O-(CH,),-0-C1-6 alkyl ‏0-56وريلتكت)‎ YY ic jane ‏؛‎ 9111189210 «CRINORY ¢SO,R15 ¢«SORI15 «SRY «CRIR13R14 «CORI YY
    ‎YYYY
    ‎«Q-(CH,)RCONHOH Yt‏ أو حلقة خماسية أو سداسية الأعضاء تختار من المجموعة ‎Yo‏ المكونة من: فوران ‎cfuran‏ ثيوفين ‎cthiophene‏ بيرول ‎«pyrrole‏ أكسازول ‎coxazole‏ ‏71 ثيازول ‎cthiazole‏ إيميدازول ‎cimidazole‏ بيرازول ‎cpyrazole‏ أيزوكسازول ‎isoxazole‏ ‏7 أيزوثيازول عامعمنطامون ‎١٠‏ 7 ٠-أكساثيازول‏ عاهتمنطئة«1,2,3-0» ‎١٠‏ ء “٠-تريازول‏ ‎¢1,2,3-triazole YA‏ بيريدين ‎pyridine‏ بيريدازين 2106ة110رم» بيريميدين ‎«pyrimidine‏ ‎Ya‏ بيرازين ‎«pyrazine‏ مورفولين ‎«morpholine‏ ثيومورفولين ‎cthiomorpholine‏ بيبريدين ‎«piperidine v.‏ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‎١‏ يمكن أن يكون ‎RS‏ و 86 كل على حدة عبارة عن مجموعة مختارة من: ‎H‏ ‎Q1-(CH,)nCONHOH C1-6 alkyl 01-6 (lf ry‏ ‎vy‏ يكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة ‎NH-( CH,)nCONHOH‏ ‎rt‏ يكون 88 ‎ke‏ 3 عن مجموعة ‎(CH)pRIT‏ بينما يمكن أن يكون 811 عبارة عن ‎Yo‏ مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏74 يختار ‎Z‏ من المجموعة 0« ‎(NRI2‏ 5 ‎(Sa rv‏ أن يكون ‎Q‏ رابطة كيميائية ‎chemical bond‏ أو يمكن اختياره من ‎YA‏ المجموعة ‎¢-S- ¢-O-‏ قلعو ‎-COW- ¢-W- -CONRY- ¢-NRICO-‏ حيث يمثل ‎W‏ ‎de gana vq‏ مختارة من بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏3 يمكن أن يكون 01 عبارة عن رابطة أو -00- 3 يمكن أن يكون 89 و 810 كل على حده عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو مجموعة 3 ألكيل 01-6 ‎C1-6 alkyl‏ ‎tv‏ يمكن أن يكون ‎R12‏ عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو مجموعة ‎RS‏ ‎ts‏ يمكن أن يكون كل من 813 و ‎Wl R14‏ ذرة فلور ‎fluorine‏ أو ذرات أكسجين ‎oxygen‏ ‎to‏ مرتبطة مع بعضها بسلسلة ألكيل ‎alkyl chain‏ مكونة من مجموعتين أو ثلاث مجموعات ‎CH, £1‏ 7 يكون 815 عبارة عن ألكيل ‎C1-6 alkyl C1-6‏ 8 يكون « عبارة عن عدد صحيح بين ‎VY‏
    م -
    يكون ‎m‏ عبارة عن عدد صحيح بين صفر و ؟ 8 يكون م عبارة عن عدد صحيح بين صفر و 0 5 بالشروط التالية: ‎oY‏ يجب أن توجد مجموعة واحدة فقط تحتوي على هيدروكسامات ‎(CH)NCONHOH‏
    ‎(CH)nCONHOH hydroxamate‏ دائماً في الجزيء
    ‏عندما يكون ‎X‏ عبارة عن ‎CO‏ ويمثل كل من م و ‎B‏ مجموعة بنزين ‎benzene‏ لا
    ‏يمكن أن يدل 123 ى ‎R4‏ على ‎Q-(CH,)Nconhoh‏
    ‏زمرائها البصرية ‎enantiomers اهدادبأ coptical isomers‏ أو أصنائها الفراغية
    ‎diastereoisomers‏ ومخاليط منها إما على شكل راسيمات ‎ racemate‏ بأي نسب متبادلة ‎٠١‏ ؟- المركبات بالصيغة العامة )1( ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث: ‎Y‏ يتم اختيار # من المجموعة: ‎SO, «CO‏ ¥ يتم اختيار 5 من المجموعة؛ ف ‎¢SO ¢S‏ يروي ‎C=CH- «(N-R6 «C=CH, «C=0 (CH,‏ ‎CO-R7 ¢‏ يتم اختيار ‎A‏ و 3 كل على حدة من حلقات خماسية أو سداسية الأعضاء؛ مركبات 1 عطرية ‎aromatics‏ مثل فنيل ‎phenyl‏ أو مركبات عطرية مخلطة ‎heteroaromatics‏ تختار 7 من المجموعة: ثيوفين ‎cthiophene‏ بيرول ‎«pyrrole‏ أكسازول ‎coxazole‏ ثيازول ‎thiazole‏ ‎A‏ ايميدازول ‎cimidazole‏ بيرازول ‎cpyrazole‏ أيزوكسازول ‎cisoxazole‏ ايزوثيهيازول ‎¢1,2,3-triazole Js 5b Y «¥ ١٠ ¢1,2,3-0xathiazole لوزايثاسكأ-٠“‎ ¢Y «\ cisothiazole 9‏ ‎٠١‏ بيريدين ‎.pyridine‏ ‎١١‏ يتم اختيار ‎R3 R2 RI‏ 84 كل على حدة من المجموعة: هيدروجين ‎<hydrogen‏ ‎VY‏ هالوجين ‎¢«(CH,)m-CONROR10 «COOH «CN «NRIR10 «NO, «CF; chalogen‏ ألكيل ‎«OH «C1-6 alkyl C1-6 Vy‏ ألكيل 0-66 ‎alkyl‏ 0-01-6؛ 0 ‎Jus‏ حلقي ‎«O-cyclopropyl‏ ‎(O-CONHRY <O~(CH,),-NRIR10 ¢O-(CH,),-O-C1-6 alkyl O-(CHz),-0-C1-6 Jul] ve‏
    ‏لل
