<EMI ID=1.1>
La présente invention concerne des composés de formule:
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
ou bien un radical benzoyle .ou.
aoétyle,
8<2> représente un atome d'hydrogène ou un radical
<EMI ID=5.1>
représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou acétylthiométhyle,
m représente 0 ou 1
<EMI ID=6.1>
est préférée.
oeil composée sont de puissants inhibiteurs de l'enzyme qui convertit l'angiotensine I, qui est un décapep-
<EMI ID=7.1>
est attribué d'être la cause de certaines formes d'hypertension.. -
Il a été reconnu il y a quelques temps qu'une substance capable d'interrompre la voie de synthèse de
<EMI ID=8.1>
constitue un moyen utile et efficace pour combattre l'hypertension associée à cet agent hypertenseur.
La Demanderesse a découvert que les composés <EMI ID=9.1>
effet, ces composée se révèlent fort efficaces lors d'essais in vitro conçus pour mettre cette activité en évidence. Par exemple, ils inhibent cette enzyme de conversion
pure isolée du tissu pulmonaire de lapin en concentration
<EMI ID=10.1>
giotensine
Les composés de l'invention ne manifestent pas uniquement in vitro leur capacité à inhiber cette enzyme . de conversion. En administration par voie orale, ils exercent chez le rat en état d'hypertension aiguë avec coarctation aortique un effet anti-hypertenseur qui dépend
<EMI ID=11.1>
capsules, solutions etc. permettant une administration
<EMI ID=12.1>
ne manifestant pas d'incompatibilité. Ces formes dosées
<EMI ID=13.1>
d'un de ses sels par dose unitaire suivant la pratique pharmaceutique courante.
<EMI ID=14.1> <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat noua
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
qu'on refroidit au bain de glace. On conserve la solution
<EMI ID=19.1>
en extrait la solution alcaline au moyen d'acétate d'éthyle.
On. acidifie ensuite la couche aqueuse jusqu. 'à pH 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré, après quoi on l'extrait
à l'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle provenant de la couche aqueuse acidifiée
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
amine à la solution jusqu'à alcalinité de celle-ci à l'égard du papier au tournesol humide. On recueille par filtra-
<EMI ID=22.1>
agitation jusqu'au lendemain, on sépare par filtration le produit solide qu'on sèche jusqu'à poids constant à
<EMI ID=23.1>
cristallise le produit à nouveau dans 1100 ml de 2-pzopanol, puis on le lave avec 500 ml d'éther pour obtenir
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1>
du charbon activé, après quoi on concentre la phase organique pour obtenir un résidu huileux qui cristallise
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
seur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite en un résidu huileux. Par addition de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré au résidu, on obtient
<EMI ID=30.1>
pare les couches et on extrait la couche aqueuse avec
100 ml d'acétate d'éthyle. On combine la phase organise <EMI ID=31.1>
puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre en une huile qui cristallise rapidement pour donner 23 g d'un solide fondant à 80-82[deg.] et ayant un
<EMI ID=32.1>
On dissout ce produit dans 300 ml de méthanol
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
2,81 kg/cm<2>. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite en un ré-
<EMI ID=35.1>
de 7,2 g d'hydroxyde de sodium dans 90 ni d'eau, puis on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 210 minutes. On ajoute alors une solution de <EMI ID=36.1> on agite le nouveau mélange pendant 20 heures à la température ambiante. On refroidit la solution de réaction alors au. bain de glace pendant 90 minutes, puis on recueille par filtration le solide cristallin résultant. On lave
<EMI ID=37.1> froid et à l'éther et on le recristallise finalement dans
<EMI ID=38.1>
carboxylique résultant dans 300 ml d'eau froide et sous refroidissement au bain de glace, on acidifie le mélange
<EMI ID=39.1>
trait le mélange résultant à plusieurs reprises avec
1300 ml d'acétate d'éthyle, puis on sèche, l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pression
<EMI ID=40.1>
de 2-propanol et on ajoute au mélange, sous refroidissement au bain de glace, 27 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène sec dans du 2-propanol. On sépare par fil-
<EMI ID=41.1>
et on le lave deux fois avec 20 ml de 2-propanol. On concentre le mélange du filtrat et des liqueurs de lavage <EMI ID=42.1>
d'éther et on sèche la solution sur du sulfate de sodium, puis.on la concentre sous pression réduite pour obtenir
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
On chauffe la solution résultante à 60[deg.] pendant 2 heures, puis on l'évapore à siccité sous pression réduite pour
<EMI ID=45.1>
ridine et on ajoute le filtrat à un mélange de 500 g de glace et de 100 ml d'éther. On acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait à l'éther. On sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium, du charbon activé et du gel de silice, puis on la concentre à siccité pour obtenir 11,2 g d'une huile
