RU2583430C2 - Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому - Google Patents

Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому Download PDF

Info

Publication number
RU2583430C2
RU2583430C2 RU2013129861/04A RU2013129861A RU2583430C2 RU 2583430 C2 RU2583430 C2 RU 2583430C2 RU 2013129861/04 A RU2013129861/04 A RU 2013129861/04A RU 2013129861 A RU2013129861 A RU 2013129861A RU 2583430 C2 RU2583430 C2 RU 2583430C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
substituents
alkoxy
Prior art date
Application number
RU2013129861/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013129861A (ru
Inventor
Тайто НИСИО
Кацуаки МИЯДЗИ
Сунсуке ИВАМОТО
Такуми МИКАСИМА
Коитиро САРУХАСИ
Йо КИСИКАВА
Original Assignee
Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. filed Critical Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд.
Publication of RU2013129861A publication Critical patent/RU2013129861A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2583430C2 publication Critical patent/RU2583430C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пиразольному соединению, имеющему приведенную ниже формулу (1), где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, фенил, фенил, замещенный a количеством заместителей R11, или т.п., R2 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, или т.п., R3 представляет собой атом водорода или т.п., X представляет собой простую связь или -(CR6R7)n-, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил или т.п., R6 и R7 представляют собой атомы водорода или C1-C6 алкил, R8 представляет собой фенил, фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, или т.п., таутомеру такого соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Данное соединение ингибирует рост клеток множественной миеломы. Изобретение также относится к терапевтическому средству для лечения множественной миеломы, содержащей пиразольное соединение, представленное формулой (1), в качестве активного ингредиента.2 н. и 7 з.п. ф-лы, 22 табл., 18 пр. синтеза, 4 пр. фарм. композиций и 1 пр. биологических испытаний.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пиразольным соединениям, обладающим активностью ингибирования роста клеток множественной миеломы, и к терапевтическим средствам для лечения миеломы с использованием таких соединений.
Предпосылки изобретения
Множественная миелома представляет собой опухоль, образующуюся в результате злокачественного преобразования клеток плазмы, иммуноцитов, в костном мозге из-за генетических аномалий или т.п. Эти злокачественные клетки плазмы (миеломные клетки) мигрируют через кровоток и аккумулируются в костном мозге, где они пролиферируют, вызывая поражение кости, гиперкальцемию, почечную недостаточность, анемию, невропатию и инфекции. Причиной поражения кости является быстрая пролиферация миеломных клеток и резорбция и разрушение костей остеокластами, стимулированными интерлейкином-6 (IL-6), который высвобождается миеломными клетками. Поражение кости также может вызывать повышение уровня кальция в кровотоке, состояние, которое называют гиперкальцемией. Гиперкальцемия поражает почки, приводя к пониженной экскреции кальция, повышенной продукции мочи и потенциальному обезвоживанию. Поскольку миеломные клетки вытесняют нормальные клетки в костном мозге, продукция нормальных кровяных клеток также нарушается. Снижение числа лейкоцитов может увеличить высокий риск инфекций из-за иммунодефицита, а снижение числа эритроцитов может привести к анемии. Уменьшение тромбоцитов может препятствовать нормальному свертыванию крови. Кроме того, избыточный глобулин и белки легкой цепи, продуцируемые миеломными клетками, могут загущать кровь (синдром повышенной вязкости) и могут вызывать проблемы циркуляции в почках. Эти белки также могут поражать почки и вызывать острую почечную недостаточность и хроническую почечную недостаточность. Инвазия миеломных клеток в позвоночный канал может вызывать боль через сдавливание спинного мозга и может привести к параличу. Аккумуляция амилоидного белка, происходящего из M белков, секретируемых из миеломных клеток, может поражать периферические нервы (амилоидоз). Поскольку множественная миелома поражает многие ткани и органы у пациентов, ее симптомы и признаки бывают изменчивыми.
Как указано выше, множественная миелома представляет собой летальное заболевание, связанное с различными осложнениями, и на настоящий момент не существует никакого лечения, которое приводит к полному и перманентному выздоровлению от этого заболевания, не вызывая никакие или лишь незначительные побочные эффекты. Поэтому существует необходимость в новых способах лечения множественной миеломы, и был исследован способ лечения множественной миеломы низкомолекулярными соединениями, обладающими эффектами ингибирования роста миеломных клеток. Однако до сих пор не найдены никакие соединения, обладающие удовлетворительным терапевтическим эффектом на множественную миелому (Непатентные документы 1-5).
Между тем, согласно сообщениям, пиразольные соединения обладают различными биоактивностями, и многие соединения на основе пиразола были разработаны для сельскохозяйственного и медицинского применения (Патентные документы 1 и 2 и Непатентные документы 6-8).
Документы предшествующего уровня техники
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: WO2001/085685
Патентный документ 2: WO2008/073825
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Непатентный документ 1: Blood. 2008, vol. 111, p. 2516.
Непатентный документ 2 Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009, p. 566
Непатентный документ 3: Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009, p. 578
Непатентный документ 4: Blood. 2007, vol. 110, p. 3281.
Непатентный документ 5: Clin. Cancer Res. 2009, vol. 15, p. 5250.
Непатентный документ 6: J. Org. Chem. 1978, vol. 43, p. 808.
Непатентный документ 7: Chemische Berichte 1992, vol. 125, vol. 9, p. 2075
Непатентный документ 8: Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, vol. 5, p. 710
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является решение вышеуказанных задач предшествующего уровня техники путем обеспечения пиразольных соединений и терапевтических средств с использованием таких соединений против миеломных клеток.
Решение задач
В результате проведенных всесторонних исследований пиразольных соединений и ингибирования роста миеломных клеток при помощи таких соединений, авторы настоящего изобретения успешно синтезировали новые пиразольные соединения и обнаружили, что эти соединения ингибируют рост миеломных клеток. Настоящее изобретение было создано на основании этого открытия.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующее [1]-[10].
[1] Пиразольное соединение, представленное формулой (1):
Figure 00000001
[где R1 представляет собой атом водорода, C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкенил, замещенный атомом галогена, C2-C10 алкинил, C2-C10 алкинил, замещенный атомом галогена, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1-D23, циано, фенил, фенил, замещенный a количеством заместителей R11, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено a количеством заместителей R11, когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкенил, замещенный атомом галогена, C2-C10 алкинил, C2-C10 алкинил, замещенный атомом галогена, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1-D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 алкоксиC1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкенил, необязательно замещенный группой R31, C2-C6 алкинил, C2-C6 алкинил, необязательно замещенный группой R31, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R15, и когда g представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
X представляет собой простую связь или -(CR6R7)n-
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил, и R4 и R5 могут образовывать -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- или -CH2CH2CH2CH2CH2- с образованием 3-членного, 4-членного, 5-членного или 6-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с R4 и R5,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил,
R8 представляет собой D1-D23, E1-E8, M1-M9, C3-C10 циклоалкил, F1, F2, C3-C10 циклоалкенил, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
D1-D23 представляют собой ароматические гетероциклические кольца, представленные следующими структурными формулами, соответственно,
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
E1-E8 представляют собой насыщенные гетероциклические кольца, представленные следующими структурными формулами, соответственно,
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
M1-M9 представляют собой частично ненасыщенные ароматические гетероциклические кольца, представленные следующими формулами, соответственно,
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
F1-F2 представляют собой кольца, представленные следующими формулами, соответственно,
Figure 00000016
Rx представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, -OR82, -C(O) R12, -C(O)OR12, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R15, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R15, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
Ry представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкил, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R15, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R15, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
Rz представляет собой атом галогена, циано, нитро, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, галогеналкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s1, s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя Rz, эти два смежные Rz, могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя смежными Rz, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R11 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкокси, C3-C10 галогенциклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6)алкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, нитро, циано или фенил,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 галогенциклоалкил, D1-D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R14, эти два смежные R14 могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R14, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R14 представляет собой атом галогена, нитро, циано, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкокси, фенокси или фенил,
R15 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 циклоалкокси, C3-C6 галогенциклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкокси, нитро, циано или фенил,
R16 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкокси, C3-C10 галогенциклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкокси, нитро, циано или фенил, и когда присутствуют два смежных заместителя R16, эти два смежные R16 могут образовывать -OCH2O- с образованием 5-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R16,
R17 представляет собой -C(O)OR12, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R21 представляет собой атом галогена, нитро, циано, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, -OR23, -C(O)R24, -C(O)OR24, -NR24R25, -C(O)NR24R25, -S(O)2NR24R25, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R22, и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R22, эти два смежные R22 могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R22, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R22 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 циклоалкокси, C3-C10 галогенциклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкокси, нитро, циано или фенил,
R23 представляет собой атом водорода, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, фенил, фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R22, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено f количеством заместителей R22, когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
каждый из R24 и R25 независимо представляет собой атом водорода, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 галогенциклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, 1-фенетил, 1-фенетил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, 2-фенетил, 2-фенетил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R31 представляет собой атом галогена или фенил,
каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R81 представляет собой атом галогена, нитро, циано, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C3-C10 циклоалкил, C3-C10 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, -OR23, -C(R83)=NR84, -C(R83)=NOR84, -C(O)R24, -C(O)OR24, -S(O)cR24, -OS(O)2R24, -NR24R25, -C(O)NR24R25, -C(S)NH2, -S(O)2NR24R25, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R22, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R82 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R15, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R15, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
каждый из R83 и R84 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, фенил, фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R15, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R15, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
Z представляет собой атом галогена, циано, нитро, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкокси, алкилсульфонилокси, галогеналкилсульфонилокси, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, галогеналкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, -C(O)NH2, -C(S)NH2, или -S(O)2NH2,
a, b, d, e, f, g, k и m представляют собой целые числа, имеющие значение от 1 до 5,
c представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,
q1 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,
q2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 5,
q3 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 7,
q4 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6,
q5 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4,
r представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,
s1 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 4,
s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3,
s3 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2,
s4 представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1,
n представляет собой целое число, имеющее значение 1,
t представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1,
u представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1], таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[2] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [1], где X представляет собой -(CR6R7)n-, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[3] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [2], где R1 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1-D12, D18, D19, D21-D23, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, необязательно замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, D1, D2, D4-D12, D18, D19, D21-D23, -C(O)R12, -C(O)OR12, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкил, C3-C4 циклоалкил, C1-C4 алкокси(C1-C4) алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R15, и когда g представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C4 алкил,
каждый из R6 и R7 представляет собой атом водорода,
