TW202115054A

TW202115054A - 經取代的雜芳族吡唑并－吡啶及其作為ｇｌｕｎ２ｂ受體調節劑的用途

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Publication number: TW202115054A
Application number: TW109119836A
Authority: TW
Inventors: 雅富頓希斯科; 布萊斯斯騰; 克里斯塔克羅維恩; 克里斯汀格林; 安德魯桑曼特; 邁克爾萊塔維奇; 柯特德沃洛克
Original assignee: 比利時商健生藥品公司
Priority date: 2019-06-14
Filing date: 2020-06-12
Publication date: 2021-04-16
Also published as: US20230045960A1; DOP2021000250A; US20210017169A1; MX2021015503A; US11530210B2; CA3143276A1; ECSP21090450A; MA56183A; AU2020291188A1; SG11202112405VA; PE20220806A1; JOP20210330A1; CL2021003257A1; KR20220024512A; JP2022536424A; CR20210615A; IL288858A; EP3982958A1; CO2021016860A2; CN114007610A

Abstract

作為GluN2B受體配體的經取代之吡唑并-吡啶。此類化合物可用於GluN2B受體調節中、及於用於治療由GluN2B受體活性介導之疾病狀態、病症、及病況之醫藥組成物及方法中。

Description

經取代的雜芳族吡唑并-吡啶及其作為GLUN2B受體調節劑的用途

本發明係關於具有GluN2B調節特性的化合物、包含此等化合物之醫藥組成物、用於製備此等化合物之化學程序、及其在動物(尤其是人類)中治療與GluN2B受體活性相關之疾病的用途。

麩胺酸係廣泛分布在腦部的主要興奮性神經傳導物之一。首次發現其作為興奮性傳訊物的角色是在1950年代，當時觀察到靜脈內投予麩胺酸誘導抽搐。然而，對於完整麩胺酸神經傳導物系統與其各種受體的偵測直到1970及1980年代才開始，當時發展出許多拮抗劑，或識別出拮抗劑(例如PCP及K他命)。最後，1990年代的分子生物學提供分類麩胺酸受體的工具。

N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受體係親離子性麩胺酸受體的亞型，其介導腦部的興奮性突觸傳導。NMDA受體分布遍及整個腦部，且在突觸可塑性、突觸新生、興奮毒性、記憶獲取及學習上扮演重要角色。NMDA受體與其他親離子性麩胺酸受體主要亞型(AMPA及紅藻胺酸受體)的不同處在於彼等係由Mg²⁺在靜止膜電位下阻斷，對Ca²⁺具有高度通透性，且需要二種不同神經傳導物：麩胺酸及甘胺酸(或D-絲胺酸)的共活化(Traynelis SF et al.,Pharmacol Rev. 2010；62(3)：405-96)。Ca²⁺透過NMDA受體流入，觸發傳訊級聯並調控對於不同形式的突觸可塑性為關鍵之基因表現，包括突觸效能的長效增益(LTP)(Berberich S et al.,Neuropharmacology 2007；52(1)：77-86)及長效抑制(LTD)(Massey,PV et al.,J Neurosci. 2004 Sep 8；24(36)：7821-8)。

絕大部分的哺乳動物NMDA受體形成異型四聚體，其係由二個必要GluN1單位及二個可變GluN2受體次單位構成，該二個必要GluN1單位及二個可變GluN2受體次單位分別由GRIN1基因及四個GRIN2基因中之一者編碼。一或二個GluN2次單位可潛在的被GluN3A或GluN3B次單位替代。GRIN1基因產物具有8個剪接變體，而4個不同GRIN2基因(GRIN2A至D)編碼四個不同的GluN2次單位。甘胺酸結合部位存在於GluN1次單位上且麩胺酸結合部位存在於GluN2次單位上。

GluNR2次單位扮演決定NMDA受體總成之功能及藥理性質的主要角色，且展現不同腦部區域的不同分布。舉例來說，GluN2B次單位主要表現於成年哺乳動物腦部的前腦(Paoletti P et al.,Nat Rev Neurosci. 2013；14(6)：383-400；Watanabe M et al.,J Comp Neurol. 1993；338(3)：377-90)，且與學習、記憶處理、情緒、注意力、情感、及疼痛感知有關(Cull-Candy S et al.,Curr Opin Neurobiol. 2001；11(3)：327-35)。

調節含GluN2B之NMDA受體功能的化合物可用於治療許多神經性及精神性病症，包括但不限於躁鬱症(Martucci L et al.,Schizophrenia Res,2006；84(2-3)：214-21)、重度憂鬱症(Miller OH et al.,eLife. 2014；3：e03581；Li N et al.,Biol Psychiatry. 2011；69(8)：754-61)、難治型憂鬱症(Preskom SH et al.J Clin Psychopharmacol. 2008；28(6)：631-7)、及其他情緒病症(包括思覺失調症(Grimwood S et al.,Neuroreport. 1999；10(3)：461-5；Weickert CS et al.Molecular Psychiatry(2013)18,1185-1192)、產前及產後憂鬱症、季節性情感疾患、及類似者)、阿茲海默症(Hanson JE et al.,Neurobiol Dis. 2015；74：254-62；Li S et al.,J Neurosci. 2011；31(18)：6627-38)及其他失智症(Orgogozo JM et al.Stroke 2002,33：1834-1839)、巴金森氏症(Duty S,CNS Drugs. 2012；26(12)：1017-32；Steece-Collier K et al.,Exp Neurol.2000；163(1)：239-43；Leaver KR et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008；35(11)：1388-94)、亨汀頓氏舞蹈症(Tang TS et al.,Proc Natl Acad Sci USA. 2005；102(7)：2602-7；Li L et al.,J Neurophysiol. 2004；92(5)：2738-46)、多發性硬化症(Grasselli G et al.,Br J Pharmacol. 2013；168(2)：502-17；Farjam M et al.,Iran J Pharm Res. 2014；13(2)：695-705)、認知損傷(Wang D et al.2014,Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets. 2014 ；18(10)：1121-30)、頭部損傷(Bullock MR.et al.,Ann N Y Acad Sci. 1999；890：51-8)、脊髓損傷、中風(Yang Y et al.,J Neurosurg. 2003；98(2)：397-403)、癲癇(Naspolini AP et al.,Epilepsy Res. 2012 Jun；100(1-2)：12-9)、動作障礙(例如運動障礙)(Morissette M et al.,Mov Disord. 2006；21(1)：9-17)、各種神經退化性疾病(例如肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(Fuller PI et al.,Neurosci Lett. 2006；399(1-2)：157-61)或與細菌或慢性感染相關之神經系統退化症)、青光眼(Naskar R et al.Semin Ophthalmol. 1999 Sep；14(3)：152-8)、疼痛(例如慢性、癌症、術後、及神經病變性疼痛(Wu LJ and Zhuo M,Neurotherapeutics. 2009；6(4)：693-702)、糖尿病性神經病變、偏頭痛(Peeters M et al.,J Pharmacol Exp Ther. 2007；321(2)：564-72)、大腦缺血(Yuan H et al.,Neuron. 2015；85(6)：1305-18)、腦炎(Dalmau J.et al.,Lancet Neurol. 2008；7(12)：1091-8)、自閉症及自閉譜系疾患(Won H.et al.,Nature. 2012；486(7402)：261-5)、記憶及學習病症(Tang,Y.P.et al.,Nature. 1999；401(6748)：63-9)、強迫症(Arnold PD et al.,Psychiatry Res. 2009；172(2)：136-9.)、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)(Dorval KM et al.,Genes Brain Behav. 2007；6(5)：444-52)、PTSD(Haller J et al.Behav Pharmacol.2011；22(2)：113-21；Leaderbrand K et al.Neurobiol Learn Mem.2014；113：35-40)、耳鳴(Guitton MJ,and Dudai Y,Neural Plast.2007；80904；Hu SS et al.2016；273(2)：325-332)、睡眠障礙(如猝睡症或日間過度嗜睡，專利WO 2009058261 A1)、眩暈及眼球震顫(Straube A.et al.,Curr Opin Neurol.2005；18(1)：11-4；Starck M et al.J Neurol. 1997 Jan；244(1)：9-16)、焦慮自體免疫性病症(如神經精神性全身性紅斑性狼瘡)(Kowal C et al.Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A. 2006；103,19854-19859)、及成癮疾患(例如酒精成癮、藥物成癮)(Nagy J,2004,Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004；3(3)：169-79.；Shen H et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2011；108(48)：19407-12)。

鑑於GluN2B的臨床重要性，識別有調節GluN2B受體功能的化合物代表一條進入新穎治療劑開發的誘人途徑。該等化合物係提供於本文中。

本發明係關於一般實施例及較佳實施例，其分別由隨附於本文之獨立或附屬的權利請求項來界定，其以引用方式併入本文中。本發明的一個態樣係關於式(I)之化合物：

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(a)經一個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及OC_1-6全鹵烷基；

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及OC_1-6全鹵烷基、及CO₂H；及

(c)經選自由下列所組成之群組的成員取代之噻吩基：鹵基、C_1-6烷基、及C_1-6全鹵烷基；及經CF₃取代之吡啶；且

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)

、

、

、

、

、

、

、及

；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

R^c係選自由下列所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、CH₂OH、OC_1-6烷基、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(e)苯基；經一或二個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及CN；及

(f)

、

、

、及

；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^e係選自由下列所組成之群組的成員：H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CN；且

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、立體異構物、同位素變體、N-氧化物、或溶劑合物。

進一步的實施例提供了式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、以及式(I)之化合物之醫藥活性代謝物。

在某些實施例中，式(I)之化合物係選自下面實施方式所描述或例示之該些物種的化合物。

在一進一步態樣中，本發明關於式(I)之化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物、以及醫藥上可接受的鹽。

在一進一步態樣中，本發明關於用於治療由GluN2B受體活性介導之疾病、病症、或醫療病況之醫藥組成物，其包含有效量的至少一種選自下列之化合物：式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之醫藥活性代謝物。

根據本發明之醫藥組成物可進一步包含一或多種醫藥上可接受的賦形劑。

在另一態樣中，本發明之化學實施例可用作GluN2B受體調節劑。因此，本發明係關於一種用於調節GluN2B受體活性(包括當該受體係在對象中時)之方法，該方法包含使GluN2B受體暴露於有效量的至少一種選自下列之化合物：式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之化合物之醫藥活性代謝物。

在另一態樣中，本發明係關於一種治療患有或經診斷有由GluN2B受體活性介導之疾病、病症、或醫療病況的對象之方法，其包含向需要該治療之對象投予有效量的至少一種選自下列之化合物：式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之化合物之醫藥活性代謝物。治療方法之額外實施例係在實施方式中闡述。

在另一態樣中，研究經同位素標記之化合物在代謝研究(較佳的是用¹⁴C)、反應動力學研究(利用例如²H或³H)、偵測或成像技術[諸如正子發射斷層造影(positron emission tomography,PET)或單光子放射電腦斷層造影(single-photon emission computed tomography,SPECT)](包括藥物或受質組織分布檢定)、或患者之放射性治療中之方法。例如，經¹⁸F或¹¹C標記之化合物對於PET或SPECT研究可為特別較佳的。

本發明之額外實施例包括製造式(I)之化合物、式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、式(I)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)之醫藥活性代謝物之方法。

本發明之目的為克服或改善至少一個習知方法及/或先前技術的缺點，或提供可達成該目的之替代方法。

本發明之額外實施例、特性及優點將由以下實施方式及透過本發明之實施而顯見。

在一個態樣中，在本文中提供式(I)之化合物，

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CO₂H；及

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)

、

、

、

、

、

、

、及

；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

R^c係選自由下列所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、CH₂OH、C_1-6烷基、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(f)

、

、

、及

；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；及其醫藥上可接受的鹽、立體異構物、同位素變體、N-氧化物、或溶劑合物。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R¹係H。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R¹係F。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R¹係CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ar¹係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ar¹係經F、Cl、CH₃、OCH₃、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、或OCHF₂取代之苯基。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ar¹係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ar¹係經二或三個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：F、Cl、Br、CH₃、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、或OCHF₂。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中Ar¹係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^a係F、CH₃、或CN。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^b係H、CH₃、或CH₂CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^b係H或CH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^c係H、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、OCH₃、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、或苯基。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^d係H。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^d係OCH³。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^e係H、Br、Cl、F、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₂H、或CN。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R^f係H、CH₃、或OCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X¹係NCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X¹係O。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X¹係S。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X²係O。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X²係NH。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X²係NCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X³係O。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X³係S。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X⁴係NH。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X⁴係O。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X⁵係NCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X⁵係O。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X⁶係NCH₃。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中X⁶係S。

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係式(I)之化合物，其中R²係

本發明之一額外實施例係具有式(IA)的式(I)之化合物：

其中

R¹係H、F、或CH₃；

HAL係F或Cl；

R^g係選自由下列所組成之群組：H、Cl、CH₃、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃、及OCF₂H；且

環A係選自由下列所組成之群組：

(a)

，其中R^a係F、CH₃、或CN；

(b)

、

、

、

、或

、

；及

(c)

、

、

、

、

、或

；

(d)

；

；

；

；或

；X¹係O、NCH₃、或S；X³係O或S；X⁴係NH或O；X⁵係NCH₃或O；R^b係H、CH₃、或CH₂CH₃；R^c係選自由下列所組成之群組：H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CF₃、CHF₂、OCH₃、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；R^d係H或OCH₃；且R^f係H、CH₃、或OCH₃；及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、或N-氧化物。

本發明之一額外實施例係式(IA)之化合物，其中環A係

本發明之一額外實施例係具有式(IB)的式(I)之化合物：

其中

R¹係H、F、或CH₃；

R^e係選自由下列所組成之群組的成員：H、Br、Cl、F、C_1-4烷基、C_1-4全鹵烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4全鹵烷基、及CN；且

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(a)經一個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl、F、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-4全鹵烷基、及OC_1-4全鹵烷基；

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Br、Cl、F、C_1-4烷基、C_1-4全鹵烷基、及OC_1-4全鹵烷基；及

(c)經選自由下列所組成之群組的成員取代之噻吩基：Cl、CH₃、及CHF₂、CF₃。

本發明之一額外實施例係式(IB)之化合物，其中R¹係H，且R^e係H或F。

本發明之一進一步實施例係如下表1中所示之化合物。

及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。

本發明之進一步實施例為選自由下列所組成之群組的化合物：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-

唑；2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑；5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-異

唑；2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑；3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,2,4-

二唑；2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含：

(A)有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)

、

、

、

、

、

、及

；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(f)

、

、

、及

；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、立體異構物、同位素變體、N-氧化物、或溶劑合物；

及(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種式(IA)之化合物，以及式(IA)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IA)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IA)之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種式(IB)之化合物，以及式(IB)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、式(IB)之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(IB)之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之一額外實施例係一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種表1中之化合物、以及表1之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物、表1之化合物之醫藥上可接受的前藥、及表1之醫藥活性代謝物；及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

同樣在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物。同樣在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。同樣在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥上可接受的前藥、及式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥活性代謝物。

同樣在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之同位素變體，諸如例如式(I)之氘化化合物。同樣在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之同位素變體的醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。同樣在本發明之範疇內者係式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之同位素變體的醫藥上可接受的前藥、及式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之同位素變體的醫藥活性代謝物。

本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有由GluN2B受體活性介導之疾病、病症、或醫療病況的對象之方法，其包含向需要該治療之對象投予有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)

、

、

、

、

、

、

、及

；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(f)

、

、

、及

；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；及向需要該治療之對象投予其醫藥上可接受的鹽、立體異構物、同位素變體、N-氧化物、或溶劑合物。

本發明之一額外實施例係一種治療患有或經診斷有由GluN2B受體活性介導之疾病、病症、或醫療病況的對象之方法，其包含向需要該治療之對象投予有效量的至少一種選自下列之化合物：式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物、式(I)之化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物、式(I)之化合物之同位素變體、及所有前述者之醫藥上可接受的鹽。

在本發明方法之較佳實施例中，疾病、病症、或醫療病況係選自：神經性及精神性病症，包括但不限於：(1)情緒病症及情緒情感性病症；(2)神經性、壓力相關性及似體形障礙包括焦慮症；(3)精神發展病症；(4)與生理障礙及身體因素相關的行為症候群；(5)錐體外病症及動作障礙；(6)發作性及陣發性病症，癲癇者；(7)疼痛；(8)神經系統退化症形式；(9)腦血管疾病，急性及慢性者；及任何腦血管疾病後遺症。

可根據本發明治療之情緒病症及情緒情感性病症實例包括但不限於躁鬱症I型鬱症、輕躁症、躁症及混合形式；躁鬱症II型；憂鬱症，諸如單一性憂鬱發作或復發性重度憂鬱症、輕度憂鬱症、難治型憂鬱症、產後開始的憂鬱症、憂鬱症伴隨精神症狀；持續性情緒病症，諸如循環性情感疾患、輕鬱情感障礙、情感愉快；及經前情緒低落症。

屬於可根據本發明治療之神經性、壓力相關性及似體形障礙的病症實例包括但不限於焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症伴隨或不伴隨市集畏懼症、特定對象畏懼症、社交焦慮症焦慮症、慢性焦慮症；強迫症；對重大壓力反應及適應障礙症，諸如創傷後壓力疾患(PTSD)；其他精神官能疾患諸如人格解體-現實解體症候群。

可根據本發明治療之精神發展的病症實例包括但不限於廣泛性發展疾患，包括但不限於亞斯伯格症候群及雷特氏症候群、自閉症、兒童自閉症及有智能不足與重覆動作之過動症、特定動作功能發展障礙、特定學校技能發展障礙。

根據本發明，與生理障礙及身體因素相關的行為症候群之實例包括但不限於與分娩相關的心理及行為病症，包括但不限於分娩後(產後)及分娩前憂鬱症；飲食疾患，包括但不限於神經性厭食症、心因性暴食症、異食癖及暴食症。

可根據本發明治療之錐體外病症及動作障礙的實例包括但不限於巴金森氏症；續發性巴金森氏症，諸如腦炎後巴金森氏症；包含在其他病症中之巴金森氏症；路易士體病；基底核退化性疾病；其他錐體外病症及動作障礙包括但不限於顫抖(tremor)、原發性顫抖及藥物誘導之顫抖、震顫(myoclonus)、舞蹈症及藥物誘導之舞蹈症、藥物誘導之抽動(tic)及器質性抽動、藥物誘導之急性肌張力不全症、藥物誘導之遲發性運動障礙、L-多巴誘導之運動障礙；抗精神病藥誘導之動作障礙包括但不限於抗精神病藥惡性症候群(neuroleptic malignant syndrome,NMS)、抗精神病藥誘導之巴金森氏症、抗精神病藥誘導之早發性或急性運動障礙、抗精神病藥誘導之急性肌張力不全症、抗精神病藥誘導之急性靜坐不能、抗精神病藥誘導之遲發性運動障礙、抗精神病藥誘導之顫抖；不寧腿症候群、僵硬人症候群。

可根據本發明治療之動作障礙伴隨基底核功能異常及/或退化的進一步實例包括但不限於肌張力不全症，其包括但不限於局部肌張力不全症、多發性局部(multiple-focal)或節段性(segmental)肌張力不全症、扭轉性(torsion)肌張力不全症、半球性、全身性、及遲發性肌張力不全症(由精神藥理藥物誘導)。局部肌張力不全症包括頸部肌張力不全症(斜頸)、瞼痙攣(眼瞼痙攣)、附肢肌張力不全症(肢體痙攣，如書寫痙攣)、口頷部肌張力不全症、及痙攣性發聲障礙(聲帶痙攣)；

可根據本發明治療之發作性及陣發性病症實例包括但不限於癲癇，包括有關侷限(局部)(部分)特發性癲癇及癲癇症後群伴有侷限性發作、有關侷限(局部)(部分)症狀性癲癇及癲癇症後群伴有單純型部分發作、有關侷限(局部)(部分)症狀性癲癇及癲癇症後群伴有複雜型部分發作、廣泛性特發性癲癇及癲癇症後群包括但不限於嬰兒肌陣攣性癲癇、新生兒抽搐(家族性)、兒童失神性癲癇(密集性癲癇)、睡醒時大發作型癲癇、失神性癲癇、肌陣攣性癲癇(衝動性小發作)及非特異性無力性、陣發性、肌陣攣性、強直性、強直間代性癲癇發作。

可根據本發明治療之癲癇進一步實例包括但不限於癲癇伴隨肌陣攣性失神、肌陣攣性站立不能性發作、嬰兒痙攣症、Lennox-Gastaut症候群、敬禮狀痙攣、症狀性早期肌陣攣性腦病、West氏症候群、小發作及大發作；癲癇連續狀態。

疼痛實例包括但不限於與心理因素相關的疼痛病症，諸如持續性似體形障礙；急性、慢性及慢性頑固性疼痛、頭痛；與生理過程及身體病症相關的急性及慢性疼痛，包括但不限於背痛、牙痛、腹痛、下背痛、關節痛；與肌肉骨骼系統及結締組織疾病相關的急性及慢性疼痛，包括但不限於風濕病、肌痛、神經痛及纖維肌痛；與神經、神經根及神經叢病症相關的急性及慢性疼痛，諸如三叉神經痛、帶狀疱疹後神經痛、幻肢症候群伴隨疼痛、腕骨隧道症候群、坐骨神經病灶、糖尿病單神經病變；與多發性神經病變及周邊神經系統其他病症相關的急性及慢性疼痛，諸如遺傳性及自發性神經病變、發炎性多發性神經病變、藥物、酒精或毒性劑誘導性多發性神經病變、腫瘤疾病中之多發性神經病變、糖尿病多發性神經病變。

包括神經系統退化症形式之疾病實例包括但不限於急性神經系統退化症(諸如顱內腦損傷，諸如中風、瀰漫性及局部腦損傷、硬膜上、硬膜下及蜘蛛膜下出血)、及慢性神經系統退化症(諸如阿茲海默症、亨汀頓氏病、多發性硬化症及ALS。

腦血管疾病實例包括但不限於蜘蛛膜下出血、大腦內出血及其他非創傷性顱內出血、腦梗塞、中風、未造成腦梗塞之腦前動脈及腦動脈阻塞及狹窄、腦動脈剝離、腦動脈瘤、腦血管動脈粥樣硬化、進行性血管性腦白質病、高血壓性腦病變、顱內靜脈竇非化膿性血栓症、腦動脈炎、澱粉樣腦血管病及腦血管疾病後遺症。

在一些實施例中，投予本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽可有效地預防疾病；例如，預防可能易患疾病、病況、或病症但尚未經歷或顯示該疾病的病理變化或症狀之個體的疾病、病況、或病症。

藉由參照下列描述，包括下列用語彙編及總結實例，可更為充分地理解本發明。為了簡便起見，本說明書引述之公開揭露文件(包括專利)以引用方式併入本文中。

本文中所使用之用語「包括(including)」、「含有(containing)」及「包含(comprising)」在本文中係以其開放、非限制性的意義使用。

用語「烷基(alkyl)」係指在鏈中具有1至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基(Me，其亦可在結構上以符號「/」描繪)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示被認為與前述實例中之任一者均等之基團。本文中所使用之用語C₁- ₄烷基係指在鏈中具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語C₁-₆烷基係指在鏈中具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。

用語「芳基(aryl)」係指每個環具有6個原子之單環、芳族碳環(碳環係所有環原子皆為碳之環結構)。(芳基中之碳原子係sp²混成。)

用語「苯基(phenyl)」表示下列部份：

用語「噻吩基(thienyl)」表示下列部份：

用語「雜芳基(heteroaryl)」係指每雜環具有3至9個環原子之單環或稠合雙環雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧、及硫之雜原子之環原子的環結構)。雜芳基之例示實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：

所屬技術領域中具有通常知識者將認可在以上列示或繪示之雜芳基、環烷基、芳基及雜環烷基物種並非窮舉，且亦可選擇在這些定義用語範圍內之額外物種。

用語「氰基(cyano)」係指基團-CN。

用語「環烷基(cycloalkyl)」係指每個碳環具有3至12個碳原子之飽和或部分飽和的單環、稠合多環、或螺多環碳環。環烷基之例示實例包括下列實體(呈適當鍵結部份形式)：

用語「鹵基(halo)」表示氯基、氟基、溴基或碘基。

用語「全鹵烷基(perhaloalkyl)」或「鹵烷基(haloalkyl)」係指在鏈中具有1至6個碳原子且氫可選地經鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語「C₁-₄鹵烷基」係指在鏈中具有1至4個碳原子且氫可選地經鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。本文中所使用之用語「C₁-₆鹵烷基」係指在鏈中具有1至6個碳原子且氫可選地經鹵素取代的直鏈或支鏈烷基。「全鹵烷基」、「鹵烷基」的實例包括三氟甲基(CF₃)、二氟甲基(CF₂H)、單氟甲基(CH₂F)、五氟乙基(CF₂CF₃)、四氟乙基(CHFCF₃)、單氟乙基(CH₂CH₂F)、三氟乙基(CH₂CF₃)、四氟三氟甲基乙基(-CF(CF₃)₂)、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示被認為與前述實例中之任一者均等之基團。

用語「全鹵烷氧基(perhaloalkoxy)」或「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指在鏈中具有1至6個碳原子且氫可選地經鹵素取代的直鏈或支鏈烷氧基。全鹵烷氧基的實例包括三氟甲氧基(OCF₃)、二氟甲氧基(OCF₂H)、單氟甲氧基(OCH₂F)、單氟乙氧基(OCH₂CH₂F)、五氟乙氧基(OCF₂CF₃)、四氟乙氧基(OCHFCF₃)、三氟乙氧基(OCH₂CF₃)、四氟三氟甲基乙氧基(-OCF(CF₃)₂)、及根據所屬技術領域中之通常知識及本文所提供之教示被認為與前述實例中之任一者均等之基團

用語「經取代(substituted)」係指該指定基團或部分帶有一或多個取代基。用語「未經取代(unsubstituted)」係指該指定基團不帶有取代基。用語「可選地經取代(optionally substituted)」係指該指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。當用語「經取代(substituted)」係用來描述結構性系統時，該取代應發生在該系統上任何價數允許的位置。在一指定部分或基團未經明確表示為可選地經取代或經任何指定取代基取代的情況下，應理解該部分或基團係指未經取代。

用語「對位(para)」、「間位(metea)」及「鄰位(ortho)」具有如在該技術領域中所理解之意義。因此，例如，經完全取代之苯基在與苯環之連接點相鄰的兩個「鄰位(ortho)」(o)、兩個「間位(meta)」(m)、及連接點對面的一個「對位(para)」(p)上皆具有取代基。為了進一步闡明苯環上取代基的位置，2個不同的鄰位將被指定為鄰位及鄰位'，且2個不同的間位將被指定為間位及間位'，如下所示。

當提到吡啶基上的取代基時，用語「對位(para)」、「間位(meta)」、及「鄰位(ortho)」係指相對於吡啶環之連接點的取代基位置。例如，以下結構被描述為3-吡啶基，其中X¹取代基在鄰位位置，X²取代基在間位位置，且X³取代基在對位位置：

為提供更簡明敘述，本文中給定的一些量化表示未使用用語「約(about)」來修飾。應理解到，不論是否明確地使用用語「約(about)」，本文中每個給定之數量係指實際給定數值，亦指基於該領域中之通常知識可合理推論之該給定數值的近似值，包括該給定數值在實驗及/或測量條件下所得之均等值及近似值。當產量以百分比表示時，該產量係指實體之質量且係相對於該相同實體在特定化學計量條件下可獲得的最大量來表示。除非另有指明，否則以百分比給定之濃度係指質量比率(mass ratio)。

用語「經緩衝(buffered)」溶液或「緩衝(buffer)」溶液，根據他們的標準含意在此可交互使用。經緩衝溶液係用以控制介質之pH，且彼等之選擇、使用、及功能係所屬技術領域中具有通常知識者所習知。參見例如G.D.Considine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5^th ed.(2005)，其描述(尤其是)緩衝溶液及緩衝液構成分的濃度如何與緩衝液的pH相關。例如，藉由以10：1 w/w比添加MgSO₄及NaHCO_3s至溶液得到經緩衝之溶液，以將該溶液之pH維持在約7.5。

