CN1778803A - 一种d-生物素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种d-生物素的制备方法,它以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料,通过合成和反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)原料,用无机酸脱保护基,用甲苯提取分离反应副产物,得到水溶液酸化后冷却结晶生物素,用水重结晶,可以达到纯度为98%以上的生物素,收率达到80%。
Description
技术领域
本发明涉及生物素技术,具体地说是d-生物素的制备工艺。d生物素又名维生素H(D-biotin),化学分子式为C10H16N2O3S。广泛用于医药、保健品、食品、饲料、医药中间体等各个方面。
背景技术
生物素制备主要采用Sternbach合成法,该方法以反式丁烯二酸为起始原料,合成咪唑二酸,经还原,拆分得到光学活性硫代内酯,经引进侧链,脱苄后得到具有光学活性的D-生物素。该方法工艺步骤多,反应总收率低。欧洲专利EP270076和EP273270描述了一种新的合成路线,以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料,合成(3aS,6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑二酮,与1,4-二镁卤代丁烷进行格氏反应,通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素,经甲基磺酸脱保护基得到D-生物素。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种d-生物素的制备方法。
为解决技术问题,本发明采用的技术方案如下:
1.制备一种d-生物素含有如下的结构式,具体工艺步骤如下:
1).以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料,参考欧洲专利EP270076和EP273270合成(3aS,6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑二酮,与1,4-二镁卤代丁烷进行格氏反应,通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料;
2).将1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料用无机酸代替甲基磺酸进行脱保护基,加入无机酸的浓度为60-80%,温度为6℃,反应温度为105-115℃,回流4-6小时。
3).加入甲苯,提取分离反应副产物,得到的水溶液经酸化后冷却至5℃,生物素结晶析出;
4).用水重结晶后,纯度可达98%以上。
上述用无机酸脱保护基,无机酸可以是硝酸,也可以是硫酸。
上述提取分离反应副产物,可以是甲苯,也可以是二甲苯。
本发明采用1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料,整个工艺步骤少,反应总收率高达80%,结晶后纯度可达98%以上。
具体实施方式
实施例1
1.按照欧洲专利EP27007合成1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体;
2.在2000ml的带有回流装置的四口瓶中,加入310g(纯度85%)(0.60mol)1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2),250g水,缓慢加入浓度为80%硫酸800g,加完后,升温至110℃,回流4小时;
3.TLC(二甲苯∶甲醇∶冰乙酸=80∶15∶5)检查原料反应完毕,加入二甲苯500ml,用10%的氢氧化钠溶液调节PH=10,分层,水层用10%盐酸中和至PH=6.5,加入10活性碳脱色,过滤,母液再用盐酸调节至PH=1.0,冷却结晶,得到130gD-生物素(纯度92.0%,0.49mol,收率81.5%);
4.用100倍水重结晶,纯度98.0%,熔点230℃,比旋[α]d 20=90.1°(C=2.0,0.1NNaOH),MS+1(245.3)。
实施例2
1.以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料,合成(3aS,6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑二酮,与1,4-二镁卤代丁烷进行格氏反应,通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料;
2.在2000ml的带有回流装置的四口瓶中,加入310g1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)(纯度85%)(0.60mol),250g水,缓慢加入浓度为68%硝酸800g,加完后,升温至105℃,回流6小时;
3.TLC(甲苯∶甲醇∶冰乙酸=80∶15∶5)检查原料反应完毕,加入甲苯500ml,用10%的氢氧化钠溶液调节PH=10,分层,水层用10%盐酸中和至PH=6.5,加入10活性碳脱色,过滤,母液再用盐酸调节至PH=1.0,冷却结晶,得到115gD-生物素(纯度92.5%,0.423mol,收率69.4%);
4.用100倍水重结晶,纯度98.4%,熔点230.6℃,比旋[α]d 20=90.1°(C=2.0,0.1NNaOH),MS+1(245.3)。
实施例3
1.以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料,合成(3aS,6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑二酮,与1,4-二镁卤代丁烷进行格氏反应,通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料;
2.在2000ml的带有回流装置的四口瓶中,加入310g1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)(纯度85%)(0.60mol),250g水,缓慢加入浓度为60%硫酸800g,加完后,升温至110℃,回流6小时;
3.TLC(甲苯∶甲醇∶冰乙酸=80∶15∶5)检查原料反应完毕,加入甲苯500ml,用10%的氢氧化钠溶液调节PH=10,分层,水层用10%盐酸中和至PH=6.5,加入10活性碳脱色,过滤,母液再用盐酸调节至PH=1.0,冷却结晶,得到125gD-生物素(纯度92%,0.471mol,收率78.3%);
4.用100倍水重结晶,纯度98.2%,熔点230.8℃,比旋[α]d 20=90.2°(C=2.0,0.1NNaOH),MS+1(245.3)。
Claims (3)
1.一种d-生物素的制备方法,该d-生物素含有如下的结构式,其具体工艺步骤如下;
1).以4-羟基乙酰乙酸内酯为起始原料,合成(3aS,6aR)-1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基四氢-1H-噻吩[3,4-d]咪唑二酮,与1,4-二镁卤代丁烷进行格氏反应,通入二氧化碳进行羧化反应得到1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料;
2).将1-[(R)-1-苯乙基]-3-苄基生物素(2)中间体原料用无机酸进行脱保护基,加入无机酸的浓度为60-80%,温度为6℃,反应温度为105-115℃,反应回流时间为4-6小时,检查原料的反应完毕;
3).加入甲苯,提取分离反应副产物,得到的水溶液经酸化后冷却至5℃,生物素结晶析出;
4).用水重结晶后,纯度可达98%以上。
2.根据权利要求1所述的d生物素的制备方法,其特征在于中间体原料用无机酸脱保护基,该无机酸可以是硝酸,也可以是硫酸。
3.根据权利要求1所述的d生物素的制备方法,其特征在于提取分离反应副产物,可以是甲苯,也可以是二甲苯。
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