    - £4 - ‎«CRONOR9 «SO,R15 SORI5 «SR9 «CRYRI3RI4 «CORY «CH,Z-RS$ vo‏ ‎«CRONNRIR10 1‏ مجموعة ‎Q-(CH,)nCONHOH‏ ‎VY‏ يمكن أن يكون 85 و 86 كل على حدة عبارة عن مجموعة مختارة من: الهيدروجين ‎VA‏ د ألكيل ‎Q1-(CH)nCONHOH «C16 alkyl C1-6‏ 14 يكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة ‎NH-(CH,)nCONHOH‏ ‏9 يكون 88 عبارة عن مجموعة ‎(CHppRIL‏ حيث يمكن أن يكون ‎RIT‏ عبارة عن ‎YA‏ مجموعة ‎methyl Jie‏ أو مجموعة هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‎YY‏ يختار 7 من المجموعة 0 ‎(NRI12‏ 5 ل يمكن أن يكون © عبارة عن رابطة كيميائية؛ أو يمكن اختياره من المجموعة: -0-؛ ‎<-COW- »01189- ¢-NRICO- ¢-NRI2- ¢-S- ve‏ حيث يمثل 7 مجموعة مختارة من ‎Yo‏ بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏أ يمكن أن يكون 01 رابطة أو -00- لال يمكن أن يكون #9 و 810 كل على حدة عبارة عن ‎H‏ أو مجموعة ألكيل ‎C16‏ 01-6 ‎alkyl YA‏ ‎Ya‏ يكون ‎RI2‏ عبارة عن هيدروجين ‎H‏ أو مجموعة ‎RS‏ ‎Ye‏ يمكن أن يكون كل من ‎R13‏ و ‎R14‏ إما ذرة فلور ‎fluorine‏ أو ذرات أكسجين ‎oxygen‏ ‎١‏ مرتبطة مع بعضها بسلسلة ألكيل ‎alkyl‏ مكونة من مجموعتين أو ثلاث مجموعات ‎CH,‏ ‎ry‏ يكون 815 عبارة عن ألكيل 01-6 ‎alkyl‏ 1-6 ‎YY‏ يكون « عبارة عن عدد صحيح بين ؟ و 4 : ‎Yt‏ يكون ‎m‏ عبارة عن عدد صحيح بين صفر و ؟ ‎ro‏ يكون م عبارة عن عدد صحيح بين صفر و 0 ‎a‏ بالشروط التالية: ‎rv‏ يجب أن توجد مجموعة واحدة فقط تحتوي على هيدروكسامات ‎(CH,)nCONHOH‏ ‎(CH)YnCONHOH hydroxamate FA‏ دائماً في الجزيء ‎va‏ عندما ‎X‏ يمثل ‎CO‏ ويمثل كل من م و ‎B‏ مجموعة بنزين ‎benzene‏ لا يمكن أن يدل
    Co. -
    .Q-(CH,)nCONHOH ‏على‎ R4 ‏قثو‎ 5 ‎=F ١‏ المركبات بالصيغة العامة (1) ‎Gg‏ لعنصر الحماية 7؛ حيث: ‎SO, «CO ‏من المجموعة:‎ X ‏يتم اختيار‎ Y ‏: يتم اختيار ¥ من المجموعة: مف ‎¢S‏ وي روي مه ‎N-R6‏ ‏§ يتم اختيار ‎5A‏ 3[ كل على حدة من حلقات خماسية أو سداسية الأعضاء؛ مركبات ‏° عطرية ‎(Fie aromatics‏ الفنيل ‎phenyl‏ أو مركبات عطرية مخلطة ‎heteroaromatics‏ تختار ‎thiazole Js coxazole ‏أكسازول‎ «pyrrole ‏بيرول‎ «thiophene ‏من المجموعة: ثيوفين‎ 1 ‎y‏ إيميدازول ‎cimidazole‏ بيرازول ‎cpyrazole‏ أيزوكسازول ‎isoxazole‏ أيزوتيازول ‎¢1,2,3-triazole Js bY «Y ¢) «1,2,3-oxathiazole لوزايثاسكأ-٠‎ 7 ١٠ <isothiazole A ‎pyridine ‏بيريدين‎ 9 ‎«CF; halogen ‏هالوجين‎ (H ‏كل على حدة من المجموعة‎ R4 «R3 (R2 «R1 ‏تختار‎ ٠١ 0- ‏0-01-6؛‎ alkyl 0-016 ‏ألكيل‎ (OH «C1-6 alkyl C1-6 ‏ألكيل‎ «CN (NRIRI0 NO, ١ ic gana ¢SO,R15 «SOR1S5 «SRY «CR9R13R14 «CORY «CH,-Z-R8 «(CH,),-NRIR10 VY Q-(CH,)nCONHOH 7 ‏¥ يمكن أن يكون ‎SRS‏ 6 كل على حدة عبارة عن مجموعة مختارة من: ‎(H‏ ‎Vo‏ ألكيل ‎Q1-(CH,)nCONHOH 01-6 alkyl C1-6‏ ‏5 يكون 88 عبارة عن مجموعة ‎(CHppRIL‏ حيث يمكن أن يكون 811 عبارة عن ‎\Y‏ مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو مجموعة هدروكسيل ‎hydroxyl‏ ‏م يتم اختيار 7 من المجموعة 0؛ ‎S (NR12‏ : ‎١‏ يمكن أن يكون © عبارة عن رابطة كيميائية؛ أو يمكن اختياره من المجموعة: -0.؛ ‎«-CONRY- ¢-NROCO- ¢-NR12- ¢-S- Y.‏ -0077-؛ حيث يمثل ‎W‏ مجموعة مختارة من ‎7١‏ بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‎YY‏ يمكن أن يكون 01 عبارة عن رابطة أو -00.- ‎Yv‏ يمكن أن يكون 189 و 810 كل على حدة 11 أو مجموعة ألكيل 01-6 ‎alkyl‏ 1-6 ‏بالل
    - oy -
    RS ‏مجموعة‎ of H ‏يكون 812 عبارة عن‎ Ye oxygen ‏ذرات أكسجين‎ fluorine ‏ذرة فلور‎ Wf R14 ‏يمكن أن يكون كل من 813 و‎ Yo CH, ‏مكونة من مجموعتين أو ثلاث مجموعات‎ alkyl ‏مرتبطة مع بعضها بسلسلة ألكيل‎ 7 1-6 alkyl 01-6 ‏عبارة عن ألكيل‎ RIS ‏بال يكون‎
    6 ‏يكون « عبارة عن عدد صحيح بين ؟ و‎ YA
    0 ‏يكون م عبارة عن عدد صحيح بين صفر و‎ Ya
    8 بالشروط التالية:
    (CH)nCONHOH ‏يجب أن توجد مجموعة واخدة فقط تحتوي على هيدروكسامات‎ ١ ‏دائماً في الجزيء‎ )0110001111013 hydroxamate ry
    ‎rr‏ عندما ‎X‏ يمثل ‎CO‏ ويمثل كل من ‎A‏ و ‎B‏ مجموعة بنزين ‎cbenzene‏ لا يمكن أن يدل ‎R4 §R3 Ye‏ على ‎.Q-(CH)nCONHOH‏
    ‎١‏ ؟- المركبات؛ ‎Gy‏ لعنصر الحماية ؟:
    ‎[nod ‏أميد لحمض 7-(١١٠-أكسو-؛ ١١-ثنائي هيدرو-ثنائي ينزو‎ Spe كيوناسكه-))٠١( ‏ديازبينيل‎ ]4 OY] v
    ‎6-(11-0x0-5,11-dihydro-dibenzo([b,e][1 ,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide 3 ‏ثيازبينيل‎ [6 1[ [se] ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(١١-أكسو-1711-ثنائي بنزو‎ ° كيوناسكه-))٠١(‎ 1