<EMI ID=46.1>
et on ajoute 7 ml de dicyclohe�lamine à la solution. On recueille par filtration le produit cristallin qu'on lave à l'acétonitrile froid et à l'éther, puis qu'on
<EMI ID=47.1>
de 2-propanol et sous refroidissement au bain de glace
on ajoute à ce mélange 4 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène sec dans du 2-propanol. On sépare par filtra�
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
résultant en suspension dans une solution de 0,7 g de bicarbonate de sodium dans 8 ml d'eau, sous refroidisse- ment au bain de glace. On lyophilise le mélange ensuite et on dissout le résidu dans 25 ml de méthanol. On con-
<EMI ID=52.1>
.Après agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, on ajoute le mélange à 700 g de glace et 300 ml <EMI ID=53.1>
chlorhydrique concentré, puis on l'extrait avec 700 ml d'éther. On sèche la couche éthérée sur du sulfate de sodium et du charbon activé, puis on la concentre à sic-
<EMI ID=54.1>
ce résidu dans 40 ml d'acétonitrile et on ajoute goutte à <EMI ID=55.1>
filtrat et les liqueurs de lavage et on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans
30 ml d'éther, puis on filtre la solution et on évapore le filtrat. On refroidit à 5[deg.] un mélange de ce résidu et de
<EMI ID=56.1>
On chauffe la solution résultante au bain de vapeur pendant 2 heures, on l'agite jusqu'au lendemain à la température <EMI ID=57.1>
pyridine. Après agitation jusqu'au lendemain, on ajoute le mélange résultant à 600 g de glace, on acidifie le tout avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on
<EMI ID=58.1>
éthérés et on les concentre sous vide pour obtenir un produit solide qu'on lave avec 50 ml d'éther froid. On
<EMI ID=59.1>
dro-2-quinoléinecarboxylique résultant fondant à 89-91[deg.] qu'on obtient ainsi en quantité de 19 g.
EXEMPLE 8 -
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
on ajoute le mélange à 700 g de glace, puis on acidifie
le nouveau mélange graduellement au moyen de 130 ni d'acide
<EMI ID=62.1>
à une solution de ce produit brut dans de l'acétone. On <EMI ID=63.1>
alors à 162-166[deg.] et qu'on obtient en quantité de 6,6 g.
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
le mélange graduellement au moyen de chlorure d'hydrogène sec dans 6 ml de 2-propanol, sous refroidissement au bain de glace. On sépare par filtration le chlorhydrate de dicyclohexylamine résultant et on le lave deux fois avec
<EMI ID=66.1>
de lavage, puis on les concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 60 ml d'éther et on sèche la solution sur du sulfate de magnésium et du charbon activé. On évapore la solution pour obtenir 5 g d'une huile visqueuse qu'on purifie davantage par chromatographie sur
<EMI ID=67.1>
acétique dans du toluène afin d'obtenir 2,6 g de l'acide
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
280 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Ensuite, on filtre ' le mélange sur de la Celite et on évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume de 25 ml. On ajoute.
<EMI ID=73.1>
dissement au bain de glace. On sépare le chlorhydrate de dicyclohe�lamine par filtration et on extrait le filtrat
à plusieurs reprises à l'éther. On combine les extraits
et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore à siccité pour obtenir 11 g d'une huile visqueuse. On dissout celle-ci dans 40 ml d'acétone et on ajoute 5,6 g
<EMI ID=74.1>
le mélange à 5% puis en y ajoutant une solution de chlorure
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
dioyolohexylamine résultant qu'on lave deux fois au 2-propanol. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir 0,7 g
<EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1>
Procédé
On mélange et on agite à la température ambiante en atmosphère d'azote pendant 5 heures 28,2 g d'acide
<EMI ID=79.1>
concentré et 50 ml d'eau. Ensuite, on ajoute de l'acide chlorhydrique cône entré, sous refroidissement au bain
de glace, jusqu'à ce que le pH soit de 2. On extrait
le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle et on lave
le mélange des phases organiques avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir un solide qu'on recristallise dans un mélange . d'acétate d'éthyle et d'hexane afin d'obtenir 21 g de l'acide fondant à 109-111[deg.].
<EMI ID=80.1>
d'hydroxyde de sodium dans 6,7 ml d'éthanol, sous agitation
<EMI ID=81.1>
résultant dans 16 ml de 2-propanol. Apres 20 minutes,
on recueille par filtration 0,9 g du sel de sodium d'acide'
<EMI ID=82.1>
18 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré .et 36 ml d'eau. Ensuite, on ajoute un supplément de 6 ml d'hydroxyde d'am- <EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
de réaction avec 100 ml d'eau et on l'extrait soigneusement à l'acétate d'éthyle. On refroidit ensuite la phase aqueuse au bain de glace et on ajuste son pH à 2 au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit à l'éther.