R8 представляет собой D1, D2, D4, D5, D7-D12, D19, D22, D23, E1-E8, F1, F2, C3-C10 циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
Rx представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или фенил,
Ry представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, фенил или фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R15, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s1, s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R11 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, нитро или фенил,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогенциклоалкил, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R14, эти два смежные R14 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R14, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R14 представляет собой атом галогена, нитро, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, фенокси или фенил,
R15 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 галогеналкил,
R16 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил или C1-C10 галогеналкокси, и когда присутствуют два смежных заместителя R16, эти два смежные R16 могут образовывать -OCH2O-, с образованием 5-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R16,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C1-C10 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, нитро, циано, фенокси, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R22, и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R22 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил или C1-C10 галогеналкокси, и когда присутствуют два смежных заместителя R22, эти два смежные R22 могут образовывать -OCH2O- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R22, 5-членного кольца
каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 галогенциклоалкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, фенил, фенокси, нитро или циано, и
Z представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[4] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [3], где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21-D23, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, D2, D7, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкил, C3-C4 циклоалкил, C1-C4 алкокси(C1-C4) алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34 или бензил,
R8 представляет собой D2, D7, D23, F1, F2, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O-, -CH2CH2CH2- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
Ry представляет собой C1-C6 алкил или фенил,
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s1, s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил,
R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси,
R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил,
R22 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси,
каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил, и
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 галогенциклоалкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, фенил или фенокси, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[5] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [4], где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, D2, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода,
R8 представляет собой D2, F1, F2, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O-, -CH2CH2CH2- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси или фенил, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R11 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси или нитро,
R12 представляет собой C1-C6 алкил,
R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C1-C6 галогеналкил, нитро, циано или фенил, и
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, фенил или фенокси, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[6] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [1], где R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, C3-C10 циклоалкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкенил, замещенный атомом галогена, C2-C10 алкинил, C2-C10 алкинил, замещенный атомом галогена, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1-D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- или -N=CHN=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
X представляет собой простую связь, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[7] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [6], где R1 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NOR13, D1-D12, D18, D19, D21-D23, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R2 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, D1, D2, D4-D12, D18, D19, D21-D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкил, C3-C4 циклоалкил, C1-C4 алкокси(C1-C4) алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R15, и когда g представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C4 алкил,
R8 представляет собой D1, D2, D4, D5, D7-D12, D19, D22, D23, E1-E9, F1, F2, C3-C10 циклоалкил, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
Rx представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или фенил,
Ry представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, фенил или фенил, который может быть замещен d количеством заместителей R15, бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено d количеством заместителей R15, и когда d представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s1, s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R11 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, нитро или фенил,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 галогенциклоалкил, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R14, эти два смежные R14 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- или -N=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R14, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R14 представляет собой атом галогена, нитро, циано, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, фенокси или фенил,
R15 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 галогеналкил,
R16 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил или C1-C10 галогеналкокси и когда присутствуют два смежных заместителя R16, эти два смежные R16 могут образовывать -OCH2O-, с образованием 5-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R16,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C1-C10 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, нитро, циано, фенокси, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R22, и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R22 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил или C1-C10 галогеналкокси и когда присутствуют два смежных заместителя R22, эти два смежные R22 могут образовывать -OCH2O- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R22, 5-членного кольца,
каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен b количеством заместителей R14, и когда b представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R14 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 галогенциклоалкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, фенил, фенокси, нитро или циано, и
Z представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[8] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [7], где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21, D23, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R2 представляет собой C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, D2, D7, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкил, C3-C4 циклоалкил, C1-C4 алкокси(C1-C4) алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34 или бензил,
R8 представляет собой D2, D7, D23, F1, F2, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O-, -CH2CH2CH2- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
Ry представляет собой C1-C6 алкил или фенил,
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил,
R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси,
R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил,
R22 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси,
каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил, и
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 галогенциклоалкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил или фенокси, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[9] Пиразольное соединение в соответствии с пунктом [8], где R1 представляет собой C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, фенил или фенил, замещенный a количеством заместителей R11, когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R2 представляет собой C1-C6 алкил, D2, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил или фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
R3 представляет собой атом водорода,
R8 представляет собой D2, F1, F2, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O-, -CH2CH2CH2- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z,
Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси или фенил, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R11 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси или нитро,
R12 представляет собой C1-C6 алкил,
R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C1-C6 галогеналкил, нитро, циано или фенил, и
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или фенокси, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
[10] Терапевтическое средство для лечения множественной миеломы, содержащее пиразольное соединение, определенное в любом из пунктов [1]-[9], таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.
Выгодные эффекты настоящего изобретения
Соединения по настоящему изобретению обладают эффектом ингибирования роста клеток множественной миеломы. Поэтому они являются полезными в качестве терапевтических средств для лечения множественной миеломы, и их можно использовать в качестве средств для профилактики, лечения и положительной динамики заболевания.
Описание вариантов воплощения изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Термины, используемые в настоящем описании, определены ниже.
Настоящее изобретение используют, когда ожидается, что применение соединения, обладающего действием ингибирования роста миеломных клеток, может улучшать патологические состояния. Множественная миелома представляет собой заболевание, на которое направлено лечение терапевтическими средствами, содержащими соединения по настоящему изобретению. Множественная миелома представляет собой опухоль клеток плазмы, и ее стадии можно определить с использованием международной системы определения стадий (ISS): стадия I: сывороточный β2 микроглобулин <3,5 мг/л и сывороточный альбумин >3,5 г/мл, стадия II отлична от стадии I и от стадии III, стадия III: сывороточный β2 микроглобулин >5,5 мг.л.
Множественная миелома также классифицируется как асимптоматическая или симптоматическая. Пациенты с асимптоматической миеломой соответствуют критериям миеломы с высокими уровнями M белков и долей миеломных клеток в костном мозге 10% или больше, но они не демонстрируют никакого связанного с этим поражения тканей или органов или каких-либо симптомов. Асимптоматическая миелома включает «тлеющую множественную миелому, вялотекущую множественную миелому и стадию I множественной миеломы. Множественная миелома является симптоматической, если наблюдаются расстройства ассоциированного органа или ткани, такие как гиперкальцемия, почечная дисфункция, анемия, инфекции, синдром повышенной вязкости, амилоидоз и поражения кости. Другие заболевания, которые классифицируются как связанные с множественной миеломой, включают несекретирующую миелому, характеризующуюся тем, что M белки не определяются в крови или моче, плазмацитому, сопровождаемую образованием одного поражения в кости, экстрамедуллярную плазмацитому, определяемую как рак, образовавшийся вне костного мозга из миеломных клеток, и плазмацитарный лейкоз, характеризующийся присутствием определяемых количеств клеток плазмы в периферийной крови.
Множественная миелома также терапевтически подразделяется на следующие категории.
Чувствительный тип: относится к миеломе, которая отвечает на лечение. Отмечается снижение уровня M белков по меньшей мере на 50%.
Стабильный тип: относится к миеломе, которая не отвечает на лечение (т.е. снижение уровня M белков не достигает 50%), но заметно не прегрессирует.
Прогрессирующий тип: относится к активной миеломе, которая ухудшается (т.е. повышение уровня M белков и ухудшение поражения органов или тканей).
Рецидивный тип: относится к миеломе, которая изначально отвечала на лечение, но затем стала снова прогрессировать. Пациентов далее можно классифицировать как имеющих рецидив после начальной терапии или после последующей терапии.
Не поддающийся лечению тип: относится к миеломе, которая не отвечает на начальную терапию, а также к рецидиву миеломы, которая не отвечает на последующее лечение.
Множественная миелома, которую можно лечить соединениями по настоящему изобретению, может иметь любую стадию, относится к любым классам, с любыми ассоциированными заболеваниями, может быть любой категории или любого статуса заболевания, как описано выше.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством для облегчения по меньшей мере одного симптома множественной миеломы. Соединение по настоящему изобретению можно вводить одновременно с введением, или до или после введения другого терапевтического средства. Соединение по настоящему изобретению можно вводить таким же путем введения, который используют для введения другого терапевтического средства, или другим путем. Такое терапевтическое средство может представлять собой химиотерапевтическое средство, поддерживающее терапевтическое средство или комбинацию таких средств.
Как используется в настоящем описании, химиотерапевтическое средство представляет собой вещество, которое ингибирует рост раковых клеток, такое как бортезомиб (Велкаде (зарегистрированная торговая марка)), мелфалан, Предизон, винкристин, кармустин, циклофосфамид, дексаметазон, талидомид, доксорубицин, цисплатин, этопозид, цитарабин, но это не является ограничивающим перечнем.
“Поддерживающее терапевтическое средство” представляет собой активное вещество, которое снижает симптомы и осложнения множественной миеломы. Примеры поддерживающего терапевтического средства включают антибиотики, бисфосфонаты, факторы роста кровяных клеток, диуретики и анальгетики.
Примеры антибиотиков включают сульфонамидные лекарственные средства, пенициллин, Фенетициллин, Метициллин, Оксациллин, Клоксациллин, Диклоксациллин, Флуклоксациллин, Нафциллин, Ампициллин, Амоксициллин, Циклациллин, Карбенициллин, Тикарциллин, Пиперациллин, Азлоциллин, Мезлоциллин, Мециллинам, Амдиноциллин, Цефалоспорин и его производные, Оксолиновую кислоту, Амифлоксацин, Темафлоксацин, Налидиксовую кислоту, Пиромидиновую кислоту, Ципрофлоксацин, Циноксацин, Норфлоксацин, Перфлоксацин, Розаксацин, Офлоксацин, Эноксацин, Пипемидиновую кислоту, Сулбактам, Клавулиновую кислоту, β-Бромпенициллановую кислоту, β-Хлорпенициллановую кислоту, 6-Ацетилметиленпенициллановую кислоту, Цефоксазол, Султампициллин, Формальдегидгидратный сложный эфир Адиноциллина и Сулбактама, Тазобактам, Азтреонам, Сульфазетин, Изосульфазетин, Норкардицины, м-Карбоксифенил Фенилацетамидометилфосфонат, Хлортетрациклин, Окситетрацилин, Тетрациклин, Демеклоциклин, Доксициклин, Метациклин и Миноциклин.
