BE530788A - - Google Patents

Description

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  La demanderesse a trouvé que l'on arrivait a la   4.5-dibydro   
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 9-ethoxy-carbonyl indolo-(4.3-fg) Quinoléine répondant a la formule VII du dessin annexé en réduisant le 4-méthoxy naphtastyrile, en acétylant le produit de la réduction, en s:poaifiaat la 1-acétyl 4-méthoxy benzo-(cd) indoline formée, en l'acétylant, en passant a la 1-acétyl 4-amino benzo- (cd) indoline par amination selon la méthode de Bucherer, en transformant 
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 cette dernière en 1-acétyl 4-(2'-iormyl-2'-cyano-étbyliàène-amino) benzo- (cd) indoline par condensation du groupe aminé avec la dialdéhyde cyanomalonique, en cyclisant en 4-acétyl .5-dihydro -cyano indolo -(l<3-fg) qui- noléine et en transformant le groupement de nitrile en groupement de carboxylate d'éthyl avec séparation simultanée du groupe acétylique fixé a l'azote. 



   Le schéma de réaction du dessin annexé illustre ce nouveau procédé. 



   Le   4-méthoxy.   naphtostyrile (formule I) (A. Stoll et J. Rutschmann Helv. Chim. Acta 34,   382     (1951)   est transformé, par réduction a l'aide 
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 de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans de llëthyl-morpholîne puis acé- tylation en 1-acétyl 4-méthoxy benzo- (cd) indoline (formule II) ; la désignation et la   numérotation   sont celles du "Ring-Index" N  1681. On scinde le 
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 groupe méthoxylique par ébullition avec de l'acide bromhydrique conoantré puis on acétyle directement le produit réactionnel pour former de la 1-acétyl 4acétoxy   benzo-(cd)   indoline (formule III).

   On a reconnu que pour remplacer le groupe acétoxylique par un groupe aminé suivant la méthode de Bucherer 
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 (voir, pour la réaction de Bucherer, "Organic Reactionsll I, page 105, iiley ans Sons, New-York   143)   il n'était pas nécessaire de de saponifier au préalable le groupe 4-acétoxylique et que la réaction de Bucherer avait lieu tout aussi bien avec le dérivé diacétylé. On doit toutefois, pour avoir de bons résultats, maintenir des conditions opératoires bien déterminées, la substance étant totalement résinifiée a trop haute température ou avec une durée de réaction trop longue. 



   La réaction de Bucherer fournit la 1-acétyl   4-amino     benzo-(cd   
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 indoline (formule IV) que l'on transforme en 1-acétyl 4-(,-,-'-formyl-23-cyano-étbylidènamino) benzo(cd) indoline (formule V) par condensation avec la dialhéhyde cyanomalonique. On ne pouvait prévoir qu'il serait impossible de cyclisir. :6 composé en dérivé de 1'im.dolo quinoléine par fusion avec du chlorure de zinc et que cette cyclisation n'avait lieu qu'en présence d'un solvant, par exemple le benzonitrile bouillant.

   Il se forme alors la 4acétyl 4.5-dihydro   -cyano     indolo-(4.3-fg)   quinoléine (formule VI) (désignation et numérotation du "Ring-Index" N    2439),   que l'on transforme, par traitement a l'alcool et a l'acide sulfurique ou chlorhydrique, avec scis- 
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 sion simultanée du groupe N-acétylique, en 4.5-dihydro 9-éthomy-carbonyl in-   dolo-(4.3-fg).quinoléine   (formule VII). 



   Ce composé cristallise dans l'acétate d'éthyle en cristaux 
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 jaune d'or fondant a 1-2000. Il peut être utilisé comme produit intermédiaire pour la synthèse de composés hétérocycliques de la série de lfacide lysergique, par exemple de l'acide dihydronor-lysergique racémique; il exerce par lui-même un effet ocytocique prononcé et peut être employé en gyné- 
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 cologie ; pour cette dernière application, il ne fait pas partie de l'iavention. 



  1-acétyl 4-méthoxY bemzo-(cdj îlid-Dlîae 
Dans un ballon de sulfonation muni d'un agitateur tenu par un bouchon rodé et d'un réfrigérant a reflux, on dissout, par un léger chauf- 
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 fage, 84 g de 4-méthoxy naphtostyrile dans 1,6 litre d'éthyorpholine sèche, on refroidit la solution a 0  et on ajoute progressivement 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium.

   On agite le mélange 10 minutes en refroidissant a l'aide de glace puis 4 heures a 70  ;on ajoute d'abord de l'éther humide et ensuite de l'eau pour détruire l'excès d'hydrure puis on agite dans une ampoule a décantation avec juste la quantité suffisante de lessive de soude 

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 caustique a 10 % pour que les sels d'aluminium se déposent sous la forme d' une pâte épaisse sur les parois du récipient ;

   on peut alors commodément séparer la solution dans l'éther et   l'éthylmorpholine.   On extrait encore 3 fois le dépôt a l'éther, on réunit les extraits éthérés avec la solution première, on additionne le tout de 250 cm3 d'anhydride acétique puis on évapore d'abord 
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 l'éther a 7u  et ensuite l'éthylvorpholine sous vide a une température de bain de 12u o On dissout le résidu brun-violet foncé dans du chlorure de méthylène, on décolore la solution par du noir animal et de l'alumine, on concentre le filtrat au bain-marie a un faible volume puis on le dilue a l'éther il cristallise 73 g de 1-acétyl 4-méthoxy   benzo-lcd)   indoline fondant a 142- 
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 144 .