在本文中給定之任何式係意欲代表具有由該結構式以及某些變異或形式所繪示之結構的化合物。特定而言，在本文中給定之任何式的化合物可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物的所有光學異構物及其混合物，被認定屬於該式之範疇內。因此，在本文中給定之任何式係意欲代表外消旋物、一或多種鏡像異構物形式、一或多種非鏡像異構物形式、一或多種阻轉異構物形式、及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構物(即順式及反式異構物)、互變異構物、或阻轉異構物存在。

亦應當理解，具有相同分子式但其原子鍵結的本質或順序或其原子在空間中的排列有所不同的化合物被稱為「異構物(isomer)」。原子在空間中的排列不同之異構物稱為「」。

彼此非為鏡像的立體異構物稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，而彼此為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物(enantiomer)」。當化合物具有不對稱中心時，例如該中心係鍵結到四個不同基團，其可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物可藉由其不對稱中心的絕對組態來表徵，其係由Cahn及Prelog的R及S順序法則來描述，或是由分子旋轉偏振光平面的方式來指定為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)異構物)。掌性化合物可存在為個別的鏡像異構物或為彼等之混合物。含有相同比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物(racemic mixture)」。

「互變異構物(tautomer)」係指具有可互相轉變之特定化合物結構形式的化合物，其差異在於氫原子及電子的轉位。因此，兩個結構可透過π電子及原子(通常為H)的移動而處於平衡狀態。例如，烯醇及酮係互變異構物，因為彼等可藉由酸或鹼之處理而快速地互相轉換。互變異構現象的另一實例係苯基硝基甲烷的酸及硝基形式，同樣藉由酸或鹼之處理形成。

互變異構形式可能與達成所欲化合物的最佳化學反應性與生物活性有關。

本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物可因此經生產為個別的(R)或(S)立體異構物或為其混合物。

除非另有說明，本說明書及申請專利範圍中對特定化合物之描述或命名係意欲包括兩種個別的鏡像異構物、及彼等之外消旋混合物或其他混合物。用於判定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。

某些實例含有被描述為絕對鏡像異構物的化學結構，但其係意欲表示具有未知組態的鏡像純物質。在這些情況下，在名稱中使用(R*)或(S*)來表示該對應的立體中心的絕對立體化學是未知的。因此，指定為(R*)的化合物意指具有(R)或(S)任一絕對組態的鏡像純化合物。在絕對立體化學已被確認的情況下，該結構會使用(R)及(S)命名。

符號

及

係用來表示本文所示之化學結構中相同的空間排列。相似地，符號

及

係用來表示本文所示之化學結構中相同的空間排列。

此外，在本文中給定之任何式也意欲表示該等化合物之水合物、溶劑合物、及多形體、及彼等之混合物，即使該些形式並未被明確列出。式(I)(以及式(IA)及式(IB))之某些化合物、或式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥上可接受的鹽可以溶劑合物的形式獲得。溶劑合物包括由本發明之化合物與一或多種溶劑交互作用或複合作用(complexation)所形成之物，其存在溶液中或是以固體或晶形存在。在一些實施例中，溶劑係水且溶劑合物係水合物。此外，式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物或式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥上可接受的鹽之某些晶形可以共晶體的形式獲得。在本發明之某些實施例中，式(I)之化合物係以晶形獲得。在其他實施例中，式(I)之化合物的天然晶形係立方體。在其他實施例中，式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽係以晶形獲得。在仍其他實施例中，式(I)之化合物係以數種多形體形式中之一者、晶形之混合物、多形體形式、或非晶形式獲得。在其他實施例中，式(I)之化合物在溶液中於一或多個晶形及/或多形體形式之間轉換。

提及本文中的化合物代表提及以下任一者：(a)該化合物之實際記載形式，以及(b)存在於介質中之該化合物的任何形式，該介質係命名該化合物時認定該化合物所在之處。例如，本文中提及化合物如R-COOH時包含提及(例如)R-COOH_(s)、R-COOH_(sol)、及R-COO^- _(sol)中之任一者。在此實例中，R-COOH_(s)係指固體化合物，因其可為例如錠劑或一些其他的固體醫藥組成物或製劑；R-COOH_(sol)係指該化合物在溶劑中的未解離形式；且R-COO^- _(sol)係指該化合物在溶劑中的解離形式，例如該化合物在水性環境中的解離形式，無論該解離形式係衍生自R-COOH、其鹽類、或任何其他在所認為的介質中解離後會產生R-COO^-的實體。在另一實例中，諸如「使實體暴露於式R-COOH之化合物(exposing an entity to compound of formula R-COOH)」的表達方式係指使該實體暴露於存在於介質中的化合物R-COOH之(多個)形式，其中該介質係暴露發生之所在。在又另一實例中，如「將實體與式R-COOH之化合物反應(reacting an entity with a compound of formula R-COOH)」這樣的表示係指，將(a)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之該實體與(b)存在於該反應發生所在之介質中的呈化學相關形式之化合物R-COOH反應。就此而言，如果該實體係例如在水性環境中，應理解到該化合物R-COOH係存在該相同介質中，且因此該實體係經暴露於諸如R-COOH_(aq)及/或R-COO^- _(aq)之物種，其中下標「(aq)」代表根據化學及生化上習知的「水性(aqueous)」之意義。在這些命名實例中選用羧酸官能基；然而，此選擇並無限制之意，只是一種例示說明。應理解的是類似的實例可用其他官能基提供，包括但不限於羥基、鹼性氮成員(諸如在胺中者)、及任何其他根據已知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉變之基團。該等交互作用及轉變包括但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解(包括水解)、溶劑合作用(solvation)(包括水合作用)、質子化作用、及去質子化作用。由於在給定介質中的這些交互作用及轉變係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。

在另一實例中，本文藉由提及已知會形成兩性離子之化合物而涵蓋兩性離子化合物，即使該化合物並未被明確地命名為其兩性離子形式。用語如「兩性離子(zwitterion)」及其同義字「兩性離子化合物(zwitterionic compound)」為IUPAC認可之標準命名，其係眾所周知且為科學名稱定義標準集的一部分。關於此點，該名稱兩性離子係在分子實體字典Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)中被指派為名稱編號CHEBI：27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係中性化合物，其具有相反符號之形式單位電荷。有些時候該些化合物係由用語「內鹽(inner salt)」指稱。其他來源稱該些化合物為「雙極離子(dipolar ion)」，儘管仍有其他來源認為後者用語是一種誤稱。舉具體實例來說，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H₂NCH₂COOH，且其以兩性離子⁺H₃NCH₂COO^-之形式存在於一些介質(本例為中性介質)中。所屬技術領域中具有通常知識者無論如何都將能理解，該些用語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及雙極離子之所被習知且公認的意義皆被包含在本發明之範疇內。由於並不需要列舉所屬技術領域中具有通常知識者將認可之各個及每個實施例，因此本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，它們為本發明之實施例的一部分。由於在給定介質中導致給定化合物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何所屬技術領域中具有通常知識者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。

本文中給定的任何式(formula)也意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記的化合物具有本文給定之式所描述的結構，除了一或多個原子係由具有選定原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘的同位素，例如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、 ¹⁸F、³⁶Cl、¹²⁵I。該等同位素標記化合物可用於代謝研究(較佳的是用¹⁴C)、反應動力學研究(利用例如氘(即D或²H)；或氚(即T或³H))、偵測或成像技術[諸如正子發射斷層造影(PET)或單光子放射電腦斷層造影(SPECT)](包括藥物或受質組織分布檢定)、或患者之放射性治療中。尤其，經¹⁸F或¹¹C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。此外，以諸如氘(即²H)之較重同位素取代可得到由較高代謝穩定性帶來的某些治療優點，例如體內半衰期增長或劑量需求降低。本發明之同位素標記化合物及其前藥通常可藉由執行下述方案或實例及製備方法中所揭示之程序，並以容易取得的經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。

當提及任何本文所給出之式時，從列出的可能物種中針對指定變數選擇特定部份(moiety)並非意欲為別處出現的該變數界定相同的物種選擇。換句話說，當一變數出現超過一次時，除非特別指明，否則從指定清單所做出的物種選擇與式中它處之該相同變數的物種選擇無關。

根據前述針對指派及命名的解釋性考量，可理解本文所明確提及的一集合，當其在化學上有意義並且除非另外指明，否則係暗示獨立提及該集合之實施例，並提及該明確指涉之集合的子集合中之各個及每個可能的實施例。

舉第一個實例說明取代基用語，倘若取代基S¹ _實例係S₁及S₂中之一者，且取代基S² _實例係S₃及S₄中之一者，則該些指派(assignment)係指根據以下選擇給出之本發明之實施例：S¹ _實例係S₁且S² _實例係S₃；S¹ _實例係S₁且S² _實例係S₄；S¹ _實例係S₂且S² _實例係S₃；S¹ _實例係S₂且S² _實例係S₄；及該等選擇之各者的均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S¹ _實例係S₁及S₂中之一者，且S² _實例係S₃及S₄中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第一個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。在本文中給出之前述關於取代基的規定，當適用時擴及諸如R、R¹、Ar¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、 HAL、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、L、n、het、及環A之成員、及任何其他在本文中使用之通用取代基符號。

此外，當給定任何成員或取代基超過一種指派時，本發明的實施例包含可自所列指派中產生且經獨立地採用之各種群組、及其均等物。舉第二個實例說明取代基用語，倘若在本文中描述取代基S_實例係S₁、S₂、及S₃中之一者，此表列係指下列之本發明實施例：S_實例係S₁；S_實例係S₂；S_實例係S₃；S_實例係S₁及S₂中之一者；S_實例係S₁及S₃中之一者；S_實例係S₂及S₃中之一者；S_實例係S₁、S₂及S₃中之一者；及S_實例係這些選擇之各者的任何均等物。為簡明起見，本文因此使用較短之用語「S_實例係S₁、S₂、及S₃中之一者」，但並非作為限制。前述以通用用語陳述之關於取代基用語的第二個實例，旨在說明本文所述之各種取代基指派。在本文中給出之前述關於取代基的規定，當適用時擴及諸如R、R¹、Ar¹、R²、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、HAL、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶、L、n、het、及環A之成員、及任何其他在本文中使用之通用取代基符號。

當命名「C_i-j」(其中j>i)應用於本文中的一類取代基時，係指其中每一且各自之從i到包括i及j之碳成員數目係獨立地實現之本發明實施例。舉例來說，用語C_1-4係獨立地指具有一個碳成員(C₁)的實施例、具有兩個碳成員(C₂)的實施例、具有三個碳成員(C₃)的實施例、及具有四個碳成員(C₄)的實施例。

用語C_n-m烷基係指鏈中的碳員總數N滿足n

N

m，且m>n之脂族鏈(不論直鏈或支鏈)。本文提及的任何二取代基(disubstituent)當允許有超過一種連接可能性時，應包含各種連接可能性。例如，本文中提及二取代基-A-B-(其中A≠B)時，係指該二取代基的A連接至第一經取代成員，且B連接至第二經取代成員，且亦指該二取代基的A連接至該第二經取代成員且B連接至該第一經取代成員。

本發明亦包括式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物(較佳的是上述者及本文中例示之具體化合物)之醫藥上可接受的鹽、及使用此類鹽之治療方法。

用語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指經美國聯邦或州政府主管機關或美國以外國家的對應機關核准或可經核准者，或為列在美國藥典或其它一般公認藥典中可用於動物(特別是人類)中者。

「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」意欲意指無毒、具生物可耐受性、或其他生物學上適合用於投予至對象之由式(I)(以及式(IA)及式(IB))表示的化合物之游離酸或鹼的鹽。其應具有母體化合物之所欲藥理活性。大致上參見G.S.Paulekuhn,et al.,“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”,J.Med.Chem.,2007,50：6665-72、S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J Pharm Sci.,1977,66：1-19、及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。醫藥上可接受的鹽之實例係藥理學上有效且適合用於與病患組織接觸而無過度毒性、刺激性、或過敏反應之鹽類。式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物可具有足夠的酸性基團、足夠的鹼性基團、或酸性及鹼性兩種類型之官能基，且因此與許多無機或有機鹼、及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可接受的鹽。

醫藥上可接受的鹽之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽、甲氧苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、及杏仁酸鹽。

當式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物含有鹼性氮(basic nitrogen)時，所欲之醫藥上可接受的鹽可藉由所屬技術領域中可用的任何合適方法製備。例如，用下列處理游離鹼：無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸、及類似者)、或有機酸(例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥酸(諸如苦杏仁酸、檸檬酸、或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸、戊二酸、或麩胺酸)、芳香酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸、或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸))、任何相容的酸混合物(諸如本文中以實例提供者)、及根據所屬技術領域中之通常知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他酸及其混合物。

當式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物係酸(諸如羧酸或磺酸)時，所欲之醫藥上可接受的鹽可藉由任何合適方法製備，例如，用下列處理游離酸：無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級、或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、任何相容的鹼混合物(諸如本文中以實例提供者)、及根據所屬技術領域中之通常知識被視為均等物或可接受的替代品之任何其他鹼及其混合物。合適鹽類的說明性實例包括源自胺基酸(例如N-甲基-D-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、重碳酸鹽、一級胺、二級胺、三級胺、以及環胺(例如胺丁三醇、苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎啉、及哌

)的有機鹽類，以及源自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁、及鋰的無機鹽類。

本發明亦關於式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥上可接受的前藥、及採用此類醫藥上可接受的前藥之治療方法。用語「前藥 (prodrug)」係指指定化合物的前驅物，其在投予至對象後，在體內經由化學或生理過程(例如溶劑分解或酶切割)或在生理條件下生成該化合物(例如，前藥被帶到生理pH下時被轉換成式(I)之化合物)。「醫藥上可接受的前藥(pharmaceutically acceptable prodrug)」係指無毒、具生物可耐受性、且其他生物學上適合用於投予至對象之前藥。用於選擇及製備合適前藥衍生物之說明性程序係描述於例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。

例示性前藥包括具有胺基酸殘基、或二或更多個(例如二、三、或四個)胺基酸殘基之多肽鏈的化合物，其中胺基酸殘基係透過醯胺鍵或酯鍵共價連接至式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之游離胺基、羥基、或羧酸基。胺基酸殘基實例包括二十個通常由三個字母符號指定之天然胺基酸，以及4-羥脯胺酸、羥離胺酸、賴胺酸、異賴胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、同胱胺酸、類絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。

其他類型的前藥可藉由例如將式(I)(以及式(IA)及式(IB))之結構之游離羧基衍生成醯胺或烷基酯來生產。醯胺實例包括該些衍生自氨、一級C_1-6烷基胺、及二級二(C_1-6烷基)胺之醯胺。二級胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺實例包括該些衍生自氨、C_1-3烷基一級胺、及二(C_1-2烷基)胺之醯胺。本發明的酯的實例包括C_1-7烷基酯、C_5-7環烷基酯、苯基酯、及苯基(C_1-6烷基)酯。較佳的酯包括甲基酯。亦可使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯、及磷醯基氧基甲基氧基羰基之基團藉由衍生游離羥基來製備前藥，其係按照諸如在Fleisher等人於Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中所概述之程序。羥基及胺基的胺甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯、及硫酸酯亦可提供前藥。將羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚(其中該醯基可為可選地經一或多個醚、胺、或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中該醯基可為如上述之胺基酸酯)亦可用來產生前藥。此類前藥可如Robinson et al.,J Med Chem.1996,39(1),10-18中所述來製備。游離胺也可衍生為醯胺、磺醯胺、或膦醯胺。所有這些前藥部分(moiety)皆可併入包括醚、胺、及羧酸官能基之基團。

本發明亦關於式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物之醫藥活性代謝物，其亦可用於本發明之方法中。「醫藥活性代謝物(pharmaceutically active metabolite)」意指式(I)(以及式(IA)及式(IB)，若適用)之化合物或其鹽在體內代謝後之具有藥理活性的產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用所屬技術領域中習知或可得之常規技術來判定。參見例如Bertolini,et al.,J Med Chem.1997,40,2011-2016；Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。

本發明之式(I)(以及式(IA)及式(IB))之化合物及其醫藥上可接受的鹽、醫藥上可接受的前藥、及醫藥活性代謝物可用於本發明之方法中作為GluN2B受體之調節劑。作為該種調節劑，化合物可作用為拮抗劑、促效劑、或逆促效劑(inverse agonist)。用語「調節劑(modulator)」包括抑制劑及活化劑兩者，其中「抑制劑(inhibitor)」係指降低、預防、去活化、去敏、或下調GluN2B受體表現或活性之化合物，而「活化劑(activator)」係增加、活化、促進、致敏或上調GluN2B受體表現或活性之化合物。

本文中使用之用語「治療(treat、treatment、或treating)」係意欲指將本發明之活性劑或組成物投予至對象以達到透過調節GluN2B受體活性來影響治療性或預防性效益的目的。治療包括反轉、改善、減輕透過調節GluN2B受體活性所介導之疾病、病症、或病況、或該疾病、病症、或病況的一或多種症狀、或抑制其進展、減低其嚴重程度、或預防上述疾病、病症、病況、或症狀。用語「對象(subject)」係指需要該治療之哺乳類患者，諸如人類。

因此，本發明係關於使用本文所述之化合物以治療經診斷有或患有由GluN2B受體活性介導之疾病、病症、或病況的對象之方法，該疾病、病症、或病況諸如：躁鬱症I型鬱症、輕躁症、躁症、及混合形式；躁鬱症II型；憂鬱症，諸如單一性憂鬱發作或復發性重度憂鬱症、輕度憂鬱症、難治型憂鬱症、產後開始的憂鬱症、破壞性情緒失調病症、憂鬱症伴隨精神症狀；持續性情緒病症，諸如循環性情感疾患、輕鬱情感障礙、情感愉快；及經前情緒低落症；焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症伴隨或不伴隨市集畏懼症、特定對象畏懼症、社交焦慮症、慢性焦慮症；強迫症；對重大壓力反應及適應障礙症，諸如創傷後壓力疾患(PTSD)；其他精神官能疾患諸如人格解體-現實解體症候群；廣泛性發展疾患，包括但不限於亞斯伯格症候群及雷特氏症候群、自閉症、兒童自閉症及有智能不足與重覆動作之過動症、特定動作功能發展障礙、特定學校技能發展障礙；分娩後(產後)及分娩前憂鬱症；飲食疾患，包括但不限於神經性厭食症、心因性暴食症、異食癖及暴食症；巴金森氏症；續發性巴金森氏症，諸如腦炎後巴金森氏症；包含在其他病症中之巴金森氏症；路易士體病；基底核退化性疾病；其他錐體外病症及動作障礙包括但不限於顫抖(tremor)、原發性顫抖及藥物誘導之顫抖、震顫(myoclonus)、舞蹈症及藥物誘導之舞蹈症、藥物誘導之抽動(tic)及器質性抽動、藥物誘導之急性肌張力不全症、藥物誘導之遲發性運動障礙、L-多巴誘導之運動障礙；抗精神病藥誘導之動作障礙包括但不限於抗精神病藥惡性症候群(neuroleptic malignant syndrome,NMS)、抗精神病藥誘導之巴金森氏症、抗精神病藥誘導之早發性或急性運動障礙、抗精神病藥誘導之急性肌張力不全症、抗精神病藥誘導之急性靜坐不能、抗精神病藥誘導之遲發性運動障礙、抗精神病藥誘導之顫抖；不寧腿症候群、僵硬人症候群；肌張力不全症，包括但不限於局部肌張力不全症、多發性局部或節段性肌張力不全症、扭轉性肌張力不全症、半球性、全身性、及遲發性肌張力不全症(由精神藥理藥物誘導)。局部肌張力不全症包括頸部肌張力不全症(斜頸)、瞼痙攣(眼瞼痙攣)、附肢肌張力不全症(肢體痙攣，如書寫痙攣)、口頷部肌張力不全症、及痙攣性發聲障礙(聲帶痙攣)；癲癇，包括有關侷限(局部)(部分)特發性癲癇及癲癇症後群伴有侷限性發作、有關侷限(局部)(部分)症狀性癲癇及癲癇症後群伴有單純型部分發作、有關侷限(局部)(部分)症狀性癲癇及癲癇症後群伴有複雜型部分發作、廣泛性特發性癲癇及癲癇症後群包括但不限於嬰兒肌陣攣性癲癇、新生兒抽搐(家族性)、兒童失神性癲癇(密集性癲癇)、睡醒時大發作型癲癇、失神性癲癇、肌陣攣性癲癇(衝動性小發作)及非特異性無力性、陣發性、肌陣攣性、強直性、強直間代性癲癇發作；癲癇伴隨肌陣攣性失神、肌陣攣性站立不能性發作、嬰兒痙攣症、Lennox-Gastaut症候群、敬禮狀痙攣、症狀性早期肌陣攣性腦病、West氏症候群、小發作及大發作；癲癇連續狀態；持續性似體形障礙；急性、慢性及慢性頑固性疼痛、頭痛；與生理過程及身體病症相關的急性及慢性疼痛，包括但不限於背痛、牙痛、腹痛、下背痛、關節痛；與肌肉骨骼系統及結締組織疾病相關的急性及慢性疼痛，包括但不限於風濕病、肌痛、神經痛及纖維肌痛；與神經、神經根及神經叢病症相關的急性及慢性疼痛，諸如三叉神經痛、帶狀疱疹後神經痛、幻肢症候群伴隨疼痛、腕骨隧道症候群、坐骨神經病灶、糖尿病單神經病變；與多發性神經病變及周邊神經系統其他病症相關的急性及慢性疼痛，諸如遺傳性及自發性神經病變、發炎性多發性神經病變、藥物、酒精或毒性劑誘導性多發性神經病變、腫瘤疾病中之多發性神經病變、糖尿病多發性神經病變；及急性神經系統退化症(諸如顱內腦損傷，諸如中風、瀰漫性及局部腦損傷、硬膜上、硬膜下及蜘蛛膜下出血)、及慢性神經系統退化症(諸如阿茲海默症、亨汀頓氏病、多發性硬化症及ALS；蜘蛛膜下出血、大腦內出血及其他非創傷性顱內出血、腦梗塞、中風、未造成腦梗塞之腦前動脈及腦動脈阻塞及狹窄、腦動脈剝離、腦動脈瘤、腦血管動脈粥樣硬化、進行性血管性腦白質病、高血壓性腦病變、顱內靜脈竇非化膿性血栓症、腦動脈炎、澱粉樣腦血管病及腦血管疾病後遺症；青光眼及其他神經病變；失智症、血管性失智症、路易士體病、額顳葉失智症、及HIV失智症；眩暈及眼球震顫；耳鳴；神經精神性全身性紅斑性狼瘡；破壞性情緒失調病症；思覺失調症譜系病症；及睡眠/睡醒病症。

在根據本發明之治療方法中，向患有或經診斷有該疾病、病症、或病況之對象投予有效量的根據本發明之藥劑。「有效量(effective amount)」係指一量或劑量，其足以在需要該指定疾病、病症、或病況的治療之患者身上一般性地得到所欲之治療或預防效益。本發明之化合物的有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型實驗、劑量遞增研究、或臨床試驗)，以及藉由考量常規因素(例如投予或藥物遞送的模式或途徑、化合物藥物動力學、疾病、病症、或病況的嚴重程度和病程、個體先前或進行中的療法、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫師的判斷)來確認。劑量實例係介於每天每公斤對象體重自約0.001至約200mg化合物之範圍內，較佳地為約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天；以單次劑量單位或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)。對於70公斤的人來說，合適劑量之例示範圍係自約0.05至約7g/天，或約0.2至約2.5g/天。

一旦患者的疾病、病症、或病況獲得改善，則可將劑量調整為預防性或維持性的治療。例如，投予的劑量或頻率、或兩者可隨著症狀變化而減少至可維持所欲治療或預防效果之程度。當然，假使症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，若有任何症狀的復發，則患者可能需要長期的間歇性治療。

此外，本發明之活性劑可和其他活性成分組合使用以治療上述病況。額外的活性成分可與表1化合物之活性劑分開地共同投予，或與該活性劑包括於根據本發明之醫藥組成物中。在一例示性實施例中，額外的活性成分係已知或被發現對於治療由GluN2B活性介導之病況、病症、或疾病有效果的活性成分，諸如另一種GluN2B調節劑或對與特定病況、病症、或疾病相關之另一目標具活性之化合物。該組合可用於增加療效(例如，藉由於該組合中包括增強根據本發明之活性劑之效力或有效性之化合物)、降低一或多種副作用、或降低根據本發明之活性劑之所需劑量。

本發明之活性劑係單獨使用或與一或多個額外的活性成分組合使用以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含：(a)有效量之至少一種根據本發明的活性劑；及(b)醫藥上可接受的賦形劑。

「醫藥上可接受的賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」係指無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至對象之物質，諸如添加至藥用組成物或用作為媒劑、載劑或稀釋劑以促進藥劑投予且與其相容之惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、及聚乙二醇。

含有一或多個劑量單位的活性劑之醫藥組成物的遞送形式可使用所屬技術領域中具有通常知識者習知或可得之合適的醫藥賦形劑及化合技術來製備。在本發明之方法中，組成物可藉由合適遞送途徑投予，例如經口、非經腸、直腸、局部、或經眼途徑、或藉由吸入。

製劑之形式可為錠劑、膠囊、囊劑(sachet)、糖衣錠(dragee)、粉劑、粒劑、口含錠(lozenge)、重構用粉劑、液體製劑、或栓劑。較佳的是，組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予、或口服投予。

針對口服投予，本發明之化合物可以錠劑或膠囊之形式提供，或以溶液、乳液、或懸浮液之形式提供。為製備口服組成物，化合物可經配製以得到例如每天約0.05至約100mg/kg、或每天約0.05至約35mg/kg、或每天約0.1至約10mg/kg的劑量。例如，每天約5mg至5g的每日總劑量可藉由每天投藥一次、兩次、三次、或四次來完成。

口服錠劑可包括與醫藥上可接受的賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑、及保存劑)混合之根據本發明之化合物。合適的惰性填料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇、及類似者。例示性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水、及類似物。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、微晶纖維素、及藻酸係合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在的話)可為硬脂酸鎂、硬脂酸、或滑石。若為所欲，錠劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯塗佈以延緩在胃腸道內之吸收，或可用腸衣塗佈。

用於口服投予之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本發明之化合物可與固體、半固體、或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將本發明之化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400、或丙二醇混合來製備。

用於口服投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液、或糖漿之形式，或可經凍乾或呈現為使用前用於以水或其他合適媒劑重構之乾燥產物。該等液體組成物可能可選地含有：醫藥上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、及類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油、或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑、或著色劑。

本發明之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，組成物可經配製為用於直腸投予之栓劑。針對非經腸用途(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下途徑)，本發明之化合物可被提供於經緩衝至適當pH值及等滲性的無菌水性溶液或懸浮液中，或被提供於非經腸可接受的油中。合適水性媒劑包括林格氏液及等滲氯化鈉。該等形式將呈現為單位劑量形式(例如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(例如可自其中抽取適當劑量之小瓶)、或可用來製備注射用配方之固體形式或預濃縮形式。說明性之輸液劑量範圍可為約1至1000μg/kg/分鐘的化合物，並在數分鐘至數天之期間內與醫藥載劑調合。

針對局部投予，化合物可與醫藥載劑混合為約0.1%至約10%之藥物對媒劑的濃度。另一投予本發明之化合物之模式可利用貼片配方來達成經皮遞送。

或者在本發明之方法中，本發明之化合物可經由鼻腔或口腔途徑藉由吸入投予，例如在亦含有合適載劑的噴霧配方中。

現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案和隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法的例示性化合物。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望採用合適基團，該合適基團可在整個反應方案中攜帶，並在適當時經所欲取代基取代。除非另有指明，該變量係參考如上述式(I)之定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可採用習知加熱法或微波加熱來使反應加熱。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。