Примеры бисфосфонатов включают этидронат (Дидронел), памидронат (Аредиа), алендронат (Фосамакс), ризедронат (Актонел), золедронат (Зомета), ибандронат (Бонива).
Примеры диуретиков включают тиазидные производные, такие как амилорид, хлортиазид, гидрохлортиазид, метилхлортиазид и хлорталидон.
Примеры факторов роста кровяных клеток включают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), эритропоэтин, тромбопоэтин, Онкостатин M и различные интерлейкины.
Примеры анальгетиков включают опиоид, ингибитор COX-2 (например, Рофекоксиб, Валдекоксиб и Целекоксиб), салицилаты (например, АСПИРИН, холин магний трисалицилат, салсалат, дирунисал и салицилат натрия), производные пропионовой кислоты (например, фенопрофен кальций, ибупрофен, кетопрофен, напроксен и напроксен натрий), производные индолуксусной кислоты (например, индометацин, сулфиндак, этодолак и толметин), фенаматы (например, мефенамовая кислота и меклофенамат), бензотиазиновые производные или оксикамы (например, мобик или пироксикам) и пирролуксусную кислоту (например, кеторолак).
Как используется в настоящем описании “лечение” включает достижение, частично или по существу, одного или нескольких из следующих результатов: уменьшение степени заболевания, частично или полностью; облегчение или улучшение клинического симптома или показателя, связанного с заболеванием; или замедление, ингибирование или предотвращение прогрессирования или начала развития заболевания.
“Субъект” как объект лечения соединением по настоящему изобретению представляет собой млекопитающего, предпочтительно человека, но также может представлять собой домашнее животное (такое как собака или кошка) или сельскохозяйственное животное (такое как корова, овца, свинья или лошадь).
Терапевтические средства, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, обычно можно вводить в виде пероральных лекарственных средств, таких как таблетки, капсулы, порошок, гранулы, пилюли и сироп, в виде ректальных лекарственных средств, чрескожных лекарственных средств или инъекций. Средства по настоящему изобретению можно вводить в виде отдельного терапевтического средства или в виде смеси с другими терапевтическими средствами. Хотя их можно вводить как таковые, их обычно вводят в виде медицинских композиций. Такие фармацевтические препараты можно получить путем добавления фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок традиционными способами. Например, для пероральных лекарственных средств можно использовать обычные добавки, такие как эксципиенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители, увлажнители, пластификаторы и вещества покрытия. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут поставляться в виде сухих сиропов для смешивания с водой или другими подходящими растворителями перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества, ароматизаторы, разбавители и эмульгаторы. В случае ректального введения, композиции можно вводить в виде суппозиториев. Суппозитории могут содержать подходящее вещество, такое как масло какао, лауриновый жир, Макроголь, глицерожелатин, Витепсол, стеарат натрия и смеси таких веществ в качестве основы, и могут, при необходимости, содержать эмульгатор, суспендирующее вещество, консервант и т.п. Для инъекций можно использовать фармацевтические ингредиенты, такие как дистиллированная вода для инъекций, физиологический солевой раствор, 5% раствор глюкозы, пропиленгликоль и другие растворители или солюбилизирующие вещества, агент регулирования pH, изотонический агент и стабилизатор для получения водных лекарственных форм или лекарственных форм, которые необходимо растворять перед применением.
Доза терапевтических средств, содержащих соединения по настоящему изобретению, для введения человеку обычно составляет около 0,1-1000 мг/человек/день в случае пероральных лекарственных средств или ректального введения, и около 0,05 мг - 500 мг/человек/день в случае инъекций, хотя это зависит от симптомов, наблюдаемых у пациента. Вышеуказанные пределы являются всего лишь примерами, и дозу следует определять в зависимости от состояния пациента.
Когда R3 представляет собой атом водорода, соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут иметь таутомеры (2)-(4), которые подвержены эндоциклической или экзоциклической изомеризации, и настоящее изобретение охватывает эти таутомеры (2)-(4) и смеси, содержащие их в любых соотношениях.
Figure 00000017
Когда соединения по настоящему изобретению содержат асимметрический центр, являющийся или нет результатом изомеризации, настоящее изобретение охватывает как разделенные оптические изомеры, так и смеси, содержащие их в любых соотношениях.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь геометрические изомеры, такие как E-изомеры и Z-изомеры, являющиеся или нет результатом изомеризации, в зависимости от заместителей, и настоящее изобретение охватывает как такие геометрические изомеры, так и смеси, содержащие их в любых соотношениях.
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут быть преобразованы в фармацевтически приемлемые соли или могут быть выделены из образованных солей, при необходимости. Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут быть преобразованы обычными способами в кислотно-аддитивные соли с галогенводородными кислотами, такими как фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и иодистоводородная кислота, с неорганическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, хлорная кислота и перхлорная кислота, с сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, с карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота и лимонная кислота, с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению могут быть преобразованы обычными способами в соли металлов с щелочными металлами, такими как литий, натрий и калий, с щелочно-земельными металлами, такими как кальций, барий и магний, с металлами, такими как алюминий, цинк и медь.
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), или их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме произвольных кристаллов или произвольных гидратов, в зависимости от условий получения. Настоящее изобретение охватывает эти кристаллы, гидраты и смеси. Они могут быть в форме сольватов с органическими растворителями, такими как ацетон, этанол и тетрагидрофуран, и настоящее изобретение охватывает любые из этих форм.
Соединения, которые служат в качестве пролекарств, представляет собой производные по настоящему изобретению, содержащие химически или метаболически разлагаемые группы, которые дают фармакологически активные соединения по настоящему изобретению в результате сольволиза или в физиологических условиях in vivo. Способы выбора или получения подходящих пролекарств раскрыты, например, в Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985). В настоящем изобретении, когда соединение содержит гидрокси группу, ацилокси-производные, полученные путем взаимодействия соединения с подходящими ацилгалогенидами или подходящими ангидридами кислот могут быть, например, указаны как пролекарства. Ацилокси-производные, особенно предпрочтительные в качестве пролекарств, включают -OCOC2H5, -OCO(трет-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-CO2Na-Ph), -OCOCH2CH2CO2Na, -OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2 и т.п. Когда соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, амидные производные, полученные путем взаимодействия соединения, содержащего аминогруппу, с подходящими галогенангидридами кислот или подходящими смешанными ангидридами кислот могут быть, например, указаны как пролекарства. Амиды, особенно предпрочтительные в качестве пролекарств, включают -NHCO(CH2)20OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 и т.п.
Далее указаны конкретные примеры каждого заместителя, используемого в настоящем изобретении. “н” означает нормальный, “изо” означает изо, “втор-” означает вторичный, “т-” или “трет-” означает третичный, и “Ph” означает фенил.
В качестве атома галогена в соединениях по настоящему изобретению можно указать атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. В настоящем описании, выражение “галоген” также означает такой атом галогена.
Выражение Cα-Cβ алкил в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 3-метилбутильная группа, 1-этилпропильная группа, 1,1-диметилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, гептильная группа, октильная группа, нонильная группа, децильная группа, ундецильная группа или додецильная групп, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкил в настоящем описании означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от α до β атомов углерода, в которой атом(атомы) водорода по атому(атомам) углерода необязательно замещены атомом(атомами) галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более атомов галогена, такую как фторметильная группа, хлорметильная группа, бромметильная группа, иодметильная группа, дифторметильная группа, хлорфторметильная группа, дихлорметильная группа, бромфторметильная группа, трифторметильная группа, хлордифторметильная группа, дихлорфторметильная группа, трихлорметильная группа, бромдифторметильная группа, бромхлорфторметильная группа, дифториодметильная группа, 2-фторэтильная группа, 2-хлорэтильная группа, 2-бромэтильная группа, 2,2-дифторэтильная группа, 2-хлор-2-фторэтильная группа, 2,2-дихлорэтильная группа, 2-бром-2-фторэтильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, 2-хлор-2,2-дифторэтильная группа, 2,2-дихлор-2-фторэтильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, 2-бром-2,2-дифторэтильная группа, 1,1,2,2-тетрафторэтильная группа, пентафторэтильная группа, 1-хлор-1,2,2,2-тетрафторэтильная группа, 2-хлор-1,1,2,2-тетрафторэтильная группа, 1,2-дихлор-1,2,2-трифторэтильная группа, 1-бром-1,2,2,2-тетрафторэтильная группа, 2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтильная группа, 2-фторпропильная группа, 2-хлорпропильная группа, 2,3-дихлорпропильная группа, 3,3,3-трифторпропильная группа, 3-бром-3,3-дифторпропильная группа, 2,2,3,3-тетрафторпропильная группа, 2,2,3,3,3-пентафторпропильная группа, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропильная группа, гептафторпропильная группа, 2,3-дихлор-1,1,2,3,3-пентафторпропильная группа, 2-фтор-1-метилэтильная группа, 2-хлор-1-метилэтильная группа, 2-бром-1-метилэтильная группа, 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этильная группа, 1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этильная группа или нонафторбутильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ циклоалкил в настоящем описании означает циклическую углеводородную группу, содержащую от α до β атомов углерода в виде 3-6-членного моноциклического или полициклического кольца, которое, необязательно, может быть замещено алкильной группой, при условии, что количество атомов углерода не выходит за указанные пределы количества атомов углерода, такую как циклопропильная группа, 1-метилциклопропильная группа, 2-метилциклопропильная группа, 2,2-диметилциклопропильная группа, 2,2,3,3-тетраметилциклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа, бицикло [2,2,1]гептан-2-ильная группа, 1-адамантильная группа или 2-адамантильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогенциклоалкил означает циклическую углеводородную группу, содержащую от α до β атомов углерода в виде 3-6-членного моноциклического или комплексного кольца, которое, необязательно, может быть замещено алкильной группой, при условии, что количество атомов углерода не выходит за указанные пределы количества атомов углерода, в которой атом(атомы) водорода по атому(атомам) углерода в кольцевой части и/или в боковой цепи необязательно замещены атомом(атомами) галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более атомов галогена, такую как 2-фторциклопропильная группа, 2-хлорциклопропильная группа, 2,2-дифторциклопропильная группа, 2,2-дихлорциклопропильная группа, 2,2-дибромциклопропильная группа, 2,2-дифтор-1-метилциклопропильная группа, 2,2-дихлор-1-метилциклопропильная группа, 2,2,3,3-тетрафторциклобутильная группа или 2-хлор-2,3,3-трифторциклобутильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкенил в настоящем описании означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую от α до β атомов углерода и содержащую одну или несколько двойных связей в молекуле, такую как винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, 1-метилэтенильная группа, бутенильная группа, 1-метил-2-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 