   Un évapore la solution-mère a siccité puis on distille le résidu dans un vide élevé a 18uoe ce qui permet d'isoler du distillat 7 g de substance de même pureté, si bien que le rendement s'élève a 85 fJ de la valeur théo-   riqueo  
Les résultats de l'analyse sont les suivants 
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 (}4H130ZN l s .5 ) calculé 0 13, 7 H 5, ?l N 6,16 trouvé 74,19 6,03 6,16 1-acét¯l 4-acétoKß benzo-(cd) indoline . 



   On chauffe 1 heure et demie a l'ébullition, en agitant, 40 g de 1-acétyl 4-méthoxy benzo-(cd) indoline dans un mélange de 325 cm3 d'acide 
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 bromhydrique a 48 Jo et 20U cm3 d'acide acétique glacial puis on évapore a siccité sous vide la solution qui a progressivement bruni, a une tempéra- 
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 ture de bain de 100 , et on acétyle le résidu solide, bien séché, dans un mélange de 15u cm3 de pyridine et ,7 cm3 d'anhydride acétique. On abandonne 1 heure et demie a la température ambiante puis on évapore a siccité sous vide a une température de bain de 100 . On reprend le résidu au chloroforme, on extrait par agitation avec une solution de bicarbonate de sodium, et, après évaporation de la solution chloroformique, on distille le résidu dans un vide élevé, a une température de bain de 180 .

   Par cristallisation 
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 dans le benzène, le distillat jaune clair fournit 32-g, soit 8û de la quantité théorique, de 1-acétyl 4-acétoxy benzo-(cd) indoline en prismes gros et massifs, fondant a   131-132 .   



   Les résultats de l'analyse sont les suivants 
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 15H1.3 v 3 N <a>5,a6) Calculé 0 70, 5 8 H 5,13 N 5,49 p Trouvé 7U,.3 5,24 5>5 9 P 1-acétvl 4-amino benzo-(cd) indoline 
On chauffe pendant une heure a 145 , en tube scellé, avec une agitation constante, 10 g de 1-acétyl 4-acétoxy benzo-(cd) indoline avec 20 
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 c3 de sulfite d'ammonium fraîchement préparé et 6u cm3 d'ammoniaqua- concen- trée puis on poursuit l'agitation encore 1 heure en interrompant le chauffa- 
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 bye, la température s'abaissant a 120 .

   Après un rapide refroidissement a la température ordinaire, le produit réactionnel se dépose sous la forme d'une résine visqueuse brun-rouge ; on décante le liquide ammoniacal supérieur , on dissout le dépôt dans un mélange de   chlorof orme   et de méthanol, on concentre la solution décolorée au noir animal puis on déplace les solvants 
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 par l'alcool. On obtient ainsi 6,6 â, c'est-a-dire 70 de la quantité théo- rique de 1-acétyl   4-amino     benzo-(cd)   indoline sous la forme de polyèdres violet foncé fondant a 188-190 . 



   Les résultats de l'analyse sont les suivants 
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 13H12uNZ ,z12,a&y) Calculé & '?j>56 H 5, 7u N 13,20 Trouvé 73,76 5, 6 lo2, P 

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 l-acétvl G,,2'-forrgl-Z'-cvao-ét,,déam.o)aenzo- cd, indoline; 
On recouvre 2,9 g   d'hydrure   de sodium avec luU cm3 d'éther absolu, on ajoute d'abord 10 cm3 de cyano-acétate puis Il cm3 de   formiâte   d' éthyle et la réaction débute en quelques minutes.

   On abandonne une nuit a 
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 la température ordinaire; le sel de sodium de la dialdéhyde-oyanomalonique formée s'est séparé et est de couleur brunâtre; on le dissout dans de l'eau glacée, on extrait deux fois par agitation avec de l'éther a 0  puis on 
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 verse la solution aqueuse goutte-a-goutte et en agitant dans une solution de 10 g de 1-acétyl 4-amino benzo-(cd) indoline dans 325 cm3 d'acide chlorhydrique a 2 % ; le produit de condensation précipite rapidement et peut être obtenu par essorage a la tromp avec un rendement presque quantitatif. 



  Une recristallisation dans le dioxane fournit la substance qui se dissout difficilement et se présente en fines aiguilles jaunes fondant a 274-275 . 