本文中使用之簡稱與縮寫包括下列：

製備實例

現在將參照以下一般性製備的說明性合成方案及隨後的具體實例來描述可用於本發明之方法中的例示性化合物。

根據方案1，市售或合成可得之6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶係在所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件下鹵化，以提供式(V)之化合物。例如，6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶係使用親電子性氟源(electrophilic fluorine source)(諸如N-氟苯磺醯亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide,NFSI)、N-氟-o-苯二磺醯亞胺(N-fluoro-o-benzenedisulfonimide,NFOBS)、或1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectflor®)，較佳的是Selectflor®)；於合適的溶劑(諸如乙腈(ACN)、及類似者)中；在0至100℃之範圍內的溫度下氟化；【0162】以提供式(V)之化合物，其中R¹係F。

根據方案2，式(VII)之雜環甲醇化合物係藉由將市售或合成可得之雜環接酸酯衍生物(諸如式(VI)之酯)還原獲得，其中het係含有一、二、三、或四個獨立地選自N、S、及O之雜原子的可選地經取代之五或六員雜芳族環；且R^b係C_1-2烷基。例如，式(VI)之化合物係與還原劑(諸如硼氫化鈉、鋁氫化鋰、二異丁基氫化鋁、及類似物)；於合適的溶劑(諸如乙醇、THF、DCM、及類似者)中反應；以提供式(VII)之雜環甲醇化合物。

式(VI)之化合物(其中het係經OH取代之吡啶)在還原成式(VII)之醇化合物前先經衍生化(derivatized)。例如，將乙基6-甲基嗒

-3-甲酸酯用氯二氟乙酸鈉、鹼(諸如Cs₂CO₃)、於合適的溶劑(諸如DMF)中、在約100℃之溫度下烷化，以提供5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯。式(VI)之化合物(其中het係經(C=O)H取代之吡啶)在還原成醇前首先經衍生化。例如，將甲基5-甲醯基菸鹼酸酯與三氟化二乙基胺基硫、於合適的溶劑(諸如DCM)中反應，以提供甲基5-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸酯。

市售或合成可得之式(VII)之雜環甲醇化合物(其中het係含有一、二、三、或四個獨立地選自N、S、及O之雜原子的可選地經取代之五或六員雜芳族環)係採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法鹵化，以給出式(VII)之化合物，其中L係Cl或Br。例如，式(VII)之化合物係用氯化試劑(諸如亞硫醯氯)；以純質；或於合適的溶劑(諸如二氯甲烷(DCM)、及類似者)中；在0至75℃之範圍內的溫度下氯化；以提供式(VII)之化合物，其中L係Cl。

在一進一步實例中，式(VII)之化合物係在所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件下轉化成擬鹵化物(pseudo-halide)，諸如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、或對甲苯磺酸酯。例如，式(VII)之化合物係與甲磺醯氯；於合適的溶劑(諸如二氯甲烷、及類似者)中；三級胺鹼(諸如三乙胺、及類似者)；在0℃至環境室溫之範圍內的溫度下反應；以提供式(VIII)之化合物，其中L係OSO₂CH₃。

式(VIII)之化合物(其中L係Cl，且het係含有一、二、三、或四個獨立地選自N、S、及O之雜原子的可選地經取代之五或六員雜芳族環)係採用已建立之方法保護。例如，將3-(氯甲基)吡唑鹽酸鹽與3,4-二氫-2H-哌喃、於合適的溶劑(諸如如DMF)中反應，以提供4-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑，其中保護基係四氫-2H-哌喃-2-基。

式(XX)之化合物的二氟化作用(difluorination)係採用三氟化二乙基胺基硫(DAST)、及類似者，於合適的溶劑(諸如DCM)中達成，以提供式(XXI)之化合物，其中R^4a係CF₂H。式(XX)之化合物(其中Ar¹經OH取代)係藉由採用2-氯-2,2-二氟乙酸鈉、合適的鹼(諸如NaH)、於溶劑(諸如DMF、及類似物)中之二氟甲基化(diiluoromethylation)來衍生化，以提供式(XXII)之化合物，其中R^4a係OCF₂H。例如，將5-溴噻吩-2-甲醛用三氟化二乙基胺基硫(DAST)於合適的溶劑(諸如DCM)中，在約0℃至環境室溫之溫度下二氟化，以提供2-溴-5-(二氟甲基)噻吩。式(XXI)之化合物係藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法氧硼基化(borylated)。式(XXI)之化合物可用過渡金屬催化劑(例如PdCl₂dppf)於溶劑(如DMSO或1,4-二

烷)中，並用鹼(如KOAc)與雙(頻哪醇根基)二硼(bis(pinacolato)diboron)處理，以給出式(XXII)之化合物。此外，式(XXI)之化合物係經由溴化物與有機鋰或有機鎂試劑，在氯化鋰存在或不存在之情況下，在約-78℃之溫度下，於溶劑(如醚或THF、及類似者)中之金屬鹵素交換，隨後用2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷處理來氧硼基化，以給出式(XXII)之化合物。

根據方案4，式(V)之化合物(其中R¹係H、F、或CH₃)係用式(VIII)之化合物(其中L係Cl、Br、或OSO₂CH₃；且het係含有一、二、三、或四個獨立地選自N、S、及O之雜原子的可選地經取代之五或六員雜芳族環)；採用鹼(諸如NaH、K₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)；於合適的溶劑(諸如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、及類似者)中烷化；以提供式(X)之化合物。

式(X)之化合物係在金屬介導之交叉偶合反應中；與經合適取代之芳基或雜芳基硼酸、硼酸酯、及類似者；在所屬技術領域中具有通常知識者已知之鈴木(Suzuki)條件下反應；以提供式(I)之化合物。例如，式(X)之化合物(其中R¹係H、F、或CH₃)係與市售或合成可得的經合適取代之芳基或雜芳基硼酸、硼酸酯、及類似者；在鈀催化劑(諸如(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲磺酸鹽(RuPhos-Pd-G3)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl₂(dppf))、肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh₃)₄)、及類似者)；鹼(諸如K₃PO₄、K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、及類似者)；氟化鉀之存在下；於合適的溶劑(諸如1,4-二

烷、DMF、乙醇、水、或其混合物)中；在60至150℃之範圍內的溫度下；採用習知或微波加熱反應；以提供式(I)之化合物。式(V)之化合物係在如先前描述之金屬介導之交叉偶合反應中與經合適取代之芳基或雜芳基硼酸、硼酸酯反應；以提供式(IX)之化合物。

式(IX)之化合物(其中R¹係H、F、或CH₃)係採用先前描述之條件，用式(VIII)之化合物(其中L係Cl、Br、或OSO₂CH₃；且het係含有一、二、三、或四個獨立地選自N、S、及O之雜原子的可選地經取代之五或六員雜芳族環)烷化；以提供式(I)之化合物。

式(IX)之化合物係與式(VII)之化合物(其中het係含有一、二、三、或四個獨立地選自N、S、及O之雜原子的可選地經取代之五或六員雜芳族環)；在光延(Mitsunobu)條件下反應，以提供式(I)之化合物。例如，使用三苯基膦、與聚合物結合之三苯基膦(polymer bound triphenylphosphine)、及類似者；鹼(諸如偶氮二甲酸二-三級丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、及類似物；於合適的溶劑(諸如THF、ACN、二

烷、或其混合物)中；在約25至110℃之範圍內的溫度下；以提供式(I)之化合物。

其中當(VIII)具有保護基時，採用所屬技術領域中具有通常知識者已知之條件去保護，提供式(I)之化合物。例如6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶，而保護基係四氫哌喃基。去保護係採用合適的酸(諸如HCl)於二

烷中達成。

式(I)之化合物(其中R²係

)係在先前描述之偶合反應中，與氰化鋅、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物，於適合的溶劑(諸如DMF、DMA、及類似者)中；在rt至150℃之範圍內的溫度下；在微波照射下反應；提供式(I)之化合物，其中R²係

。

式(I)之化合物(其中R²係

)係在約190℃之溫度下經受經典的吡啶鎓鹽酸鹽(Pyr,HCl)熔融去甲基化(melt demethylation)達約24小時之時段，以提供式(I)之化合物，其中R²係

。

根據方案5，式(IX)之化合物(其中R¹係H、F、或CH₃，且Ar¹係如請求項1中所定義)係與烷化劑(諸如溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、及類似者)；於合適的溶劑(諸如DMF、及類似者)中；鹼(諸如Cs₂CO₃、K₂CO₃、及類似者)；在0℃至環境溫度之範圍內的溫度下反應；提供式(XI)之化合物，其中R^b係CH₂CH₃。式(XI)之化合物係使用合適的鹼(諸如NaOH、LiOH、KOH、及類似者)；於合適的溶劑(諸如MeOH、EtOH、THF、1,4-二

烷、MeCN、H₂O、或其混合物)中水解成式(XII)之酸化合物。

方案6

式(XI)之化合物(其中R^b係CH₂CH₃)係在肼解條件下反應，以提供式(XIII)之化合物，其中R^g係NH₂。例如，式(XI)之化合物(其中R^b係CH₂CH₃，且Ar¹係如請求項1中所定義)與水合肼(hydrazine hydrate)；於合適的溶劑(諸如EtOH、及類似者)中；在rt至70℃之範圍內的溫度下達24至72小時之時段的反應提供式(XIII)之化合物，其中R^g係NH₂。式(XV)之1,2,4-三唑化合物(其中R^b係CH₃，且Ar¹係如請求項1中所述)係藉由式(XIII)之醯肼化合物；與式(XIV)之醯亞胺酸酯(imidate)化合物(其中R^b係CH₃)；鹼(諸如三乙胺(TEA))；於合適的溶劑(諸如EtOH、及類似者)中；在約70至90℃之溫度下之反應製備。

式(XIII)之醯肼化合物(其中R^g係NH₂)係以兩步驟自式(XI)之化合物(其中R^b係H)製備。在第一步驟中，使用試劑(諸如亞硫醯氯、草醯氯、及類似者)；於合適的溶劑(諸如THF、DMF、或ACN)中，將式(XI)之化合物(其中R^b係H)轉換成對應的醯氯。在第二步驟中，醯氯中間物之肼解係採用先前描述之條件達成，以提供式(XIII)之醯肼化合物。式(XVI)之化合物(其中R^c係H，且Ar¹係如請求項1中所述)係以兩步驟自式(XIII)之醯肼化合物製備。在第一步驟中，式(XIII)之化合物(其中R^g係NH₂)係與原甲酸三乙酯；在約140℃之溫度下；反應約24小時之時段；以提供甲醯基中間化合物，其直接用於下一步驟中。採用酸(諸如對甲苯磺酸單水合物(TsOH)、乙酸(AcOH)、及類似者，較佳地TsOH)對甲醯基中間化合物進行之環化去水(cyclodehydration)提供對應的式(XVI)之1,3,4-

二唑化合物，其中R^c係H。

採用習知醯胺鍵形成技術(諸如所屬技術領域中具有通常知識者熟知的偶合反應)將式(XI)之化合物轉換成式(XVIII)之化合物。

例如，將式(XVII)之化合物(其中R^b係H或CH₃)與式(XI)之酸化合物(其中R^b係H)反應；其中該酸係用適當的活化試劑(例如碳二亞胺，諸如N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC、EDAC、或EDCI))、可選地在羥基苯并三唑(HOBt)及/或催化劑(諸如4-二甲基胺基吡啶(DMAP)之存在下；鹵基參胺基鏻鹽(諸如苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、或溴三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBroP^®)；合適的吡啶鎓鹽(諸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯)；或另一合適的偶合劑(諸如N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P^®)、及類似者)活化，提供式(XVIII)之化合物。偶合反應係於合適的溶劑(諸如DCM、THF、DMF、及類似者)中、可選地在三級胺(諸如N-甲基嗎啉、N-乙基二異丙胺(DIEA,DIPEA)、或三乙胺(TEA))之存在下、在約0℃至rt之範圍內的溫度下進行，以提供式(XVIII)之化合物。

硫化(thionation)、隨後透過將式(XVIII)之化合物(其中R^b係H或CH₃)與2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-二硫雜二磷雜環丁烷(勞森試劑(Lawesson’s reagent))、於合適的溶劑(諸如甲苯、及類似者)中；在約105℃下脫氫硫化(dehydrosulfurization)達24小時之時段的自發性閉環提供式(XIX)之噻二唑化合物，其中R^c係NH₂或NHCH₃。式(XIX)之噻二唑化合物(其中R^c係NH₂)係採用選自醯基衍生物、醯基鹵化物(諸如乙醯氯及類似者)、及酸酐(諸如乙酸酐、丙酸酐、及類似者)之醯化試劑；於合適的溶劑(諸如甲苯、及類似者)中醯化；以提供式(XIX)之噻二唑化合物，其中R^c係NH(C=O)CH₃。

可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法將式(I)之化合物轉換成其對應的鹽類。例如，將式(I)之胺用三氟乙酸、HCl、或檸檬酸於溶劑(諸如Et₂O、CH₂Cl₂、THF、MeOH、氯仿、或異丙醇)中處理，以提供對應的鹽形式。或者，在逆相HPLC純化條件下獲得三氟乙酸或甲酸鹽類。式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽的晶形可藉由自極性溶劑(包括極性溶劑之混合物及極性溶劑之水性混合物)或自非極性溶劑(包括非極性溶劑之混合物)再結晶而以結晶形式獲得。

當根據本發明之化合物具有至少一個掌性中心時，它們可因此存在為鏡像異構物。當化合物具有二或更多個掌性中心時，它們可額外存在為非鏡像異構物。應理解的是所有此類異構物以及其混合物皆涵括於本發明的範疇中。

根據上述方案製備之化合物可藉由特定形式合成或藉由離析而以單一形式(例如單一鏡像異構物)獲得。或者，根據上述方案製備之化合物可作為各種形式的混合物獲得，例如外消旋(1：1)或非外消旋(非1：1)混合物。當獲得鏡像異構物的外消旋及非外消旋混合物時，可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之常規分離方法來單離出單一鏡像異構物，諸如掌性層析法、再結晶、非鏡像異構物鹽形成、衍生成非鏡像異構物加成物、生物轉化、或酶轉化。當獲得適用之位置異構物(regioisomeric)或非鏡像異構物的混合物時，可使用常規方法(例如層析法或結晶)分離出單一異構物。

提供以下的具體實例以進一步說明本發明及各種較佳實施例。

實例

除非另有指示，否則依循下列實驗及分析規程，以獲得以下實例中所述之化合物及對應的分析數據。

除非另有說明，否則反應混合物係在氮氣氛下於室溫(rt)下磁性攪拌。當溶液被「乾燥(dried)」時，其通常係以乾燥劑(諸如Na₂SO₄或MgSO₄) 乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮(concentrated)」，其一般係在旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM(Microwave Reactor)Discover儀器中進行。

對於在連續流動條件下進行的反應，除非另有說明，否則「流過LTF-VS混合器(flowed through a LTF-VS mixer)」係指使用Chemyx Fusion 100觸控式注射器泵經由1/16” PTFE管呈直線連至LTF-VS混合器(Little Things Factory GmbH(http：//www.ltf-gmbh.com))。

正相矽凝膠層析法(FCC)係使用預填充匣(prepacked cartridge)在矽凝膠(SiO₂)上進行。

製備型逆相高效液相層析法(RP HPLC)係在以下任一者上進行：

方法A：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18管柱(5μM，30×100或50×150mm)或XBridge C18 OBD管柱(5μM，30×100或50×150mm)，及保持5% ACN(於20mM NH₄OH中)的流動相2分鐘，接著15分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 5分鐘，且流速為40或80mL/min。

或

方法B：Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有Inertsil ODS-3管柱(3μm,30×100mm,T=45℃)，保持於H₂O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著6分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 3分鐘，且流速為80mL/min。

或

方法C：Shimadzu LC-8A系列HPLC，其具有XBridge C18 OBD管柱(5μm,50×100mm)，保持於H₂O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著14分鐘的5至99% ACN梯度，然後維持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min。

或

方法D：Gilson HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，10分鐘的5至99% ACN(於20mM NH₄OH中)流動相，接著保持在99 ACN 2分鐘，流速為80mL/min。

或

方法E：Wufeng LC100(配備有手動Rheodyne 3725i取樣器)，其具有Gemini-NX C18管柱(5μM,30×100mm)，及8分鐘或21分鐘的0至90% MeCN：8mM(NH₄)HCO₃(9：1)(於10mM(NH₄)HCO₃水溶液中)流動相，且流速為40mL/min。

或

方法F：AccuPrep HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，10分鐘的5至99% ACN(於20mM NH₄OH中)流動相，接著保持在99 ACN 2分鐘，流速為80mL/min。

或

方法G：AccuPrep HPLC，其具有XBridge C18管柱(5μm,100×50mm)，保持於H₂O中的5% ACN(二者均含0.05% TFA)的流動相1分鐘，接著14分鐘的5至99% ACN梯度，然後保持99% ACN 10分鐘，且流速為80mL/min。

製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在Jasco製備型SFC系統(來自Berger儀器的APS 1010系統)或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上進行。在100至150巴進行分離，流速範圍為40至60mL/min。將管柱加熱至35至40℃。

除非另有指明，否則質譜(mass spectra,MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用正離子模式電灑游離(electrospray ionization,ESI)獲得。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。

核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜儀上獲得。多重性(multiplicity)的定義如下：s=單峰、d=雙重峰、t= 三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰。可了解的是，對於含有可交換質子的化合物來說，該質子於NMR光譜中可能會也可能不會被看見，取決於用以進行NMR光譜的所選溶劑以及溶液中化合物的濃度而定。

使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)來產生化學名稱。

指定為R*或S*的化合物係未經判定絕對組態的鏡像純化合物(enantiopure compound)。

中間物1：(外消旋)4-(氯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑。

向3-(氯甲基)吡唑鹽酸鹽(875mg,5.72mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(17mL)中之溶液添加3,4-二氫-2H-哌喃(1.8mL,19.7mmol,0.922g/mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18h，倒入水(100mL)中，並用二乙基醚(Et₂O)(3×50mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(2×30mL)洗滌、以硫酸鎂(MgSO₄)乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至25%正庚烷/EtOAc)提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(760mg,3.79mmol,66%)。MS(ESI)：C₉H₁₃ClN₂O之計算質量為200.1，m/z測得為201.1[M+H]⁺。

中間物2：3-(氯甲基)-6-甲基嗒

鹽酸鹽。

步驟A：(6-甲基嗒

-3-基)甲醇。在0℃下向乙基6-甲基嗒

-3-甲酸酯(200mg,1.2mmol)於甲醇(MeOH)(3mL)及四氫呋喃(THF)(1.5mL)中之溶液添加硼氫化鈉(46mg,1.22mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著使其溫熱至室溫並攪拌1.5h。添加1M HCl(pH~8)，並將混合物濃縮。殘餘物之純化(FCC，SiO₂，0至10% MeOH於DCM中)提供呈黃色結晶固體之標題化合物(97mg,0.781mmol,65%)。MS(ESI)：C₆H₈N₂O之計算質量為124.1，m/z測得為125.1[M+H]⁺。

步驟B：3-(氯甲基)-6-甲基-嗒

鹽酸鹽。在0℃下向(6-甲基嗒

-3-基)甲醇(89mg,0.717mmol)添加亞硫醯氯(273μL,3.76mmol,1.64g/mL)，並將反應在室溫下攪拌2h。將混合物濃縮，並將殘餘物溶於甲苯(3mL)中，接著再次濃縮以給出呈棕色粉末之標題化合物(127mg,0.709mmol,98%)。MS(ESI)：C₆H₇ClN₂之計算質量為142.0，m/z測得為143.1[M+H]⁺。

中間物3：3-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶鹽酸鹽。

步驟A：甲基5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酸酯。將甲基5-羥基菸鹼酸酯(1.00g,6.53mmol)、氯二氟乙酸鈉(2.2g,14.4mmol)、及碳酸銫(Cs₂CO₃)(6.40g,19.6mmol)於無水DMF(20mL)中之混合物在100℃下攪拌3h。將反應混合物倒入水(80mL)中並用EtOAc(100mL)稀釋。將層分離，並將水層用EtOAc(2×80mL)萃取。將合併之有機層以MgSO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至30%正庚烷/EtOAc)提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(357mg,1.76mmol,27%)。MS(ESI)：C₈H₇F₂NO₃之計算質量為203.0，m/z測得為204.1[M+H]⁺。

步驟B：[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲醇。在0℃下向甲基5-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酸酯(265mg,1.30mmol)於MeOH(5.3mL)及THF(2.7mL)中之溶液添加硼氫化鈉(99mg,2.62mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌20h。向反應混合物添加額外的硼氫化鈉(99mg,2.62mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加更多的硼氫化鈉(50mg,1.32mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。添加1M HCl(pH~8)，並將混合物濃縮。將殘餘物溶於MeOH(15mL)中，接著過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至5% DCM/MeOH)提供呈淡黃色油狀物之標題化合物(128mg,0.731mmol,56%)。MS(ESI)：C₇H₆F₂NO₂之計算質量為174.0，m/z測得為175.1[M+H]⁺。

步驟C：3-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶鹽酸鹽。在0℃下向[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲醇(118mg,0.674mmol)添加亞硫醯氯(257μL,3.54mmol,1.64g/mL)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶於甲苯(3mL)中並再次濃縮，以給出呈灰白色粉末之標題化合物(133mg,0.578mmol,86%)。MS(ESI)：C₇H₆ClF₂NO₂之計算質量為193.0，m/z測得為194.0[M+H]⁺。

中間物4：3-(氯甲基)-5-(二氟甲基)吡啶鹽酸鹽。

步驟A：甲基5-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸酯。在0℃下向甲基5-甲醯基菸鹼酸酯(500mg,3.03mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加三氟化二乙基胺基硫(520μL,3.94mmol,1.22g/mL)。使反應混合物達到室溫並在氬氣下攪拌18h。將反應混合物冷卻至0℃，並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)淬熄。將層分離，並將水層用DCM(2×10mL)萃取。將合併之有機層以MgSO₄乾燥、過濾並濃縮，以提供呈黃色結晶固體之標題化合物(467mg,2.49mmol,82%)。MS(ESI)：C₈H₇F₂NO₂之計算質量為187.0，m/z測得為188.1[M+H]⁺。

步驟B：(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲醇。向冷卻至0℃之甲基5-(二氟甲基)吡啶-3-甲酸酯(160mg,0.855mmol)於DCM(3.2mL)中之溶液添加二異丁基氫化鋁(1.0M於DCM中，1.8mL，1.80mmol)。將反應在氬氣下於0℃下攪拌1h，接著添加額外的二異丁基氫化鋁(1.0M於DCM中，769μL，0.769mmol)。將反應混合物在0℃下再攪拌1h，接著用MeOH(5mL)淬熄、過濾、並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至5% DCM/MeOH)提供呈黃色油狀物之標題化合物(40mg)。MS(ESI)：C₇H₇F₂NO之計算質量為159.0，m/z測得為160.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.67(m,1H),8.67-8.63(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.16(t,J=55.3Hz,1H),5.45(t,J=5.7Hz,1H),4.61(d,J=5.7Hz,2H)。

步驟C：3-(氯甲基)-5-(二氟甲基)吡啶鹽酸鹽。在0℃下向[5-(二氟甲基)-3-吡啶基l]甲醇(37mg)添加亞硫醯氯(89μL,1.23mmol,1.64g/mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，接著濃縮。將殘餘物溶於DCM(2mL)中並濃縮，以提供呈灰白色粉末之標題化合物(44mg,0.206mmol,88%)。MS(ESI)：C₇H₆ClF₂N之計算質量為177.0，m/z測得為178.0[M+H]⁺。

中間物5：2-(氯甲基)-5-甲基噻吩。

在0℃下向(5-甲基噻吩-2-基)甲醇(100mg,0.78mmol)於DCM(1.4mL)中之溶液添加亞硫醯氯(170μL,2.34mmol,1.64g/mL)，並將反應混合物在室溫下攪拌2h。接著將反應混合物濃縮，以提供呈深棕色油狀物之標題化合物(108mg,0.737mmol,94%)。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。在MS中未測得質量。

中間物6：2-(氯甲基)-5-氟噻吩。

標題化合物係以類似於中間物5之方式，使用(5-氟噻吩-2-基)甲醇製造。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。在MS中未測得質量。

中間物7：(5-氟吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯。

將甲磺醯氯(0.04mL,0.5mmol)在氮氣氛下於0℃下添加至(5-氟吡啶-3-基)甲醇(50.0mg,0.4mmol)及三乙胺(TEA)(0.8mL,0.6mmol)於DCM(1.7mL)中之溶液中。在45分鐘之後，將反應混合物用水(10mL)及飽和NaHCO₃水溶液(10mL)淬熄。將層分離，並將水層用DCM(2×35mL)萃取。將合併之有機物以MgSO₄乾燥、過濾並濃縮，以提供標題化合物。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。

中間物8：嗒

-4-基甲基甲磺酸酯。

標題化合物係以類似於中間物7之方式，使用嗒

-4-基甲醇製備。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。

中間物9：(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯。

標題化合物係以類似於中間物7之方式，使用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇製備。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。

中間物10：(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯。

標題化合物係以類似於中間物7之方式，使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇製備。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。

中間物11：(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯。

標題化合物係以類似於中間物7之方式，使用(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇製備。粗製標題化合物未經進一步純化即供使用。

中間物12：2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

步驟A：2-溴-5-(二氟甲基)噻吩。在氬氣下於0℃下向三氟化二乙基胺基硫(5.6mL,42.4mmol,1.22g/mL)逐滴添加5-溴噻吩-2-甲醛(2.00g,10.5mmol)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應藉由在0℃下逐滴添加2M氫氧化鈉(NaOH)(10mL)來淬熄。將層分離，並將水層用EtOAc(2×20mL)萃取。將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，正庚烷)提供呈無色液體之標題化合物(1.07g,5.03mmol,48%)。在MS中未測得質量離子。

步驟B：2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。在氬氣下於-78℃下向2-溴-5-(二氟甲基)噻吩(930mg,4.37mmol)於THF(17mL)中之溶液逐滴添加正丁基鋰(1.6M於己烷中，3mL，4.8mmol)，並將反應混合物在-78℃下攪拌1h。向反應混合物添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(980μL,4.8mmol,0.912g/mL)於THF(2mL)中之溶液，並將反應在-78℃下攪拌1h。使反應混合物達到室溫，接著攪拌16h。將反應用飽和NH₄Cl(30mL)水溶液及乙酸乙酯(EtOAc)(40mL)稀釋。將層分離，並將水層用EtOAc(1×50mL)萃取。將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮，以給出呈棕色油狀物之標題化合物(1.00g)，其未經進一步純化即供使用。

中間物13：6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g,12.6mmol)於乙腈(62.5mL)中之溶液添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectflor®)(6.7g,18.9mmol)，並將反應混合物在90℃下攪拌22h。將反應混合物冷卻、倒入水(120mL)中、並用EtOAc(80mL)稀釋。將層分離，並將水層用EtOAc(2×60mL)萃取。將合併之有機層以MgSO₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由鹼性逆相製備型HPLC(方法E)純化，以提供呈棕色粉末之標題化合物(641mg,2.97mmol,23%)。MS(ESI)：C₆H₃BrFN₃之計算質量為214.9，m/z測得為216.0[M+H]⁺。

中間物14：6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

將6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(538mg,2.72mmol)、3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶鹽酸鹽(580mg,2.99mmol)、及Cs₂CO₃(2.21g,6.78mmol)於無水DMF(15mL)中之混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物倒入水(30mL)中並用EtOAc(15mL)稀釋。將層分離，並將水層用EtOAc(2×30mL)萃取。將合併之有機層以Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，50至80%正庚烷/EtOAc)提供呈淡黃色粉末之標題化合物(508mg,1.59mmol,59%)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrN₄O之計算質量為318.0；m/z測得為319.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.77(s,1H),8.64-8.58(m,1H),8.39(s,1H),8.25-8.20(m,1H),8.14(s,1H),7.33-7.26(m,1H),5.70(s,2H),3.79(s,3H)。

該反應亦產生呈淡黃色粉末之6-溴-2-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶(232mg,0.727mmol,27%)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrN₄O之計算質量為318.0；m/z測得為319.0[M+H]⁺。

中間物15：6-溴-3-氟-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶且使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₂H₇BrF₂N₄之計算質量為323.9；m/z測得為325.1[M+H]⁺。