    ‏لا ‎6-(11-oxo-11H-dibenzo[b,f1[1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide‏ ‎A‏ هيدروكسي أميد لحمض 76-(١١-أكسو-15711-ثنائي‏ بنزو ‎ed‏ و] [1» 4] ثيازبينيل 9 (١٠))-هكسانويك‏
    ‎6-)11-0*0-1177-02162020]571]1,4[ ‏عتمممعط-(10-71-ممتمعمنط‎ 0 hydroxyamide \ ‏؛]‎ 0] Ls eal ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-مثوكسي-١١-أكسو-1571-ثنائي بنزو‎ ١ كيوناسكه-))٠١( ‏ل ثيازبينيل‎ 6-(8-methoxy-11-oxo-11H-dibenzo([b,f1[1,4]thiazepin-10-yl) -hexanoic acid hydroxyamide VY
    ‎YYYY
    لان ‎Vt‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-كلورو-١١-أكسو-0؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو-ثنائي بنزو ‎ed ّ:‏ ه] ‎١١1‏ ؛] ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-chloro-11-0x0-5,11-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid 14‏ ‎hydroxyamide VY‏ ‎VA‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(4-كلورو-١١-أكسو-١171-ثنائي‏ بنزو ‎ed‏ و] [1 ¢[ 4 ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-chloro-11-oxo-11H-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide XY.‏ 28 هيدروكسي أميد لحمض ‎us) mde A)‏ 0 ١١-ثنائي‏ هيدرو ‎SAE‏ بنزو [ب؛ ‎YY‏ ه] ‎NV]‏ 4] ديازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-methyl-11-o0x0-5,11-dihydro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)-hexanoic acid Y v‏ ‎hydroxyamide ; §‏ ‎Yo‏ هيدروكسي أميد لحمض )0 0 ١١-تريوكسو-0؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو-ه ‎“Mad‏ ‎vs‏ ثائي بنزو [ب» و] ‎١١1‏ ؛] ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(5,5,11-trioxo-5,11 -dihydro-5A°-dibenzo [6,f1{1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid 77‏ ‎hydroxyamide YA‏ ‎a‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-مثوكسي-0؛ 0( )51 ‎0m pup‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو - ‎Ye‏ © لمدا -ثنائي بنزو [ب؛ و] ‎NV]‏ 4] ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-methoxy-5,5,11-trioxo-5,11 -dihydro-5A°-dibenzo [b,f1[1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic 71١‏ ‎acid hydroxyamide 77‏ ‎vy‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-كلورو-0؛ ©؛ ١١-تريوكسو-0؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو -ه ‎re‏ لمداأ-ثائي بنزو ‎A] [eed‏ 8[ ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ ‎6-(8-chloro-5,5,11-trioxo-5,11 -dihydro-5A%-dibenzo {b,f1{1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid Yo‏ ‎hydroxyamide 74‏ م هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-مثوكسي-0؛ ١١-ديوكسو-©؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو-ه ‎YA‏ لمداأ-ثنائي بنزو ‎OV] [seed‏ 4] ثيازبينيل (١٠))-هكسانويك‏
    YYYY
    : Core 6-(8-methoxy-5,11-dioxo-5,11-dihydro-5 \*-dibenzo[b,f1{1,4]thiazepin-10-yl)-hexanoic acid v4 hydroxyamide £ ‏أكسازبينيل‎ [8 OV] [ed ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(١١-أكسو-١15771-ثنائي بنزو‎ 3 كيوناسكه-))٠١(‎ 3 6-(11-ox0-11H-dibenzo[b,f][1,4]oxazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide ty
    [60] ‏هيدروكسي أميد لحمض أ7-(4-مثوكسي-١١-أكسو-١171-ثنائي بنزو [ب» و]‎ tt كيوناسكه-))٠١( ‏أكسازبينيل‎ to 6-(8-methoxy-11-oxo-11H-dibenzo[b,f1[1,4]oxazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide £1 Ly 2 هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-كلورو-١١-أكسو-1511-ثنائي‏ بنزو [بء ‎Ls‏ [1 ؛] £4 أكسازبينيل (١٠))-هكسانويك‏ 6-(8-chloro-11-oxo-11H-dibenzo[b,f1{1,4]oxazepin-10-yl)-hexanoic acid hydroxyamide 8 ‏أكسازبينيل‎ ]4 OV] ‏و]‎ ed ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(١١-أكسو-1571-ثنائي بنزو‎ 3 كيوناتبه-))٠١(‎ ox 7-(11-0x0-11H-dibenzo[b,f1{1,4]oxazepin-10-yl)-heptanoic acid hydroxyamide oY -+ ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(5-أكسو-0؛ ١١-ثنائي هيدرو-بنزو [ب] بيريدو [7؛‎ ot ‏ه] 1اء ؛] ديازبينيل (1))-هكسانويك‎ ee 6-(5-0x0-5,11-dihydro-benzo[b]pyrido[2,3-¢][1,4] diazepin-6-yl)-hexanoic acid oY hydroxyamide ov ~q -ايث-7-11٠١‎ 14-وسكأ-٠١-ورولك‎ SEY ‏هيدروكسي أميد لحمض 7-(6؛‎ oA ‏ديازا-بنزو [و] أزولينيل (9))-هكسانويك‎ 9 ‎6-(6,7-dichloro-10-oxo0-4H,10H-2-thia-4,9-diaza-benzol[f] azulen-9-yl)-hexanoic acid 1.‏ ‎hydroxyamide 0‏ ‎TY‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(4-مثوكسي-5-أكسو-0؛ ١١-ثنائي‏ هيدرو-بنزو [ب] ‎ar‏ بيريدو [؛ ‎OF [amt‏ €[ ديازبينيل (1))-هكسانويك ‎YYYY