2-пентенильная группа, 2-метил-2-бутенильная группа, 3-метил-2-бутенильная группа, 2-этил-2-пропенильная группа, 1,1-диметил-2-пропенильная группа, 2-гексенильная группа, 2-метил-2-пентенильная группа, 2,4-диметил-2,6-гептадиенильная группа или 3,7-диметил-2,6-октадиенильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкинил в настоящем описании означает линейную или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу, содержащую от α до β атомов углерода и содержащую одну или несколько тройных связей в молекуле, такую как этиленовая группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 2-бутинильная группа, 1-метил-2-пропинильная группа, 2-пентинильная группа, 1-метил-2-бутинильная группа, 1,1-диметил-2-пропинильная группа или 2-гексинильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкокси в настоящем описании означает алкил-O-группу, в которой алкил представляет собой указанную выше алкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метокси группа, этокси группа, н-пропилокси группа, изопропилокси группа, н-бутилокси группа, изобутилокси группа, втор-бутилокси группа, трет-бутилокси группа, н-пентилокси группа, н-гексилокси группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкокси в настоящем описании означает галогеналкил-O-группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как дифторметокси группа, трифторметокси группа, хлордифторметокси группа, бромдифторметокси группа, 2-фторэтокси группа, 2-хлорэтокси группа, 2,2,2-трифторэтокси группа, 1,1,2,2,-тетрафторэтокси группа, 2-хлор-1,1,2-трифторэтокси группа, 2-бром-1,1,2-трифторэтокси группа, пентафторэтокси группа, 2,2-дихлор-1,1,2-трифторэтокси группа, 2,2,2-трихлор-1,1-дифторэтокси группа, 2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтокси группа, 2,2,3,3-тетрафторпропилокси группа, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилокси группа, 2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этокси группа, гептафторпропилокси группа или 2-бром-1,1,2,3,3,3-гексафторпропилокси группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкилтио в настоящем описании означает алкил-S-группу, в которой алкил представляет собой указанную выше алкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метилтио группа, этилтио группа, н-пропилтио группа, изопропилтио группа, н-бутилтио группа, изобутилтио группа, втор-бутилтио группа, трет-бутилтио группа, н-пентилтио группа или н-гексилтио группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкилтио в настоящем описании означает галогеналкил-S- группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как дифторметилтио группа, трифторметилтио группа, хлордифторэтилтио группа, бромдифторэтилтио группа, 2,2,2-трифторэтилтио группа, 1,1,2,2-тетрафторэтилтио группа, 2-хлор-1,1,2-трифторэтилтио группа, пентафторэтилтио группа, 2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтилтио группа, 1,1,2,3,3,3-гексафторпропилтио группа, гептафторпропилтио группа, 1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этилтио группа или нонафторбутилтио группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкилсульфинил в настоящем описании означает алкил-S(O)- группу, в которой алкил представляет собой указанную выше алкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метилсульфинильная группа, этилсульфинильная группа, н-пропилсульфинильная группа, изопропилсульфинильная группа, н-бутилсульфинильная группа, изобутилсульфинильная группа, втор-бутилсульфинильная группа или трет-бутилсульфинильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкилсульфинил в настоящем описании означает галогеналкил-S(O)- группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как дифторметилсульфинильная группа, трифторметилсульфинильная группа, хлордифторметилсульфинильная группа, бромдифторметилсульфинильная группа, 2,2,2-трифторэтилсульфинильная группа, 2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтилсульфинильная группа, 1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этилсульфинильная группа или нонафторбутилсульфинильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкилсульфонил в настоящем описании означает алкил-SO2-группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, н-пропилсульфонильная группа, изопропилсульфонильная группа, н-бутилсульфонильная группа, изобутилсульфонильная группа, втор-бутилсульфонильная группа, трет-бутилсульфонильная группа, н-пентилсульфонильная группа или н-гексилсульфонильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкилсульфонил в настоящем описании означает галогеналкил-SO2- группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как дифторметилсульфонильная группа, трифторметилсульфонильная группа, хлордифторметилсульфонильная группа, бромдифторметилсульфонильная группа, 2,2,2-трифторэтилсульфонильная группа, 1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонильная группа, 2-хлор-1,1,2-трифторэтилсульфонильная группа или 2-бром-1,1,2,2-тетрафторэтилсульфонильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкиламино в настоящем описании означает аминогруппу, в которой любой атом водорода замещен указанной выше алкильной группой, содержащей от α до β атомов углерода, такую как метиламино группа, этиламино группа, н-пропиламино группа, изопропиламино группа, н-бутиламино группа, изобутиламино группа или трет-бутиламино группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение ди(Cα-Cβ алкил)амино в настоящем описании означает аминогруппу, в которой оба атома водорода заменены указанными выше алкильными группами, содержащими от α до β атомов углерода, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, такую как диметиламино группа, этил(метил)амино группа, диэтиламино группа, н-пропил(метил)амино группа, изопропил(метил)амино группа, ди(н-пропил)амино группа, н-бутил(метил)амино группа, изобутил(метил)амино группа или трет-бутил(метил)амино группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкилимино в настоящем описании означает алкил-N= группу, в которой алкил представляет собой указанную выше алкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метилимино группа, этилимино группа, н-пропилимино группа, изопропилимино группа, н-бутилимино группа, изобутилимино группа, втор-бутилимино группа, н-пентилимино группа или н-гексилимино группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкоксиимино в настоящем описании означает алкокси-N= группу, в которой алкокси представляет собой указанную выше алкокси группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метоксиимино группа, этоксиимино группа, н-пропилоксиимино группа, изопропилоксиимино группа, н-бутилоксиимино группа, н-пентилоксиимино группа или н-гексилоксиимино группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкилкарбонил в настоящем описании означает алкил-C(O)-группу, в которой алкил представляет собой указанную выше алкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, 2-метилбутаноильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа или гептаноильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкилкарбонил в настоящем описании означает галогеналкил-C(O)- группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как фторацетильная группа, хлорацетильная группа, дифторацетильная группа, дихлорацетильная группа, трифторацетильная группа, хлордифторацетильная группа, бромдифторацетильная группа, трихлорацетильная группа, пентафторпропионильная группа, гептафторбутаноильная группа или 3-хлор-2,2-диметилпропаноильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкоксикарбонил в настоящем описании означает алкил-O-C(O)- группу, в которой алкил представляет собой указанную выше алкокси группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропилоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкоксикарбонил в настоящем описании означает галогеналкил-O-C(O)-группу, в которой галогеналкил представляет собой указанную выше галогеналкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как 2-хлорэтоксикарбонильная группа, 2,2-дифторэтоксикарбонильная группа, 2,2,2-трифторэтоксикарбонильная группа или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкиламинокарбонил в настоящем описании означает карбамоильную группу, в которой любой атом водорода заменен указанной выше алкильной группой, содержащей от α до β атомов углерода, такую как метилкарбамоильная группа, этилкарбамоильная группа, н-пропилкарбамоильная группа, изопропилкарбамоильная группа, н-бутилкарбамоильная группа, изобутилкарбамоильная группа, втор-бутилкарбамоильная группа или трет-бутилкарбамоильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкиламинокарбонил в настоящем описании означает карбамоильную группу, в которой любой атом водорода замещен указанной выше галогеналкильной группой, содержащей от α до β атомов углерода, такую как 2-фторэтилкарбамоильная группа, 2-хлорэтилкарбамоильная группа, 2,2-дифторэтилкарбамоильная группа или 2,2,2-трифторэтилкарбамоильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение ди(Cα-Cβ алкил)аминокарбонил в настоящем описании означает карбамоильную группу, в которой оба атома водорода заменены указанными выше алкильными группами, содержащими от α до β атомов углерода которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, такую как N,N-диметилкарбамоильная группа, N-этил-N-метилкарбамоильная группа, N,N-диэтилкарбамоильная группа, N,N-ди-н-пропилкарбамоильная группа или N,N-ди-н-бутилкарбамоильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкиламиносульфонил в настоящем описании означает сульфамоильную группу, в которой любой атом водорода заменен указанной выше алкильной группой, содержащей от α до β атомов углерода, такую как метилсульфамоильная группа, этилсульфамоильная группа, н-пропилсульфамоильная группа, изопропилсульфамоильная группа, н-бутилсульфамоильная группа, изобутилсульфамоильная группа, втор-бутилсульфамоильная группа или трет-бутилсульфамоильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение ди(Cα-Cβ алкил)аминосульфонил в настоящем описании означает сульфамоильную группу, в которой оба атома водорода заменены указанными выше алкильными группами, содержащими от α до β атомов углерода, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, такую как N,N-диметилсульфамоильная группа, N-этил-N-метилсульфамоильная группа, N,N-диэтилсульфамоильная группа, N,N-ди-н-пропилсульфамоильная группа или N,N-ди-н-бутилсульфамоильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение три(Cα-Cβ алкил)силил в настоящем описании означает силильную группу, замещенную указанными выше алкильными группами, содержащими от α до β атомов углерода, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, такую как триметилсилильная группа, триэтилсилильная группа, три(н-пропил)силильная группа, этилдиметилсилильная группа, н-пропилдиметилсилильная группа, н-бутилдиметилсилильная группа, изобутилдиметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкилсульфонилокси в настоящем описании означает алкилсульфонил-O- группу, в которой алкилсульфонил представляет собой указанную выше алкилсульфонильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как метилсульфонилокси группа, этилсульфонилокси группа, н-пропилсульфонилокси группа или изопропилсульфонилокси группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ галогеналкилсульфонилокси в настоящем описании означает галогеналкилсульфонил-O- группу, в которой галогеналкилсульфонил представляет собой указанную выше галогеналкилсульфонильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, такую как дифторметилсульфонилокси группа, трифторметилсульфонилокси группа, хлордифторметилсульфонилокси группа или бромдифторметилсульфонилокси группа, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкокси (Cδ-Cε)алкил в настоящем описании представляет собой указанную выше алкильную группу, содержащую от δ до ε атомов углерода, в которой атом(атомы) водорода по атому(атомам) углерода необязательно замещены указанной выше алкокси группой(группами), содержащей от α до β атомов углерода, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение Cα-Cβ алкокси(Cδ-Cε)алкокси в настоящем описании представляет собой указанную выше алкокси группу, содержащую от δ до ε атомов углерода, в которой атом(атомы) водорода по атому(атомам) углерода необязательно указанной выше алкокси группой(группами), содержащей от α до β атомов углерода, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода.