中間物16：6-溴-3-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶且使用3-(氯甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₂H₇BrF₂N₄之計算質量為305.9；m/z測得為307.1[M+H]⁺。

中間物17：6-溴-1-((5-二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用3-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₂N₄O之計算質量為353.9；m/z測得為355.0[M+H]⁺。

中間物18：6-溴-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用3-氯-5-(氯甲基)吡啶代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₂H₈BrClN₄之計算質量為321.9；m/z測得為323.0[M+H]⁺。

中間物19：2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₀H₈BrN₅O之計算質量為292.9；m/z測得為294.0[M+H]⁺。

中間物20：2-((6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶且使用2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₀H₇BrFN₅O之計算質量為310.9；m/z測得為312.0[M+H]⁺。

中間物21：5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用5-(氯甲基)菸鹼甲腈代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₃H₈BrN₅之計算質量為313.0；m/z測得為314.0[M+H]⁺。

中間物22：2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基

唑。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基

唑代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₁₁H₉BrN₄O之計算質量為292.0；m/z測得為293.0[M+H]⁺。

中間物23：5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基

唑。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用5-(氯甲基)-2-甲基

唑代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製備。MS(ESI)：C₁₁H₉BrN₄O之計算質量為292.0；m/z測得為293.0[M+H]⁺。

中間物24：2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於中間物14之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑代替3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製備。MS(ESI)：C₁₀H₈BrN₅S之計算質量為309.0；m/z測得為309.9[M+H]⁺。

中間物25：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

將6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.40g,7.07mmol)、2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.31g,8.49mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.673g,0.92mmol)、及Na₂CO₃(2.25g,21.2mmol)於經除氣之乙腈(ACN)(24.4mL)及水(3.76mL)中之混合物在微波照射下於120℃下攪拌4h。將反應混合物倒入水(30mL)中，並將混合物用EtOAc(3× 30mL)萃取。將合併之有機層以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，10至50%正庚烷/EtOAc)提供固體，將其用Et₂O(4mL)研製，以提供呈灰白色粉末之標題化合物(1.41g,5.36mmol,76%)。MS(ESI)：C₁₃H₈F₃N₃之計算質量為263.1；m/z測得為264.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 13.48(br s,1H),8.84(d,J=2.0Hz,1H),8.41-8.30(m,1H),8.30-8.20(m,1H),8.13-7.99(m,2H),7.60-7.49(m,1H),7.27(t,J=54.1Hz,1H)。

中間物26：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₃H₈F₃N₃O之計算質量為279.0；m/z測得為280.2[M+H]⁺。

中間物27：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]- 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₃H₈ClF₂N₃O之計算質量為295.0；m/z測得為296.0[M+H]⁺。

中間物28：6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₄H₁₀F₃N₃之計算質量為277.1；m/z測得為278.1[M+H]⁺。

中間物29：6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₄H₁₁F₂N₃之計算質量為259.1；m/z測得為260.1[M+H]⁺。

中間物30：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製造。MS(ESI)：C₁₃H₇F₄N₃之計算質量為281.1；M/z測得為280.2[M-H]^-。

中間物31：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₃H₇ClF₃N₃O之計算質量為313.0；m/z測得為314.1[M+H]⁺。

中間物32：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶且使用2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₃H₇F₄N₃O之計算質量為297.1；m/z測得為298.0[M+H]⁺。

中間物33：6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物13)代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶且使用2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₄H₁₀F₃N₃之計算質量為277.1；m/z測得為278.1[M+H]⁺。

中間物34：6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₃H₁₀FN₃之計算質量為227.1；m/z測得為228.1[M+H]⁺。

中間物35：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製造。MS(ESI)：C₁₄H₁₀F₃N₃之計算質量為277.1；m/z測得為278.1[M+H]⁺。

中間物36：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸代替2-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₃H₉F₂N₃之計算質量為245.1；m/z測得為246.1[M+H]⁺。

中間物37：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。

步驟A：乙基2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酸酯。在0℃下向6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物25，2.00g，7.6mmol)於DMF(30mL)中之溶液添加Cs₂CO₃(2.72g,8.35mmol)，並將反應在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下向反應混合物添加氯乙酸乙酯(895μL,8.36mmol,1.14g/mL)。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌1h。將反應混合物倒入水(50mL)中，並將混合物用EtOAc(3×75mL)萃取。將有機層合併並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至75%正庚烷/EtOAc)提供呈白色粉末之標題化合物(1.60g,4.580mmol,60%)。MS(ESI)：C₁₇H₁₄F₃N₃O₂之計算質量為349.1；m/z測得為350.1[M+H]⁺。

步驟B：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。向乙基2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酸酯(1.60g,4.58mmol)於1,4-二

烷(14mL)及水(9mL)中之溶液添加氫氧化鋰單水合物(385mg,9.17mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1h，濃縮至~9mL，並用水(75mL)稀釋。將混合物用1M HCl酸化至pH 4。收集沉澱物並用水(2×10mL)及Et₂O(3×10mL)洗滌，以提供呈白色粉末之標題化合物(1.74g)，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)：C₁₅H₁₀F₃N₃O₂之計算質量為321.1；m/z測得為322.1[M+H]⁺。

中間物38：N'-乙醯基-2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醯肼。

將2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中間物37，71.7mg，0.223mmol)、乙醯肼(39.2mg,0.529mmol)、N,N-二異丙基乙胺(Hünig氏鹼)(0.12mL,0.696mmol)、N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDCI)(68.2mg,0.356mmol)、及羥基苯并三唑(HOBt)(48.5mg,0.359mmol)之混合物溶解於DMF(1.5mL)中，並在rt下攪拌整夜。接著將混合物用EtOAc及水稀釋，接著將層分離，並將水層用EtOAc(x 3)萃取。將合併之有機層用水(x 2)及鹽水(x 1)洗滌，接著乾燥(Na₂SO₄)，並在減壓下濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至10% MeOH於DCM中)提供呈褐色固體之標題化合物(58.6mg,70%)。MS(ESI)：C₁₇H₁₄F₃N₅O₂之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.82(d,J=1.8Hz,1H),8.42(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),8.27(d,J=1.0Hz,1H),8.01(dd,J=16.5,7.4Hz,2H),7.41(dd,J=9.9,8.7Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),5.35(s,2H),1.99(s,3H)。

中間物39：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。

標題化合物係以類似於中間物37之方式，使用中間物30：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製造。MS(ESI)：C₁₅H₉F₄N₃O₂之計算質量為339.1；m/z測得為340.1[M+H]⁺。

中間物40：2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。

標題化合物係以類似於中間物37之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)代替6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製造。MS(ESI)：C₁₅H₁₀F₃N₃O₃之計算質量為337.1；m/z測得為338.1[M+H]⁺。

中間物41：6-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

向6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500mg,2.52mmol)於經除氣之1,4-二

烷(39.4mL)及水(9.55mL)之混合物中之溶液添加5-氯噻吩-2-硼酸(431mg,2.654mmol)、氟化鉀(440mg,7.57mmol)、及肆(三苯基膦)鈀(0)(205mg,0.177mmol)，並將反應混合物在氬氣下於80℃下攪拌1h。引入額外的5-氯噻吩-2-硼酸(123mg,0.757mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(87mg,0.075mmol)，並將反應混合物在80℃下再攪拌2h。將反應混合物用水(40mL)及DCM(30mL)稀釋。將層分離，並將水層用DCM(3×40mL)萃取。將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，25至100%正庚烷/EtOAc)提供在用二乙基醚(7mL)研製之後呈黃色粉末之標題化合物(419mg,1.78mmol,70%)。MS(ESI)：C₁₀H₆ClN₃S之計算質量為235.0；m/z測得為236.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 13.42(s,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.35-8.29(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),7.25(d,J=4.0Hz,1H)。

中間物42：6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

將6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0g,25.3mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(5.8g,30.3mmol)、及肆(三苯基膦)鈀(1.5g,1.3mmol)於Na₂CO₃水溶液(2M,32.5mL,64.9mmol)及1,4-二

烷(96.9mL)中之懸浮液在氮氣氛下於120℃下攪拌。在48小時之後，將反應混合物冷卻並用EtOAc稀釋。將所得之混合物用水(2x)洗滌，接著將有機層以Na₂SO₄乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物純化(FCC，SiO₂，正庚烷/EtOAc，0至50%)以提供微黃色固體。將固體用Et₂O研製，以提供標題化合物(2.1g,8.0mmol,31.6%)。MS(ESI)：C₁₃H₈F₃N₃之計算質量為263.1；m/z測得為264.1[M+H]⁺。

中間物43：6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物42之方式，使用(4-氟苯基)硼酸代替3-(三氟甲基)苯基硼酸製造。MS(ESI)：C₁₂H₈FN₃之計算質量為213.1；m/z測得為214.1[M+H]⁺。

中間物44：2-(6-(3-三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯肼。

步驟A：2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸。

將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，387.5mg，9.7mmol)在0℃下添加至6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42，850mg，3.2mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌溶液中，並將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘。接著添加溴乙酸乙酯(0.54mL,4.8mmol)，並使反應混合物溫熱至室溫並攪拌16h。添加氫氧化鉀水溶液(1M,16.1mL,16.1mmol)，並將反應混合物攪拌1小時。接著將反應混合物濃縮，並將殘餘物溶於水中並用EtOAc洗滌。將水層用1M HCl酸化並形成沉澱物。將固體藉由過濾收集並用水洗滌，接著乾燥。固體用Et₂O研製提供標題化合物(630mg,2.0mmol,60.7%)。MS(ESI)：C₁₅H₁₀F₃N₃O₂之計算質量為321.1；m/z測得為322.2[M+H]⁺。

步驟B：2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯氯。將2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(235mg,0.7mmol)及亞硫醯氯(5mL,68.9mmol)之混合物在75℃下攪拌1小時。接著將反應混合物在真空下濃縮，以提供標題化合物(134mg,0.4mmol,53.9%)，其直接用於接下來的步驟中。

步驟C：2-(6-(3-三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯肼。

將2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯氯(中間物5，134mg，0.4mmol)於水合肼(5mL)中之溶液在rt下攪拌30分鐘。接著將反應混合物濃縮以提供標題化合物，其未經純化即供使用。(138mg,0.4mmol)。MS(ESI)：C₁₅H₁₂F₃N₅O之計算質量為335.1；m/z測得為336.3[M+H]⁺。

中間物45：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醯肼。

向攪拌於EtOH(3mL)中之乙基2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸酯(中間物37步驟A，217.3mg，0.622mmol)添加水合肼(0.36mL,7.263mmol)。將反應混合物溫熱至70℃直到所有固體溶解為止，接著自熱源移除，移除攪拌子，並將混合物靜置冷卻至rt。將所得之漿液在rt下靜置3天之後過濾，以提供呈白色固體之標題化合物(140mg,66%)。MS(ESI)：C₁₅H₁₂F ₃N₅O之計算質量為335.1；m/z測得為336.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.80(s,1H),8.38-8.32(m,1H),8.26(d,J=1.0Hz,1H),8.04-7.87(m,2H),7.47-7.32(m,1H),7.25-6.87(m,1H),5.21(s,2H)。

中間物46：6-溴-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₁H₈BrFN₅之計算質量為289.0；m/z測得為290.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19-9.15(m,1H),8.73-8.70(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.42-8.39(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.52-7.47(m,1H),6.02(s,2H)。

中間物47：6-溴-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及3-(氯甲基)-2-甲基吡啶製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrN₄之計算質量為302.0；m/z測得為303.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70-8.68(m,1H),8.64-8.62(m,1H),8.42-8.41(m,1H),8.37-8.34(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.73(s,2H),2.52(s,3H)。

中間物48：6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及3-(氯甲基)嗒

鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₁H₈BrFN₅之計算質量為289.0；m/z測得為290.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19-9.15(m,1H),8.73-8.70(m,1H),8.65-8.62(m,1H),8.42-8.39(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.52-7.47(m,1H),6.02(s,2H)。

中間物49：6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及5-(氯甲基)-2-氟吡啶製備。MS(ESI)：C₁₂H₈BrFN₄之計算質量為306.0；m/z測得為306.9[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80-8.78(m,1H),8.62-8.61(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.31-8.28(m,1H),7.89(td,J=8.2,2.6Hz,1H),7.15(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.72(s,2H)。

中間物50：6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₂H₉BrN₄之計算質量為288.0；m/z測得為289.0[M+H]⁺。

中間物51：6-溴-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及3-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrN₄之計算質量為302.0；m/z測得為303.0[M+H]⁺。

中間物52：6-溴-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及3-(氯甲基)-4-甲基吡啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrN₄之計算質量為302.0；m/z測得為303.0[M+H]⁺。

中間物53：6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₂H₉BrFN₄之計算質量為288.0；m/z測得為288.9[M+H]⁺。

中間物54：6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及3-(氯甲基)-5-氟吡啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₂H₈BrFN₄之計算質量為306.0；m/z測得為307.0[M+H]⁺。

中間物55：5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物44、步驟A之方式，使用6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₀H₈BrN₅O之計算質量為292.9；m/z測得為294.0[M+H]⁺。

中間物56：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

將4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯(20g,88.9mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(24.8g,97.8mmol)、乙酸鉀(26.2g,267mmol)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(3.12g,4.44mmol)於1,4-二

烷(400mL)中之溶液用N₂吹掃，並將反應混合物在90℃下攪拌整夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫、過濾通過Celite®、並用EtOAc潤洗。將濾液用水及鹽水洗滌。將合併之有機物用Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮，以產出澄清油狀物(22.1g,81.0mmol,91%)，其在靜置後會固化。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.12-8.00(m,1H),7.96-7.85(m,1H),7.17-7,06(m,1H),6.88(t,J=54.9Hz,1H),1.35(s,12H)。MS(ESI)：C₁₃H₁₆BF₃O₂之計算質量為272.1；m/z測得為273.0[M+H]⁺。

中間物57：2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

步驟A：4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯。在圓底燒瓶中，將1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮(2.5g,11.5mmol)及DAST(1.9mL,14.4mmol)之混合物在60℃下加熱16h。接著在0℃下緩慢添加NaHCO₃飽和水溶液，並用DCM萃取。將有機層合併，以MgSO₄乾燥、過濾、並部分濃縮(產物具揮發性)。純化(FCC，SiO₂，100% DCM)提供呈棕色油狀物之標題化合物(3g，7.5mmol，純度60%、65%)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.73-7.61(m,1H),7.60-7.48(m,1H),7.02(t,J=9.4Hz,1H),1.98(t,J=18.6Hz,3H)。

步驟B：2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。在圓底燒瓶中，將雙(頻哪醇根基)二硼(2.87g，11.3mmol，1.5當量)、乙酸鉀(2.22g，22.6mmol，3當量)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(615mg，0.75mmol，0.1當量)添加至4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯(3g，7.5mmol，1當量)於無水1,4-二

烷(40mL)中之溶液中。將混合物用氮吹掃並在90℃下攪拌16h。接著，添加NaHCO₃飽和水溶液，並將混合物用EtOAc萃取。將合併之有機物用MgSO₄乾燥、過濾並濃縮，以產出棕色油狀物(2.15g,7.53mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)：C₁₄H₁₈BF₃O₂之計算質量為286.1；m/z測得為287.1[M+H]⁺。

中間物58：2-(3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物56之方式，使用1-溴-3-(二氟甲基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯製備。未觀察質量。

中間物59：2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物56之方式，使用1-溴-3-(1,1-二氟乙基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯製備。未觀察質量。

中間物60：2-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物56之方式，使用1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₆BF₃O₂之計算質量為272.1；m/z測得為273.2[M+H]⁺。

中間物61：2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物56之方式，使用4-溴-2-(二氟甲氧基)-1-氟苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₆BF₃O₃之計算質量為288.1；m/z測得為289.0[M+H]⁺。

中間物62：2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物56之方式，使用4-溴-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯代替4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟苯製備。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.62-7.56(m,2H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.56(t,J=73.6Hz,1H),1.34(s,12H)。

中間物63：2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物57之方式，在步驟A中使用5-溴-2-氯苯甲醛代替1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮製備。MS(ESI)：C₁₃H₁₆BClF₂O₂之計算質量為288.1；m/z測得為289.1[M+H]⁺。

中間物64：2-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

標題化合物係以類似於中間物57之方式，在步驟A中使用1-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-酮代替1-(5-溴-2-氟苯基)-1-乙酮製備。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.02(d,J=1.5Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.47-7.39(m,1H),2.03(t,J=18.4Hz,3H),1.34(s,12H)。

中間物65：2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(氯甲基)-1,3,4-

二唑。

步驟A，2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醯肼：將乙基2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙酸酯(2.00g,9.16mmol)及水合肼(4.5mL,92mmol)溶解於乙醇(50mL)中。使反應混合物在室溫下靜置整夜，接著濃縮。將因此所獲得之油狀物(1.81g，8.86mmol，產率97%)不經進一步純化即直接用在下一步驟中。MS(ESI)：C₁₀H₂₂O₃Si之計算質量為204.1；m/z測得為205.2[M+H]⁺。

步驟B，乙基2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醯基)肼基)-2-乙醛酸酯：將2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醯肼(1.81g,8.86mmol)及三乙胺(2.5mL,18mmol)之溶液溶解於無水DCM(50mL)中，並將反應混合物冷卻至0℃。逐滴添加單乙基草醯氯(1.0mL,8.9mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌一小時。將混合物分配在DCM與水之間，將水層用DCM萃取3次，將合併之有機物乾燥(MgSO₄)、濃縮，並將粗產物(3.14g，10.3mmol，實測產率>100%)直接用於後續的轉換中。MS(ESI)：C₁₂H₂₄N₂O₅Si之計算質量為304.1；m/z測得為305.2[M+H]⁺。

步驟C，乙基5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,3,4-

二唑-2-甲酸酯：將乙基2-(2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醯基)肼基)-2-乙醛酸酯(3.14g,10.3mmol)及三乙胺(1.7mL,12mmol)溶解於無水DCM(100mL)中。一次性添加甲苯磺醯氯(1.97g,10.3mmol)，並將反應混合物在r.t.下攪拌整夜。接著將混合物用水稀釋，將水層用DCM萃取，並將合併之有機物濃縮並在矽膠上純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以獲得1.87g(6.53mmol，產率63%)的所欲產物。MS(ESI)：C₁₂H₂₂N₂O₄Si之計算質量為286.1；m/z測得為287.2[M+H]⁺。

步驟D，(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲醇：將乙基5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,3,4-

二唑-2-甲酸酯(1.87g,6.53mmol)溶解於甲醇(40mL)中，並將反應混合物冷卻至0℃。逐份添加硼氫化鈉(988mg,26.1mmol)，並將反應混合物在r.t.下攪拌2小時、濃縮以移除揮發物，並分配在DCM與水之間。將水層用DCM萃取2次，並將合併之有機物濃縮並在矽膠上純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以獲得1.18g(4.83mmol，產率74%)的所欲產物。MS(ESI)：C₁₀H₂₀N₂O₃Si之計算質量為244.1；m/z測得為245.2[M+H]⁺。

步驟E，2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(氯甲基)-1,3,4-

二唑：將(5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲醇(400mg, 1.64mmol)及三乙胺(0.68mL,4.9mmol)溶解於無水DCM(10mL)中。逐滴添加亞硫醯氯(0.24mL,3.3mmol)，並將反應混合物在r.t.下攪拌整夜。將混合物分配在DCM與Na₂CO₃飽和水溶液之間，將水層用DCM萃取，並將合併之有機物濃縮並在矽膠上純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以獲得182mg(0.693mmol，產率42%)的所欲產物。MS(ESI)：C₁₀H₁₉ClN₂O₂Si之計算質量為262.1；m/z測得為263.2[M+H]⁺。

中間物66：3-溴-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

將6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物25，1.0g，3.8mmol)及三甲基苯基三溴化銨(2.9g,7.6mmol)之懸浮液在室溫下於ACN(62.5mL)中攪拌。在3天之後，將碳酸氫鈉之飽和水溶液(120mL)添加至反應混合物中。將所得之混合物用EtOAc(3×150mL)萃取。將合併之有機物以MgSO₄乾燥、過濾並蒸發。純化(FCC，SiO₂，於己烷中之0至99% EtOAc)提供標題化合物(463mg,36%)。MS(ESI)：C₁₃H₇BrF₃N₃之計算質量為341.0；m/z測得為342.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 13.84(s,1H),8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.27(t,J=54.1Hz,1H)。

中間物67：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基-1,2,3,4,5,6-¹³C₆)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。

步驟A：5-溴-2-氟苯甲醛-1,2,3,4,5,6-¹³C₆。在-78℃下向二異丙基胺(0.58mL,4.15mmol)於THF(10mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(1.59mL,2.5M,3.97mmol)。將溶液在-78℃下攪拌30分鐘。向LDA溶液添加於1mL THF中之1-溴-4-氟苯-1,2,3,4,5,6-¹³C₆(600mgs,3.32mmol)。將所得之溶液在-78℃下攪拌30分鐘。接著添加DMF，並將溶液進一步在-78℃下再攪拌1h。將反應混合物用2M H₂SO₄(10mL)淬熄，並使其溫熱至rt。將混合物用Et₂O(5mL,X3)萃取，並將合併之有機萃取物用鹽水(5mL,X 3)洗滌並以MgSO₄乾燥。過濾及濃縮提供無色油狀物之標題化合物(0.856g,2.28mmol)。

步驟B：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基-1,2,3,4,5,6-¹³C₆)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。標題化合物係以類似於中間物57之方式，自步驟A使用5-溴-2-氟苯甲醛-1,2,3,4,5,6-¹³C₆製備。MS(ESI)：C₇ ¹³C₆H₁₆BF₃O₂之計算質量為278.1；m/z測得為279.1[M+H]⁺。

中間物68：1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

向中間物25(40mg,0.15mmol)於2mL DMF中之溶液添加NaH(於礦物油中之60%分散液，18mg，0.45mmol)。將此混合物在rt下攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-40℃，並添加2-溴-5-(溴甲基)吡啶(38.1mg,0.15mml)。將反應混合物在--40℃下攪拌20分鐘，接著藉由添加3g的乾冰淬熄。將反應混合物溫熱至rt並用EtOAc(30mL)稀釋。接著將此用水(3×30mL)洗滌、以Na₂SO₄乾燥並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(45mg,0.10mmol,68%)。MS(ESI)：C₁₉H₁₂BrF₃N₄之計算質量為432.0；m/z測得為455.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.40(t,J=1.8Hz,2H),7.87-7.82(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.02(t,J=54.8Hz,1H),5.66(s,2H)。

實例1：1-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

在氮氣氛下於室溫下將6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42，100mg，0.4mmol)添加至NaH(於礦物油中之60%分散液，36.4mg，0.9mmol)於DMF(4.0mL)中之懸浮液中。在10分鐘之後，添加2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽(87.8mg,0.5mmol)，並將反應混合物加熱至75℃。在3小時之後，將反應混合物冷卻至室溫並添加水。將所得沉澱物藉由過濾收集、用水潤洗、並在真空下乾燥，以提供標題化合物(72.8mg,0.2mmol,53.9%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.73(d,J=4.9Hz,2H),8.67-8.65(m,1H),8.39-8.37(m,1H),8.18-8.14(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),6.02(s,2H)。

實例2：1-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-溴-5-(氯甲基)吡啶代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₂BrF₃N₄之計算質量為432.0；m/z測得為432.9[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.79-8.77(m,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.59-8.57(m,1H),8.45-8.43(m,1H),8.21-8.16(m,2H),8.02(t,J=2.1Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),5.82(s,2H)。

實例3：5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

在微波小瓶中裝入1-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(實例2，80mg，0.2mmol)、氰化鋅(43.3mg,0.4mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(9.5mg,0.01mmol)、及DMA(1.5mL)。將微波小瓶用氮吹掃並加蓋。將反應混合物在微波照射下加熱至150℃達30分鐘。接著將混合物藉由逆相鹼性HPLC(方法A)純化，以提供標題化合物(28mg,40%)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₃N₅之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98-8.95(m,2H),8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.77-8.75(m,1H),8.45-8.43(m,1H),8.26(t,J=2.1Hz,1H),8.21-8.16(m,2H),7.86-7.77(m,2H),5.88(s,2H)。

實例4：1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4.3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

將6-溴-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物46，60mg，0.2mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(56mg,0.3mmol)、Cs₂CO₃(129mg,0.4mmol)、及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(10mg,0.01mmol)於1,4-二

烷(1.8mL)中之混合物加熱至90℃。在完成之後，將反應混合物在真空下濃縮，並將殘餘物藉由逆相HPLC(方法C)純化，以提供標題化合物(42mg,0.09mmol,44%)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.80-8.78(m,1H),8.73(s,2H),8.43-8.40(m,1H),8.22-8.16(m,2H),7.87-7.77(m,2H),5.79(s,2H),2.58(s,3H)。

實例5：1-(吡

-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶二鹽酸鹽。

將偶氮二甲酸二-三級丁酯(157.4mg,0.7mmol)在0℃下添加至6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42，150mg，0.6mmol)、2-吡

甲醇(75.3mg,0.7mmol)、及三苯基膦(179.4mg,0.7mmol)於THF(5mL)中之溶液中。在21小時之後，移除溶劑，並將殘餘物溶於DCM中並用水洗滌，接著以Na₂SO₄乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物純化(FCC，SiO₂，0至10% DCM/MeOH)，以提供具有痕量雜質之所欲產物。使材料經受離子交換層析，其使用ISOLUTE SCX2匣，用MeOH洗提，隨後用7N NH₃/MeOH洗提。收集所欲流份並將其濃縮。接著將材料藉由逆相HPLC(方法A)純化。將所欲流份在真空下濃縮，並將殘餘物用於MeOH中之HCl處理5分鐘，將溶劑在真空下移除，以提供標題產物(33mg,0.08mmol,13.5%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,1H),8.84(s,2H),8.72-8.54(m,4H),8.47(s,1H),8.30-8.10(m,2H),7.95-7.71(m,2H),6.04(s,2H)。

實例6：1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

將偶氮二甲酸二-三級丁酯(157.5mg,0.7mmol)在0℃下添加至6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42，150mg，0.6mmol)、4-(羥基甲基)嘧啶(75.3mg,0.7mmol)、及與聚合物結合之三苯基膦(323.0mg,0.7mmol)於THF中之溶液中。將冰浴移除，並將反應混合物在rt下攪拌。在16小時之後，將額外的4-(羥基甲基)嘧啶(37.7mg,0.3mmol)、偶氮二甲酸二-三級丁酯(78.7mg,0.7mmol)、及與聚合物結合之三苯基膦(161.5mg,0.3mmol)添加至反應混合物中。在2小時之後，接著將反應混合物在50℃下加熱。完成後，將混合物過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物分配在水/DCM之間，並將層分離。將水層用DCM萃取，並將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥並濃縮。將殘餘物純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至10% MeOH)，以提供具有痕量雜質之所欲產物。將材料進一步純化(FCC，SiO₂，於庚烷中之50至100% EtOAc)，收集所欲流份並將其濃縮，並將殘餘物用於MeOH中之HCl處理5分鐘。將溶劑在真空下移除，以提供標題化合物(58mg,0.15mmol,26.0%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.03(d,J=1.16Hz,1 H),8.95(d,J=1.85Hz,1 H),8.71-8.61(m,2 H),8.40(d,J=0.92Hz,1 H),8.12-8.07(m,2 H),7.78-7.66(m,2 H),5.89(s,2 H)7.07(dd,J=5.20,1.27Hz,1 H)。

實例7：2-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。

步驟A：N'-甲醯基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯肼。將2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯肼(中間物44，68mg，0.2mmol)於原甲酸三乙酯(4mL)中之溶液在140℃下攪拌。在22小時之後，將揮發物在真空下移除，並將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。

步驟B：2-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。將N'-甲醯基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯肼溶解於甲苯(4mL)中，並添加對甲苯磺酸單水合物(3.9mg,0.02mmol)。接著將反應混合物加熱至110℃。在24小時之後，移除溶劑，並將殘餘物純化(FCC，SiO₂，於庚烷中之0至10% EtOAc)，以提供標題化合物(8mg,0.02mmol,11.4%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₅O之計算質量為345.1；m/z測得為346.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.87(d,J=1.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.36(d,J=1.2Hz,1H),8.03(dd,J=0.9,1.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.69-7.62(m,1H),5.93(s,2H)

