RU2012148246A - 5, 7- замещенные-имидазо[1, 2-с]пиримидины как ингибиторы jak-киназ - Google Patents
5, 7- замещенные-имидазо[1, 2-с]пиримидины как ингибиторы jak-киназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012148246A RU2012148246A RU2012148246/04A RU2012148246A RU2012148246A RU 2012148246 A RU2012148246 A RU 2012148246A RU 2012148246/04 A RU2012148246/04 A RU 2012148246/04A RU 2012148246 A RU2012148246 A RU 2012148246A RU 2012148246 A RU2012148246 A RU 2012148246A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- ring
- hetar
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 160
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 110
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 34
- -1 pyridinonyl Chemical group 0.000 claims abstract 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 21
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 18
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 claims 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims 1
- KLNXUTSCUIBQGB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-fluoroacetaldehyde Chemical compound FC(Br)C=O KLNXUTSCUIBQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVAHZUUYBFUOPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-fluoroacetaldehyde Chemical compound FC(Cl)C=O AVAHZUUYBFUOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RCPFKNIWFCVDLQ-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1ONC2 RCPFKNIWFCVDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 125000006380 bromopyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 0 Cc1cnc2[n]1c(I)nc(*)c2 Chemical compound Cc1cnc2[n]1c(I)nc(*)c2 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Соединение общей Формулы Iи его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:Xпредставляет собой N или CR, a Xпредставляет собой N или CR;Rи R, независимо, представляют собой Н, (1-6С алкил), CF, F, Cl, CN или (3-6С)циклоалкил;Rпредставляет собой hetAr, hetAr, hetAr, Ar, Ar, C(-O)NRR, (3-6С)циклоалкил или N-(1-3C алкил)пиридинонил;hetArпредставляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S и, необязательно, замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, триметилсилил(1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца, hetCyc(1-2C)алкила, hetAr(l-2C)алкила и (1-4С алкилсульфонил)(1-6С алкила);hetCycпредставляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О и, необязательно, замещенный (1-6С)алкилом;hetArпредставляет собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 атома азота;hetArпредставляет собой 9-членное бициклическое, частично или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в кольце 3 атома азота и, необязательно, замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;hetArпредставляет собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 атома азота и, необязательно, замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, netCycи (1-6С)алкокси;hetCycпредставляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий в кольце 1-2 атома азота и. необязательно, замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;Arпредставляет собой фенил, замещенный заместителя�
Claims (57)
1. Соединение общей Формулы I
и его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:
X1 представляет собой N или CR3a, a X2 представляет собой N или CR3b;
R3a и R3b, независимо, представляют собой Н, (1-6С алкил), CF3, F, Cl, CN или (3-6С)циклоалкил;
R1 представляет собой hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1, Ar2, C(-O)NRaRb, (3-6С)циклоалкил или N-(1-3C алкил)пиридинонил;
hetAr1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S и, необязательно, замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, триметилсилил(1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца, hetCyca(1-2C)алкила, hetAra(l-2C)алкила и (1-4С алкилсульфонил)(1-6С алкила);
hetCyca представляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О и, необязательно, замещенный (1-6С)алкилом;
hetAra представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 атома азота;
hetAr2 представляет собой 9-членное бициклическое, частично или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в кольце 3 атома азота и, необязательно, замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;
hetAr3 представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 атома азота и, необязательно, замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, netCycb и (1-6С)алкокси;
hetCycb представляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий в кольце 1-2 атома азота и. необязательно, замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;
Ar1 представляет собой фенил, замещенный заместителями, выбранными из hetCycc, hetCycd, hetArb, трифтор(1-6С)алкила и (1-6С)алкокси;
hetCycc представляет собой 6-членный гетероцикл, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, и, необязательно, замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;
hetCycd представляет собой 8-членное гетероциклическое кольцо с мостиком, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
hetArb представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее 1-2 атома азота и, необязательно, замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;
Ar2 представляет собой бензольное кольцо, сконденсированное с 5-6-членным азациклическим кольцом и, необязательно, замещенное одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила;
Ra представляет собой Н;