    - of - 6-(8-methoxy-5-0x0-5,11-dihydro-benzo[b]pyrido[2,3-¢][1,4]diazepin-6-yl)-hexanoic acid Te hydroxyamide vo ‏هيدرو-بنزو‎ يئانث-١١‎ co susi-o—Jia ‏4-ثنائي‎ A) ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ 14
    ‎Tv‏ ب] بيريدو [7؛ ‎[EO] [am‏ ديازبينيل ())-هكسانويك ‎6-(8,9-dimethyl-5-0x0-5,11-dihydro-benzo[b]pyrido[2,3-¢][1,4]diazepin-6-y1)-hexanoic acid TA‏ ‎hydroxyamide 19‏ ل هيدروكسي أميد لحمض 7-(8-ثنائي مثيل أمينو-١٠؛‏ ١٠-ديوكسو-#؛‏ ١٠-ثنائي‏ ‎VA‏ هيدرو-١٠‏ لمدا' -ثيا-5؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎[off]‏ هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ل ‎6-(8-dimethylamino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A%-thia-5,11-diaza-‏ ‎dibenzol[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid hydroxyamide vy‏ ل هيدروكسي أميد لحمض ‎0m pup) vo) om ue TY)‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠‏ ‎lad ve‏ -ثيا-ه ٠١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎[oo]‏ هبتينيل حلقي ‎١(‏ ١))-هكسانويك‏ ‎6-(3-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro- 10A5-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11- 71‏ ‎yl)-hexanoic acid hydroxyamide YY‏ ‎VA‏ هيدروكسي أميد لحمض “7-(١٠؛ ‎0m sua)‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠‏ لمداأ-ثيا- ‎v4‏ 0 ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎[a ef]‏ هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 072-01-1 -diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic Ae‏ ‎acid hydroxyamide AN‏ ‎AY‏ هيدروكسي أميد لحمض ‎V0)‏ ١٠-ديوكسو-٠‏ 11[-0-أكسا-١٠‏ لمداا-ثيا-١١-‏ ‎AY‏ أزا-ثنائي بنزو ‎[oof]‏ هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(10,10-dioxo-10H-5-o0xa-1 0AS-thia-11-aza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid Ag‏ ‎hydroxyamide Ao‏ ‎AY‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(8-أمينو-١٠؛ ‎0m aS‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠‏ ‎AY‏ لمدا-ثيا-ه؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎[oo]‏ هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(8-amino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-10A’-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)- AA‏ ‎YYYY‏
    - ‏وه‎ ‎hexanoic acid hydroxyamide Ad ٠١-ورديه‎ يئانث-٠١‎ ؛0-وسكويد-٠١‎ ؛٠١-ورولف-7(-7 ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ 8 كيوناسكه-))١١( ‏د] هبتينيل حلقي‎ of] ‏لمدا' -ثيا-5؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو‎ 4) 6-(2-fluoro-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OAS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a, djcyclohepten-11-yl)- ay hexanoic acid hydroxyamide 9 -وسكويد-٠١‎ ؛٠١-يسكورديه-*-ونيمأ ‏هيدروكسي أميد لحمض +7-(4-ثنائي مثيل‎ at ‏لمدا'-ثيا-ه؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو ]3[ هبتينيل حلقي‎ ٠١-ورديه‎ يئانث-٠١‎ co q0 كيوناسكه-))١(‎ ax 6-(8-dimethylamino-3-hydroxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OA%-thia-5,11-diaza- qv dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid hydroxyamide 3A ؛ه-وسكويد-٠١‎ Vom eT gid ‏هيدروكسي أميد لحمض “7-(+-ثنائي مثيل‎ qq ‏هبتينيل حلقي‎ [a fl ‏-ثيا-ه ٠١-ديازا-ثنائي بنزو‎ laa ٠١-ورديه‎ (AY Veo ‏))-هكسانويك‎ ١١ ) ٠١١ 6-(8-dimethylamino-3-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OAS-thia-5,11-diaza- ١ dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)-hexanoic acid hydroxyamide Vay ٠١-ورديه‎ يئانث-٠١‎ ؛5-وسكويد-٠١‎ ؛٠١-ليثم-7(-7 ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ Vt كيوناسكه-))١١( ‏هبتينيل حلقي‎ [of] ‏لمدا' -ثيا-؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو‎ Veo 6-(7-methyl-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OAS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-yl)- ١ hexanoic acid hydroxyamide AER ٠١-ورديه‎ يئانث-٠١‎ ؛0-وسكويد-٠١‎ ؛٠٠١-يسكوثم-7(-7 ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ ٠ كيوناسكه-))١١( ‏د] هبتينيل حلقي‎ ff] ‏لمدا"-ثيا-؛ ١١-ديازا-ثنائي بنزو‎ 4 6-(2-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 0AS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11- ٠ yl)-hexanoic acid hydroxyamide 1٠١ WY ٠١-ورديه‎ يئانث-٠١‎ ؛0-وسكويد-٠١‎ ؛٠٠١-يسكوثم-7(-7 ‏هيدروكسي أميد لحمض‎ Wy YYYY
    ‎We‏ لمدا' -ثيا-د؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بتزو ‎of]‏ د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(7-methoxy-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 OAS-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11- Vie‏ ‎y1)-hexanoic acid hydroxyamide 1‏ ‎WY‏ هيدروكسي أميد لحمض = ١١-مثيل-١٠ء‏ ١٠-ديوكسو-١٠؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو- ‎٠١-6 VA‏ مدا حتيا-م؛ ١١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ‎[a dl]‏ هبتنيلوكسي حلقي (7))-هكسانويك ‎6-(11-methyl-10,10-dioxo-10,11-dihydro-5H-1 OAS-thia-5,11-diaza-dibenzo(a,djcyclohepten- 199‏ ‎7-yloxy)-hexanoic acid hydroxyamide 7٠‏ ‎VY‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(؟-أمينو- ‎٠‏ ١٠-ديوكسو-0©؛‏ ١٠-ثنائي‏ هيدرو-١٠‏ 7" لمداأ -ثيا-م؛ ١-ديازا-ثنائي‏ بنزو ] د] هبتينيل حلقي (١١))-هكسانويك‏ ‎6-(4-amino-10,10-dioxo-5,10-dihydro-1 0A-thia-5,11-diaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-y1)- 77‏ ‎hexanoic acid hydroxyamide 7‏ ‎\Yo‏ هيدروكسي أميد لحمض 7-(١٠-أكسو-14‏ ١٠7-11-ثيا-؛؛‏ 4-ديازا-بنزو و] ‎VY‏ أزولينيل (9))-هكسانويك ‎6-(10-ox0-4H,10H-2-thia-4,9-diaza-benzo[f] azulen-9-yl)-hexanoic acid hydroxyamide \YV‏ ‎١78‏ هيدروكسي أميد لحمض ‎—q (EU Y =H) + نل4-رسكأ-٠١-ورولك SEY)‏ ‎١‏ ديازا-بنزو [و] أزولينيل (9))-هكسانويك ‎6-(6,7-dichloro-10-ox0-4H,1 0H-2-thia-4,9-diaza-benzo[flazulen-9-yl)-hexanoic acid 7٠‏ ‎hydroxyamide ١‏ ‎\TY‏ بيوتيراميد 17-هيدروكسي- 4 -[١-(١١-أكسو- ‎٠‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو -1170-ثنائي بنزو ‎od YY‏ ه] [١ء‏ 4] ديازبين-7-كربونيل)-بيبريدينيل )£([ ‎N-Hydroxy-4-[1-(11-0x0-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,e]{1 ,4]diazepine-6-carbonyl)- 71‏ م ‎piperidin-4-yl]-butyramide‏ ‎١‏ #- استخدام المركبات ‎Ty‏ لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ من أجل تحضير تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions Y‏ تكون مفيدة كمثبطات ‎inhibitors‏ لهستون دياستيلاز ‎YYYY‏
    - 7 م و ‎-histone deacetylase‏ ‎١‏ = استخدام المركبات ‎Tg‏ لعنصر الحماية 0 من أجل تحضير تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions Y‏ تكون مفيدة في علاج الاضطرابت الالتهابية ‎¢inflammatory disorders ¥‏ £13 السكري ‎cdiabetes‏ مضاعفات داء السكري ‎complications of‏ ‎ediabetes ¢‏ أنيميا البحر المتوسط متجانسة الزيجوت ‎chomozygotic thalassaemia‏ التليف ° 4 ثليف الكبد ‎ccirrhosis‏ لوكيميا الخلايا النخاعية الطليعية الحادة ‎acute‏ ‎(APL) promyelocytic leukaemia 1‏ رفض المطعوم ‎ctransplant rejection‏ الأمراض ذاتية 7 المناعة ‎cauto-immune diseases‏ الاصابة بعدوى بالأوليات ‎protozoan infections‏ ‎A‏ والأمراض الورمية ‎.tumorous pathologies‏ ‎-١/ ١‏ استخدام المركبات ‎Gig‏ لعنصر الحماية ‎١‏ من أجل تحضير تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions Y‏ تكون مفيدة في علاج الأمراض الورمية ‎tumorous‏ ‏و ‎-pathologies‏ ‎Ay‏ استخدام