實例8：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-

唑。

在rt下向攪拌於DMF(1mL)中之6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物25，35mg，0.133mmol)添加Cs₂CO₃(129.97mg,0.399mmol)，隨後添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑(26.24mg,0.199mmol)。將反應在rt下攪拌3h，接著過濾通過0.45μM針筒過濾器，並藉由製備型HPLC(方法A)純化，以提供標題化合物(21.1mg,44%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.84(d,J=1.9Hz,1H),8.45(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.28(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.93(m,2H),7.48-7.37(m,1H),7.09(t,J=54.6Hz,1H),6.76(d,J=1.3Hz,1H),5.83(s,2H),2.27(d,J=1.2Hz,3H)。

實例9：2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-

唑。

向微波小瓶添加2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基

唑(中間物22，25mg，0.0853mmol)、(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸(17.597mg,0.102mmol)、Cs₂CO₃(83.366mg,0.256mmol)、RuPhos Pd G3(3.567mg,0.00426mmol)、及1,4-二

烷(1mL)。將小瓶用N₂吹掃、密封、並在80℃下攪拌整夜。將反應自熱源移除、冷卻至rt、接著過濾通過0.45μM針筒過濾器。純化(方法C)提供標題化合物(13.0mg,45%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₂N₄O之計算質量為340.1；m/z測得為341.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.69(s,1H),8.34-8.23(m,2H),7.56-7.41(m,1H),7.19-7.03(m,1H),6.75(d,J=1.2Hz,1H),5.80(s,2H),2.34-2.20(m,6H)。

實例10：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

將2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑(中間物19，445.6mg，1.515mmol)、2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(541.8mg,1.991mmol)、Na₂CO₃(319.3mg,3.013mmol)、(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(55.1mg,0.0748mmol)、1,4-二

烷(5mL)、及水(1.25mL)置於微波小瓶中。將小瓶密封並在100℃下攪拌1h。將反應混合物冷卻至rt、用EtOAc及水稀釋，接著將層分離，並將水層用EtOAc(x 3)萃取。將合併之有機層以Na₂SO₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至8% MeOH)，接著再純化(FCC，SiO₂，於己烷中之50至100% EtOAc)，以提供標題化合物(370mg,68%)。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.67-8.61(m,1H),8.47-8.42(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.64-7.54(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),6.10(s,2H),2.44(s,3H)。

實例11：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

步驟A：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1-((1-四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。在氬氣下於0℃下向氫化鈉(60%於礦物油中，12.0mg，0.300mmol)於DMF(500μL)中之懸浮液添加6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26，80mg，0.287mmol)於DMF(600μL)中之溶液，並將反應在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下向反應混合物添加4-(氯甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(中間物1，60mg，0.299mmol)於DMF(500μL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌18.h。將反應混合物倒入水(10mL)中並用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機物以MgSO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，於正庚烷中之0%至100% EtOAc)提供呈黃色油狀物之標題化合物(82mg,0.185mmol,64%)。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₃N₅O2之計算質量為443.2；m/z測得為444.2[M+H]⁺。

步驟B：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。向6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1-((1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(80mg,0.180mmol)添加氯化氫(4.90M於1,4-二

烷中，3mL，14.7mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC(方法E)純化，以提供呈白色粉末之標題化合物(32mg,0.089mmol,49%)。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.74(br s,1H),8.92-8.83(m,1H),8.54-8.47(m,1H),8.33(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.81 -7.71(m,1H),7.68-7.55(m,2H),7.39(t,J=73.2Hz,1H),6.17-6.09(m,1H),5.71(s,2H)。

實例12：6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

將6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29，70mg，0.270mmol)、3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(49mg,0.299mmol)、及Cs₂CO₃(220mg,0.675mmol)於無水DMF(1.4mL)中之混合物在80℃下攪拌18h。將反應混合物倒入水(10mL)中並用EtOAc(3×5mL)稀釋。將合併之有機物以MgSO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至5% MeOH)提供呈黃色油狀物之標題化合物(45mg,0.128mmol,47%)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₄之計算質量為350.1；m/z測得為351.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.67(m,1H),8.64-8.59(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.42-8.39(m,1H),8.01-7.92(m,2H),7.71-7.62(m,3H),7.37-7.31(m,1H),5.82(s,2H),2.06(t,J=18.9Hz,3H)。

實例13：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

向2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯肼(中間物45，35mg，0.0857mmol)及乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(ethyl acetimidate hydrochloride)(32mg,0.259mmol)於乙醇(1.05mL)中之懸浮液添加三乙胺(72μL,0.516mmol,0.726g/mL)。將反應混合物在70℃下攪拌1h、接著冷卻並蒸發至乾。

將殘餘物溶於DCM(5mL)中，並將有機層用水(1×5mL)洗滌。將水性洗滌液用DCM(2×5mL)萃取，並將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至5% MeOH)提供呈白色粉末之標題化合物(13mg,0.036mmol,42%)。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 13.50(br s,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.59-8.52(m,1H),8.37-8.27(m,1H),8.12-8.02(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.72(s,2H),2.25(s,3H)。

實例14：1-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

在微波小瓶中裝入1-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶(實例37，48mg，0.13mmol)及吡啶鹽酸鹽(600mg,5.2mmol)。將小瓶用N₂沖洗、密封並加熱至190℃整夜。將反應混合物冷卻，並將甲醇添加至熔體中，並將所得之殘餘物藉由製備型HPLC(方法A)純化，以給出呈固體之標題化合物(10mg,22%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅之計算質量為357.1；m/z測得為358.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.80-8.77(m,1H),8.30-8.27(m,1H),7.98-7.95(m,1H),7.87-7.78(m,2H),7.71-7.59(m,2H),5.97(s,1H),5.63(s,2H),2.25(s,3H)。

實例15：5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺。

步驟A：2-(2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙醯基)-N-甲基肼-1-甲醯胺。向2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酸(中間物40，150mg，0.445mmol)及三乙胺(186μL,1.33mmol,0.726g/mL)於DCM(4.2mL)中之溶液添加3-胺基-1-甲基脲(48mg,0.539mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(102mg,0.532mmol)、及1-羥基苯并三唑水合物(82mg,0.535mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物用DCM(10mL)稀釋並用20% Na₂CO₃(1×10mL)洗滌。接著將水層用DCM(3×10mL)萃取。將合併之有機物以Na₂SO4乾燥、過濾並濃縮，以給出呈灰白色粉末之標題化合物(304mg)。MS(ESI)：C₁₇H₁₅F₃N₆O₃之計算質量為408.1；m/z測得為409.1[M+H]⁺。

步驟B：5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺。將1-[[2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醯基]胺基]-3-甲基-脲(150mg,0.367mmol)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷(勞森試劑)(297mg,0.735mmol)於甲苯(3.75mL)中之混合物在105℃下攪拌20h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物純化。純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至10% MeOH)提供呈白色粉末之標題化合物(15mg,0.037mmol,10%)。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆OS之計算質量為406.1；m/z測得為407.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J =1.9Hz,1H),8.62-8.58(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.61(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.39(t,J=73.2Hz,1H),5.98(s,2H),2.80(d,J=4.8Hz,3H)。

實例16：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。

步驟A：[[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醯基]胺基]脲。向2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙酸(中間物37，1.50g，4.67mmol)於DCM(40mL)中之溶液添加半卡肼鹽酸鹽(semicarbazide hydrochloride)(625mg,5.60mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.07g,5.58mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(858mg,5.60mmol)、及三乙胺(2.6mL,18.6mmol)，並將混合物在室溫下攪拌74h。添加DMF(10mL)並將反應攪拌45h。添加額外的DMF(30mL)並將反應攪拌24h。將反應混合物在真空下濃縮至40mL並再攪拌24h。接著將反應混合物用二氯甲烷(120mL)稀釋，並用20% Na₂CO₃水溶液(1×120mL)洗滌。接著將水層用CHCl₃：2-丙醇(3：1,4×105mL)萃取。將合併之有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(方法E)純化，以給出呈白色粉末之標題化合物(793mg,2.10mmol,45%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₃F₃N₆O₂之計算質量為378.1；m/z測得為379.1[M+H]⁺。

步驟B：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。將[[2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]乙醯基]胺基]脲(765mg,2.02mmol)及4-甲氧基苯基硫酮基膦硫醚二聚物(4-methoxyphenylthionophosphine sulfide dimer)(勞森試劑)(1.63g,4.04mmol)於 THF(23mL)中之混合物在氬氣及微波照射下於100℃下攪拌2h。將反應混合物濃縮，並將殘餘物純化。純化(FCC，SiO₂，0至10% DCM/MeOH-NH₃)提供標題化合物。藉由製備型HPLC(方法E)之進一步純化提供呈白色粉末之標題化合物(19mg,0.050mmol,2%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₁F₃N₆S之計算質量為376.1；m/z測得為377.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.66-8.61(m,1H),8.44-8.40(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.30(t,J=54.2Hz,1H),7.18(br s,2H),5.97(s,2H)。

亦自反應混合物中分離出呈白色粉末之5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-醇(147mg,0.390mmol,19%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₆OS之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.87(br s,1H),8.98-8.88(m,1H),8.67-8.58(m,1H),8.51-8.40(m,1H),8.17-8.01(m,2H),7.65-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.88(s,2H)。

實例17：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-醇。

標題化合物亦自實例16單離。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₆OS之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.87(br s,1H),8.98-8.88(m,1H),8.67-8.58(m,1H),8.51-8.40(m,1H),8.17-8.01(m,2H),7.65-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.88(s,2H)。

實例18：5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺。

標題化合物係以類似於實例16之方式，在步驟A中使用2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中間物40)製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₁F₃N₆OS之計算質量為392.1；m/z測得為393.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.62-8.57(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),7.86(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.61(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),7.18(s,2H),5.96(s,2H)。

實例19：N-(5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺。

向5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(實例18，18.0mg，0.0459mmol)於甲苯(840μL)中之溶液添加乙酸酐(9μL,0.0954mmol)，並將反應混合物在60℃下攪拌13h。將反應混合物用10% Na₂CO₃水溶液(1×5mL)洗滌，並將水層用EtOAc(1×5mL)萃取。將合併之有機物以Na₂SO₄乾燥、過濾並濃縮。純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至10% MeOH)提供呈白色粉末之標題化合物(18mg,0.041mmol,89%)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₆O₂S之計算質量為434.1；m/z測得為435.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.51(br s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.68-8.63(m, 1H),8.46(d,J=1.0Hz,1H),7.86(dd,J=7.5,2.3Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.61(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),6.16(s,2H),2.13(s,3H)

實例20：3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-

二唑。

將6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42，200mg，0.76mmol)、3-(氯甲基)-1,2,4-

二唑(0.13mL,1.5mmol)、及Cs₂CO₃(495mg,1.5mmol)於DMF(1.5mL)中之混合物在50℃下攪拌6h。將混合物冷卻，將固體濾出，並將溶劑蒸發。將殘餘物純化(FCC，SiO₂，於DCM中之0至6% MeOH)，並收集所欲流份。將材料藉由逆相HPLC(方法A)純化，以提供標題化合物(31mg,0.09mmol,11.8%)。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₅O之計算質量為345.1；M/z測得為346.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.85(d,J=1.85Hz,1H),8.71(s,1H),8.36(d,J=0.69Hz,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=7.63Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.69-7.61(m,1H),5.85(s,2H)。

實例21：1-苄基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及溴化苄製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₃之計算質量為353.1；m/z測得為354.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97 (d,J=1.85Hz,1H),8.75(dd,J=1.97,1.04Hz,1H),8.41(d,J=0.92Hz,1H),8.25-8.05(m,2H),7.97-7.68(m,2H),7.46-7.06(m,5H),5.79(s,2H)。

實例22：1-[(3-氟苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及3-氟溴化苄製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₃F₄N₃之計算質量為371.1；m/z測得為372.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98(d,J=2.08Hz,1 H),8.76(dd,J=1.85,0.92Hz,1 H),8.44(d,J=0.92Hz,1 H),8.28-8.09(m,2 H),7.93-7.71(m,2 H),7.51-7.29(m,1 H),7.25-6.95(m,3 H),5.81(s,2 H)。

實例23：3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及3-氰基溴化苄製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₃F₃N₄之計算質量為378.1；m/z測得為379.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.86(d,J=2.02Hz,1H),8.39(d,J=1.16Hz,1H),7.85(s,1H),7.75-7.82(m,2H),7.69-7.74(m,1H),7.56-7.69(m,2H),7.40-7.52(m,3H),5.70(s,2H)。

實例24：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及4-甲氧苄氯製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₃O之計算質量為383.1；m/z測得為384.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(d,J=2.08Hz,1H),8.74(dd,J=1.85,0.92Hz,1H),8.38(d,J=0.92Hz,1H),8.10-8.26(m,2H),7.72-7.96(m,2H),7.18-7.42(m,2H),6.77-6.97(m,2H),5.70(s,2H),3.70(s,4H)。

實例25：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及4-(三氟甲基)溴化苄製備。MS(ESI)：C₂₁H₁₃F₆N₃之計算質量為421.1；m/z測得為422.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(d,J=2.08Hz,1H),8.77(dd,J=1.97,1.04Hz,1H),8.45(d,J=0.92Hz,1H),8.08-8.28(m,2H),7.76-7.92(m,2H),7.71(d,J=8.32Hz,2H),7.47(d,J=8.09Hz,2H),5.91(s,2H)。

實例26：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)苯甲腈代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₃F₃N₄之計算質量為378.1；m/z測得為379.3[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.73-8.64(m,1H),8.42(s,1H),8.15-8.02(m,2H),7.83-7.72(m,2H),7.63-7.50(m,3H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例27：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-3,5-二氟苯代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₅N₃之計算質量為389.1；m/z測得為390.3[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.60(m,1H),8.43(s,1H),8.13-8.02(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),7.22-7.11(m,1H),7.06-6.91(m,2H),5.79(s,2H)。

實例28：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-氟-苯甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-5-氟苯甲腈代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₂F₄N₄之計算質量為396.1；m/z測得為397.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.68-8.65(m,1H),8.44(s,1H),8.12-8.05(m,2H),7.82-7.77(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例29：3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)苯甲腈製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₃F₃N₄O之計算質量為394.1；m/z測得為395.3[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.68-8.60(m,1H),8.42(s,1H),7.91-7.82(m,1H),7.83-7.71(m,3H),7.68-7.47(m,3H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),5.82(s,2H)。

實例30：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及1-(氯甲基)-3,5-二氟苯製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₅N₃O之計算質量為405.1；m/z測得為406.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.67-8.59(m,1H),8.43(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.57(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),7.38(t,J=73.5Hz,1H),7.23-7.10(m,1H),7.03-6.93(m,2H),5.78(s,2H)。

實例31：3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-氟-苯甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-5-氟苯甲腈製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₂F₄N₄O之計算質量為412.3；m/z測得為413.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.68-8.61(m,1H),8.44(s,1H),7.91-7.83(m,1H),7.85-7.74(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.56-7.46(m,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),5.82(s,2H)。

實例32：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基噻吩代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₃S之計算質量為373.1；m/z測得為374.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.61(m,1H),8.43-8.31(m,1H),8.16-8.00(m,2H),7.64-7.54(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),7.01(d,J=3.4Hz,1H),6.67-6.58(m,1H),5.86(s,2H),2.33(s,3H)。

實例33：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((5-氟噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-氟噻吩代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₁F₄N₃S之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。

實例34：5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)噻吩-2-甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)噻吩-2-甲腈代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₁F₃N₄S之計算質量為384.1；m/z測得為385.1[M+H]⁺。

實例35：6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11之方式，在步驟A中使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b吡啶(中間物26)製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₅F₂N₅之計算質量為339.3；m/z測得為340.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.72(br s,1H),8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.54-8.48(m,1H),8.32(s,1H),8.00-7.90(m,2H),7.71-7.55(m,3H),6.17-6.09(m,1H),5.73(s,2H),2.07(t,J=18.9Hz,3H)。

實例36：1-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅之計算質量為357.1；m/z測得為358.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.79(d,J=1.9Hz,1H),8.28(d,J=1.0Hz,1H),8.14(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.38-7.34(m,1H),6.83(s,1H),5.61-5.56(m,2H),3.62(s,3H)。

實例37：1-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(氯甲基)-1,3-二甲基-1H-吡唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₃N₅之計算質量為371.1；m/z測得為372.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.81-8.78(m,1H),8.29-8.27(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.88-7.81(m,2H),7.72-7.60(m,2H),5.92-5.88(m,1H),5.58(m,2H),3.74(s,3H),2.23-2.17(m,3H),2.00(s,3H)。

實例38：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11之方式，在步驟A中使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物25)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅之計算質量為343.1；m/z測得為344.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.73(br s,1H),8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.59-8.50(m,1H),8.33(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.68-7.50(m,2H),7.29(t,J=54.1Hz,1H),6.19-6.11(m,1H),5.72(s,2H)。

實例39：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅之計算質量為357.1；m/z測得為358.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.36(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.89(m,2H),7.49(d,J=2.3Hz,1H),7.41(dd,J=9.9,8.7Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),5.67(s,2H),3.84(s,3H)。

實例40：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11之方式，使用中間物28：6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅之計算質量為357.1；m/z測得為358.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.73(s,1H),8.93-8.82(m,1H),8.55-8.48(m,1H),8.32(s,1H),8.06-7.89(m,2H),7.69-7.58(m,1H),7.59-7.50(m,1H),6.17-6.08(m,1H),5.72(s,2H),2.10(t,J=19.2Hz,3H)。

實例41：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11之方式，在步驟A中使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂ClF₂N₅O之計算質量為375.1；m/z測得為376.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 12.73(br s,1H),8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.60-8.50(m,1H),8.34(s,1H),7.86-7.71(m,3H),7.66-7.54(m,1H),7.45(t,J=73.2Hz,1H),6.19-6.09(m,1H),5.72(s,2H)。

實例42：5-[[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物43)及5-(氯甲基)-3-甲基異

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₄O之計算質量為308.1；m/z測得為309.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.31-8.29(m,1H),7.92-7.89(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.25-7.16(m,2H),5.98(s,1H),5.70-5.67(m,2H),2.25(s,3H)。

實例43：3-[[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物43)及3-(氯甲基)-5-甲基異

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₄O之計算質量為308.1；m/z測得為309.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),7.94(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.72-7.60(m,2H),6.77-7.76(m,1H),5.72(s,2H),2.49(d,J=1.0Hz,3H)。

實例44：3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異

唑。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)異

唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₃N₄O之計算質量為344.1；m/z測得為345.1[M+H]⁺。1H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.84-8.82(m,1H),8.37-8.32 (m,2H),7.97-7.95(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.67-7.62(m,1H),6.32-6.29(m,1H),5.76(s,2H)。

實例45：3-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)且使用3-(氯甲基)-5-甲基異

唑代替4-(氯甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(中間物1)製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₄O之計算質量為354.1；m/z測得為355.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.67-8.57(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.03-7.92(m,2H),7.73-7.60(m,2H),6.07(s,1H),5.84(s,2H),2.32(s,3H),2.07(t,J=18.9Hz,3H)。

實例46：4-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]

唑。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-(氯甲基)

唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₃N₄O之計算質量為344.1；m/z測得為345.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.84-8.81(m,1H),8.32-8.29 (m,1H),8.09-8.12(m,1H),7.92-7.83(m,3H),7.73-7.63(m,3H),5.62-5.58(m,2H)。

實例47：5-甲基-3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及3-(氯甲基)-5-甲基異

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.83(d,J=2.02Hz,1 H),8.33(d,J=0.87Hz,1 H),7.97(dd,J=1.88,1.01Hz,1 H),7.87(s,1 H),7.82(d,J=7.80Hz,1 H),7.75-7.69(m,1 H),7.68-7.57(m,1 H),5.91(s,1 H),5.68(s,2 H),2.37(d,J=0.87Hz,3 H)。

實例48：5-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-

唑。

標題化合物係以類似於實例9之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基

唑(中間物23)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₄O之計算質量為322.1；m/z測得為323.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.43-8.33(m,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),7.70-7.61(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.10(s,1H),5.76(s,2H),2.44-2.31(m,6H)。

實例49：2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-

唑。

唑(中間物23)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₄O之計算質量為322.1；m/z測得為323.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.35(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.25(d,J=1.0Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.24-7.12(m,1H),6.76(d,J=1.2Hz,1H),5.81(s,2H),2.38(d,J=2.0Hz,3H),2.27(d,J=1.2Hz,3H)。

實例50：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)異

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₃N₄O之計算質量為344.1；m/z測得為345.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.45(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.32(d,J=1.6Hz,1H),8.29(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.91(m,2H),7.46-7.34(m,1H),7.07(t,J=54.6Hz,1H),6.39-6.33(m,1H),5.95(s,2H)。

實例51：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)異

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₃N₄O之計算質量為344.1；m/z測得為345.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H),8.61(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.29(d,J=1.0Hz,1H),8.02-7.91(m,2H),7.41(ddt,J=9.8,8.7,1.1Hz,1H),7.07(t,J=54.6Hz,1H),6.41(d,J=1.7Hz,1H),5.87(s,2H)。

實例52：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)-3-甲基異

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.84(d,J=1.9Hz,1H),8.45(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),8.07-7.90(m,2H),7.42(dd,J=10.1,8.6Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),6.21(s,1H),5.88(s,2H),2.22(s,3H)。

實例53：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物25)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)且使用3-(氯甲基)-5-甲基異

唑代替4-(氯甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(中間物1)製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.67-8.59(m,1H),8.44-8.37(m,1H),8.14-8.04(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),6.07(s,1H),5.82(s,2H),2.32(s,3H)。

實例54：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)-2-甲基

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.83(d,J=1.9 Hz,1H),8.48(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.27(d,J=1.0Hz,1H),8.07-7.90(m,2H),7.44(dd,J=10.0,8.7Hz,1H),7.25-6.93(m,2H),5.79(s,2H),2.37(s,3H)。

實例55：4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-2-甲基

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.47(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.07-7.93(m,2H),7.89-7.80(m,1H),7.42(t,J=9.3Hz,1H),7.09(t,J=54.6Hz,1H),5.60(d,J=0.9Hz,2H),2.37(s,3H)。

實例56：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-3-甲基異

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.81(d,J=1.9 Hz,1H),8.40-8.35(m,2H),8.27(d,J=1.0Hz,1H),8.03-7.87(m,2H),7.48-7.36(m,1H),7.27-6.88(m,1H),5.83(d,J=0.6Hz,2H),1.92(d,J=1.1Hz,3H)。

實例57：4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3,5-二甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-3,5-二甲基異

唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₃N₄O之計算質量為372.1；m/z測得為373.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.80(d,J=1.9Hz,1H),8.41(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.06-7.90(m,2H),7.48-7.37(m,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),5.52(s,2H),2.45(s,3H),2.15(s,3H)。

實例58：3-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟- 苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)且使用3-(氯甲基)-5-甲基異

唑代替4-(氯甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(中間物1)製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₃N₄O之計算質量為372.1；m/z測得為373.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.65-8.57(m,1H),8.44-8.36(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.97(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),7.56(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),6.10-6.02(m,1H),5.83(s,2H),2.32(s,3H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例59：3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)且使用3-(氯甲基)-5-甲基異

唑代替4-(氯甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(中間物1)製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O₂之計算質量為374.1；m/z測得為375.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.59-8.55(m,1H),8.41-8.37(m,1H),7.85(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.60(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),6.07(s,1H),5.81(s,2H),2.33(s,3H)。

實例60：5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及5-(氯甲基)-2-甲基

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O₂之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.82(s,1H),8.45(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.26(d,J=1.0Hz,1H),7.78-7.62(m,2H),7.45(dd,J=10.3,8.6Hz,1H),7.17-6.81(m,2H),5.78(d,J=0.8Hz,2H),2.37(s,3H)。

實例61：2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-

唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄O₂之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.42(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),8.28(d,J=1.1Hz,1H),7.78-7.64(m,2H),7.44(dd,J=10.3,8.5Hz,1H),6.99(t,J=73.3Hz,1H),6.76(d,J=1.6Hz,1H),5.83(s,2H),2.27(d,J=1.2Hz,3H)。

實例62：3-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異

唑。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)代替6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)且使用3-(氯甲基)-5-甲基異

唑代替4-(氯甲基)-1-四氫哌喃-2-基-吡唑(中間物1)製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₃ClF₂N₄O₂之計算質量為390.1；m/z測得為391.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.63-8.60(m,1H),8.43-8.39(m,1H),7.85-7.82(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),6.09-6.05(m,1H),5.82(s,2H),2.33(s,3H)。

實例63：5-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-

唑。

唑(中間物22)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(BSI)：C₁₈H₁₄F₂N₄O之計算質量為340.1；m/z測得為341.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.72-8.64(m,1H),8.34(d,J=1.5Hz,1H),8.26(d,J=1.0 Hz,1H),7.56-7.41(m,1H),7.16-7.06(m,2H),5.76(d,J=0.9Hz,2H),2.37(s,3H),2.30(t,J=2.0Hz,3H)。

實例64：5-甲基-3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異噻唑。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)-5-甲基異噻唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄S之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),7.94(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.82-7.79(m,1H),7.72-7.60(m,2H),6.77-7.76(m,1H),5.72(s,2H),2.49(d,J=1.0Hz,3H)。

實例65：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基噻唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄S之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.43(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),8.07-7.88(m,2H), 7.49-7.32(m,2H),7.07(t,J=54.6Hz,1H),5.97(s,2H),2.41(d,J=1.2Hz,3H)。

實例66：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-噻唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄S之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.46(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),8.06-7.88(m,2H),7.48-7.33(m,1H),7.23-6.90(m,2H),6.00(s,2H),2.39(d,J=1.0Hz,3H)。

實例67：4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-噻唑。

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄S之計算質量為374.1；m/z測得為375.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.47-8.40(m,1H),8.26(d,J=1.0Hz,1H),8.05-7.91(m,2H),7.47- 7.36(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.23-6.94(m,1H),5.76(d,J=0.8Hz,2H),2.64(s,3H)。

實例68：2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物34)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₄S之計算質量為338.1；m/z測得為339.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.79(d,J=1.9Hz,1H),8.35(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),8.27(d,J=1.0Hz,1H),7.64(ddd,J=7.2,2.4,1.0Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.40(d,J=1.2Hz,1H),7.18(dd,J=9.6,8.5Hz,1H),5.96(s,2H),2.40(d,J=1.2Hz,3H),2.37(d,J=1.9Hz,3H)。

實例69：2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₄OS之計算質量為390.1；m/z測得為391.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.40(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.29(d,J=0.9Hz,1H),7.70(dd,J=7.4,2.3Hz,1H),7.66(ddd,J=8.6,4.3,2.3Hz,1H),7.49-7.34(m,2H),6.97(t,J=73.3Hz,1H),5.97(s,2H),2.41(d,J=1.2Hz,3H)。

實例70：2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物36)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噻唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₂N₄S之計算質量為356.1：m/z測得為357.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.68(t,J=1.8Hz,1H),8.36-8.19(m,2H),7.46(td,J=8.7,6.4Hz,1H),7.40(q,J=1.2Hz,1H),7.10(td,J=8.7,1.5Hz,1H),5.96(s,2H),2.41(d,J=1.2Hz,3H),2.29(t,J=2.0Hz,3H)。

實例71：1-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.85-8.81(m, 1H),8.31-8.28(m,1H),8.12-8.10(m,1H),7.88-7.80(m,3H),7.74-7.62(m,2H),5.83-5.81(m,2H),3.98-3.96(m,3H)。

實例72：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用中間物26：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶及4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,3,4-三唑鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆O之計算質量為374.1；m/z測得為375.1[M+H]⁺。

實例73：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.83(s,1H),8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.32(d,J=38.1Hz,2H),8.05-7.90(m,2H),7.42(dd,J=9.9,8.7Hz,1H),7.09(t,J=54.6Hz,1H),5.77(s,2H),3.88(s,3H)。

實例74：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆之計算質量為358.1；m/z測得為359.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.56(m,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.11-8.03(m,2H),7.64-7.56(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),6.00(s,2H),3.66(s,3H)。