Rb представляет собой (1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил или hetArc;
hetArc представляет собой 6-членный гетероарил. содержащий в кольце 1-2 атома азота;
R2 представляет собой водород, галоген, (1-4С)алкил. CF3, CN, (3-4С)циклоалкил, азетидинил или оксетанил;
R3 представляет собой водород, (1-6С)алкил, CF3, F, Cl, CN или (3-6С)циклоалкил;
R4 представляет собой Н или (1-6С)алкил, и
R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, -CH2CN, (3-6С)циклоалкил (необязательно замещенный одним или более галогенов), hetCyce, Ara или hetArd,
или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из (1-6С)алкила. фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила. пентафтор(1-6С)алкила. (3-4С)алкинила, циано(1-4С)алкила, бензила, -CH2(3-6С циклоалкила), -CH2 hetCycf, -С(=O)O(1-6Салкила), -С(=O)(1-6Салкила), -C(=O)(CR'-R'')CF3, hetAre, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца и -SO2Rc,
или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное оксациклическое кольцо,
или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное (1-6С)алкилом,
или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 7-9-членный бициклический спирокарбоцикл,
или R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 7-9-членный бициклический спирогетероцикл, содержащий в кольце гетероатом, выбранный из О и N, где указанный атом азота в кольце, если он присутствует, необязательно замещен заместителем, выбранным из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила, пентафтор(1-6С)алкила и -SO2Rc;
hetCyce представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий в кольце атом азота и замещенный заместителями, выбранными из С(=O)(1-6С)алкила;
Ara представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из галогена, CF3, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси;
hetArd представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 атома азота и, необязательно, замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из галогена, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкила и CF3;
hetCycf представляет собой 6-членное оксациклическое кольцо;
R' и R'', независимо, представляют собой водород или метил, или
R' и R'', вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилидиновое кольцо;
hetAre представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота;
Rc представляет собой (1-6С)алкил, фтор(1-3С)алкил, дифтор(1-3С)алкил трифтор(1-3С)алкил, тетрафтор(1-3С)алкил, пентафтор(1-3С)алкил, (3-6С)циклоалкил (необязательно замещенный (1-6С)алкилом) или фенил (необязательно замещенный одной или более групп, независимо выбранных из (1-6С алкила), CF3, CF3O- и галогена);
R6 представляет собой водород или метил; и
R7 представляет собой водород или (1-6С)алкил.
2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой hetAr1 или hetAr2.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой hetAr1.
4. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором hetAr1 представляет собой пиразолил, тиазолил, оксазолил, тиадиазолил, имидазолил, пирролил или тиофенил, необязательно замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, (1-4С алкокси)(1-6С)алкила, триметилсилил(1-4С алкокси)(1-6С)алкила, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца, hetCyca(1-2C)алкила и hetAra(1-2C)алкила.
5. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором hetAr1 представляет собой пиразол-4-ил, тиазол-5-ил, имидазол-1-ил или 1,3,4-тиадиазол-2-ил, необязательно замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из метила, этила, изопропила, изобутила, 2,2,2-трифторэтила, (2-изопропокси)этила, триметилсилилэтоксиметила, циклобутила, оксетанила, 4-тетрагидро-2Н-пиранила, (4-метилпиперазинил)этила и пирид-3-илметила.
6. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором hetAr1 представляет собой пиразол-4-ил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, изобутила, 2,2,2-трифторэтила, (2-изопропокси)этила, триметилсилилэтоксиметила, циклобутила, оксетанила, 4-тетрагидро-2Н-пиранила, (4-метилпиперазинил)этила и пирид-3-илметила.
7. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой hetAr2.
8. Соединение по п.1 или 2, в котором hetAr2 представляет собой 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, необязательно замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила.
9. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой hetAr3.
10. Соединение по п.1 или 2, в котором hetAr3 представляет собой пиридил или пиримидил, необязательно замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила или hetCycb.
11. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный метилом или 4-метилпиперизинилом.
12. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из Ar1 и Ar2.
13. Соединение по п.1 или 12, в котором R1 представляет собой Аг1.
14. Соединение по п.1 или 12, в котором Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из (i) морфолинила, (ii) пиперидинила, необязательно замещенного (1-6С)алкилом, (iii) пиперазинила, необязательно замещенного (1-6С)алкилом, (iv) окса-3-азабицикло[3.2.1]октана и (v) пиразолила, необязательно замещенного (1-6С)алкилом.
15. Соединение по п.1, в котором Аг1 представляет собой фенил, замещенный заместителем, выбранным из морфолин-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила, 1-метилпиперизин-4-ила, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанила и 1-метил-1H-пиразолила.
16. Соединение по п.1 или 12, в котором R1 представляет собой Ar2.