Выражение (Cα-Cβ)алкенил, необязательно замещенный атомом галогена, или (Cα-Cβ) алкенил, необязательно замещенный группой R31, в настоящем описании означает указанную выше алкинильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, в которой атом(атомы) водорода по атому(атомам) углерода замещены необязательным атомом(атомами) галогена или R31, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода. Когда присутствуют два или более атомов галогена или заместителей R31 в (Cα-Cβ)алкенильной группе, заместители R31 или атомы галогена могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Выражение бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено f количеством заместителей R22, или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R15, в настоящем описании означает указанную выше бензильную группу, в которой атомы водорода на e, f или g атомах углерода в бензольном кольце необязательно замещены необязательными R21, R22 или R15. Когда присутствуют два или более R21, R22 или R15 в бензольном кольце, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Выражение фенил, замещенный e количеством заместителей R21, фенил, который может быть замещен f количеством заместителей R22, или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, в настоящем описании означает указанную выше фенильную группу, в которой атомы водорода на e, f, или k атомах углерода в бензольном кольце необязательно замещены необязательными R21, R22 или R81. Когда присутствуют два или более R21, R22 или R81 в бензольном кольце, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Выражение 1-фенетил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, в настоящем описании означает 1-фенетильную группу, содержащую бензольное кольцо, в котором атомы водорода на b атомах углерода необязательно замещены необязательными R14. Когда присутствуют два или более R14 в бензольном кольце, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Выражение 2-фенетил, содержащий бензольное кольцо, которое, необязательно, может быть замещено b количеством заместителей R14, в настоящем описании означает 2-фенетильную группу, содержащую бензольное кольцо, в котором атомы водорода на b атомах углерода необязательно замещены необязательными R14. Когда присутствуют два или более R14 в бензольном кольце, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Выражение (Cα-Cβ) алкил, замещенный группой R17, в настоящем описании означает указанную выше алкильную группу, содержащую от α до β атомов углерода, в которой атом(атомы) водорода по атому(атомам) углерода необязательно замещены R17, и выбирают такие группы, которые охватываются указанным диапазоном количества атомов углерода. Когда присутствуют два или более R17 в группе алкила в (Cα-Cβ)алкильной группе, эти R17 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Для определения объема заместителя, представленного как R1 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R1-I: C1-C6 алкил.
R1-II: C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, фенил и фенил, замещенный a количеством заместителей R11 [где R11 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил или C1-C6 алкокси, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере два, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, R12 представляет собой C1-C6 алкил, R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил, и a представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5].
R1-III: C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, D5, фенил и фенил, замещенный a количеством заместителей R11 [где R11 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 галогеналкокси или нитро, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере два, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать -CH=CHCH=CH- с образованием 6-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, Rz представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, R12 представляет собой C1-C6 алкил, R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил, a представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
R1-IV: C1-C6 алкил, C1-C6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, C3-C6 циклоалкил, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, фенил и фенил, замещенный a количеством заместителей R11 [где R11 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, нитро или фенил, R12 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил, и когда a представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R11, эти два смежные R11 могут образовывать, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R11, -CH=CHCH=CH- с образованием 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, R12 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил, R17 представляет собой -C(O)O R12 или фенил, Z представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, Ry представляет собой C1-C6 алкил или фенил, Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, когда s2 или s3 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, a представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, и s3 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2].
Для определения объема заместителя, представленного как R2 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R2-I: атом водорода, C1-C6 алкил, фенил и фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21 [где R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C1-C6 галогеналкил или фенил, и когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5].
R2-II: атом водорода, C1-C6 алкил, D2, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил и фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21 [где R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C1-C6 галогеналкил, нитро, циано или фенил, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, Z представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси или фенил, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
R2-III: атом водорода, C1-C6 алкил, D2, D7, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил и фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21 [где R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C1-C10 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, нитро, циано, фенокси, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R22, и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, R22 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, Z представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, f представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
R2-IV: атом водорода, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил, D2, D7, бензил, бензил, содержащий бензольное кольцо, необязательно замещенное e количеством заместителей R21, фенил и фенил, необязательно замещенный e количеством заместителей R21 [где R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C3-C10 циклоалкил, C1-C10 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C1-C10 галогеналкил, C1-C10 галогеналкокси, нитро, циано, фенокси, фенил или фенил, который, необязательно, может быть замещен f количеством заместителей R22, и когда f представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R22 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежные R21 могут образовывать -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, R22 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, Z представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, e представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, f представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
Для определения объема заместителя, представленного как R3 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R3-I: атом водорода.
R3-II: атом водорода, C1-C4 алкил, C3-C4 циклоалкил, C1-C4 алкокси(C1-C4) алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12 и -C(O)N(R12)R13 [где каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил], -Si(R32)(R33)R34 [где каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил].
R3-III: атом водорода, C1-C4 алкил, C3-C4 циклоалкил, C1-C4 алкокси(C1-C4) алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12 и -C(O)N(R12)R13 [где каждый из R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил], -Si(R32)(R33)R34 [где каждый из R32, R33 и R34 независимо представляет собой C1-C6 алкил или C3-C6 циклоалкил], бензил или бензил, содержащий бензольное кольцо, которое может быть замещено g количеством заместителей R15 [где R15 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 галогеналкил, и когда g представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R15 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и g представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5].
Для определения объема заместителя, представленного как R4 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R4-I: C1-C4 алкил.
Для определения объема заместителя, представленного как R5 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R5-I: C1-C4 алкил.
Для определения объема заместителя, представленного как R4 и R5 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R4+R5: -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- или -CH2CH2CH2CH2CH2-, который образует 3-членное, 4-членное, 5-членное или 6-членное кольцо вместе с атомами углерода, связанными с R4 и R5.
Для определения объема заместителя, представленного как R8 в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
R8-I: F1, фенил, 1-нафтил или 2-нафтил.
R8-II: D2, F1, фенил и фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81 [где R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, фенил или фенокси, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси или фенил, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, k представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
R8-III: D2, F1, фенил и фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81 [где R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 галогенциклоалкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, фенил или фенокси, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, Rz представляет собой атом галогена или C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, k представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
R8-IV: D2, D7, D23, F1, F2, фенил и фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81 [где R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C3-C6 циклоалкокси, C1-C6 галогеналкокси, C3-C6 галогенциклоалкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, фенил или фенокси, и когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежные R81 могут образовывать -OCH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца, которое может содержать один или несколько атомов водорода на образующих кольцо атомах углерода, замененных одним или несколькими заместителями Z, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, если присутствуют два или более Z, Rz представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, фенокси, фенил или фенил, который может быть замещен m количеством заместителей R16, и когда m представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R16 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и когда s2 представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый Rz может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, R16 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкил или C1-C6 галогеналкокси, k представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5, и s2 представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3].
Для определения объема заместителя, представленного как X в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно указать, например, следующие группы.
X-1: простая связь.
X-2: -CH2-.
Группы, определяющие объем каждого заместителя в соединениях, которые охватываются настоящим изобретением, можно произвольно комбинировать для оценки объема соединений по настоящему изобретению. Объем R1, R2, R3, R8 или X можно комбинировать, например, как показано в Таблице 1. Комбинации, показанные в Таблице 1, являются лишь примером настоящего изобретения, и настоящее изобретение никоим образом ими не ограничивается.
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, следующими способами.
Способ A
Figure 00000029
Соединение, представленное формулой (11) [где R1, R2, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше], и соединение, представленное формулой (12) [где R3 имеет значение, определенное выше, и J1 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода, галогенсульфонилокси группу (такую как фторсульфонилокси группа), C1-C4 галогеналкилсульфонилокси группу (такую как трифторметансульфонилокси группа) или арилсульфонилокси группу (такую как бензолсульфонилокси группа)], можно подвергнуть взаимодействию, при необходимости в присутствии основания, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (1) [где R1, R2, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше].
Что касается количеств взаимодействующих веществ, можно использовать от 1 до 50 эквивалентов соединения, представленного формулой (12), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (11).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, углерод тетрахлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
В качестве основания, в случае его использования, можно использовать гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, амид щелочного металла, такой как диидопропиламид лития, диизопропиламид лития, литийгексаметилдисилазан или амид натрия, металлоорганическое соединение, такое как трет-бутиллитий, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия, органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или имидазол, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (11).
Температура реакции может быть установлена произвольным образом в пределах от -60°C до нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции может быть установлено произвольным образом в пределах от 5 минут до 100 часов, хотя это зависит от концентраций взаимодействующих веществ и температуры реакции.
Как правило, реакцию предпочтительно осуществляют с использованием от 1 до 10 эквивалентов соединения, представленного формулой (12), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (11), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или толуол, при необходимости с использованием от 1 до 3 эквивалентов основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид калия, карбонат калия, триэтиламин или пиридин, на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (11), при 0~100°C в течение времени от 10 минут до 24 часов.
Способ B
Figure 00000030
Осуществляют взаимодействие соединения, представленного формулой (13) [где R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше], и соединения, представленного формулой (14) [где R1 и R2 имеют значение, определенное выше, и J2 представляет собой алкильную группу, такую как метильная группа или этильная группа], при необходимости в присутствии кислоты, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в WO 2005/061462, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (1) [где R1, R2, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше].
Что касается количеств взаимодействующих веществ, можно использовать от 1 до 50 эквивалентов соединения, представленного формулой (13), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (14).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
В качестве кислоты, в случае ее использования, можно использовать минеральную кислоту, такую как хлористоводородная кислота или серная кислота, карбоновую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, миндальная кислота или винная кислота, сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, оксихлорид фосфора, Amberlite IR-120 (тип H) или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (14).
Температура реакции может быть установлена произвольным образом в пределах от -60°C до нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции может быть установлено произвольным образом в пределах от 5 минут до 100 часов, хотя это зависит от концентраций взаимодействующих веществ и температуры реакции.
Как правило, реакцию предпочтительно осуществляют с использованием от 1 до 10 эквивалентов соединения, представленного формулой (13), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (14), в растворителе, таком как этанол, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, хлороформ или метиленхлорид, при необходимости с использованием от 1 до 3 эквивалентов кислоты, такой как уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или хлористоводородная кислота, при 0~100°C в течение времени от 10 минут до 24 часов.