實例75：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₅F₃N₆之計算質量為372.1；m/z測得為373.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.53(m,1H),8.39(s,1H),8.13-8.00(m,2H),7.65-7.55(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),5.95(s,2H),3.54(s,3H),2.30(s,3H)。

實例76：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-乙基-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-5-乙基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₇F₃N₆之計算質量為386.2；m/z測得為387.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.58-8.55(m,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H),8.10-8.03(m,2H),7.63-7.55(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),5.95(s,2H),3.55(s,3H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H)。

實例77：2-[[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物41之方式，使用2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑(中間物19)及(5-氯噻吩-2-基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₄H₁₀ClN₅OS之計算質量為331.1；m/z測得為332.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.51-8.48(m,1H),8.42-8.40(m,1H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),7.28(d,J=4.0Hz,1H),6.06(s,2H),2.45(s,3H)。

實例78：2-甲基-5-[[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₅H₁₀F₃N₅OS之計算質量為365.1；m/z測得為366.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.74-8.65(m,1H),8.51-8.40(m,1H),7.90-7.79(m,2H),6.09(s,2H),2.45(s,3H)。

實例79：2-[[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物12)製造。MS(ESI)：C₁₅H₁₁F₂N₅OS之計算質量為347.1；m/z測得為348.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.57(m,1H),8.49-8.38(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.38(t,J=55.2Hz,1H),6.09(s,2H),2.45(s,3H)。

實例80：5-[[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物42之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-3-甲基-1,2,4-

二唑(中間物55)及(4-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₂FN₅O之計算質量為309.1；m/z測得為310.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H),7.89(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.25-7.19(m,2H),5.83(s,2H),2.38(s,3H)。

實例81：5-[[6-(3-甲氧基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

二唑(中間物55)及(3-甲氧基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₅N₅O₂之計算質量為321.1；m/z測得為322.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98-8.92(m,1H),8.61-8.58(m,1H),8.46-8.42(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,1H),6.20(s,2H),3.86(s,3H),2.28(s,3H)。

實例82：2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑(中間物19)及2-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₅F₂N₅O之計算質量為355.1；m/z測得為356.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.63(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.44(d,J=0.9Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.72-7.64(m,2H),6.11(s,2H),2.44(s,3H),2.07(t,J=18.9Hz,3H)。

實例83：2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物33)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅O之計算質量為373.1；m/z測得為374.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(d,J=1.8Hz,1H),8.74-8.65(m,1H),8.03 -7.94(m,2H),7.75-7.64(m,2H),6.01(s,2H),2.46(s,3H),2.07(t,J=18.9Hz,3H)。

實例84：3-甲基-5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.6[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.87(d,J=1.73Hz,1 H),8.37(s,1 H),8.07-7.92(m,1 H),7.89(s,1 H),7.84(d,J=7.80Hz,1 H),7.76-7.69(m,1 H),7.69-7.59(m,1 H),5.86(s,2 H),2.38(s,3 H)。

實例85：2-甲基-5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.3[M+H]⁺。¹H NMR (500MHz,CDCl₃)δ 8.87(d,J=1.73Hz,1 H),8.36(d,J=0.87Hz,1 H),8.12-7.98(m,1 H),7.89(s,1 H),7.84(d,J=7.80Hz,1 H),7.77-7.70(m,1 H),7.69-7.63(m,1 H),5.85(s,2 H),2.67-2.30(m,3 H)。

實例86：5-甲基-3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.85(d,J=1.73Hz,1 H),8.36(d,J=1.16Hz,1 H),8.02(dd,J=1.88,1.01Hz,1 H),7.90(s,1 H),7.85(d,J=7.51Hz,1 H),7.75-7.70(m,1 H),7.69-7.63(m,1 H),5.75(s,2 H),2.56(s,3 H)。

實例87：5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例20之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及5-(氯甲基)-1,2,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₅O之計算質量為345.1；m/z測得為346.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ 8.88(d,J=1.73Hz,1 H),8.42(s,1 H),8.39(d,J=0.87Hz,1 H),8.02-7.94(m,1 H),7.89(s,1 H),7.84(d,J=7.80Hz,1 H),7.77-7.70(m,1 H),7.69-7.61(m,1 H),5.95(s,2 H)。

實例88：2-甲基-5-[[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₆H₁₁F₃N₆O之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14(d,J=1.9Hz,1H),9.00-8.85(m,2H),8.51(s,1H),8.44-8.35(m,1H),8.30-8.20(m,1H),6.12(s,2H),2.45(s,3H)。

實例89：2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₄FN₅O之計算質量為323.1；m/z測得為324.1[M+H]⁺。 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96-8.82(m,1H),8.57-8.50(m,1H),8.45-8.36(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.08(s,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)。

實例90：2-[[3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用2-((6-溴-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑(中間物20)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₂N₅O之計算質量為341.1；m/z測得為342.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.56(m,1H),7.80(dd,J=7.3,2.4Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.38-7.31(m,1H),6.01-5.92(m,2H),2.45(s,3H),2.35(d,J=1.9Hz,3H)。

實例91：2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物34)及2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅O之計算質量為377.1；m/z測得為378.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.84(d,J=1.9Hz,1H),8.41(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.31(d,J=1.0Hz,1H),7.66(ddd,J=7.3,2.5,1.0Hz,1H),7.59(ddd,J=7.8,4.8,2.5Hz,1H),7.20(dd,J=9.5,8.5Hz,1H),6.17(s,2H),2.37(d,J=1.9Hz,3H)。

實例92：2-[[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₆H₁₁ClFN₅O之計算質量為343.1；m/z測得為344.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-8.91(m,1H),8.67-8.61(m,1H),8.47-8.40(m,1H),8.15-8.06(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.62(t,J=9.0Hz,1H),6.08(s,2H),2.44(s,3H)。

實例93：2-[[6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物20)及(3-氯-4-氟苯基) 硼酸製造。MS(ESI)：C₁₆H₁₀ClF₂N₅O之計算質量為361.1；m/z測得為362.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.67(m,1H),8.13(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.64(t,J=8.9Hz,1H),5.97(s,2H),2.46(s,3H)。

實例94：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-1,3,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₅O之計算質量為345.1；m/z測得為346.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.92(s,1H),8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.50(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.32(d,J=1.0Hz,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),7.98(dd,J=8.8,4.5Hz,1H),7.43(t,J=9.3Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),6.11(s,2H)。

實例95：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.69-8.63(m,1H),8.50-8.43(m,1H),8.13-8.04(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),6.21(s,2H),2.28(s,3H)。

實例96：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物30)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅O之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.75-8.65(m,1H),8.17-8.04(m,2H),7.69-7.54(m,1H),7.32(t,J=54.1Hz,1H),5.99(s,2H),2.46(s,3H)。

實例97：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=2.1Hz,1H),8.66-8.60(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.65-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.2Hz,1H),5.95(s,2H),2.52(s,3H)。

實例98：3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O之計算質量為359.1；m/z測得為360.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.84(d,J=1.9Hz,1H),8.44(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.29(d,J=1.0Hz,1H),8.05-7.88(m,2H),7.42(ddt,J=9.8,8.6,1.1Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),5,97(s,2H),2.29(s,3H)。

實例99：2-環丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-環丙基-1,3,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.84(s,1H),8.53-8.37(m,1H),8.34-8.22(m,1H),8.07-7.86(m,2H),7.41(t,J=9.2Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),5.98(s,2H),2.24-2.07(m,1H),1.21-1.09(m,2H),1.09-0.95(m,2H)。

實例100：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-異丙基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-異丙基-1,3,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₃N₅O之計算質量為387.1；m/z測得為388.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.50(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),8.32(d,J=1.0Hz,1H),8.06-7.92(m,2H),7.43(dd,J=9.9,8.7Hz,1H),7.09(t,J=54.6Hz,1H),6.04(s,2H),3.17(dt,J=14.0,7.0Hz,1H),1.32(d,J=7.0Hz,6H)。

實例101：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-N,N-二甲基-1,3,4-

二唑-2-胺。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)-N,N-二甲基-1,3,4-

二唑-2-胺代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₅F₃N₆O之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.59-8.41(m,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),8.07-7.89(m,2H),7.52-7.35(m,1H),7.26-6.92(m,1H),5.86(s,2H),3.00(s,6H)。

實例102：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₉F₆N₅O之計算質量為413.1；m/z測得為414.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.88(s,1H),8.51(dt,J=1.8,0.9Hz,1H),8.35(d,J=1.0Hz,1H),8.02(d,J=6.3Hz,1H),7.98(dt,J=7.7,3.3Hz,1H),7.43(dd,J=10.0,8.7Hz,1H),7.09(t,J=54.6Hz,1H),6.19(s,2H)。

實例103：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-苯基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-苯基-1,3,4-

二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₂₂H₁₄F₃N₅O之計算質量為421.1；m/z測得為422.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.56(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.35(d,J=1.0Hz,1H),8.04(d,J=6.1Hz,1H),8.02-7.95(m,3H),7.64-7.56(m,1H),7.56-7.50(m,2H),7.43(dd,J=10.1,8.6Hz,1H),7.09(t,J=54.6Hz,1H),6.15(s,2H)。

實例104：2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅O之計算質量為373.1；m/z測得為374.1[M+H]⁺。1H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.62(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.44(d,J=1.0Hz,1H),8.05-8.00(m,1H),7.97(dd,J=7.2,2.4Hz,1H),7.57(dd,J=11.0,8.5Hz,1H),6.10(s,2H),2.44(s,3H),2.10(t,J=19.3Hz,3H)。

實例105：2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物20)及2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₄N₅O之計算質量為391.1；m/z測得為392.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.8Hz,1H),8.70-8.65(m,1H),8.08-8.02(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.59(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),5.99(s,2H),2.45(s,3H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例106：2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂ClF₂N₅O之計算質量為375.1；m/z測得為376.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.74-8.64(m,1H),8.45(s,1H),8.17-8.09(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),6.11(s,2H),2.44(s,3H)。

實例107：2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物20)及2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₁ClF₃N₅O之計算質量為393.1；m/z測得為394.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.77-8.71(m,1H),8.18-8.12(m,1H),8.12-8.03(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.32(t,J=54.0Hz,1H),6.01(s,2H),2.46(s,3H)。

實例108：5-[[6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

二唑(中間物55)及(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅O之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.80-8.78(m, 1H),8.49(d,J=1.0Hz,1H),8.16-8.07(m,2H),7.82-7.77(m,1H),6.21(s,2H),2.28(s,3H)。

實例109：5-[[6-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

二唑(中間物55)及(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅O之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.84-8.81(m,1H),8.61-8.58(m,1H),8.51-8.49(m,1H),8.10-8.06(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.71-7.65(m,1H),6.21(s,2H),2.28(s,3H)。

實例110：5-[[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

二唑(中間物55)及(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅O之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.0 Hz,1H),7.93(dd,J=1.9,1.1Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.38(t,J=9.2Hz,1H),5.85(s,2H),2.38(s,3H)。

實例111：5-[[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

二唑(中間物55)及(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅O之計算質量為377.1；m/z測得為378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.81-8.78(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.53-8.49(m,1H),8.07-8.01(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.64-7.58(m,1H),6.22(s,2H),2.28(s,3H)。

實例112：5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-

二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O₂之計算質量為375.1；m/z測得為376.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.66-8.59(m,1H),8.49-8.43(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.61(dd,J=10.4,8.6Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),6.20(s,2H),2.28(s,3H)。

實例113：2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O₂之計算質量為375.1；m/z測得為376.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.64-8.57(m,1H),8.49-8.41(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.62(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),6.09(s,2H),2.45(s,3H)。

實例114：3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,2,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-

二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O₂之計算質量為375.1；m/z測得為376.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.65-8.54(m,1H),8.40(s,1H),7.92-7.82(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.62(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),7.39(t,J=73.2Hz,1H),5.94(s,2H),2.52(s,3H)。

實例115：2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₉F₆N₅O₂之計算質量為429.1；m/z測得為430.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.86(s,1H),8.48(t,J=1.4Hz,1H),8.35(d,J=1.0Hz,1H),7.73(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),7.69(ddd,J=8.5,4.3,2.3Hz,1H),7.45(dd,J=10.3,8.6Hz,1H),6.98(t,J=73.3Hz,1H),6.19(s,2H)。

實例116：2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

二唑(中間物19)及2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂ClF₂N₅O₂之計算質量為391.1；m/z測得為392.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.68-8.60(m,1H),8.46(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),6.10(s,2H),2.45(s,3H)。

實例117：2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物31)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₁ClF₃N₅O₂之計算質量為409.1；m/z測得為410.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.02(d,J=1.8Hz,1H),8.72-8.66(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.44(t,J=73.1Hz,1H),5.99(s,2H),2.46(s,3H)。

實例118：2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物36)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₂N₅O之計算質量為341.1；m/z測得為342.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.71(t,J=1.9Hz,1H),8.41-8.32(m,1H),8.31(d,J=1.0Hz,1H),7.55-7.42(m,1H),7.11(td,J=8.7,1.5Hz,1H),6.00(s,2H),2.48(s,3H),2.30(t,J=2.0Hz,3H)。

實例119：2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物36)及2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₀F₅N₅O之計算質量為395.1；m/z測得為396.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.71(t,J=1.9Hz,1H),8.38-8.34(m,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),7.46(td,J=8.6,6.2Hz,1H),7.09(td,J=8.7,1.5Hz,1H),6.16(s,2H),2.29(t,J=2.0Hz,3H)。

實例120：4-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噻二唑。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₅S之計算質量為361.1；m/z測得為362.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.15(s,1H),8.98(d,J=1.9Hz,1H),8.83-8.81(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.21-8.17(m,2H),7.86-7.77(m,2H),6.30(s,2H)。

實例121：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-1,3,4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₀F₃N₅S之計算質量為361.1；m/z測得為362.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.10(s,1H),8.81(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.0Hz,1H),8.00(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.72(dt,J=7.5,2.5Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),6.98(t,J=54.8Hz,1H),6.13(s,2H)。

實例122：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅S之計算質量為375.1；m/z測得為376.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.49(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),8.07-7.91(m,2H),7.42(t,J=9.3Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),6.17(s,2H),2.71(s,3H)。

實例123：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-氟-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物30)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₄N₅S之計算質量為393.1；m/z測得為394.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(d,J=1.9Hz,1H),8.77-8.73(m,1H),8.13-8.07(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),6.13(s,2H),2.66(s,3H)。

實例124：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物35)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅S之計算質量為389.1；m/z測得為390.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.78(d,J=1.9Hz,1H),8.39(d,J=1.9Hz,1H),8,05-7.85(m,2H),7.47-7.29(m,1H),7.26-6.84(m,1H),6.06(s,2H),2.70(s,3H),2.63(s,3H)。

實例125：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-乙基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-乙基-1,3,4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₃N₅S之計算質量為389.1；m/z測得為390.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.50(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),8.06-7.90(m,2H),7.42(dd,J=10.0,8.6Hz,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),6.18(s,2H),3.08(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。

實例126：5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺。

標題化合物係以類似於實例15之方式，使用2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙酸(中間物37)製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₃N₆S之計算質量為390.1；m/z測得為391.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.66-8.62(m,1H),8.44-8.42(m,1H),8.11-8.06(m,2H),7.63(q,J=4.8Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.99(s,2H),2.80(d,J=4.8Hz,3H)。

實例127：2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅OS之計算質量為391.1；m/z測得為392.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.73-8.63(m,1H),8.47(s,1H),8.15-8.01(m,2H),7.66-7.52(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),6.12(s,2H),4.07(s,3H)。

實例128：N-(5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺。

標題化合物係以類似於實例19之方式，使用5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(實例16)製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₆OS之計算質量為418.1；m/z測得為419.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 12.51(br s,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.72-8.67(m,1H),8.48-8.44(m,1H),8.12-8.05(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),6.17(s,2H),2.13(s,3H)。

實例129：2-(二氟甲基)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₀F₅N₅S之計算質量為411.1；m/z測得為412.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H),7.99(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),7.85 (dd,J=6.4,2.4Hz,1H),7.77-7.69(m,1H),7.31(ddt,J=9.6,8.6,1.1Hz,1H),7.13-6.82(m,2H),6.11(s,2H)。

實例130：2-環丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-5-環丙基-1,3,4-噻二唑代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅S之計算質量為401.1；m/z測得為402.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H),8.46(dd,J=1.8,1.0Hz,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),8.06-7.87(m,2H),7.40(dd,J=9.9,8.7Hz,1H),7.07(t,J=54.6Hz,1H),6.12(s,2H),2.39(tt,J=8.4,4.8Hz,1H),1.29-1.16(m,2H),1.02(dt,J=7.2,4.5Hz,2H)。

實例131：2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例9之方式，使用中間物24：2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑及2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂ClF₂N₅S之計算質量為391.0；m/z測得為392.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.53(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.93(ddd,J=8.3,2.2,1.1Hz,1H),7.69(dt,J=8.3,1.1Hz,1H),7.14(t,J=54.6Hz,1H),6.18(s,2H),2.71(s,3H)。

實例132：2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例9之方式，使用2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(中間物24)及4-氟-3-甲基苯基硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₄FN₅S之計算質量為339.1；m/z測得為340.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H),8.45-8.36(m,1H),8.30(d,J=1.0Hz,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.26-7.14(m,1H),6.15(s,2H),2.71(s,3H),2.38(d,J=2.0Hz,3H)。

實例133：2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅OS之計算質量為391.1；m/z測得為392.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.48(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H),7.77-7.66(m,2H),7.45(dd,J=10.3,8.6Hz,1H),7.00(t,J=73.3Hz,1H),6.18(s,2H),2.72(s,3H)。

實例134：2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O₂S之計算質量為407.1；m/z測得為408.1[M+H]⁺。

實例135：2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例9之方式，使用2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(中間物24)及2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂ClF₂N₅OS之計算質量為407.0；m/z測得為408.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.49(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.33(d,J=1.0Hz,1H),7.76-7.61(m,3H),7.02(t,J=73.3Hz,1H),6.17(s,2H),2.71(s,3H)。

實例136：2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑。

標題化合物係以類似於實例9之方式，使用2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(中間物24)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₃F₂N₅S之計算質量為357.1；m/z測得為358.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.70(s,1H),8.39-8.28(m,2H),7.52-7.42(m,1H),7.15-7.04(m,1H),6.15(s,2H),2.71(s,3H),2.30(t,J=2.0Hz,3H)。

實例137：6-(4-甲基-2-噻吩基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物50)及4-甲基噻吩-2-硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₄N₄S之計算質量為306.1；m/z測得為307.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.59(m,1H),8.54-8.52(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.35-8.34(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.36-7.33(m,1H),7.27-7.25(m,1H),5.78(s,2H),2.29-2.27(m,3H)。

實例138：1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物51)及4-甲基噻吩-2-硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₆N₄S之計算質量為320.1；m/z測得為321.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.52-8.50(m,1H),8.41-8.39(m,1H),8.35-8.32(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.28-7.25(m,1H),5.74(s,2H),2.29-2.27(m,3H),2.24(s,3H)。

實例139：6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物50)且使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₄N₄S之計算質量為306.1；m/z測得為307.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.58(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.46-8.44(m,1H),8.34-8.32(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.35(ddd,J=7.9,4.8,0.9Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),5.77(s,2H)。

實例140：5-[[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物41之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及(5-氯噻吩-2-基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₇H₁₀ClN₅S之計算質量為351.0；m/z測得為352.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.60-8.53(m,1H),8.40(s,1H),8.29-8.18(m,1H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),7.28(d,J=4.0Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例141：6-(3-氯-2-噻吩基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物50)及(3-氯噻吩-2-基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₆H₁₁ClN₄S之計算質量為326.0；m/z測得為327.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.75(d,J=1.9Hz,1H),8.63-8.60(m,1H),8.56-8.54(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.44-8.42(m,1H),7.86(d,J=5.4Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.28(d,J=5.4Hz,1H),5.81(s,2H)。

實例142：5-[[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物41之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及2-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物12)製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₁F₂N₅S之計算質量為367.1；m/z測得為368.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-8.93(m,2H),8.87(d,J=2.2Hz,1H),8.72-8.67(m,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),8.28-8.22(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.38(t,J=55.2Hz,1H),5.85(s,2H)。

實例143：1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₀F₄FN₄S之計算質量為378.1；m/z測得為379.1[M+H]⁺。

實例144：5-[[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物41之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₀F₃N₅S之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99(d,J=1.9Hz,1H),8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.87(d,J=2.2Hz,1H),8.79-8.72(m,1H),8.50-8.38(m,1H),8.29-8.22(m,1H),7.92-7.78(m,2H),5.85(s,2H)。

實例145：1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(間甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及間甲苯基硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄之計算質量為318.1；m/z測得為319.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.63-8.60(m,1H),8.38-8.36(m,1H),8.33-8.31(m,1H),7.92(td,J=8.3,2.6Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.80(s,2H),2.43(s,3H)。

實例146：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(間甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及間甲苯基硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄之計算質量為318.1；m/z測得為319.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.62-8.60(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.47(t,J=1.8Hz,1H),8.40-8.39(m,1H),7.68-7.61(m,3H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),5.85(s,2H),2.43(s,3H)。

實例147：3-氟-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(間甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-氟-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物15)及間甲苯基硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.3[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.8Hz,1H),8.70-8.62(m,1H),8.57-8.51(m,1H),8.52-8.44(m,1H),7.75-7.60(m,3H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.36-7.25(m,1H),5.72(s,2H),2.43(s,3H)。

實例148：6-(4-氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(4-氯苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂ClFN₄之計算質量為338.1；m/z測得為339.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.68-8.66(m,1H),8.52(d,J=2.7Hz,1H),8.48(t,J=1.8Hz,1H),8.42-8.40(m,1H),7.92-7.87(m,2H),7.69-7.65(m,1H),7.64-7.60(m,2H),5.84(s,2H)。

實例149：6-(4-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(4-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃FN₄之計算質量為304.1；m/z測得為305.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.51-8.48(m,2H),8.37-8.36(m,1H),7.90-7.85(m,2H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.11-7.08(m,1H),5.86(s,2H)。

實例150：6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及(4-氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄O之計算質量為334.1；m/z測得為335.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.61(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.38(d,J=1.0Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),5.77(s,2H),3.78(s,3H)。

實例151：1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物17)及(4-氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄O之計算質量為370.1；m/z測得為371.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.66-8.61(m,1H),8.51-8.46(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.41-8.38(m,1H),7.93-7.85(m,2H),7.65-7.60(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.27(t,J=73.3Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例152：6-(3-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(3-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃FN₄之計算質量為304.1；m/z測得為305.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.60-8.58(m,1H),8.50-8.48(m,1H),8.39-8.38(m,1H),7.77-7.68(m,3H),7.61-7.55(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.12-7.09(m,1H),5.87(s,2H)。

實例153：6-(2-氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(2-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₂N₄之計算質量為322.1；m/z測得為323.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73(t,J=1.9Hz,1H),8.57-8.55(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.48-8.46(m,1H),8.44-8.42(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.56-7.50(m,1H),7.44-7.37(m,2H),5.84(s,2H)。

實例154：6-(3-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(3-甲氧基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₆N₄O之計算質量為316.1；m/z測得為317.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.51-8.48(m,2H),8.37-8.36(m,1H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.04-7.00(m,1H),5.87(s,2H),3.86(s,3H)。

實例155：1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(3-甲氧基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(3-甲氧基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄O之計算質量為334.1；m/z測得為335.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.64-8.62(m,1H),8.39-8.37(m,1H),8.33-8.31(m,1H),7.92(td,J=8.2,2.6Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.16-7.13(m,1H),7.04(ddd,J=8.2,2.6,1.0Hz,1H),5.80(s,2H),3.87(s,3H)。

實例156：6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(3-(二氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.59(m,1H),8.50-8.48(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.04-7.99(m,2H),7.75(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.13(t,J=55.8Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),5.89(s,2H)。

實例157：5-[[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及(3-(二氟甲基)苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₃F₂N₅之計算質量為361.1；m/z測得為362.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.87(d,J=2.1Hz,1H),8.76-8.67(m,1H),8.43(s,1H),8.31-8.21(m,1H),8.12-7.98(m,2H),7.78-7.60(m,2H),7.14(t,J=55.8Hz,1H),5.88(s,2H)。

實例158：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物18)及(3-(二氟甲基)苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃ClF₂N₄之計算質量為370.1；m/z測得為371.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.80-8.67(m,1H),8.63-8.48(m,2H),8.43(s,1H),8.12-7.98(m,2H),7.93-7.81(m,1H),7.77-7.63(m,2H),7.14(t,J=55.8Hz,1H),5.84(s,2H)。

實例159：6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄O之計算質量為370.1；m/z測得為371.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.68(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.48(t,J=1.8Hz,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.70-7.64(m,2H),7.61(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=74.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),5.85(s,2H)。

實例160：6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29)及3-(氯甲基)-5-甲基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₂N₄之計算質量為364.2；m/z測得為365.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.69(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.43-8.40(m,1H),8.40(d,J=0.9Hz,1H),8.35-8.32(m,1H),8.01-7.95(m,2H),7.70 -7.63(m,2H),7.53-7.50(m,1H),5.78(s,2H),2.24(s,3H),2.07(t,J=18.9Hz,3H)。

實例161：6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29)及3-(氯甲基)-5-氟吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.71(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.49-8.45(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.72-7.62(m,3H),5.86(s,2H),2.06(t,J=18.9Hz,3H)。

實例162：1-(2-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z測得為355.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.82(d,J=2.02Hz,1H),8.59(dt,J=4.84,1.19Hz,1H),8.36(d, J=1.16Hz,1H),7.97(dd,J=1.88,1.01Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J=7.51Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.23(ddd,J=7.51,4.91,0.87Hz,1H),7.07(d,J=7.80Hz,1H),5.79(s,2H)。

實例163：1-(3-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z測得為355.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(d,J=2.02Hz,1 H),8.92(s,1 H),8.86-8.76(m,2 H),8.49(d,J=0.87Hz,1 H),8.31(d,J=8.09Hz,1 H),8.25-8.14(m,2 H),7.90(dd,J=7.95,5.64Hz,1 H),7.88-7.76(m,2 H),6.00(s,2 H)。

實例164：1-(4-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物42)及4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z測得為355.1[M+H]⁺。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 8.86(d,J=1.73Hz,1 H),8.66-8.46(m,2 H),8.40(d,J=0.87Hz,1 H),7.84(s,1 H),7.78(d,J=7.80Hz,1 H),7.76-7.73(m,1 H),7.73-7.68(m,1 H),7.67-7.61(m,1 H),7.06(d,J=6.07Hz,2 H),5.69(s,2 H)。

實例165：1-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用5-(氯甲基)-2-甲基吡啶鹽酸鹽代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.74(m,1H),8.51-8.49(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.20-8.14(m,2H),7.85-7.76(m,2H),7.59(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),5.76(s,2H),2.41(s,3H)。

實例166：1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物47)及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR (500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.66(m,1H),8.45-8.43(m,1H),8.36-8.34(m,1H),8.18-8.14(m,2H),7.87-7.75(m,2H),7.16-7.09(m,2H),5.83(s,2H),2.56(s,3H)。

實例167：1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.74(m,1H),8.43-8.39(m,2H),8.34-8.32(m,1H),8.20-8.15(m,2H),7.85-7.77(m,2H),7.53-7.50(m,1H),5.77(s,2H),2.26-2.22(m,3H)。

實例168：1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物52)及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。 MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.73(m,1H),8.64(d,J=5.6Hz,1H),8.47-8.45(m,1H),8.38(s,1H),8.21-8.15(m,2H),7.87-7.77(m,2H),7.73(d,J=5.6Hz,1H),5.94(s,2H),2.53(s,3H)。

實例169：1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄之計算質量為372.1；m/z測得為373.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.79-8.77(m,1H),8.4-8.40(m,1H),8.34-8.31(m,1H),8.21-8.16(m,2H),7.93(td,J=8.2,2.6Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.16-7.13(m,1H),5.82(s,2H)。

實例170：1-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)-2-氟吡啶代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄之計算質量為372.1；m/z 測得為373.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.76-8.72(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.21-8.15(m,3H),7.86-7.76(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.34-7.29(m,1H),5.85(s,2H)。