17. Соединение по п.1 или 12, в котором Ar2 представляет собой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил, необязательно замещенный одним или более заместителей, независимо выбранных из (1-6С)алкила.
18. Соединение по п.1 или 12, в котором Ar2 представляет собой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил или 2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил.
19. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой C(=O)NRaRb.
20. Соединение по любому из пп.1 и 2, 12 или 19, в котором R4 представляет собой Н или (1-6С)алкил, а R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, -CH2CN, (3-6С)циклоалкил, hetCyce, Ara или hetArd.
21. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 представляет собой Н или (1-6С)алкил, а R5 представляет собой Н, метил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил, цианометил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-ацетилпиперидин-4-ил, фенил, трифторметилфенил, хлорфенил, пиридил, метоксипиридил или бромпиридил.
22. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 представляет собой Н или (1-6С)алкил, а R5 представляет собой циклопропил, циклобутил- или циклопентил.
23. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 представляет собой Н.
24. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила, пентафтор(1-6С)алкила, (3-4С)алкинила, циано(1-4С)алкила, бензила, -СН2(3-6С циклоалкила), -CH2hetCycf, -С(O)O(1-6Салкила), -С(=O)(1-6Салкила), -С(=О)(CR'R”)CF3, hetAre, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца и -SO2Rc,
25. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранными из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила, пентафтор(1-6С)алкила, (3-4С)алкинила, циано(1-4С)алкила, -СН2(3-6С циклоалкила), -CH2-hetCycf, (3-бС)циклоалкила и -SO2Rc.
26. Соединение по любому из п.п.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила и пентафтор(1-6С)алкила.
27. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, фторметила, 3-фторпропила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,3,3-тетрафторпропила, 1,3-дифторпроп-2-ила, 2,2,2-трифторэтила, 3,3,3-трифторпропила и 2,2,3,3,3-пентафторпропила.
28. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное -С(O)O(1-6Салкилом), -С(O)(1-6Салкилом), -С(=O)(CR'R'')CF3.
29. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное hetAre.
30. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное пиримидин-2-илом.
31. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное -SO2Rc.
32. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(СН3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, -SO2-циклопропилом, -SO2-циклогексилом или -SO2-фенилом.
33. Соединение по любому из п.п.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное азациклическое кольцо, замещенное заместителем, выбранным из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила, пентафтор(1-6С)алкила, (3-4С)алкинила, циано(1-4С)алкила, бензила, -СН2(3-6С циклоалкила), -СН2 hetCycf -С(=O)O(1-6Салкила), -С(O)(1-6Салкила), -C(=O)(CR'R")CF3, hetAre, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца и -SO2Rc.
34. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пиперизин-4-ильное кольцо, замещенное (1-6С)алкилом, трифтор(1-6С)алкилом или -С(=0)0(1-6С алкилом).
35. Соединение по п.1, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из (1-6С)алкила, фтор(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила, трифтор(1-6С)алкила, тетрафтор(1-6С)алкила, пентафтор(1-6С)алкила, (3-4С)алкинила, циано(1-4С)алкила, бензила, -СН2(3-6С циклоалкила), -CH2hetCycf, -С(=O)O(1-6Салкила), -С(O)(1-6Салкила), -C(O)(CR'R")CF3, hetAre, (3-6С)циклоалкила, 4-6-членного оксациклического кольца и -SO2Rc,
36. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное оксациклическое кольцо.
37. Соединение по любому из пп.1-2, 12 или 19, в котором R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6 членное карбоциклическое кольцо.
38. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R7 представляет собой водород.
39. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R7 представляет собой (1-6С)алкил.
40. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R2 представляет собой Н.
41. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R2 представляет собой Cl.
42. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R2 представляет собой CN.
43. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R3 представляет собой водород.
44. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R3 представляет собой (1-6С)алкил.
45. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором X1 представляет собой N, а X2 представляет собой CR3b.
46. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором X1 представляет собой CR3a, а X2 представляет собой N.
47. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором X1 представляет собой CR3a, а X2 представляет собой CR3b.
48. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R3a представляет собой Н.
49. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R3a представляет собой (1-6С)алкил.
50. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R3b представляет собой Н.
51. Соединение по любому из пп.1-2, 12, 19 или 35, в котором R3b представляет собой (1-6С)алкил.
52. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит
соединение Формулы I по любому из пп.1-51 или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
53. Способ лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания у млекопитающего, отличающийся тем, что включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по любому из пп.1-51 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
54. Способ лечения отторжения трансплантата органа, ткани или клетки у млекопитающего, отличающийся тем, что включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по любому из пп.1-51 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
55. Способ лечения злокачественного новообразования у млекопитающего, отличающийся тем, что включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения Формулы I по любому из пп.1-51 или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата.
56. Соединение Формулы I по любому из пп.1-51 или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват для применения в терапии.
57. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что включает:
(а) соединение соответствующего соединения Формулы П или его защищенного производного
где L1 представляет собой уходящий атом, a R1 и R2 являются такими, как определено в Формуле I, с соответствующим соединением Формулы III:
где R3, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено в Формуле I, a Rx и Ry представляют собой Н или (1-6С)алкил, или Rx и Ry, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1-3С алкила), где указанное соединение происходит в присутствии палладиевого катализатора и основания, и, необязательно, в присутствии лиганда; или
(б) для соединений Формулы I, где R2 представляет собой водород, циклизацию соответствующего соединения Формулы IV или его защищенного производного
где R1, R3, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено в Формуле I (за исключением того, что R1 не является C(=O)NRaRb), с 2-хлорацетальдегидом в присутствии основания; или
(в) для соединения Формулы I, где R1 представляет собой hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1 или Ar2, a R2 представляет собой водород, соединение соответствующего соединения Формулы V или его защищенного производного
где R2 представляет собой водород, R3, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, a L2 представляет собой уходящий атом, с соединением Формул VIA или VIB
где R1 является таким, как определено для Формулы I, Rx и Ry представляют собой Н или (1-6С)алкил, или Rx и Ry, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1-3С алкила), где указанное связывание происходит в присутствии палладиевого катализатора и основания, и, необязательно, в присутствии лиганда; или
(г) для соединения Формулы I, где R2 представляет собой водород, R4 представляет собой Н или (1-6С)алкил, а R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, -CH2CN, (3-6С)циклоалкил, hetCyce, Ar3 или hetArd, связывание соответствующего соединения Формулы VII
где R2 представляет собой водород, a R1, R3, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим акрилонитрильным реагентом Формулы
где R7 является таким, как определено для Формулы I, R4 представляет собой Н или (1-6С)алкил, а R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, -CH2CN, (3-6С)циклоалкил, hetCyce, Ara или hetArd, в присутствии основания; или
(д) для соединения Формулы I, где R2 представляет собой водород, а R4 и R5 образуют 4-членное оксациклическое кольцо, 5-6-членное карбоциклическое кольцо или незамещенное 4-членное азациклическое кольцо, соединение соответствующего соединения Формулы VII
где R2 представляет собой водород, а R1, R3, X1 и Х2 являются такими, как определено для Формулы I, с соединением Формулы VIII-a, VIII-b или VIII-c, соответственно
в присутствии основания; или
(е) для соединения Формулы I, где R4 и R5 образуют 4- или 6-членное азациклическое кольцо, замещенное (1-6С)алкилом, фтор(1-6С)алкилом, дифтор(1-6С)алкилом, трифтор(1-6С)алкилом, тетрафтор(1-6С)алкилом, пентафтор(1-6С)алкилом, (3-4)алкилом, циано(1-4С)алкилом, бензилом, -СН, (3-6С циклоалкилом) или -CH2hetCycf, соединение соответствующего соединения формулы IX
где каждый из m и n равен 1 или каждый из m и n равен 2, а R1, R2, R3, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим соединением Формулы L3-R10, где L3 представляет собой уходящую группу или атом. а R представляет собой (1-6С)алкил, фтор(1-6С)алкил. дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6C)алкил, тетрафтор(1-6С)алкил, пентафтор(1-6С)алкил, (3-4С)алкинил. циано(1-4С)алкил, бензил, -CH2(3-6С циклоалкил) или -CH2hetCycf, в присутствии основания; или