Некоторые из кетоэфиров, представленных формулой (15), используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать из известных соединений известными способами, раскрытыми в литературе, например, в JP-A-2002-020366, J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pages 3400.
Способ C
Figure 00000031
Соединение, представленное формулой (15), которое можно получить Способом A, и соединение, представленное формулой (17) [где R1, R4, R5, R8, R12 и X имеют значение, определенное выше], подвергают взаимодействию, при необходимости в присутствии основания, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в WO2007/142308, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (16) [где R1, R4, R5, R8, R12 и X имеют значение, определенное выше].
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
В качестве основания, в случае его использования, можно использовать гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, амид щелочного металла, такой как диидопропиламид лития, диизопропиламид лития, литийгексаметилдисилазан или амид натрия, металлоорганическое соединение, такое как трет-бутиллитий, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия, органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или имидазол, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (15) или (17).
Температура реакции может быть установлена произвольным образом в пределах от -60°C до нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции может быть установлено произвольным образом в пределах от 5 минут до 100 часов, хотя это зависит от концентраций взаимодействующих веществ и температуры реакции.
Как правило, реакцию предпочтительно осуществляют с использованием 1 эквивалента соединения, представленного формулой (15) или (17), в растворителе, таком как этанол, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, хлороформ или метиленхлорид, при необходимости с использованием от 1 до 3 эквивалентов основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид калия, карбонат калия, триэтиламин или пиридин, на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (15) или (17), при 0~100°C в течение времени от 10 минут до 24 часов.
Способ D
Figure 00000032
Соединение, представленное формулой (41) [где R1, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше, и J3 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или т.п.], и соединение, представленное формулой (42) [где R2 имеет значение, определенное выше, и J4 представляет собой дигидроксиборан или т.п.], подвергают взаимодействию, при необходимости в присутствии металлического катализатора, при необходимости в присутствии основания, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в WO 2010/0794432, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (1) [где R1, R2, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше].
Что касается количеств взаимодействующих веществ, можно использовать от 1 до 50 эквивалентов соединения, представленного формулой (42), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (41).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
В качестве основания, в случае его использования, можно использовать гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, амид щелочного металла, такой как диидопропиламид лития, диизопропиламид лития, литийгексаметилдисилазан или амид натрия, металлоорганическое соединение, такое как трет-бутиллитий, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия, органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или имидазол, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (41) или (42).
В качестве металлического катализатора, в случае его использования, можно указать, например, катализатор на основе гидроксида палладия, такой как Pd(OH)2, катализатор на основе оксида палладия, такой как PdO, катализатор на основе галогенида, такой как PdBr2, PdCl2 или PdI2, катализатор на основе ацетата палладия, такой как ацетат палладия (Pd(OAc)2) или трифторацетат палладия (Pd(OCOCF3)2), катализатор на основе комплекса металлического палладия, содержащий лиганд, такой как Pd(RNC)2Cl2, Pd(acac)2, диацетат бис(трифенилфосфин)палладия [Pd(OAc)2(PPh3)2], Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(NH3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, дихлорбис (бензонитрил)палладий [Pd(PhCN)2Cl2], Pd(dppe)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd[PCy3]2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-толил)3]2Cl2, Pd(cod)2Cl2, Pd(PPh3)(CH3CN)2Cl2, бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) или т.п.
Такой металлический катализатор можно использовать в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (41) или (42).
Способ E
Figure 00000033
Соединение, представленное формулой (43) [где R1, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше], и соединение, представленное формулой (44) [где R2 имеет значение, определенное выше, и J5 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или т.п.], подвергают взаимодействию, при необходимости в присутствии основания, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, vol. 14, p. 5061, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (1) [где R1, R2, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше].
Что касается количеств взаимодействующих веществ, можно использовать от 1 до 50 эквивалентов соединения, представленного формулой (44), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (43).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
В качестве основания, в случае его использования, можно использовать гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид, гидроксид калия или гидроксид кальция, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, амид щелочного металла, такой как диидопропиламид лития, диизопропиламид лития, литийгексаметилдисилазан или амид натрия, металлоорганическое соединение, такое как трет-бутиллитий, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия, органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или имидазол, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (43) или (44).
Способ F
Figure 00000034
Соединение, представленное формулой (45) [где R1, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше], подвергают взаимодействию, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, vol. 14, p. 5061, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (1) [где R1, R3, R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше, и J6 представляет собой атом хлора, атом брома, атом иода или т.п.].
В качестве галогенирующего реагента можно использовать N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлор, бром, иодид калия, иодид натрия или т.п.
Что касается количеств взаимодействующих веществ, можно использовать от 1 до 50 эквивалентов галогенирующего реагента на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (45).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений.
Температура реакции может быть установлена произвольным образом в пределах от -60°C до нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции может быть установлено произвольным образом в пределах от 5 минут до 100 часов, хотя это зависит от концентраций взаимодействующих веществ и температуры реакции.
Способ G
Figure 00000035
Соединение, представленное формулой (46) [где R1, R3, R4, R5, R8, R12 и X имеют значение, определенное выше], и соединение, представленное формулой (47) подвергают взаимодействию, при необходимости в присутствии основания, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в European Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 7, p,1209 и в Organic Letters, 2008, vol. 10, p. 1695, с получением соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (48 ) [где R1, R3, R4, R5, R8, R12, R13 и X имеют значение, определенное выше].
Что касается количеств взаимодействующих веществ, можно использовать от 1 до 50 эквивалентов соединения, представленного формулой (47), на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (46).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений.
В качестве основания, в случае его использования, можно использовать гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция или ацетат натрия, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, амид щелочного металла, такой как диидопропиламид лития, диизопропиламид лития, литийгексаметилдисилазан или амид натрия, металлоорганическое соединение, такое как трет-бутиллитий, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия, органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или имидазол, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (46) или (47).
Температура реакции может быть установлена произвольным образом в пределах от -60°C до нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции может быть установлено произвольным образом в пределах от 5 минут до 100 часов, хотя это зависит от концентраций взаимодействующих веществ и температуры реакции.
Как правило, реакцию предпочтительно осуществляют с использованием 1 эквивалента соединения, представленного формулой (46), и соединения, представленное формулой (47), в растворителе, таком как этанол, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, хлороформ или метиленхлорид, при необходимости с использованием от 1 до 3 эквивалентов основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид калия, карбонат калия, ацетат натрия, триэтиламин или пиримидин, на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (46) или (47), при 0~1000С в течение времени от 10 минут до 24 часов.
Некоторые из аминовых соединений, представленных формулой (47), используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать из известных соединений известными способами, раскрытыми в литературе, например, в J. Am. Chem. Soc, 2011, vol. 133, p. 8704.
В Способах A, B, C, D, F и G реакционную смесь, полученную после взаимодействия, обрабатывают с использованием обычных процедур, таких как непосредственное концентрирование, растворение в органическом растворителе с последующей промывкой водой и концентрированием, или добавление к ледяной воде с последующей экстракцией органическим растворителем и концентрированием, с получением желаемого соединения по настоящему изобретению. Если необходима очистка, соединение может быть выделено и очищено определенным способом, таким как перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография и жидкостная хроматография.
Соединение, представленное формулой (13), используемое в Способе B, можно синтезировать, например, следующим образом.
Схема реакций 1
Figure 00000036
Известный замещенный амин, представленный формулой (19) [где R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше], и соединение, представленное формулой (20) [где k1 и k2 представляют собой атомы водорода, трихлорметильные группы, циклогексильные группы, фенильные группы, п-цианофенильные группы, этоксикарбонильные группы или т.п., и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу], подвергают взаимодействию, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, известным способом, раскрытым в литературе, например, в Tetrahedron Lett., 1989, vol. 39, p. 6845, с получением соединения, представленного формулой (13) [где R4, R5, R8 и X имеют значение, определенное выше].
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
Некоторые из соединений, представленных формулой (19), используем в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать из известных соединений известными способами, раскрытыми в литературе, например, в Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, p. 3982, Chem. Commun., 2001, p. 1792, и в Synthesis 2000, vol. 12, p. 1709.
Соединение, представленное формулой (20), используемое в настоящем изобретении, легко можно синтезировать из известного соединения в соответствии с Journal of Medicinal Chemistry, 2009, vol. 52, p. 1471 [52(5), 1471-1476; 2009] или WO2008/073987.
Соединение, представленное формулой (13), используемое в Способе B, можно синтезировать в соответствии с J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, p. 176, или J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, p. 1040, например, следующим образом.
Схема реакций 2
Figure 00000037
Этилпивалат, представленный формулой (22), и фенильный реагент Гриньяра указанной формулы подвергают взаимодействию, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, полученное спиртовое соединение, представленное формулой (23), подвергают галогенированию и полученное галогенидное соединение, представленное формулой (24), подвергают взаимодействию с гидразином с получением гидразинового соединения, представленного формулой (25).
Полученное гидразиновое соединение, представленное формулой (25), подвергают взаимодействию с карбонильным соединением, представленным формулой (26), при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, полученное гидразиновое соединение, представленное формулой (27), подвергают взаимодействию с галогенидным соединением, представленным формулой (28), при необходимости в присутствии основания, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, и полученное гидразиновое соединение, представленное формулой (29), подвергают взаимодействию в присутствии кислоты, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, с получением гидразинового соединения, представленного формулой (30).
Полученное гидразиновое соединение, представленное формулой (30), подвергают взаимодействию в присутствии кислоты, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, с получением гидразинового соединения, представленного формулой (13).
В качестве растворителя, в случае его использования, можно указать, например, ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол, алифатический углеводород, такой как гексан или гептан, алициклический углеводород, такой как циклогексан, ароматический галогенуглеводород, такой как хлорбензол или дихлорбензол, алифатический галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен, простой эфир, такой как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, сложный эфир, такой как этилацетат или этилпропионат, амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон, амин, такой как триэтиламин, трибутиламин или N,N-диметиланилин, пиридин, такой как пиридин или пиколин, спирт, такой как метанол, этанол или этиленгликоль, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, 1,3-диметил-1-имидазолидинон, воду или т.п., хотя это может быть любой растворитель, который не мешает развитию реакции, без каких-либо конкретных ограничений. Эти растворители можно использовать отдельно или в виде сочетания двух или более.