المركبات ‎Gay‏ لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى مع واحدة أو أكثر من مواد أساسية ‎Y‏ 465 فعالة مختارة من العوامل المستخدمة في المعالجة الكيميائية ؤ ‎«chemotherapeutic agents‏ من أجل تحضير تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical‏ ‏£ 58 تكون مفيدة في علاج الأمراض الورمية ‎.tumorous pathologies‏ ‎00١‏ 4- استخدام المركبات وفقآ لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ من أجل تحضير تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions Y‏ تكون ‎dda‏ مع علاجات بالأشضعة ‎radiotherapeutic‏ ‎«treatments 1‏ في علاج الأمراض الورمية ‎.tumorous pathologies‏ ‎١‏ 1- استخدام التراكيب ‎Ga compositions‏ لعنصر الحماية ‎A‏ + مع واحدة أو أكثر من
    YYYY
    - oA - ‎Y‏ المركبات المختارة من المجموعة: العوامل السامة للخلايا ‎cytotoxic agents‏ المألوفة؛ 1 عوامل نزع المثيل ‎demethylating agents‏ مثبطات كيناز معتمد على السيكلين ‎cyclin‏ ‎«dependent kinase inhibitors‏ عوامل تمايز ‎cdifferentiating agents‏ معدلات نقل الإشارة ‎csignal transduction modulators °‏ مضادات ‎antagonists HSP-90‏ 1150-90 مثبطات
    ‎.proteasome inhibitors ‏البروتياسوم‎ 1 ‏مع واحدة‎ combination ‏في تحضير توليفة‎ ٠ ‏استخدام المركبات وفقاً لعنصر الحماية‎ -١١ ١ ‏المألوفة:‎ cytotoxic agents ‏أو أكثر من المركبات المختارة من العوامل السامة للخلايا‎ Y ‏باكليتاكسل‎ «decitabine ‏ديسيتابين‎ cgemcitabine ‏جمسيتابين‎ <Fludarabine ‏فلوداربين‎ ¥ ‏وتتضمن‎ «Topo VII inhibitors 1/1 ‏و مثبطات توبى‎ carboplatin ‏كربوبلاتين‎ «paclitaxel ‏ومواد‎ 1-128 «Topotecan ‏توبوتكان‎ ¢Irinotecan ‏ايرينوتكان‎ cetoposide ‏إتوبوسيد‎ ° ‏ساياروبيسين‎ Doxorubicin ‏مثل دوكسوروبيسين‎ Anthracyclines ‏انثتراسيكلين‎ 1 :demethylating agent ‏المقيل‎ ¢ 33 Jal go «Daunorubicin ‏دونوروبيسين‎ «Sabarubicin 7 5- ‏-أزاسيتيدين‎ «(5-aza-dC)5-aza-2’-deoxycytidine ‏سيتيدين‎ nS sa Y —| j-o A :cyclin dependent kinase inhibitors ‏معتمد على السيكلين‎ JUS ‏مثبطات‎ cazacytidine 4 croscovitin ‏روسكوفيتين‎ colomoucin ‏أولوموسين‎ cflavopiridol Js yn $88 ٠١ «CGP74514 «CGP60474 615181 «GW9499 «purvalanol B ‏بورفالانول بي‎ ١١ ‏عوامل التمايز‎ ¢UCN-01 «Staurosporine ‏6ه 2012275 ستوروسبورين‎ VY ‏ومشتقاته (جميع مركبات مقابل‎ retinoic acid ‏حمض رثينويك‎ differentiating agents VY ‏حمض “١١-مجاور رتينويك‎ ((ATRA <All Trans Retinoic Acid ‏حمض رتينويك‎ \¢ phorbol myristate Cali uw ye ‏(أسيتات فوربول‎ PMA « (CRA) 13-cis retinoic acid Vo ‏مسيلات‎ (TRAIL ‏تريل‎ ‘signal transduction modulators ‏الإشارة‎ J& ‏معدلات‎ ¢(acetate V1 HSP-90 ‏مضادات‎ thortezomib ‏بورتزوميب‎ <LY-294002 ¢imatinib mesylate ‏ايماتينيب‎ VV ¢ (17-AAG) analogues ‏ونظائره‎ geldanamycin ‏جلدانامايسسين‎ :HSP-90 antagonists VA (MG132 slactacystine ‏لاكتاسيستين‎ :proteasome inhibitors ‏مثبطات البروتياسوم‎ 1449 ‎YYYY
    - 0 9 -
    . ‏(علامة تجارية))‎ Velcade™ ‏(من نوع فلكاد‎ bortezomib ‏بورتزوميب‎ Ye active ‏تحتوي على عامل أساسي فعال‎ pharmaceutical compositions ‏تراكيب صيدلية‎ -١٠ ١ Jal ‏إلى ؛ من‎ ١ ‏لعناصر الحماية من‎ Ga (1) ‏من مركب بالصيغة العامة‎ principle Y «diabetes ‏داء السكري‎ cinflammatory disorders ‏و علاج الاضطرابات الالتهابية‎ ‏انيميا البحر المتوسط متجانسة‎ complications of diabetes ‏مضاعفات داء السكري‎ ¢ ‏لوكيميا‎ ccirrhosis ‏ثليف الكبد‎ ¢fibrosis ‏التليف‎ chomozygotic thalassaemia ‏الزيجوت‎ ° ‏؛ رفض‎ (APL) acute promyelocytic leukaemia ‏الخلايا التخاعية الطليعية الحادة‎ 1 cauto-immune diseases ‏الأمراض ذاتية المناعة‎ stransplant rejection ‏لا المطمعوم‎ tumorous ‏الأمراض الورمية‎ protozoan infections ‏الاصابات بعدوى بالأوليات‎ A -pathologies 9 YYYY
SA06270133A 2005-03-15 2006-05-08 تحضير مركبات n- هيدروكسي أميد تحمل بدائل عند الموقع أوميغا من مجموعات ثلاثسة الحلقه بصفتها مثبطات لهستون دياستيلاز واستخدامها في التراكيب الصيدلانية SA06270133B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000042 IT1362675B (it) 2005-03-15 2005-03-15 N-idrossiammidi -sostituiti con gruppi triciclici come inibitori dell'istone deacelitasi,loro preparazione ed impiego in formulazioni farmaceutiche