(ж) для соединения Формулы I. где R4 и R5 образуют 4- или 6-членное азациклическое кольцо, замещенное (1-6С)алкилом, фтор(1-6С)алкилом, дифтор(1-6C)алкилом, трифтор(1-6C)алкилом, тетрафтор(1-6С)алкилом, пентафтор(1-6С)алкилом, (3-4С)алкинилом, циано(1-4С)алкилом, бензилом, -СН2(3-6С циклоалкилом) или -CH2hetCycf, соединение соответствующего соединения Формулы IX
где каждый из m и n равен 1 или каждый из m и n равен 2, a R1, R2, R3, R6, R7, X1 и Х2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим альдегидом Формулы
где R11 представляет собой (1-5С)алкил, фтор(1-5С)алкил, дифтор(1-5С)алкил, трифтор(1-5С)алкил, тетрафтор(1-5С)алкил, пентафтор(1-5С)алкил, (3С)алкинил, циано(1-ЗС)алкил, фенил, -(3-6С циклоалкил) или -hetCycf, в присутствии основания и восстановителя; или
(з) для соединения Формулы I, где R4 и R5 образуют 4- или 6-членное азациклическое кольцо, замещенное циклопропилом или оксетанилом, соединение Формулы IX
где каждый из m и n равен 1 или каждый из m и n равен 2, а R1, R2, R3, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим кетоном Формулы
соответственно, или его ацетальным производным в присутствии основания и восстановителя; или
(и) для соединения Формулы I, где R4 и R5 образуют 4- или 6-членное азациклическое кольцо, замещенное -С(=O)(1-6Салкилом) или -С(=O)(CR'R'')CF3, соединение соответствующего соединения Формулы IX
где каждый из m и n равен 1 или каждый из m и n равен 2, a R1, R2, R3, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим соединением Формулы R12CO2H или с соответствующим его ангидридом, где R12 представляет собой -(1-6Салкил) или -(CR'R'')CF3, в присутствии основания и, необязательно, в присутствии восстановителя; или
(и) для соединения Формулы I, где R4 и R5 образуют 4- или 6-членное азациклическое кольцо, замещенное SO2CF3, реакцию соединения Формулы IX
где каждый из m и n равен 1 или каждый из m и n равен 2, a R1, R2, R3, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания; или
(к) для соединения Формулы I, где R4 и R5 образуют 4- или 6-членное азациклическое кольцо, замещенное SO2Rc, где Rc является таким, как определено для Формулы I, соединение соответствующего соединения Формулы IX
где каждый из m и n равен 1 или каждый из m и n равен 2, a R1, R2, R3, К6, К7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим соединением Формулы Cl-SO2Rc в присутствии основания; или
(л) для соединения Формулы I, где R1 представляет собой C(=O)NRaRb, соединение соответствующего соединения Формулы Х
R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, и Х2 являются такими, как определено для Формулы I, с соответствующим соединением Формулы HNRaRb в присутствии основания и связующего вещества; или
(м) для соединения Формулы I где R2 представляет собой Cl, реакцию соответствующего соединения Формулы XI
где R2 представляет собой водород, а R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1 и Х2 являются такими, как определено для Формулы I, с 1-хлорпирролидин-2,5-дионом; или
(н) для соединения Формулы I, где R2 представляет собой CN, реакцию соответствующего соединения Формулы XI
где R2 представляет собой водород, а R1, R3, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с 1-йодпирролидин-2,5-дионом с последующей обработкой полученного 3-йод-замещенного производного XI CuCN; или
(о) для соединения Формулы I, где R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой CH2CN, реакцию соответствующего соединения Формулы XII
где R1, R2, R3, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с дегидратирующим агентом; или
(п) для соединения Формулы I, где R2 представляет собой F, реакцию соответствующего соединения Формулы XI
где R2 представляет собой водород, а R1, R3, R4, R5, R6, R7, X1 и X2 являются такими, как определено для Формулы I, с электрофильным фторирующим агентом; или
(р) для соединения Формулы I, где R2 представляет собой F, реакцию соответствующего соединения Формулы XIII
с алкиллитий- или алкимагний-галогенидным реагентом с последующей обработкой электрофильным фторирующим агентом; или
(с) для соединения Формулы I, где R2 представляет собой F, реакцию соответствующего соединения Формулы IV
с 2-хлор-2-фторацетальдегидом или 2-бром-2-фторацетальдегидом; и
необязательное удаление любых защитных групп и необязательное получение соли или сольвата указанного соединения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32418610P | 2010-04-14 | 2010-04-14 | |