В качестве основания, в случае его использования, можно использовать гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия или гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия или гидроксид калия, алкоксид щелочного металла, такой как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, амид щелочного металла, такой как диидопропиламид лития, диизопропиламид лития, литийгексаметилдисилазан или амид натрия, металлоорганическое соединение, такое как трет-бутиллитий, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия, органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или имидазол, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (27).
В качестве кислоты, в случае ее использования, можно использовать минеральную кислоту, такую как хлористоводородная кислота или серная кислота, карбоновую кислоту, такую как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, миндальная кислота или винная кислота, сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, p-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или камфорсульфоновая кислота, оксихлорид фосфора, Amberlite IR-120 (тип H) или т.п. в количестве от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения, представленного формулой (29) или (30).
Температура реакции может быть установлена произвольным образом в пределах от -60°C до нагревания реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником, и время реакции может быть установлено произвольным образом в пределах от 5 минут до 100 часов, хотя это зависит от концентраций взаимодействующих веществ и температуры реакции.
Некоторые из соединений, представленных формулой (22) используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать обычными способами для синтеза сложноэфирных соединений, раскрытыми в литературе.
Некоторые из соединений, представленных формулой (26), используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать обычными способами для синтеза карбонильных соединений, раскрытыми в литературе.
Некоторые из соединений, представленных формулой (28) используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать обычными способами для синтеза галогенидных соединений, раскрытыми в литературе.
Соединение, представленное формулой (12), используемое в Способе B, можно синтезировать в соответствии с J. Am. Chem. Soc., 1958, vol. 80, p. 6562, например, следующим образом.
Схема реакций 3
Figure 00000038
Гидразин и карбонильное соединение, представленное формулой (26), подвергают взаимодействию, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, и полученное гидразиновое соединение, представленное формулой (31), подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра, представленным формулой (32), с получением гидразинового соединения, представленного формулой (33).
Полученное гидразиновое соединение, представленное формулой (33), подвергают взаимодействию в присутствии кислоты, при необходимости с использованием растворителя инертного к реакции, с получением гидразинового соединения, представленного формулой (13).
Некоторые из соединений, представленных формулой (26), используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать обычными способами для синтеза карбонильных соединений, раскрытыми в литературе.
Некоторые из соединений, представленных формулой (32), используемых в настоящем изобретении, являются известными соединениями, и некоторые из них являются коммерчески доступными. Остальные из них легко можно синтезировать обычными способами для синтеза реагентов Гриньяра, раскрытыми в литературе.
В каждой из этих реакций реакционную смесь обрабатывают с использованием обычных процедур с получением каждого промежуточного соединения, используемого в качестве исходного соединения.
Каждое промежуточное соединение, полученное в этих способах, можно использовать для взаимодействия на следующей стадии без выделения или очистки.
В качестве конкретных соединений по настоящему изобретению можно указать, например, соединения, представленные в Таблицах 2-15. Однако эти соединения являются только примерами настоящего изобретения, и настоящее изобретение никоим образом не ограничивается ими.
В Таблицах, Et означает этильную группу, и аналогичным образом n-Pr и Pr-n означают нормальную пропильную группу, i-Pr и Pr-I означают изопропильную группу, c-Pr и Pr-c означают циклопропильную группу, n-Bu и Bu-n означают нормальную бутильную группу, s-Bu и Bu-s означают вторичную бутильную группу, i-Bu и Bu-I означают изобутильную группу, t-Bu и Bu-t означают трет-бутильную группу, c-Bu и Bu-c означают циклобутильную группу, n-Pen и Pen-n означают нормальную пентильную группу, c-Pen и Pen-c означают циклопентильную группу, n-Hex и Hex-n означают нормальную гексильную группу, c-Hex и Hex-c означают циклогексильную группу, и Ph означает фенильную группу.
Ароматические гетероциклические кольца, обозначенные как A001-A044 в Таблицах, имеют следующие структуры, соответственно.
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Алифатические гетероциклические кольца, обозначенные как A051-A068 в Таблицах, имеют следующие структуры, соответственно.
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Частично насыщенные гетероциклические кольца, обозначенные как A101-A107 в Таблицах, имеют следующие структуры, соответственно.
Figure 00000056
Figure 00000057
ТАБЛИЦА 2
Указания положений для заместителей R21 и R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах.
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
[0087]
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
ТАБЛИЦА 3
Указания положений для заместителя R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах.
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
ТАБЛИЦА 4
Указания положений для заместителя R21 в настоящем описании соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
ТАБЛИЦА 5
Обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
ТАБЛИЦА 6
Указания положений для заместителей R11, R21 и R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах.
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
ТАБЛИЦА 7
Указания положений для заместителя R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах.
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
ТАБЛИЦА 8
Указания положений для заместителей R21 и R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
ТАБЛИЦА 9
Указания положений для заместителей R21 и R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах.
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
ТАБЛИЦА 10
Указания положений для заместителя R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
ТАБЛИЦА 11
Указания положений для заместителя R21 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
ТАБЛИЦА 12
Обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
ТАБЛИЦА 13
Указания положений для заместителей R11, R21 и R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
ТАБЛИЦА 14
Указания положений для заместителя R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
ТАБЛИЦА 15
Указания положений для заместителей R21 и R81 в Таблице соответствуют положениям, указанным в следующих структурных формулах, и обозначение - означает незамещенный.
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на Примеры синтеза и Примеры испытаний соединений по настоящему изобретению. Однако должно быть понятно, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими конкретными примерами.
Соединения, полученные в Примерах синтеза, были идентифицированы методом протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) с химическими сдвигами относительно тетраметилсилана (Me4Si) в качестве стандарта.
[ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА]
ПРИМЕР СИНТЕЗА 1
Синтез 4-(4-гексилфенил)-3-изопропил-1-(2-метил-1-п-толилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ол (Соединение № 3-07 по настоящему изобретению)
Стадия 1;
Синтез трифенил(трет-бутоксикарбонилимино)фосфорана
25 г (0,19 моль) трет-бутилкарбазата растворяли в 80 мл уксусной кислоты и 160 мл воды и добавляли 15 г (0,22 моль) нитрита натрия небольшими порциями при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом и экстрагировали при помощи 250 мл диизопропилового эфира. Органический слой последовательно промывали при помощи 200 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия два раза и при помощи 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия один раз, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением раствора трет-бутилкарбоназидата в диэтиловом эфире.
К раствору трет-бутилкарбоназидата в диэтиловом эфире добавляли небольшими порциями 49,6 г (0,189 моль) трифенилфосфина при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали при помощи 200 мл гексана и сушили при пониженном давлении с получением 67 г желаемого продукта в виде белых кристаллов.
Стадия 2;
Синтез трет-бутил 3-(трихлорметил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата
20,0 г (53,0 моль) трифенил(трет-бутоксикарбонилимино)фосфорана суспендировали в 80 мл толуола, смешивали с 8,84 г (60,0 ммоль) безводного хлорала и нагревали при 120°C в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 300 мл гексана и образовавшееся белое твердое вещество выделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную коричневую жидкость растворяли в 200 мл хлороформа, и одновременное добавление 3,74 г (50,0 ммоль) карбоната калия в 20 мл ледяной воды и 4,94 г (15 ммоль) OXONE (2KHSO5·KHSO4·K2SO4, получали от компании Du Pont) в 40 мл ледяной воды и перемешивание в течение 1 часа при охлаждении льдом повторяли три раза. Аналогичным образом, после удаления водного слоя одновременное добавление водного раствора карбоната калия и водного раствора OXONE (2KHSO5·KHSO4·K2SO4, получали от компании Du Pont) и перемешивание в течение 1 часа при охлаждении льдом повторяли три раза. Аналогичным образом, после удаления водного слоя одновременное добавление водного раствора карбоната калия и водного раствора OXONE и перемешивание в течение 1 часа при охлаждении льдом повторяли три раза. После удаления водного слоя одновременно добавляли 11,2 г (150 ммоль) карбоната калия в 60 мл ледяной воды и 14,8 г (45 ммоль) OXONE в 120 мл ледяной воды и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Аналогичным образом, после удаления водного слоя одновременно добавляли водный раствор карбоната калия и водный раствор OXONE, реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. Аналогичным образом, после удаления водного слоя одновременно добавляли водный раствор карбоната калия и водный раствор OXONE, реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом. После удаления водного слоя хлороформный слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат {100:0 (объемное отношение, то же относится к нижеследующему) до 80:20} в качестве элюента с получением 10,3 г желаемого продукта в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3;
Синтез 2-хлор-N-(2-метил-1-п-толилпропан-2-ил)ацетамида
8,21 г (50 ммоль) 2-метил-1-п-толилпропан-2-ола и 12,0 мл уксусной кислоты растворяли в 11,3 г (0,15 моль) хлорацетонитрила, смешивали с 12,0 мл (0,15 моль) серной кислоты при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор выливали в 200 мл ледяной воды и экстрагировали диизопропиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 10,8 г желаемого продукта в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,11 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,24 (шир., 1H), 3,94 (с, 2H), 2,98 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,37 (с, 6H).
Стадия 4;
Синтез 2-метил-1-п-толилпропан-2-амина
6,24 г (26,0 ммоль) 2-хлор-N-(2-метил-1-п-толилпропан-2-ил)ацетамида и 1,98 г (26,0 ммоль) тиомочевины растворяли в 50 мл этанола и добавляли по каплям 10,2 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. После 3 часов перемешивания при 85°C полученной белой суспензии давали охладиться и разбавляли при помощи 300 мл воды. Реакционный раствор подщелачивали при помощи 20% масс. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали гексаном и экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 4,04 г желаемого продукта в виде желто-зеленой жидкости.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,02-7,13 (м, 4H), 2,61 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 1,18 (шир., 2H), 1,16 (с, 6H).
Стадия 5;
Синтез трет-бутил 2-(2-метил-1-п-толилпропан-2-ил)гидразинкарбоксилата
2,40 г (14,7 ммоль) отдельно приготовленного 2-метил-1-п-толилпропан-2-амина растворяли в 20 мл метиленхлорида и добавляли при охлаждении льдом 2,60 г (10,0 ммоль) отдельно приготовленного трет-бутил 3-(трихлорметил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата в 10 мл метиленхлорида. Реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа и метиленхлорид удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (100:0 до 0:100) в качестве элюента с получением 1,61 г желаемого продукта в виде бесцветных кристаллов.