  Les résultats de l'analyse sont les suivants 
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 017H13UZN3 (21,30) Calculé C 70,0 H 4,50 N 14,43 % Trouvé 70,08 4,48 14,65 P -acét 1 .5-dihYdro 9-cYano indolo-(.3-fg) Quinoléine : Un ajoute 10 g de chlorure de zinc fraîchement fondu à une solution de 10 6 de 1-acétyl-(21-formyl-21-oyano-éthylidènamino) benzo-(cd) indoline dans 100 cm3 de   benzonitrile   bouillant, on chauffe 7 minutes a l' ébullition puis on refroidit rapidement a la température ambiante.   On   lave alors abondamment la produit réactionnel dans une ampoule a décantation avec du chloroforme contenant environ 10 % de méthanol afin d'accroître la solubilité puis on agite a nouveau avec de l'ammoniaque diluée pour éliminer les sels de zinc. Il se sépare une substance foncée qui n'est soluble ni dans la couche organique ni dans la couche aqueuse.

   On sépare le précipité par filtration, on le broie finement, on l'extrait 5 fois avec un mélange bouillant de chloroforme et de méthanol (1:1) et on réunit les extraits avec la couche organique dans l'ampoule a décantation. On sépare la couche 
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 aqueuse, on sèche la solution cuoroformique sur le sulfate de sodium et on évapore a siccité sous vide. On broie le résidu avec un peu d'alcool, on filtre et on lave le produit a l'alcool et a l'éther. On obtient ainsi 3,5 g soit 49% de la quantité théorique, de 4-acétyl 4.5-dihydro   -cyano     indolo-   (4.3-fg) quinoléine, substance peu soluble qui cristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol en aiguilles jaune pâle fondant a 328-330 . 



  Les résultats de l'analyse sont les suivants 
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 U17H11UN3 z73 9 z$ ) Calculé C 74,71 H 4,06 N z Trouvé 74; 62 3,87 15,48 % 4.5-dih ,îdro étho -carbo 1 indolo-(4.3-fg) quinoléine 
Un chauffe pendant 20 minutes en tube scellé, au bain-marie bouillant, 1 g de 4-acétyl 4. 5-dihydro 9-cyano indolo-(4.3-fg) quinoléine, 25 cm3 d'alcool,   laµ   cm3 d'acide sulfurique concentré, 3 cm3 d'eau et 
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 3,5 e chlorure d'ammonium, on rend alcaline a l'aide d'ammoniaque, après refroidissement, la solution qui est d'une couleur violet   foncé,on   extrait a fond au chloroforme et on sépare les couches. Après évaporation de la solution chloroformique on recueille un résidu que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle bouillant.

   Cette 'solution laisse cristalliser au repos 
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 0,5 g de 4.5-dihydro 1-étho-carbonyl indolo-(4.3-fg) quinoléine sous la forme de cristaux jaune d'or fondant a 199-200  apres deux recristallisations dans le même solvant. 



  Les résultats de l'analyse sont les suivants : 
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 c17H1402 z?-78,30) Calculé C 73,36 H 5,U7 N 10,07 P Trouvé 73,43 4,-)6 ,-)4 P

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente invention comprend notamment 1 ) A titre de produit industriel nouveau, sauf pour son application comme remède, la 4.5-dihydro 9-éthoxy-carbony indolo-(4.3-fg) quinoléine (formule VII).

   2 ) Un procédé de préparation du composé spécifié sous 1 , suivant lequel on transforme du 4-méthoxy naphtostyrile, par réduction puis acétylation, en 1-acétyl 4-méthoxy benzo- (cd) indoline, on transforme cette dernière par saponif ication, acétylation et amination selon la méthode de Bucherer, en 1-acétyl 4-amino benzo-(cd) indoline, on condense celle-ci avec de la dialdéhyde cyanomalonique pour former la 1-acétyl 4-(2'-formyl-2'-cyano-éthylidenamino) benzo-(cd) indoline, on cyclise en 4-acétyl 4.5-dihydro 9-cyano indolo-(4.3-fg) quinoléine puis on transforme le groupement de nitrile en groupement de carboxylate d'éthyle avec scission simultanée du groupe N-acétylique.

   30) Des modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 , présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les.diverses combinaisons possibles a) on utilise de l'hydrure de lithium d'aluminium dans de l'éthyl-morpholine pour la réduction du 4-méthoxy naphtostyrile en dérivé correspondant de la benzo-(cd) indoline ;

   b) on effectue la saponification du groupe méthoxylique de la 1acétyl 4 méthoxy benzo-(cd) indoline par ébullition avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial, on acétyle le groupe hydroxylique libre ainsi obtenu et on transforme directement par la méthode de Bucherer le dérivé acylé en amine c) on effectue la cyclisation de la 1-acétyl 4-(2'-formyl-2'- cyano-éthylidenamino) benzo-(cd) indoline en 4-acétyl 4.5-dihydro 9-cyano indolo-(4.3-fg) quinoléine a l'aide de chlorure de zinc en présence d'un solvant, a la température d'ébullition ; d) le solvant utilisé pour la cyclisation est le benzo-nitrile; en annexe: 1 dessin.