| US61/324,186 | 2010-04-14 | ||
| PCT/US2011/031896 WO2011130146A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-04-11 | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012148246A true RU2012148246A (ru) | 2014-05-20 |
Family
ID=43984073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012148246/04A RU2012148246A (ru) | 2010-04-14 | 2011-04-11 | 5, 7- замещенные-имидазо[1, 2-с]пиримидины как ингибиторы jak-киназ |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8962596B2 (ru) |
| EP (1) | EP2558468B1 (ru) |
| JP (2) | JP2013523884A (ru) |
| KR (1) | KR20130094710A (ru) |
| CN (1) | CN102985424B (ru) |
| AR (1) | AR081075A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011240808B2 (ru) |
| CA (1) | CA2796388A1 (ru) |
| CL (1) | CL2012002882A1 (ru) |
| CO (1) | CO6630187A2 (ru) |
| CR (1) | CR20120572A (ru) |
| MX (1) | MX2012011941A (ru) |
| NZ (1) | NZ603446A (ru) |
| PH (1) | PH12012502046A1 (ru) |
| RU (1) | RU2012148246A (ru) |
| SG (1) | SG184870A1 (ru) |
| TW (1) | TWI494314B (ru) |
| UA (1) | UA109131C2 (ru) |
| UY (1) | UY33328A (ru) |
| WO (1) | WO2011130146A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201208544B (ru) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI630207B (zh) | 2005-12-13 | 2018-07-21 | 英塞特控股公司 | 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 |
| EP3070090B1 (en) | 2007-06-13 | 2018-12-12 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| AR076794A1 (es) | 2009-05-22 | 2011-07-06 | Incyte Corp | Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| EP3643312A1 (en) | 2009-05-22 | 2020-04-29 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
| GEAP202213376A (en) | 2009-06-17 | 2022-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated Us | Inhibitors of influenza viruses replication |
| AR078012A1 (es) | 2009-09-01 | 2011-10-05 | Incyte Corp | Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus |
| EP3050882B1 (en) | 2010-03-10 | 2018-01-31 | Incyte Holdings Corporation | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
| SG10201503983QA (en) | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| CN103415515B (zh) | 2010-11-19 | 2015-08-26 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物 |
| CN103492381A (zh) | 2010-12-16 | 2014-01-01 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 流感病毒复制的抑制剂 |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| AU2012323399A1 (en) * | 2011-10-12 | 2014-05-29 | Array Biopharma Inc. | 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines |
| MX2014005565A (es) * | 2011-11-07 | 2014-05-30 | Vertex Pharma | Metodos para tratar enfermedades inflamatorias y composiciones farmaceuticas utiles para los mismos. |
| TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
| JP6196678B2 (ja) | 2012-10-24 | 2017-09-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 |
| PL2919766T3 (pl) | 2012-11-15 | 2021-10-04 | Incyte Holdings Corporation | Postacie dawkowania ruksolitynibu o przedłużonym uwalnianiu |
| WO2014118388A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
| CN105189509B (zh) * | 2013-03-06 | 2017-12-19 | 因赛特公司 | 用于制备jak抑制剂的方法及中间体 |
| WO2014146249A1 (en) * | 2013-03-19 | 2014-09-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors |
| EP2980089B1 (en) | 2013-03-28 | 2017-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| WO2014172639A1 (en) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Ruga Corporation | Raf kinase inhibitors |
| SMT202100040T1 (it) * | 2013-05-17 | 2021-03-15 | Incyte Corp | Derivati di bipirazolo come inibitori di jak |
| SG10201912203XA (en) | 2013-08-07 | 2020-02-27 | Incyte Corp | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
| LT3068776T (lt) | 2013-11-13 | 2019-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gripo virusų replikacijos inhibitoriai |
| HUE052178T2 (hu) | 2013-11-13 | 2021-04-28 | Vertex Pharma | Eljárások influenzavírus-replikáció inhibitorainak elõállítására |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| HUE049278T2 (hu) | 2014-08-15 | 2020-09-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pirazolok |
| PL3227297T3 (pl) | 2014-12-05 | 2021-10-25 | Array Biopharma, Inc. | 4,6 podstawione-pyrazolo[1,5-a]pirazyny jako inhibitory kinaz janusowych |
| CN105777754B (zh) * | 2014-12-16 | 2019-07-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 吡咯并嘧啶化合物 |
| ES2962330T3 (es) | 2015-01-20 | 2024-03-18 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidor de jak |