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
limpide résultante, on ajoute goutte à goutte de l'iode
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
persistance d'une coloration jaune pendant au moins 5 minutes, on arrête l'addition de la solution d'iode et on fait disparaître la coloration par addition d'une solution
<EMI ID=90.1>
suite le. mélange à l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave le mélange des
<EMI ID=91.1>
et de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite pour obtenir 11 g
<EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
on ajoute le mélange de réaction à 900 g de glace et on
<EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>
sépare le chlorhydrate de pyridine par filtration et *on
<EMI ID=97.1>
lange avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis*=
<EMI ID=98.1>
sulfate de sodium et du gel de silice, puis on la concentre à siccité pour obtenir une huile visqueuse. Par trituration de cette huile dans le tétrachlorure de carbone, .
<EMI ID=99.1>
la solution résultante à siccité sous pression réduite
et on triture le résidu huileux visqueux dans de l'éther
-de pétrole. On recristallise le solide résultant dans <EMI ID=100.1>
agitation jusqu'au lendemain à la température ambiante, on verse lé mélange sur 300 g de glace et on ajuste son
<EMI ID=101.1>
extrait le mélange à l'éther et on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, puis on l'évaporé en un sirop.
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
sèche. les extraits éthérés sur du sulfate de sodium, du charbon activé et-du gel de si-lice. On chasse le solvant
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>
On refroidit la solution au bain*de- glace et sous vive
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1> <EMI ID=109.1>
extrait le produit dans du chloroforme et après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient 9,0
<EMI ID=110.1>
On convertit l'acide libre 'en sel de dioyclohe-
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1>
de sodium 2N. Après persistance d'une coloration, jaune
<EMI ID=114.1>
et on fait disparaître la coloration jaune par addition d'une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium.
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
sulfate dé magnésium et on les concentre sous pression réduite. On. recristallise le produit dans l'acétate
<EMI ID=117.1> <EMI ID=118.1>
la température 'ambiante jusqu'au lendemain, on verse le
<EMI ID=119.1>
chlorhydrique concentré. On extrait le produit dans l'éther, puis on combine les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre à siccité -nous vide.
<EMI ID=120.1>
On mélange et on agite à la température amiante pendant 3 heures en atmosphère d'azote 4,3 6 d'acide
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
extrait le mélange de réaction ensuite à l'acétate d'éthyle
<EMI ID=123.1>
et du charbon activé, après quoi on les concentre sous vide. On triture le résidu dans 20 ml de tétrachlorure
<EMI ID=124.1> dans le mode opératoire de l'exemple 1 par 1*5 g d'abide
<EMI ID=125.1>
de chlorure de 3-chloropropio�le et 6 ml d'hydroxyde de sodium 2N.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
l'agitation pendant 4 heures à la température ambiante. On refroidit ensuite la solution au bain de glace 'et on y ajoute de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à ce que le
<EMI ID=128.1>
forme, puis on combine les extraits et on les lave avec
<EMI ID=129.1>
séchage sur du sulfate de magnésium et du charbon activé, on concentre la solution sous vide en une huile visqueuse.
<EMI ID=130.1>
formamide, après quoi on ajoute 2 g de thiobenzoàte de potassium et on agite le nouveau mélange à la température ambiante pendant 20 heures. Ensuite, on verse la solu-
<EMI ID=131.1>
l'acétate d'éthyle. On combine les extraits et on les lave avec de l'eau, de la saumure et de l'acide chlorhydri-
<EMI ID=132.1> <EMI ID=133.1>
recueillir 1,6 g du sel fondant à 158-160[deg.]. EXEMPLE 24. -
<EMI ID=134.1>
de résidu huileux. On prépare le sel de dicyclohexylamine en ajoutant de la dicyclohexylamine à une solution de l'aoide
<EMI ID=135.1>
carboxylique.
1'�
<EMI ID=136.1> <EMI ID=137.1>
de chlorure de méthylène et on ajoute à cette solution
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
à goutte en 6 heures 162 ml de chlorure de benzoyle. On
<EMI ID=140.1>
et on extrait la couche aqueuse au chlorure de méthylène. On lave le mélange de la couche organique et des extraits.-
<EMI ID=141.1>
sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre nous' vide pour obtenir un résidu huileux. On recristallise
le produit dans l'éthanol pour obtenir 155,2 g de (-) 1-ben-
<EMI ID=142.1>
agite le mélange au reflux pendant 30 minutes. Après re- <EMI ID=143.1>
l'acide acétique pour obtenir 87 g du produit recherché fondant à 208[deg.]avec décomposition..
<EMI ID=144.1>
En remplaçant la 6-métbylquinoléine dans le <EMI ID=145.1> <EMI ID=146.1>
En remplaçant l'acide 2-quinoléinecarboxylique dans le mode opératoire de l'exemple 1 par l'acide 6-chloro-
<EMI ID=147.1>
boxylique.
EXEMPLE 35 -
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1> <EMI ID=151.1>
150-152[deg.] .