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270133B1 true SA06270133B1 (ar) 2009-05-16

Family

ID=36676439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270133A SA06270133B1 (ar) 2005-03-15 2006-05-08 تحضير مركبات n- هيدروكسي أميد تحمل بدائل عند الموقع أوميغا من مجموعات ثلاثسة الحلقه بصفتها مثبطات لهستون دياستيلاز واستخدامها في التراكيب الصيدلانية

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20080275023A1 (ar)
EP (1) EP1863776A1 (ar)
JP (1) JP2008533088A (ar)
KR (1) KR20080003336A (ar)
CN (1) CN101142197A (ar)
AP (1) AP2007004170A0 (ar)
AR (1) AR053171A1 (ar)
AU (1) AU2006222883A1 (ar)
BR (1) BRPI0608549A2 (ar)
CA (1) CA2600521A1 (ar)
CO (1) CO6321131A2 (ar)
EA (1) EA013015B1 (ar)
IL (1) IL185879A0 (ar)
IT (1) IT1362675B (ar)
MA (1) MA29673B1 (ar)
MX (1) MX2007011071A (ar)
NI (1) NI200700222A (ar)
NO (1) NO20075229L (ar)
SA (1) SA06270133B1 (ar)
TW (1) TW200719900A (ar)
WO (1) WO2006097449A1 (ar)
ZA (1) ZA200708754B (ar)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0523040D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Cyclacel Ltd Combination
BRPI0718089A2 (pt) * 2006-10-28 2013-11-05 Methylgene Inc Composto, uso do composto, composição, e, métodos para inibir histona desacetilase e para tratar uma doença de expansão da poliglutamina
AU2013205135B2 (en) * 2006-10-28 2015-11-05 Forum Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2007332867B2 (en) * 2006-12-11 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted diazepine sulfonamides as bombesin receptor subtype-3 modulators
JP2011102240A (ja) * 2008-02-29 2011-05-26 Univ Of Tokyo 三環性化合物
US8202989B2 (en) 2009-01-12 2012-06-19 Council Of Scientific And Industrial Research One step process for the preparation of substituted 5, 10-dihydrodibenzo [b,e][1, 4]diazepine-11-ones
JP2013525308A (ja) * 2010-04-16 2013-06-20 キュリス，インコーポレイテッド Ｋ−ｒａｓ変異を有する癌の治療
WO2012045194A1 (en) * 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Benzodiazepinones as fak inhibitors for treatment of cancer
RU2519546C1 (ru) * 2013-01-16 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биоинтегратор" (Ооо "Биоинтегратор") КОНЪЮГАТЫ И МАЛЫЕ МОЛЕКУЛЫ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ CD16а
CA2901493A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic heterocycles as anticancer agents
CN106458916A (zh) 2014-03-11 2017-02-22 西奈山伊坎医学院 受限制的三环磺酰胺
US9937186B2 (en) 2014-03-11 2018-04-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Sulfonamides derived from tricyclyl-2-aminocycloalkanols as anticancer agents
WO2016083276A1 (de) 2014-11-25 2016-06-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyridobenzodiazepinon-derivate und ihre verwendung
WO2016089797A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
US10221158B2 (en) 2015-09-09 2019-03-05 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
EP3347355B1 (en) 2015-09-09 2022-07-13 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Heterotricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
WO2017044571A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic sultam sulfonamides as anticancer and neuroprotective agents
CN105806973B (zh) * 2016-03-10 2019-01-18 中国医学科学院肿瘤医院 Uplc-ms/ms法测定人血浆中莎巴比星及其代谢产物m3的血药浓度
KR102243465B1 (ko) * 2019-08-05 2021-04-22 리퓨어생명과학 주식회사 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물
KR102301274B1 (ko) * 2019-08-05 2021-09-14 리퓨어생명과학 주식회사 히스톤 아세틸트렌스퍼라제 p300 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 항섬유화 조성물