| ES2734048T3 (es) * | 2015-04-29 | 2019-12-04 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidores de Janus cinasas (JAK) |
| WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
| JP6857617B2 (ja) | 2015-05-13 | 2021-04-14 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 |
| UA118822C2 (uk) | 2015-05-29 | 2019-03-11 | Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд | Інгібітор янус-кінази |
| AR104918A1 (es) * | 2015-06-19 | 2017-08-23 | Lilly Co Eli | Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo |
| CN105294699B (zh) * | 2015-12-04 | 2019-06-11 | 上海勋和医药科技有限公司 | 巴瑞替尼的制备方法 |
| WO2017129116A1 (zh) | 2016-01-26 | 2017-08-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用 |
| RS60261B1 (sr) * | 2016-02-24 | 2020-06-30 | Pfizer | Pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il derivativi kao jak-inhibitori |
| AU2018209579B2 (en) | 2017-01-23 | 2020-12-24 | Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co., Ltd. | JAK kinase inhibitor and preparation method and use thereof |
| WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
| EP3610264A1 (en) | 2017-04-13 | 2020-02-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
| KR102700664B1 (ko) | 2017-08-07 | 2024-08-29 | 조인트 스탁 컴퍼니 “바이오케드” | Cdk8/19 저해제로서 새로운 헤테로사이클릭 화합물 |
| EP3668858A1 (en) * | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Pfizer Inc | Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl and related derivatives |
| WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| EP3746429B1 (en) | 2018-01-30 | 2022-03-09 | Incyte Corporation | Processes for preparing (1-(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
| KR102830476B1 (ko) | 2018-02-16 | 2025-07-08 | 인사이트 코포레이션 | 사이토카인-관련 장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제 |
| PT3773593T (pt) | 2018-03-30 | 2024-06-25 | Incyte Corp | Tratamento da hidradenite supurativa com inibidores de jak |
| CN112771047A (zh) * | 2018-09-27 | 2021-05-07 | 重庆复创医药研究有限公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的咪唑[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物 |
| KR102658602B1 (ko) | 2018-10-31 | 2024-04-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 |
| FI3873903T3 (fi) | 2018-10-31 | 2024-03-26 | Gilead Sciences Inc | Substituoituja 6-azabentsiimidatsoliyhdisteitä HPK1-inhibiittoreina |
| WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
| CN111320624B (zh) * | 2018-12-14 | 2023-05-12 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 三唑并吡啶类和咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
| BR112021020339A2 (pt) * | 2019-04-12 | 2021-12-07 | Primegene Beijing Co Ltd | Compostos derivados de pirazolopirazina, composição farmacêutica, e uso dos mesmos |
| TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
| CN111039963B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-03-19 | 卓和药业集团有限公司 | Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法 |
| CN115836065B (zh) | 2020-06-02 | 2025-07-01 | 因赛特公司 | 制备jak1抑制剂的方法 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
| AU2021396231A1 (en) | 2020-12-08 | 2023-06-22 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo |
| SI4333840T1 (sl) | 2021-05-03 | 2026-01-30 | Incyte Corporation | Zaviralci poti jak1 za zdravljenje pruriga nodularisa |
| WO2023083200A1 (zh) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | 南京明德新药研发有限公司 | 吡唑并环化合物及其应用 |
| KR20250005346A (ko) * | 2022-04-25 | 2025-01-09 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Fgfr2 저해제 화합물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5728536A (en) | 1993-07-29 | 1998-03-17 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction |
| EP1105378B1 (en) | 1998-08-21 | 2005-03-30 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
| JP2001302667A (ja) * | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
| US7713973B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
| TWI630207B (zh) * | 2005-12-13 | 2018-07-21 | 英塞特控股公司 | 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶 |
| KR101532256B1 (ko) * | 2006-11-22 | 2015-06-29 | 인사이트 코포레이션 | 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘 |
| DE102007012645A1 (de) * | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine |
| CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
| PL2288610T3 (pl) | 2008-03-11 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Azetydynowe i cyklobutanowe pochodne jako inhibitory jak |