實例171：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5-氟吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中間物7)代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄之計算質量為372.1；m/z測得為373.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.78-8.75(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.48(t,J=1.8Hz,1H),8.44-8.43(m,1H),8.21-8.16(m,2H),7.85-7.77(m,2H),7.69-7.64(m,1H),5.87(s,2H)。

實例172：1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為 384.1；m/z測得為385.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.69-8.67(m,1H),8.41-8.39(m,1H),8.20-8.16(m,2H),8.10(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.19-7.15(m,1H),6.92(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.72(s,2H),3.88(s,3H)。

實例173：1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶鹽酸鹽代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為384.1；m/z測得為385.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.78-8.75(m,1H),8.43-8.41(m,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.20-8.16(m,3H),7.85-7.77(m,2H),7.35-7.33(m,1H),5.80(s,2H),3.78(s,3H)。

實例174：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中間物9)代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)： C₂₀H₁₂F₆N₄之計算質量為422.1；m/z測得為423.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.98(d,J=1.9Hz,1H),8.81-8.77(m,2H),8.46-8.45(m,1H),8.21-8.15(m,2H),7.94-7.76(m,4H),5.95(s,2H)。

實例175：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中間物10)代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₆N₄之計算質量為422.1；m/z測得為423.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.94-8.92(m,1H),8.88-8.86(m,1H),8.81-8.79(m,1H),8.46-8.44(m,1H),8.23-8.16(m,3H),7.86-7.77(m,2H),5.93(s,2H)。

實例176：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中間物11)代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₆N₄之計算質量為422.1；m/z測得為423.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.9Hz,1H),8.82(d,J=5.1Hz,1H),8.76-8.74(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.32(s,1H),8.22-8.16(m,2H),7.87-7.77(m,3H),6.01(s,2H)。

實例177：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物50)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄之計算質量為318.1；m/z測得為319.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.63-8.58(m,2H),8.50-8.47(m,1H),8.38-8.36(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.72-7.65(m,2H),7.37-7.28(m,2H),5.79(s,2H),2.37-3.31(m,3H)。

實例178：3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-3-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物16)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.3[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.8Hz,1H),8.69-8.63(m,1H),8.64-8.58(m,1H),8.51(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.76-7.66(m,2H),7.42-7.28(m,2H),5.67(s,2H),2.38-2.31(m,3H)。

實例179：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物47)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₄之計算質量為332.1；m/z測得為333.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.52-8.49(m,1H),8.40-8.39(m,1H),8.36-8.34(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.15-7.07(m,2H),5.80(s,2H),2.55(s,3H),2.35-2.32(m,3H)。

實例180：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物51)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₄之計算質量為332.1；m/z測得為333.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90-8.86(m,1H),8.69-8.51(m,3H),8.42-8.39(m,1H),7.91(s,1H),7.81-7.77(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.35-7.30(m,1H),5.84(s,2H),2.36-2.33(m,6H)。

實例181：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物52)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₄之計算質量為332.1；m/z測得為333.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.63(d,J=5.5Hz,1H),8.60-8.58(m,1H),8.42-8.41(m,1H),8.36(s,1H),7.81-7.77(m,1H),7.74-7.67(m,2H),7.35-7.30(m,1H),5.91(s,2H),2.53(s,3H),2.36-2.33(m,3H)。

實例182：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.63-8.60(m,1H),8.38-8.36(m,1H),8.33-8.31(m,1H),7.92(td,J=8.2,2.6Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.15(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.79(s,2H),2.36-2.33(m,3H)。

實例183：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.87(d,J=1.9Hz,1H),8.62-8.60(m,1H),8.52(d,J=2.7Hz,1H),8.47(t,J=1.8Hz,1H),8.40(d,J=1.0Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.72-7.63(m,2H),7.34-7.29(m,1H),5.84(s,2H),2.36-2.33(m,3H)。

實例184：6-(3,5-二氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物52)及(3,5-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.00(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.73(m,1H),8.62(d,J=5.5Hz,1H),8.47-8.44(m,1H),8.38(s,1H),7.73-7.65(m,3H),7.36(tt,J=9.3,2.3Hz,1H),5.91(s,2H),2.53(s,3H)。

實例185：6-(3,5-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(3,5-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁F₃N₄之計算質量為340.1；m/z測得為341.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.78-8.76(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.50-8.48(m,1H),8.44-8.42(m,1H),7.73-7.64(m,3H),7.35(tt,J=9.2,2.3Hz,1H),5.84(s,2H)。

實例186：6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₂N₄之計算質量為322.1；m/z測得為323.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.59(m,1H),8.53-8.50(m,1H),8.40-8.38(m,1H),7.99(ddd,J=12.2,7.7,2.3Hz,1H),7.79(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.15-7.12(m,1H),5.88(s,2H)。

實例187：6-(3,4-二氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物50)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₂N₄之計算質量為322.1；m/z測得為323.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.77-8.74(m,1H),8.71-8.69(m,1H),8.65-8.61(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.04-7.96(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.68-7.58(m,2H),5.86(s,2H)。

實例188：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物47)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.61-8.59(m,1H),8.43-8.41(m,1H),8.36-8.34(m,1H),7.99(ddd,J=12.2,7.7,2.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.16-7.09(m,2H),5.79(s,2H),2.56(s,3H)。

實例189：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物51)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.69-8.67(m,1H),8.43-8.41(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.34-8.32(m,1H),8.01(ddd,J=12.2,7.7,2.3Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.66-7.60(m,1H),7.53-7.50(m,1H),5.74(s,2H),2.24(d,J=0.8Hz,3H)。

實例190：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物52)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.63(m,2H),8.46-8.44(m,1H),8.40(s,1H),8.00(ddd,J=12.1,7.8,2.3Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.68-7.60(m,1H),5.92(s,2H),2.55(s,3H)。

實例191：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁F₃N₄之計算質量為340.1；m/z測得為341.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.72-8.68(m,1H),8.40-8.38(d,J=1.0Hz,1H),8.34-8.32(m,1H),8.01(ddd,J=12.2,7.8,2.3Hz,1H),7.94(td,J=8.2,2.5Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.15(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.79(s,2H)。

實例192：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁F₃N₄之計算質量為340.1；m/z測得為341.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.72-8.69(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.49-8.48(m,1H),8.43-8.41(m,1H),8.01(ddd,J=12.2,7.7,2.3Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.70-7.60(m,2H),5.83(s,2H)。

實例193：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及(3,4-二氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄O之計算質量為352.1；m/z測得為353.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.73-8.64(m,1H),8.42-8.36(m,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.19-8.14(m,1H),8.06-7.95(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.69-7.56(m,1H),7.37-7.28(m,1H),5.76(s,2H),3.78(s,3H)。

實例194：1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物17)及(3,4-二氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄O之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.67(m,1H),8.51-8.46(m,1H),8.44-8.41(m,1H),8.42-8.41(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.68-7.59(m,2H),7.28(t,J=73.2Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例195：6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁ClF₂N₄之計算質量為356.1；m/z測得為357.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.72-8.69(m,1H),8.52(d,J= 2.7Hz,1H),8.49-8.47(m,1H),8.43-8.40(m,1H),8.13(dd,J=7.1,2.4Hz,1H),7.90(ddd,J=8.5,4.6,2.4Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,1H),5.83(s,2H)。

實例196：6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及(3-氯-4-氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄ClFN₄O之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.69(m,1H),8.40(d,J=0.9Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.19-8.16(m,1H),8.12(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.35-7.31(m,1H),5.77(s,2H),3.78(s,3H)。

實例197：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z 測得為355.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.58(m,1H),8.51-8.47(m,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.74(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.28(t,J=54.4Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),5.88(s,2H)。

實例198：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物25)及3-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z測得為355.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.74-8.69(m,1H),8.65-8.58(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.43-8.38(m,1H),8.14-8.04(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.63-7.53(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30(t,J=54.2Hz,1H),5.81(s,2H)。

實例199：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物35)及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.73(d,J=1.9Hz,1H),8.64-8.51(m,2H),7.85-7.75(m,1H),7.73-7.63(m,2H),7.58-7.47(m,1H),7.34-7.20(m,2H),6.97(t,J=54.9Hz,1H),5.59(s,2H),2.72(s,3H)。

實例200：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.74-8.63(m,1H),8.45-8.37(m,2H),8.36-8.30(m,1H),8.14-8.02(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.76(s,2H),2.24(s,3H)。

實例201：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄之計算質量為372.1；m/z測得為373.1[M+H]⁺。

實例202：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄之計算質量為372.1；m/z測得為373.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.1Hz,1H),8.75-8.66(m,1H),8.52(d,J=2.7Hz,1H),8.49-8.45(m,1H),8.42(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.85(s,2H)。

實例203：5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基1甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₃N₅之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.73-8.66(m,1H),8.47-8.39(m,1H),8.29-8.21(m,1H),8.16-8.03(m,2H),7.65-7.52(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.87(s,2H)。

實例204：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為384.1；m/z測得為385.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(d,J=1.9Hz,1H),8.73-8.67(m,1H),8.39-8.33(m,1H),8.29-8.24(m,1H),8.14-8.03(m,2H),7.67(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),5.70(s,2H),3.80(s,3H)。

實例205：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為384.1；m/z測得為385.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.69-8.62(m,1H),8.43-8.33(m,1H),8.13-8.03(m,2H),7.67-7.58(m,1H),7.60-7.52(m,1H),7.28(t,J=54.1Hz,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=7.3Hz,1H),5.79(s,2H),3.63(s,3H)。

實例206：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為384.1；m/z測得為385.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.65-8.55(m,1H),8.43-8.33(m,1H),8.17-8.01(m,3H),7.62-7.51 (m,1H),7.29(t,J=54.1Hz,1H),7.16(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),6.91(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.70(s,2H),3.88(s,3H)。

實例207：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)-3-甲氧基吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為384.1；m/z測得為385.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.73-8.69(m,1H),8.43-8.38(m,1H),8.22(d,J=2.7Hz,1H),8.19-8.14(m,1H),8.13-8.06(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.79(s,2H),3.78(s,3H)。

實例208：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-氯-5-(氯甲基)吡啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂ClF₃N₄之計算質量為 388.1；m/z測得為389.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.67(m,1H),8.59-8.56(m,1H),8.55(d,J=1.9Hz,1H),8.48-8.38(m,1H),8.17-8.01(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.66-7.52(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例209：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-5-(二氟甲基)吡啶(中間物4)代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₃F₅N₄之計算質量為404.1；m/z測得為405.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.80-8.76(m,1H),8.73(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.73-8.69(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),8.14-8.05(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),7.13(t,J=55.2Hz,1H),5.89(s,2H)。

實例210：1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例12之方式，使用3-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)吡啶(中間物3)代替3-(氯甲基)吡啶製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₃F₅N₅O之計算質量為420.1；m/z測得為421.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.71(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.49-8.47(m,1H),8.44-8.41(m,2H),8.11-8.06(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),7.28(t,J=73.0Hz,1H),5.85(s,2H)。

實例211：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯(中間物10)代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₆N₄之計算質量為422.1；m/z測得為423.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94-8.90(m,2H),8.88-8.84(m,1H),8.75-8.71(m,1H),8.45-8.42(m,1H),8.22-8.18(m,1H),8.12-8.07(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.92(s,2H)。

實例212：5-[[6-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₃N₅之計算質量為379.1；m/z測得為380.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.79-8.69(m,1H),8.66-8.58(m,1H),8.46(s,1H),8.31-8.22(m,1H),7.96-7.86(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.32(t,J=54.2Hz,1H),5.86(s,2H)。

實例213：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物18)及(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂ClF₃N₄之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.76-8.69(m,1H),8.67-8.60(m,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.56-8.53(m,1H),8.46(s,1H),7.95-7.83(m,2H),7.81-7.70(m,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.32(t,J=54.2Hz,1H),5.82(s,2H)。

實例214：6-(3,4-二氯苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(3,4-二氯苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁Cl₂FN₄之計算質量為372.0；m/z測得為373.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.78-8.74(m,1H),8.42-8.39(m,1H),8.34-8.31(m,1H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),7.93(td,J=8.2,2.5Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.83-7.80(m,1H),7.15(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),5.80(s,2H)。

實例215：6-(3,4-二氯苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及(3,4-二氯苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄Cl₂N₄O之計算質量為384.0；m/z測得為385.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.74(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.41(d,J=1.0Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.19-8.15(m,2H),7.88(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),5.78(s,2H),3.78(s,3H)。

實例216：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及3-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄之計算質量為368.1；m/z測得為369.1[M+H]⁺。¹H NMHR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.66(m,1H),8.63-8.58(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.07-7.99(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.56(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),5.81(s,2H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例217：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及3-(氯甲基)-5-甲基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₄之計算質量為382.1；m/z測得為383.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.73-8.63(m,1H),8.46-8.37(m, 2H),8.36-8.29(m,1H),8.10-7.99(m,1H),8.01-7.92(m,1H),7.56(dd,J=11.2,8.7Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),5.77(s,2H),2.24(s,3H),2.10(t,J=19.2Hz,3H)。

實例218：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及3-(氯甲基)-5-氟吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₄之計算質量為386.1；m/z測得為387.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.74-8.64(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.49-8.43(m,1H),8.42(s,1H),8.10-7.99(m,1H),8.00-7.93(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.56(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),5.85(s,2H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例219：5-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及2-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₄F₃N₅之計算質量為393.1；m/z測得為394.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-8.94(m,1H),8.94-8.89(m,1H),8.88-8.83(m,1H),8.71-8.66(m,1H),8.43(s,1H),8.28-8.23(m,1H),8.08-8.01(m,1H),8.00-7.95(m,1H),7.61-7.52(m,1H),5.87(s,2H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例220：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₄O之計算質量為398.1；m/z測得為399.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.72-8.65(m,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),8.08-8.00(m,1H),8.00-7.92(m,1H),7.56(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),5.79(s,2H),3.78(s,3H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例221：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及3-氯-5-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₄ClF₃N₄之計算質量為402.1；m/z測得為403.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.2Hz,1H),8.72-8.67(m,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.55-8.52(m,1H),8.42(s,1H),8.07-8.01(m,1H),8.01-7.95(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.61-7.52(m,1H),5.83(s,2H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例222：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄O之計算質量為370.1；m/z測得為371.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.58-8.53(m,1H),8.51-8.47(m,1H),8.41-8.36(m,1H),7.85(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.58(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.12-7.07(m,1H),5.87(s,2H)。

實例223：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄O之計算質量為370.1；m/z測得為371.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.69-8.65(m,1H),8.64-8.58(m,1H),8.49(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.43-8.37(m,1H),7.87(dd,J=7.6,2.2Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.60(dd,J=10.4,8.8Hz,1H),7.38(t,J=73.3Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),5.80(s,2H)。

實例224：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-5-甲基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O之計算質量為384.1；m/z測得為385.1[M+H]⁺。¹H NMR (500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.66-8.63(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.40-8.38(m,1H),8.35-8.31(m,1H),7.86(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.82-7.77(m,1H),7.60(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),5.75(s,2H),2.24(s,3H)。

實例225：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-5-氟吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₄O之計算質量為388.1；m/z測得為389.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.68-8.64(m,1H),8.54-8.50(m,1H),8.49-8.45(m,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),7.87(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.60(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),5.84(s,2H)。

實例226：5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₂F₃N₅O之計算質量為395.1；m/z測得為396.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.69-8.64(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),8.28-8.23(m,1H),7.87(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.61(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),5.86(s,2H)。

實例227：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O₂之計算質量為400.1；m/z測得為401.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.64(m,1H),8.37(s,1H),8.29-8.24(m,1H),7.91-7.83(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.67(dd,J=8.6,2.5 Hz,1H),7.60(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),6.76(d,J=8.5Hz,1H),5.69(s,2H),3.80(s,3H)。

實例228：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)-6-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O₂之計算質量為400.1；m/z測得為401.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.65-8.57(m,1H),8.42-8.35(m,1H),7.85(dd,J=7.7,2.2Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.57(dd,J=10.4,8.6Hz,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),6.62(d,J=7.3Hz,1H),5.78(s,2H),3.63(s,3H)。

實例229：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O₂之計算質量為400.1；m/z測得為401.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.57-8.53(m,1H),8.38(d,J=1.0Hz,1H),8.10(dd,J=5.0,1.8Hz,1H),7.86(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.59(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),6.91(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.69(s,2H),3.88(s,3H)。

實例230：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₄O₂之計算質量為400.1；m/z測得為401.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.62(m,1H),8.40(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.18-8.14(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.61(dd,J=10.7,8.6Hz,1H),7.38(t,J=72.8Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),5.78(s,2H),3.78(s,3H)。

實例231：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-氯-5-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂ClF₃N₄O之計算質量為404.1；m/z測得為405.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96-8.87(m,1H),8.72-8.65(m,1H),8.62-8.50(m,2H),8.47-8.38(m,1H),7.93-7.83(m,2H),7.84-7.74(m,1H),7.67-7.55(m,1H),7.38(t,J=73.0Hz,1H),5.82(s,2H)。

實例232：6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及2-(4-氯-3-(二氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅ClF₂N₄O之計算質量為400.1；m/z測得為401.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.77-8.71(m,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),8.15-8.12(m,1H),8.08-8.03(m,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30(t,J=54.1Hz,1H),5.80(s,2H),3.78(s,3H)。

實例233：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₁F₅N₄之計算質量為390.1；m/z測得為391.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.74(m,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.48-8.46(t,J=1.8Hz,1H),8.44-8.42(d,J=1.1Hz,1H),8.26-8.19(m,2H),7.73(dd,J=10.6,8.7Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),5.85(s,2H)。

實例234：6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₄O之計算質量為402.1；m/z測得為403.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.74(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.41(d,J=1.0Hz,1H),8.26-8.18(m,3H),8.17(d,J=1.8Hz, 1H),7.72(dd,J=10.7,8.7Hz,1H),7.34(dd,J=2.8,1.8Hz,1H),5.78(s,2H),3.78(s,3H)。

實例235：6-(3-溴-4-氟苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(3-溴-4-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁BrF₂N₄之計算質量為401.2；m/z測得為403.1[M+H]⁺。

實例236：5-[[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及2-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₂₁H₁₄ClF₂N₅之計算質量為409.1；m/z測得為410.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.86(d,J=2.2Hz,1H),8.74-8.70(m,1H), 8.44(d,J=1.0Hz,1H),8.28-8.23(m,1H),8.04(d,J=2.2Hz,1H),8.00(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),5.88(s,2H),2.14(t,J=19.0Hz,3H)。

實例237：6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物18)及2-(4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₄Cl₂F₂N₄之計算質量為418.1；m/z測得為419.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.77-8.70(m,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.54(d,J=1.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.08-8.02(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.92-7.84(m,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),5.84(s,2H),2.14(t,J=19.0Hz,3H)。

實例238：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及3-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃ClF₂N₄O之計算質量為386.1；m/z測得為387.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.73-8.68(m,1H),8.64-8.58(m,1H),8.49(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),7.89-7.81(m,1H),7.81-7.75(m,2H),7.72-7.64(m,1H),7.44(t,J=73.3Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),5.81(s,2H)。

實例239：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及3-(氯甲基)-5-甲基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅ClF₂N₄O之計算質量為400.1；m/z測得為401.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.72-8.66(m,1H),8.44-8.37(m,2H),8.36-8.30(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.82-7.75(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),5.76(s,2H),2.24(s,3H)。

實例240：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及3-(氯甲基)-5-氟吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂ClF₃N₄O之計算質量為404.1；m/z測得為405.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.70(dd,J=2.0,1.1Hz,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.48-8.45(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.43(t,J=73.2Hz,1H),5.85(s,2H)。

實例241：5-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用5-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)菸鹼甲腈(中間物21)及2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₂ClF₂N₅O之計算質量為411.1；m/z測得為412.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.73-8.68(m, 1H),8.44(s,1H),8.29-8.23(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.82-7.75(m,2H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),5.87(s,2H)。

實例242：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例11步驟A之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及3-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶製造。MS(ESI)：C₂₀H₁₅ClF₂N₄O₂之計算質量為416.1；m/z測得為417.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94-8.91(m,1H),8.71-8.68(m,1H),8.41(s,1H),8.24-8.20(m,1H),8.18-8.13(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,2H),7.43(t,J=73.2Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),5.78(s,2H),3.78(s,3H)。

實例243：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及3-氯-5-(氯甲基)吡啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₂Cl₂F₂N₄O之計算質量為420.0；m/z測得為421.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.75-8.67(m,1H),8.57(d,J=2.4Hz,1H),8.54(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.82-7.75(m,2H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例244：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68(t,J=1.9Hz,1H),8.50-8.47(m,1H),8.40-8.36(m,1H),8.38-8.36(m,1H),7.75(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.15-7.11(m,1H),5.85(s,2H),2.26-2.23(m,3H)。

實例245：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物50)且使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄之計算質量為336.1；m/z測得為337.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.73-8.71(m,1H),8.69(t,J=2.0Hz,1H),8.62-8.59(m,1H),8.53-8.51(m,1H),8.44-8.42(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.30-7.23(m,1H),5.85(s,2H),2.28-2.23(m,3H)。

實例246：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物51)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₄之計算質量為350.1；m/z測得為351.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.67(t,J=1.9Hz,1H),8.51-8.49(m,1H),8.42-8.39(m,2H),8.34-8.32(m,1H),7.60-7.50(m,2H),7.29-7.23(m,1H),5.74(s,2H),2.28-2.22(m,6H)。

實例247：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物52)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₄之計算質量為350.1；m/z測得為351.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71(t,J=1.9Hz,1H),8.60(d,J=5.5Hz,1H),8.52-8.49(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.36(s,1H),7.67(d,J=5.5Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.90(s,2H),2.27-2.24(m,3H)。

實例248：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物49)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z測得為355.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68(t,J=1.9Hz,1H),8.54-8.52(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.32-8.30(m,1H),7.91(td,J=8.2,2.5Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.14(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),5.79(s,2H),2.27-2.24(m,3H)。

實例249：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄之計算質量為354.1；m/z測得為355.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69(t,J=1.9Hz,1H),8.55-8.51(m,2H),8.48-8.45(m,1H),8.44-8.42(m,1H),7.69-7.64(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.29-7.23(m,1H),5.83(s,2H),2.27-2.24(m,3H)。

實例250：1-(2-吡啶基甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物53)及(3,4,5-三氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₁F₃N₄之計算質量為340.1；m/z測得為341.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.67-8.65(m,1H),8.50-8.47(m,1H),8.41-8.39(m,1H),7.95-7.88(m,2H),7.75(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.10-7.07(m,1H),5.86(s,2H)。

實例251：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物54)及(3,4,5-三氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₀F₄N₄之計算質量為358.1；m/z測得為359.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.76-8.74(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.49(t,J=1.8Hz,1H),8.43(d,J=0.9Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.70-7.66(m,1H),5.83(s,2H)。

實例252：1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物14)及(3,4,5-三氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₄O之計算質量為370.1；m/z測得為371.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.76-8.72(m,1H),8.44-8.38(m,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.18(d,J=1.7Hz,1H),7.98-7.88(m,2H),7.37-7.30(m,1H),5.76(s,2H),3.78(s,3H)。

實例253：1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於中間物25之方式，使用6-溴-1-((5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物17)及(3,4,5-三氟苯基)硼酸製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₁F₅N₄O之計算質量為406.1；m/z測得為407.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.80-8.71(m,1H),8.52-8.46(m,1H),8.46-8.38(m,2H),8.01-7.86(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.29(t,J=73.2Hz,1H),5.82(s,2H)。

實例254：1-(嗒

-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用嗒

-4-基甲基甲磺酸酯(中間物8)代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19-9.17(m,1H),9.16-9.13(m,1H),8.99(d,J=1.9Hz,1H),8.75-8.72(m,1H),8.51-8.46(m,1H),8.20-8.13(m,2H),7.85-7.76(m,2H),7.39-7.34(m,1H),5.91(s,2H)。

實例255：6-(間甲苯基)-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及間甲苯基硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₅N₅之計算質量為301.1；m/z測得為302.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.57-8.54(m,1H),8.41-8.38(m,1H),7.68-7.64(m,2H),7.64-7.59(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.30-7.25(m,1H),6.10(s,2H),2.42(s,3H)。

實例256：6-(3-氟苯基)-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(3-氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₂FN₅之計算質量為305.1；m/z測得為306.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.68-8.66(m,1H),8.43-8.41(m,1H),7.76-7.69(m,2H),7.67(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.46(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.10(s,2H)。

實例257：6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29)及3-(氯甲基)嗒

製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅之計算質量為351.1；m/z測得為352.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.71-8.64(m,1H),8.43(s,1H),8.03-7.91(m,2H),7.73-7.60(m,3H),7.44(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),6.12(s,2H),2.06(t,J=18.9Hz,3H)。

實例258：1-(嗒

-3-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.98(d,J=1.9Hz,1H),8.75-8.73(m,1H),8.44-8.43(m,1H),8.20-8.15(m,2H),7.84-7.76(m,2H),7.66(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.44(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),6.12(s,2H)。

實例259：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(4-氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄FN₅之計算質量為319.1；m/z測得為320.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.58-8.55(m,1H),8.41-8.38(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.71-7.65(m,2H),7.45(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),6.09(s,2H),2.35-2.32(m,3H)。

實例260：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及3-(氯甲基)嗒

製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.69-8.62(m,1H),8.47-8.37(m,1H),8.08-7.99(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.66(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.55(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),6.11(s,2H),2.09(t,J=19.1Hz,3H)。

實例261：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)嗒

代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.20-9.13(m,1H),8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.70-8.64(m,1H),8.42(s,1H),8.15-8.03(m,2H),7.66(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.44(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.29(t,J=54.1Hz,1H),6.10(s,2H)。

實例262：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嗒

-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-(氯甲基)-6-甲基嗒

(中間物2)代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.66-8.62(m,1H),8.40(d,J=0.9Hz,1H),8.11-8.04(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.29(t,J=54.2Hz,1H),6.05(s,2H),2.57(s,3H)。

實例263：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例12之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)嗒

製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅O之計算質量為371.1；m/z測得為372.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19-9.14(m,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.65-8.60(m,1H),8.44-8.40(m,1H),7.86(dd,J=7.5,2.2Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.66(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.59(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),6.09(s,2H)。

實例264：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嗒

-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及3-(氯甲基)-6-甲基嗒

(中間物2)製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]⁺。 ¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.65-8.56(m,1H),8.44-8.36(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.61(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),6.04(s,2H),2.57(s,3H)。

實例265：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及3-(氯甲基)嗒

製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂ClF₂N₅O之計算質量為387.1；m/z測得為388.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.19-9.12(m,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.69-8.64(m,1H),8.45-8.42(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.80-7.74(m,2H),7.67(dd,J=8.5,5.0Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),7.44(t,J=73.8Hz,1H),6.10(s,2H)。

實例266：6-(3,4-二氟苯基)-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(3,4-二氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)： C₁₇H₁₁F₂N₅之計算質量為323.1；m/z測得為324.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.67-8.65(m,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),8.00(ddd,J=12.2,7.7,2.3Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.67(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.46(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),6.09(s,2H)。

實例267：6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(4-氯-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₄ClN₅之計算質量為335.1；m/z測得為336.0[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ 9.16(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.62-8.59(m,1H),8.41-8.40(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.71-7.64(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.09(s,2H),2.44(s,3H)。

實例268：1-(嗒

-3-基甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(3,4,5-三氟苯基)硼酸製備。MS(ESI)： C₁₇H₁₀F₃N₅之計算質量為341.1；m/z測得為342.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.73-8.70(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),7.96-7.88(m,2H),7.67(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),6.08(s,2H)。

實例269：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(嗒

-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用6-溴-1-(嗒

-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物48)及(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₂N₅之計算質量為337.1；m/z測得為338.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.17(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.71(t,J=1.9Hz,1H),8.46-8.44(m,1H),8.44-8.42(m,1H),7.67(dd,J=8.5,4.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.48(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.08(s,2H),2.26-2,24(m,3H)。