WO2023020416A1 (zh) * 2021-08-16 2023-02-23 勤浩医药（苏州）有限公司 三环化合物、包含其的药物组合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6033110B2 (ja) * 1977-09-12 1985-08-01 帝国臓器製薬株式会社 ジベンズアゼピン誘導体
JPS53121780A (en) * 1977-04-01 1978-10-24 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Dibenzazepin derivatives and process for their preparation
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
KR20050110612A (ko) * 2002-12-25 2005-11-23 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 디아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
TW200719900A (en) 2007-06-01
ITFI20050042A1 (it) 2006-09-16
EA200701969A1 (ru) 2008-02-28
WO2006097449A1 (en) 2006-09-21
BRPI0608549A2 (pt) 2010-01-12
CN101142197A (zh) 2008-03-12
ZA200708754B (en) 2008-10-29
EP1863776A1 (en) 2007-12-12
NO20075229L (no) 2007-11-08
AU2006222883A1 (en) 2006-09-21
CA2600521A1 (en) 2006-09-21
EA013015B1 (ru) 2010-02-26
JP2008533088A (ja) 2008-08-21
MX2007011071A (es) 2007-10-08
AP2007004170A0 (en) 2007-10-31
KR20080003336A (ko) 2008-01-07
CO6321131A2 (es) 2011-09-20
MA29673B1 (fr) 2008-08-01
IT1362675B (it) 2009-06-25
US20080275023A1 (en) 2008-11-06
IL185879A0 (en) 2008-01-06
AR053171A1 (es) 2007-04-25
NI200700222A (es) 2008-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270133B1 (ar) تحضير مركبات n- هيدروكسي أميد تحمل بدائل عند الموقع أوميغا من مجموعات ثلاثسة الحلقه بصفتها مثبطات لهستون دياستيلاز واستخدامها في التراكيب الصيدلانية
Schnur et al. erbB-2 oncogene inhibition by geldanamycin derivatives: synthesis, mechanism of action, and structure-activity relationships
DE60132235T2 (de) Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
KR100196485B1 (ko) 벤조헤테로 고리 화합물
JP5162574B2 (ja) Ｍｄｍ２及びｐ５３間の相互作用のインヒビターとしての環式アルキルアミン誘導体
KR101730933B1 (ko) 5-알키닐-피리미딘
EP2942352A1 (en) ASYMMETRICAL Si RHODAMINE AND RHODOL SYNTHESIS
WO1994008582A1 (en) Vasopressin antagonist and oxytocin antagonist
Avanzo et al. 1, 2, 4-Triazole D-ribose derivatives: Design, synthesis and antitumoral evaluation
EP0370236B1 (de) Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Stefańska et al. Synthesis and biological evaluation of 2, 7-Dihydro-3H-dibenzo [de, h] cinnoline-3, 7-dione derivatives, a novel group of anticancer agents active on a multidrug resistant cell line
Chouaïb et al. Regiospecific synthesis by copper-and ruthenium-catalyzed azide–alkyne 1, 3-dipolar cycloaddition, anticancer and anti-inflammatory activities of oleanolic acid triazole derivatives
SA516370439B1 (ar) مركبات إيزوإندولين ‏أو إيزوكوينولين جديدة، وعملية لتحضيرها ، وتركيبات صيدلية تحتوى عليها
KR20120123615A (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
KR20150119390A (ko) 항암제로서의 삼환식 헤테로사이클
WO2008103367A2 (en) Method for assembling high-purity chemical libraries, proapoptotic compounds discovered by same
EP3868838A2 (en) Fluorescent dye and use thereof
Stefańska et al. 2, 7-Dihydro-3H-pyridazino [5, 4, 3-kl] acridin-3-one derivatives, novel type of cytotoxic agents active on multidrug-resistant cell lines. Synthesis and biological evaluation
AU2015256038A1 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes
Caballero et al. Synthesis and cytotoxic activity of different open indolocarbazole alkaloid analogues
EP2307401A2 (fr) Derives anticancereux de 4-oxo-1,4-dihydro-quinoline, leur preparation et leur application en therapeutique
CN117462549A (zh) 咪唑并喹啉胺衍生物、及其药物组合物和应用
KR20240035820A (ko) Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
Ranise et al. Synthesis and antiproliferative activity of basic thioanalogues of merbarone
Stipković Babić et al. Synthesis, cytostatic and antibacterial evaluations of novel 1, 2, 3-triazolyl-tagged pyrimidine and furo [2, 3-d] pyrimidine derivatives