| TWI665200B (zh) | 2009-01-15 | 2019-07-11 | 英塞特公司 | 製造ｊａｋ抑制劑之方法及相關中間化合物 |
-
2011
- 2011-04-11 PH PH1/2012/502046A patent/PH12012502046A1/en unknown
- 2011-04-11 US US13/640,099 patent/US8962596B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-11 JP JP2013504972A patent/JP2013523884A/ja not_active Ceased
- 2011-04-11 MX MX2012011941A patent/MX2012011941A/es active IP Right Grant
- 2011-04-11 RU RU2012148246/04A patent/RU2012148246A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-04-11 CA CA2796388A patent/CA2796388A1/en not_active Abandoned
- 2011-04-11 AU AU2011240808A patent/AU2011240808B2/en not_active Ceased
- 2011-04-11 UA UAA201212901A patent/UA109131C2/ru unknown
- 2011-04-11 CN CN201180029128.5A patent/CN102985424B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-11 NZ NZ603446A patent/NZ603446A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-04-11 WO PCT/US2011/031896 patent/WO2011130146A1/en not_active Ceased
- 2011-04-11 KR KR1020127029826A patent/KR20130094710A/ko not_active Withdrawn
- 2011-04-11 EP EP11715818.8A patent/EP2558468B1/en active Active
- 2011-04-11 SG SG2012076493A patent/SG184870A1/en unknown
- 2011-04-13 AR ARP110101268A patent/AR081075A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-13 UY UY0001033328A patent/UY33328A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-14 TW TW100113047A patent/TWI494314B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-12 CL CL2012002882A patent/CL2012002882A1/es unknown
- 2012-11-09 CR CR20120572A patent/CR20120572A/es unknown
- 2012-11-13 ZA ZA2012/08544A patent/ZA201208544B/en unknown
- 2012-11-13 CO CO12203751A patent/CO6630187A2/es active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-26 JP JP2015128369A patent/JP2015205905A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20130094710A (ko) | 2013-08-26 |
| CO6630187A2 (es) | 2013-03-01 |
| TWI494314B (zh) | 2015-08-01 |
| AU2011240808A1 (en) | 2012-11-29 |
| MX2012011941A (es) | 2013-08-27 |
| CL2012002882A1 (es) | 2013-02-08 |
| NZ603446A (en) | 2014-05-30 |
| UA109131C2 (ru) | 2015-07-27 |
| AU2011240808B2 (en) | 2015-01-22 |
| EP2558468B1 (en) | 2015-04-01 |
| WO2011130146A1 (en) | 2011-10-20 |
| UY33328A (es) | 2012-10-31 |
| JP2015205905A (ja) | 2015-11-19 |
| AR081075A1 (es) | 2012-06-06 |
| CN102985424A (zh) | 2013-03-20 |
| US20130131039A1 (en) | 2013-05-23 |
| US8962596B2 (en) | 2015-02-24 |
| TW201134827A (en) | 2011-10-16 |
| JP2013523884A (ja) | 2013-06-17 |
| CA2796388A1 (en) | 2011-10-20 |
| CN102985424B (zh) | 2015-03-11 |
| EP2558468A1 (en) | 2013-02-20 |
| SG184870A1 (en) | 2012-11-29 |
| CR20120572A (es) | 2013-02-20 |
| ZA201208544B (en) | 2015-04-29 |
| PH12012502046A1 (en) | 2017-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2012148246A (ru) | 5, 7- замещенные-имидазо[1, 2-с]пиримидины как ингибиторы jak-киназ | |
| AU2019283921B2 (en) | Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors | |
| KR102702236B1 (ko) | Ror 감마 조절제로서의 치환된 테트라하이드로퀴놀리논 화합물 | |
| JP2022506887A (ja) | 窒素含有縮合複素環系ｓｈｐ２阻害剤化合物、製造方法及び使用 | |
| JP2009524670A5 (ru) | ||
| JP2013523884A5 (ru) | ||
| CN102388055B (zh) | 咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物 | |
| RU2012119488A (ru) | Конденсированные азиновые производные для лечения заболеваний, связанных с ацетилхолиновым рецептором | |
| ES2781867T3 (es) | 4-Azaindoles sustituidos y su utilización como moduladores del receptor GluN2B | |
| EP4206197B1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
| CN105308036A (zh) | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 | |
| KR102556742B1 (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 | |
| RU2014118954A (ru) | 5,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ-ИМИДАЗО[1,2-c]ПИРИМИДИНЫ | |
| JP7710215B2 (ja) | ピロール化合物 | |
| CA3106961A1 (en) | Pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancers including the same | |
| JP2023525126A (ja) | イミダゾール３－オキシド誘導体系ａｃｓｓ２阻害剤及びその使用方法 | |
| KR20180052702A (ko) | Perk 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체 | |
| JP2018521119A5 (ru) | ||
| TW202115054A (zh) | 經取代的雜芳族吡唑并－吡啶及其作為ｇｌｕｎ２ｂ受體調節劑的用途 | |
| JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
| JP2025534917A (ja) | Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及びその応用 | |
| JP2010502576A5 (ru) | ||
| BR112016007563A2 (pt) | tiazolopirimidinonas como moduladores de atividade de nmda | |
| JP2022534501A (ja) | 三環式化合物 | |
| CN115260187A (zh) | 吡啶酮化合物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20150818 |