實例270：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)嘧啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12-9.07(m,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.76-8.71(m,1H),8.65-8.60(m,1H),8.47-8.42(m,1H),8.11-8.04(m,2H),7.61-7.52(m,1H),7.28(t,J=54.1Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),5.94(s,2H)。

實例271：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及4-(氯甲基)嘧啶啶製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅O之計算質量為371.1；m/z測得為372.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14-9.06(m,1H),8.96-8.90(m,1H),8.73(dd,J=5.2,1.7Hz,1H),8.61-8.55(m,1H),8.48-8.41(m,1H),7.89-7.81(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.63-7.52(m,1H),7.37(t,J=73.3Hz,1H),7.17-7.08(m,1H),5.93(s,2H)。

實例272：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(吡

-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用2-(氯甲基)吡

代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.66-8.63(m,1H),8.59(d,J=1.5Hz,1H),8.59-8.56(m,1H),8.56-8.54(m,1H),8.39(d,J=1.0Hz,1H),8.11-8.05(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.29(t,J=54.1Hz,1H),5.97(s,2H)。

實例273：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(吡

-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及2-(氯甲基)吡

製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅O之計算質量為371.1；m/z測得為372.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97-8.86(m,1H),8.65-8.58(m,2H),8.60-8.51(m,2H),8.44-8.36(m,1H),7.91-7.82(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),5.96(s,2H)。

實例274：6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例12之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物29)及5-(氯甲基)嘧啶製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅之計算質量為351.1；m/z測得為352.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(s,1H),8.98-8.91(m,1H),8.82(s,2H),8.77-8.70(m,1H),8.46-8.40(m,1H),8.05-7.93(m,2H),7.74-7.62(m,2H),5.85(s,2H),2.07(t,J=18.9Hz,3H)。

實例275：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用5-(氯甲基)嘧啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅之計算質量為355.1；m/z測得為356.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.82(s,2H),8.76-8.70(m,1H),8.43(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.64-7.54(m,1H),7.31(t,J=54.1Hz,1H),5.84(s,2H。

實例276：1-(嘧啶-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶鹽酸鹽。

標題化合物係以類似於實例6之方式，使用5-嘧啶甲醇代替4-(羥基甲基)嘧啶製備。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.14(s,1 H),9.00(d,J=1.73Hz,1 H),8.92-8.79(m,3 H),8.46(s,1 H),8.28-8.15(m,2 H),7.74-7.90-7.74(m,2 H),5.87(s,2 H)。

實例277：6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例12之方式，使用6-(3-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物28)及5-(氯甲基)嘧啶製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.82(s,2H),8.75-8.68(m,1H),8.45-8.39(m,1H),8.09-8.01(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.57(dd,J=11.0,8.6Hz,1H),5.84(s,2H),2.10(t,J=19.1Hz,3H)。

實例278：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例12之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及5-(氯甲基)嘧啶製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅O之計算質量為371.1；m/z測得為372.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(s,1H),8.91(d,J=1.9Hz,1H),8.82(s,2H),8.72-8.66(m,1H),8.44-8.39(m,1H),7.92-7.85(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.58(dd,J=10.4,8.7Hz,1H),7.38(t,J=73.2Hz,1H),5.83(s,2H)。

實例279：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例12之方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物27)及5-(氯甲基)嘧啶製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₂ClF₂N₅O之計算質量為387.1；m/z測得為388.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 9.13(s,1H),8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.82(s,2H),8.77-8.69(m,1H),8.47-8.40(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.82-7.76(m,2H),7.44(t,J=73.2Hz,1H),5.84(s,2H)。

實例280：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-6-甲基嘧啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.99-8.88(m,2H),8.64-8.58(m,1H),8.47-8.40(m,1H),8.13-8.03(m,2H),7.62-7.52(m,1H),7.29(t,J=54.1Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),5.87(s,2H),2.39(s,3H)。

實例281：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及4-(氯甲基)-6-甲基嘧啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.95-8.93(m,1H),8.93-8.92(m,1H),8.59-8.55(m,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.81-7.75(m,1H), 7.58(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.36(t,J=73.2Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),5.86(s,2H),2.40(s,3H)。

實例282：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-2-甲基嘧啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.65-8.61(m,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.48-8.43(m,1H),8.13-8.03(m,2H),7.62-7.51(m,1H),7.28(t,J=54.1Hz,1H),6.71(d,J=5.2Hz,1H),5.87(s,2H),2.58(s,3H)。

實例283：1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例6之方式，使用(2-甲基嘧啶-4-基)甲醇代替4-(羥基甲基)嘧啶製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.1[M+H]⁺。

實例284：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及4-(氯甲基)-2-甲基嘧啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.63-8.53(m,2H),8.50-8.39(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.58(dd,J=10.1,9.0Hz,1H),7.36(t,J=73.2Hz,1H),6.71(d,J=5.2Hz,1H),5.86(s,2H),2.58(s,3H)。

實例285：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶三氟乙酸鹽。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替(3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₂N₅之計算質量為337.1；m/z測得為338.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.75 -8.69(m,3H),8.42-8.38(m,1H),8.05-7.99(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.68-7.60(m,1H),5.76(s,2H),2.58(s,3H)。

實例286：6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例4之方式，使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸代替(3-(三氟甲基)苯基)硼酸製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₆ClN₅之計算質量為349.1；m/z測得為350.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.89(d,J=1.9Hz,1H),8.72(s,2H),8.68-8.66(m,1H),8.39-8.38(m,1H),7.89-7.86(m,1H),7.73-7.69(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),5.77(s,2H),2.57(s,3H),2.45(s,3H)。

實例287：1-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例1之方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基嘧啶代替2-(氯甲基)嘧啶鹽酸鹽製備。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅之計算質量為369.1；m/z測得為370.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.96(d,J=1.9Hz, 1H),8.64-8.62(m,1H),8.58-8.55(m,2H),8.38-8.35(m,1H),8.18-8.13(m,2H),7.84-7.74(m,2H),5.97(s,2H),2.22(s,3H)。

實例288：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-6-甲氧基嘧啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O之計算質量為385.1；m/z測得為386.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=1.9Hz,1H),8.70(d,J=1.1Hz,1H),8.63-8.59(m,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),8.12-8.04(m,2H),7.60-7.53(m,1H),7.28(t,J=54.1Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),5.83(s,2H),3.88(s,3H)。

實例289：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及4-(氯甲基)-6-甲氧基嘧啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O₂之計算質量為401.1；m/z測得為402.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.70(d,J=1.1Hz,1H),8.59-8.54(m,1H),8.42(d,J=1.0Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,2.3Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.58(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),7.37(t,J=73.2Hz,1H),6.52-6.49(m,1H),5.82(s,2H),3.88(s,3H)。

實例290：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用4-(氯甲基)-2-甲氧基嘧啶代替2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-

唑製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O之計算質量為385.1；m/z測得為386.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.65-8.59(m,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.47-8.40(m,1H),8.12-8.03(m,2H),7.61-7.51(m,1H),7.28(t,J=54.1Hz,1H),6.66(d,J=5.0Hz,1H),5.86(s,2H),3.79(s,3H)。

實例291：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶。

標題化合物係以類似於實例8之方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物26)及4-(氯甲基)-2-甲氧基嘧啶製造。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O₂之計算質量為401.1；m/z測得為402.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(d,J=1.9Hz,1H),8.61-8.55(m,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.46-8.42(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.59(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),7.36(t,J=73.2Hz,1H),6.66(d,J=5.0Hz,1H),5.85(s,2H),3.79(s,3H)。

實例292：(5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲醇。

步驟A，2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-

二唑：將6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物65，187mg，0.709mmol)、2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(氯甲基)-1,3,4-

二唑(205mg,0.780mmol)、及碳酸銫(347mg,1.06mmol)溶於DMF(3mL)中，並在r.t.下攪拌一小時。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間，將有機層用水洗滌2次、乾燥(MgSO₄)並濃縮。純化(FCC，SiO₂，0至100%乙酸乙酯/己烷)提供310mg(0.633mmol，產率89%)的標題產物。MS(ESI)：C₂₃H₂₆F₃N₅O₂Si之計算質量為489.2；m/z測得為490.2[M+H]⁺。

步驟B，(5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲醇：將2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-

二唑(263mg,0.537mmol)及氟化銫(816mg,5.37mmol)溶於MeCN(10mL)中，並在r.t.下攪拌整夜。將反應混合物用甲醇稀釋、濃縮至Celite^®上、並在矽膠上純化(50至100%乙酸乙酯/己烷)，隨後藉由逆相HPLC(方法F)純化，以獲得66.7mg(0.178mmol，產率33%)的所欲產物。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₃N₅O₂之計算質量為375.1；m/z測得為376.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d ₄)δ 8.86(d,J=1.9Hz,1H),8.48(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.31(d,J=1.0Hz,1H),8.06-7.92(m,2H),7.50-7.39(m,1H),7.08(t,J=54.6Hz,1H),6.07(s,2H),4.69(s,2H)。

實例293：2-氟-5-(1-((5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲酸。

步驟A，乙基2-氟-5-(1-((5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲酸酯：向2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑(中間物19，120mg，0.408mmol)於二

烷(5mL)中之溶液添加3-乙氧基羰基-4-氟苯基硼酸(115mg,0.530mmol)、RuPhos Pd G3(17mg,0.020mmol)、及碳酸銫(399mg,1.22mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌整夜，使其冷卻至r.t.，並將其分配在水與DCM之間。將水層用DCM萃取2次，並將合併之有機層濃縮並在矽膠上純化(0至100%乙酸乙酯/己烷)，以獲得70mg(0.184mmol，產率45%)的所欲產物。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O₃之計算質量為381.1；m/z測得為382.2[M+H]⁺。

步驟B，2-氟-5-(1-((5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲酸：將乙基2-氟-5-(1-((5-甲基-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲酸酯(70mg,0.184mmol)溶解於MeOH(1mL)中，並添加1N NaOH水溶液(1mL)。將混合物在室溫下攪拌一小時，用1N HCl水溶液小心地酸化，並用DCM萃取5次。將合併之有機物濃縮並藉由逆相HPLC(方法G)純化，以獲得2.5mg(0.0071mmol，產率4%)的標題化合物。MS(ESI)：C₁₇H₁₂FN₅O₃之計算質量為353.1；m/z測得為354.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.80(d,J=1.9Hz,1H),8.31(d,J=1.0Hz,1H),8.24(dd,J=6.7,2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.82-7.75(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.80(s,2H),2.44(s,3H)。未觀察到羧酸質子。

實例294：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((6-(氟-18F)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

將在運送小瓶中之[¹⁸F]氟化物(獲自迴旋加速器設施)轉移至並補集在離子交換匣上。接著用碳酸氫鉀(1.09mg,0.011mmol)及Kryptofix 222(7.2mg,0.019mmol)於0.8mL乙腈/水(6/2,v/v)中之溶液將其洗提至Synthra RNPlus ®模組之反應容器(RV1)中。將溶劑在真空下於85℃之氮氣流下蒸發。添加無水CH₃CN(0.5mL)，並隨著將溫度提高至110℃重複上述程序3.5分鐘。接著將反應小瓶冷卻至70℃，之後將1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-6-(3-(二氟甲基)-4- 氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物68)於無水NMP(0.7mL)中之溶液(3.0mg,0.0069mmol)添加至反應容器中。將反應混合物在120℃下加熱10分鐘。接著將反應器冷卻至40℃，並用水(4.3mL)稀釋，並將內容物轉移至HPLC注射器迴路中以進行純化。

純化係藉HPLC使用半製備型Eclipse XDB-C18管柱(5μm,9.4mm×250mm)用10mM NH4OAc及MeCN(53：47 v/v)之混合物以4mL/min之流速且用UV在254nm偵測來執行。將經純化之放射示蹤劑溶液用30mL的水稀釋，並使其通過SepPak Light C-18匣。將C-18匣進一步用10mL的水洗滌，之後使用0.5mL EtOH洗提示蹤劑。將示蹤劑溶液進一步用4.5mL的鹽水稀釋。最終配方含有10%的乙醇濃度，適用於靜脈注射(IV)。

實例295：2-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基-1,2,3,4,5,6-¹³C₆)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑。

標題化合物係以類似於實例10之方式，使用2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基-1,2,3,4,5,6-¹³C₆)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(中間物67)及中間物19：2-((6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₁ ¹³C₆H₁₂F₃N₅O之計算質量為365.12；m/z測得為3668.1[M+H]⁺。

實例296：2-[[3-氘代-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。

步驟A：2-((3-溴-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑。標題化合物係以類似於實例8之方式，使用3-溴-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中間物66)及2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑製備。MS(ESI)：C₁₇H₁₁BrF₃N₅O之計算質量為437.0；m/z測得為438.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.85(d,J=1.9Hz,1H),8.00(d,J=1.8Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.34-7.28(m,1H),6.98(t,J=54.8Hz,1H),5.80(s,2H),2.51(s,3H)。

步驟B：2-[[3-氘代-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-

二唑。將Pd/C(10%,36mg,0.03mmol)在室溫下添加至2-((3-溴-6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-5-甲基-1,3,4-

二唑(15mg,0.03mmol)及DIPEA(59μL.0.3mmol)於DMF(1mL)中之混合物中。在添加Pd/C時，將反應混合物用D₂氣體(99.96原子%的D)吹掃。在10分鐘之後，將反應混合物用氮吹掃並過濾。將濾液在減壓下濃縮，且純化(FCC，SiO₂，於己烷中之0至99% EtOAc)提供標題化合物(6mg,47%,H：D 0.09：1.00)。MS(ESI)：C₁₇H₁₁DF₃N₅O之計算質量為360.1；m/z測得為361.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.82(d,J=1.9Hz,1H),7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.33-7.27(m,1H),6.98(t,J=54.8Hz,1H),5.83(s,2H),2.50(s,3H)。

生物檢定

測試物品對於在哺乳動物細胞中表現之經選殖人類NR1/GluN2B離子通道的效應

NMDA受體係對Ca²⁺離子具有高度通透性之離子通道，因此其有可能使用基於細胞之鈣流動檢定來監測NMDA受體功能。在此檢定中，將共促效劑麩胺酸及甘胺酸添加至異源性表現人類GluN1/GluN2B NMDA受體之細胞以起始細胞性Ca²⁺流入。細胞內鈣變化的時間進程係使用螢光染料及FLIPR(螢光成像板讀取儀)裝置測量。

在測量前二十四小時，在穩定細胞系中以Tet-On誘導性系統在非選擇性NMDA受體阻斷劑存在下誘導NMDA受體之表現。在實驗當天，將細胞培養基小心洗滌，並向細胞裝載於染料裝載緩衝液中之Calcium 5染料套組(Molecular Devices)，染料裝載緩衝液含有137mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl₂、0.5mM MgCl₂(標準檢定)或1.5mM MgCl₂(HTS檢定)、10mM HEPES、及5mM D-葡萄糖；pH 7.4。在室溫下培養1h後，將染料用檢定緩衝液(137mM NaCl(標準檢定)或150mM(HTS檢定)、4mM KCl(標準檢定)或3mM(HTS檢定)、2mM CaCl₂、0.01mM EDTA、10mM HEPES及5mM D-葡萄糖；pH 7.4)洗滌除去。在FLIPR TETRA讀取儀中，將各種濃度的測試化合物添加至細胞5min，同時監測螢光以偵測潛在促效劑活性。接下來，添加共促效劑麩胺酸及甘胺酸再5分鐘。使用對應於約EC₄₀(標準檢定)或EC₄₀(HTS檢定)的麩胺酸濃度，以最大化偵測NMDA受體拮抗劑及負向異位(negative allosteric)調節劑的檢定信號窗及檢定能力。飽和濃度(10μM)的甘胺酸亦存在於檢定中。使用非選擇性NMDA受體拮抗劑(+)MK-801作為拮抗劑活性的陽性對照。將在測試化合物存在下的螢光信號定量並標準化至由適當對照孔定義之信號。

NT意指未測試。

針對肝臟微粒體穩定性(抽取率)之規程

肝臟微粒體穩定性。微粒體穩定性研究(Chrovian et al,““1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridine GluN2B-Selective Negative Allosteric Modulators”.ACS Med Chem Lett.2019 Jan 10；10(3)：261-266)係在Biomek® FX機器人液體處理工作站(Robotic Liquid Handling Workstation)(Beckman Coulter,Brea,Ca)上進行，其由96通道移液管頭、12個放置工作站平台、及盤培養器所組成。將測試化合物(1μM)摻入由100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)、3mM MgCl₂、及0.5mg/mL肝臟微粒體(來自小鼠、大鼠、及人類(BD Gentest))所組成之反應混合物中。將反應調至37℃，並藉由添加NADPH至最終濃度為1mM來起始反應。在盤平台上混合之後，在0、5、10、20、40、及60分鐘時自反應盤取出50μL等分試樣，並用摻有500μg/nL內部標準品苯妥英(phenytoin)之四倍體積乙腈淬熄。將經淬熄之盤在4℃下以5700rpm離心10分鐘，並將上清液在水中以1：3稀釋，之後進行LC/MS/MS分析。化合物半衰期係自剩餘化合物百分比之自然對數(ln)隨時間的圖導出，以判定內生性清除率(intrinsic clearance)。預測的肝清除率係使用充分攪拌模式(well-stirred model)(Current Drug Metabolism,2008,9,940-951)之方程式自內生性清除率值導出，其中並未對血漿蛋白質結合進行校正並將血液對血漿濃度比假設為一。抽取率(extraction ratio,ER)係藉由將預測的肝清除率除以物種血流(Q)來計算，其中小鼠、大鼠、及人類之Q分別為90、55、21.7mL/min/kg。

對實例之化合物執行的檢定結果係顯示於表4中。

Claims

一種化合物，其具有式(I)結構：

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(a)經一個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及OC_1-6全鹵烷基；

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CO₂H；及

(c)經選自由下列所組成之群組的成員取代之噻吩基：鹵基、C_1-6烷基、及C_1-6全鹵烷基；及經CF₃取代之吡啶；且

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)
、
、
、
、
、

、
、及
；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

R^c係選自由下列所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、CH₂OH、OC_1-6烷基、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(e)苯基；經一或二個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及CN；及

(f)

、
、
、及
；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^e係選自由下列所組成之群組的成員：H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CN；且

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；

或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、立體異構物、同位素變體、或N-氧化物。
如請求項1所述之化合物，其中R¹係H。
如請求項1所述之化合物，其中R¹係F。
如請求項1所述之化合物，其中R¹係CH₃。
如請求項1所述之化合物，其中Ar¹係
如請求項1所述之化合物，其中Ar¹係經F、Cl、CH₃、OCH₃、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、或OCHF₂取代之苯基。
如請求項1所述之化合物，其中Ar¹係
如請求項1所述之化合物，其中Ar¹係經二或三個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：F、Cl、Br、CH₃、CF₂H、CF₃、CF₂CH₃、或OCHF₂。
如請求項1所述之化合物，其中Ar¹係
如請求項1所述之化合物，其中R^a係F、CH₃、或CN。
如請求項1所述之化合物，其中R^b係H、CH₃、或CH₂CH₃。
如請求項1所述之化合物，其中R^b係H或CH₃。
如請求項1所述之化合物，其中R^c係H、CH₃、CH₂CH₃、CF₃、OCH₃、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、或苯基。
如請求項1所述之化合物，其中R^d係H。
如請求項1所述之化合物，其中R^d係OCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中R^e係H、Br、Cl、F、CH₃、CF₂H、CF₃、OCH₃、OCF₂H、或CN。
如請求項1所述之化合物，其中R^f係H、CH₃、或OCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中X¹係NCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中X¹係O。
如請求項1所述之化合物，其中X¹係S。
如請求項1所述之化合物，其中X²係O。
如請求項1所述之化合物，其中X²係NH。
如請求項1所述之化合物，其中X²係NCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中X³係O。
如請求項1所述之化合物，其中X³係S。
如請求項1所述之化合物，其中X⁴係NH。
如請求項1所述之化合物，其中X⁴係O。
如請求項1所述之化合物，其中X⁵係NCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中X⁵係O。
如請求項1所述之化合物，其中X⁶係NCH₃。
如請求項1所述之化合物，其中X⁶係S。
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物，其中R²係
如請求項1所述之化合物、及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、或N-氧化物，其具有式(1A)之結構：

其中

R¹係H、F、或CH₃；

HAL係F或Cl；

R^g係選自由下列所組成之群組：H、Cl、CH₃、CF₂H、CF₂CH₃、CF₃、及OCF₂H；且

環A係選自由下列所組成之群組：

(a)
，其中R^a係F、CH₃、或CN；

(b)
、
、
、
、或
、
；及

(c)
、
、
、
、
、或
；

(d)
；
；
；
；或
；

X¹係O、NCH₃、或S；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

R^b係H、CH₃、或CH₂CH₃；

R^c係選自由下列所組成之群組：H、CH₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CF₃、CHF₂、OCH₃、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；

R^d係H或OCH₃；且

R^f係H、CH₃、或OCH₃。
如請求44所述之化合物，其中環A係
如請求項1所述之化合物、及其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、或N-氧化物，其具有式(1B)之結構：

其中

R¹係H、F、或CH₃；

R^e係選自由下列所組成之群組的成員：H、Br、Cl、F、C_1-4烷基、C_1-4全鹵烷基、OC_1-4烷基、OC_1-4全鹵烷基、及CN；且

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(a)經一個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Cl、F、C_1-4烷基、OC_1-4烷基、C_1-4全鹵烷基、及OC_1-4全鹵烷基；

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：Br、Cl、F、C_1-4烷基、C_1-4全鹵烷基、及OC_1-4全鹵烷基；及

(c)經選自由下列所組成之群組的成員取代之噻吩基：Cl、CH₃、及CHF₂、CF₃。
如請求項46所述之化合物，其中R¹係H，且R^e係H或F。
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：

1-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(吡
-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

2-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-
唑；

2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-
唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基1-1,3,4-噻二唑-2-胺；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-醇；

5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺；

N-(5-((6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺；

3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-
二唑；

1-苄基-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(3-氟苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈；

1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-氟-苯甲腈；

3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]苯甲腈；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(3,5-二氟苯基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-氟-苯甲腈；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((5-氟噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)噻吩-2-甲腈；

6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-異
唑；

3-[[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異
唑；

3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異
唑；

3-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異
唑；

4-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]
唑；

5-甲基-3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異
唑；

5-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-
唑；

2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-
唑；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異
唑；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異
唑；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-異
唑；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異
唑；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-
唑；

4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-
唑；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-異
唑；

4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3,5-二甲基-異
唑；

3-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異
唑；

3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異
唑；

5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-
唑；

2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-
唑；

3-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-異
唑；

5-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-
唑；

5-甲基-3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]異噻唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-噻唑；

4-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-2-甲基-噻唑；

2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑；

2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑；

2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-噻唑；

1-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-乙基-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

2-[[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-甲基-5-[[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

5-[[6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

5-[[6-(3-甲氧基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

3-甲基-5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-
二唑；

2-甲基-5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-
二唑；

5-甲基-3-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-
二唑；

5-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,2,4-
二唑；

2-甲基-5-[[6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-
二唑；

2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-
二唑；

2-[[6-(3-氯-4-氟-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-
二唑；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,2,4-
二唑；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-4-甲基-1,2,5-
二唑；

2-環丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-異丙基-1,3,4-
二唑；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-N,N-二甲基-1,3,4-
二唑-2-胺；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-苯基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

5-[[6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

5-[[6-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

5-[[6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

5-[[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-1,2,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

3-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,2,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-
二唑；

4-[[6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-乙基-1,3,4-噻二唑；

5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑；

N-(5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺；

2-(二氟甲基)-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑；

2-環丙基-5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-(4-氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲氧基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

2-[[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

6-(4-甲基-2-噻吩基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-(5-氯-2-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

6-(3-氯-2-噻吩基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(間甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(間甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

3-氟-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(間甲苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-(4-氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2-氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(3-甲氧基苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(2-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(3-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(4-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

3-氟-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,5-二氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,5-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-(3,4-二氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[[5-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氯苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氯苯基)-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲基)苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-溴-4-氟苯基)-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

6-[4-氯-3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-[[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]吡啶-3-甲腈；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(2-吡啶基甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(嗒
-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(間甲苯基)-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3-氟苯基)-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(嗒
-3-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嗒
-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嗒
-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(嗒
-3-基甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(吡
-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(吡
-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-(嘧啶-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(1,1-二氟乙基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(3,4-二氟苯基)-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

1-[(5-甲基嘧啶-2-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

(5-((6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)甲基)-1,3,4-
二唑-2-基)甲醇；

2-氟-5-(1-((5-甲基-1,3,4-
二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)苯甲酸；

6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-1-((6-(氟-18F)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

2-[[3-溴-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；及

2-[[3-氘代-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
一種化合物，其係選自由下列所組成之群組：

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-
唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

5-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-3-甲基-異
唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-氟-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-
二唑；

3-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,2,4-
二唑；

2-[[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]甲基]-5-甲基-1,3,4-噻二唑；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶；

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嗒
-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；及

6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-(嘧啶-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶；

及其醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物。
一種醫藥組成物，其包含：

(A)有效量的至少一種式(I)之化合物：

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(a)經一個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及OC_1-6全鹵烷基；

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CO₂H；及

(c)經選自由下列所組成之群組的成員取代之噻吩基：鹵基、C_1-6烷基、及C_1-6全鹵烷基；及經CF₃取代之吡啶；且

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)
、
、
、
、
、

、
、及
；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

R^c係選自由下列所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、CH₂OH、OC_1-6烷基、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(e)苯基；經一或二個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及CN；及

(f)

、
、
、及
；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^e係選自由下列所組成之群組的成員：H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CN；且

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；

及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、N-氧化物、或溶劑合物；

(B)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組成物，其包含有效量的至少一種如請求項50所述之化合物及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
一種治療患有或經診斷有GluN2B受體活性所介導之疾病、病症、或醫療病況的對象之方法，其包含向需要該治療之對象投予有效量的至少一種選自式(I)之化合物的化合物：

其中

R¹係H、鹵基、或CH₃；

Ar¹係選自由下列所組成之群組：

(a)經一個選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及OC_1-6全鹵烷基；

(b)經二或三個各自獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CO₂H；及

(c)經選自由下列所組成之群組的成員取代之噻吩基：鹵基、C_1-6烷基、及C_1-6全鹵烷基；及經CF₃取代之吡啶；且

R²係選自由下列所組成之群組：

(d)
、
、
、
、
、

、
、及
；

其中

R^a係鹵基、C_1-6烷基、或CN；

R^b係H或C_1-2烷基；

R^c係選自由下列所組成之群組：H、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、CH₂OH、OC_1-6烷基、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NH(C=O)CH₃、環丙基、及苯基；

X¹係NCH₃、S、或O；

X²係O、NH、或NCH₃；

X³係O或S；

X⁴係NH或O；

X⁵係NCH₃或O；

X⁶係NCH₃或S；

且n係2；

(e)苯基；經一或二個獨立地選自由下列所組成之群組的成員取代之苯基：鹵基、OC_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、及CN；及

(f)

、
、
、及
；

其中

R^d係H或OC_1-6烷基；

R^e係選自由下列所組成之群組的成員：H、鹵基、C_1-6烷基、C_1-6全鹵烷基、OC_1-6烷基、OC_1-6全鹵烷基、及CN；且

R^f係H、C_1-6烷基、或OC_1-6烷基；

及式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽、立體異構物、同位素變體、N-氧化物、或溶劑合物。
如請求項52所述之方法，其中該GluN2B受體所介導之該病症、疾病、或病況係選自由下列所組成之群組：躁鬱症、重度憂鬱症、難治型憂鬱症、產後憂鬱症、季節性情感疾患、阿茲海默症、巴金森氏症、亨汀頓氏舞蹈症、多發性硬化症、認知損傷、頭部損傷、脊髓損傷、中風、癲癇、運動障礙、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、與細菌或慢性應染相關之神經系統退化症、疼痛、糖尿病性神經病變、偏頭痛、大腦缺血、思覺失調症、腦炎、自閉症及自閉譜系疾患、記憶及學習病症、強迫症、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)、及成癮疾患。
如請求項52所述之方法，其中該病症、疾病、或病況係選自由難治型憂鬱症、重度憂鬱症、及躁鬱症所組成之群組。