Стадия 6;
Синтез 2-(4-гексилфенил)-1-морфолиноэтантиона
5,0 г (25 ммоль) 1-(4-гексилфенил)этанона растворяли в 2,13 г (24,5 ммоль) морфолина и нагревали с 1,33 г (41,6 ммоль) серы при 115°C в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и смешивали с метанолом и реакционный продукт, осажденный в виде кристаллов, собирали фильтрованием, промывали и сушили с получением 4,50 г желаемого продукта в виде бледно-желтых кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,11~7,26 (м, 4H), 4,3~4,5 (м, 4H), 3,6~3,9 (м, 4H) 3,35~3,48 (м, 2H), 2,55~2,60 (м, 2H), 1,51~1,70 (м, 2H), 1,23~1,42 (м, 6H), 0,82~1,01 (м, 3H).
Стадия 7;
Синтез 2-(4-гексилфенил)уксусной кислоты
12,0 г (39,3 ммоль) 1-(4-гексилфенил)этанона растворяли в 23,6 г (393 ммоль) ледяной уксусной кислоты, смешивали с 4,95 г (275 ммоль) воды и 5,79 г (58,9 ммоль) серной кислоты и нагревали при 150°C в течение 6,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли при помощи 400 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (1:20 до 1:4) в качестве элюента с получением 5,74 г желаемого продукта в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,08~7,21 (м, 4H), 3,61 (с, 2H), 2,55~2,61 (м, 2H), 1,51~1,67 (м, 2H), 1,20~1,41 (м, 6H), 0,86~0,90 (м, 3H).
Стадия 8;
Синтез этил 2-(4-гексилфенил)ацетата
5,5 г (25 ммоль) 2-(4-гексилфенил)уксусной кислоты растворяли в 11 мл этанола и смешивали с 1,1 г (11,2 ммоль) серной кислоты и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакцию гасили холодным насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5,68 г желаемого продукта в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,06~7,22 (м, 4H), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 3,57 (с, 2H), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,50~1,65 (м, 2H), 1,1~1,4 (м, 6H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,82~0,92 (м, 3H).
Стадия 9;
Синтез этил 2-(4-гексилфенил)-4-метил-3-оксопентаноата
6,0 г (24 ммоль) этил 2-(4-гексилфенил)ацетата растворяли в 130 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере азота и охлаждали до -60°C. После добавления 31,8 мл (36,2 ммоль) 1,14 M раствора диизопропиламина лития в гексане/тетрагидрофуране раствор нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до -60°C снова и перемешивали с 3,6 г (34 ммоль) изобутирилхлорида при температуре от -60°C до комнатной температуры в течение 15 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (0:100 до 1:9) в качестве элюента с получением 5,39 г желаемого продукта в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,11~7,33 (м, 4H), 4,84 (с, 1H), 4,19 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,67~2,81 (м, 1H), 2,59 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,50~1,71 (м, 2H), 1,22~1,42 (м, 6H), 1,27 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,12 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,81~0,95 (м, 3H).
Стадия 10;
Синтез 4-(4-гексилфенил)-3-изопропил-1-(2-метил-1-п-толилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ола (Соединение № 3-07 по настоящему изобретению)
200 мг (0,72 ммоль) трет-бутил 2-(2-фенилпропан-2-ил)гидразинкарбоксилата растворяли в 3 мл метиленхлорида и перемешивали с 251 мг (1,3 ммоль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре в течение 23 часов. Реакционный раствор подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и разделяли и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 0,80 мл толуола и 35 мкл уксусной кислоты и перемешивали с 226 мг (0,71 ммоль) отдельно приготовленного этил 2-(4-гексилфенил)-4-метил-3-оксопентаноата при 90°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем с использованием смеси гексан-этилацетат (1:20 до 1:3) в качестве элюента с получением 130 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,18~7,42 (м, 4H), 7,00 (с, 4H), 3,21 (с, 2H), 3,16 (септ., J=7,2 Гц, 1H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,62 (с, 6H), 1,54~1,58 (м, 2H), 1,26~1,36 (м, 6H), 1,07 (д, J=7,2 Гц, 6H), 0,87~0,92 (м, 3H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 2
Синтез 1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-3-фенил-1H-пиразол-5(4H)-он (Соединение № 3-16 по настоящему изобретению)
Стадия 1;
Синтез 1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-2-(пропан-2-илиден)гидразина
Ацетоназин (1,50 г, 13,4 ммоль) растворяли в 10 мл диэтилового эфира, смешивали с 32 мл (19,2 ммоль) 0,6 M раствора бензилмагнийбромида в тетрагидрофуране и перемешивали при 45°C в течение 24 часов. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (9:1 до 6:1) в качестве элюента с получением 710 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,03~7,28 (м, 5H), 4,2~4,4 (м, 1H), 2,78 (с, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,18 (с, 6H).
Стадия 2;
Синтез 1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-3-фенил-1H-пиразол-5(4H)-она (Соединение № 3-16 по настоящему изобретению)
500 мг (2,45 ммоль) 1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-2-(пропан-2-илиден)гидразина растворяли в 3,0 мл ледяной уксусной кислоты, смешивали с 429 мг (2,23 ммоль) этил 3-оксо-3-фенилпропаноата и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан-этилацетат (100:1 до 9:1) в качестве элюента с получением 330 мг желаемого продукта в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,12~7,62 (м, 10H), 3,59 (с, 2H), 3,19 (с, 2H), 1,59 (с, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 3
Синтез 3-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5(4H)-она (Соединение № 3-04 по настоящему изобретению)
Стадия 1;
Синтез 2,2-диметил-3-фенилпропановой кислоты
Гексаметилдисилазан (34 г, 0,21 моль) растворяли в тетрагидрофуране (280 мл) и добавляли по каплям раствор 1,67M н-бутиллития в гексане (127 мл, 0,21 моль) при -78°C. Реакционный раствор нагревали до 0°C в течение 1 часа и затем охлаждали до -78°C снова. Добавляли по каплям бензилизобутират (25 г, 0,14 моль) в тетрагидрофуране (70 мл) и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям хлортриметилсилан (36 мл, 0,12 моль) при этой же температуре и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 19 часов. После завершения реакции растворитель частично удаляли из реакционного раствора при пониженном давлении и полученную белую суспензию разбавляли гексаном (200 мл) и фильтровали через Целит в атмосфере азота для удаления белого твердого вещества из реакционного раствора. Фильтрат подвергали дистилляции при пониженном давлении и полученное бледно-желтое масло нагревали при 100°C в течение 2 часов с получением коричневого масла. Это коричневое масло смешивали с 10 мл раствора 1 M хлористоводородной кислоты и перемешивали при 60°C в течение 4 часов, нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×2) и хлороформом (100 мл ×2). Полученный органический слой концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 80 г, этилацетат 100%) с получением 8,41 г желаемого продукта в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,20-7,30 (м, 3H), 7,16 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,89 (с, 2H), 1,21 (с, 6H).
Стадия 2;
Синтез 2,2-диметил-3-фенилпропаноилхлорида
К 2,2-диметил-3-фенилпропановой кислоте (4,0 г, 0,023 моль) добавляли небольшими порциями тионилхлорид (2,97 г, 0,025 моль) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при 70°C в течение 3 часов, затем при комнатной температуре еще в течение 15 часов. Реакционный раствор подвергали фракционной перегонке (113-115ºС, 5 мм рт.ст.) с получением 2,89 г желаемого продукта в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,20-7,30 (м, 3H), 7,18 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,97 (с, 2H), 1,28 (с, 6H).
Стадия 3;
Синтез этил 4,4-диметил-3-оксо-5-фенилпентаноата
Этил 3-оксобутаноат (1,09 г, 8,3 ммоль) в метиленхлориде (16 мл) смешивали с безводным хлоридом магния (158 мг, 1,66 ммоль) и реакционный раствор охлаждали до 0°C, смешивали с пиридином (1,34 мл, 16,6 ммоль), перемешивали в течение 30 минут, затем смешивали с 2,2-диметил-3-фенилпропаноилхлоридом (1,64 г, 8,3 ммоль) и перемешивали еще в течение 30 минут при этой же температуре. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Метиленхлорид отгоняли при пониженном давлении и остаток перемешивали с этанолом (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 дней и с толуолом (2 мл) при 60°C в течение 5 часов. После завершения реакции реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×2). Растворитель удаляли из полученного органического слоя при пониженном давлении и полученное коричневое масло очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:19 до 1:9) с получением 370 мг желаемого продукта в виде светло-коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,18-7,32 (м, 3H), 7,10 (д, J=7,1 Гц, 2H), 4,18 (кв., J=7,1 Гц, 3H), 3,46 (с, 2H), 2,83 (с, 2H), 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,15 (с, 6H).
Стадия 4;
Синтез 3-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5(4H)-она (Соединение № 3-04 по настоящему изобретению)
трет-Бутил 2-(2-фенилпропан-2-ил)гидразинкарбоксилат (250 мг, 1,00 ммоль) растворяли в метиленхлориде (2 мл), смешивали с моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,40 г, 2,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После перемешивания реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия для остановки реакции и затем слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле (3,0 мл) и уксусной кислоте (70 мкл), смешивали с этил 4,4-диметил-3-оксо-5-фенилпентаноатом (248 мг, 1,00 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и смешивали с этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:9 до 3:7) с получением 42 мг желаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,15-7,34 (м, 8H), 6,98-7,10 (м, 2H), 3,08 (с, 2H), 2,79 (с, 2H),, 1,84 (с, 6H), 1,18 (с, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 4
Синтез 5-метокси-3-фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразола (Соединение № 3-13 по настоящему изобретению) и 5-метокси-4-метил-3-фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразола (Соединение № 3-14 по настоящему изобретению)
3-Фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ол (83 мг, 0,30 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) и добавляли при комнатной температуре 55% масс. гидрида натрия (суспензия в минеральном масле) (26 мг, 0,60 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли по каплям метилиодид (18 мкл, 0,30 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 18 часов. Реакцию гасили водой и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл ×2). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 12 г, гексан 100%) с получением 35 мг 5-метокси-3-фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразола в виде бесцветного твердого вещества и 10 мг 5-метокси-4-метил-3-фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразола в виде бесцветного масла, соответственно.
5-метокси-3-фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,83 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,15-7,33 (м, 4H), 7,08 (д, J=7,1 Гц, 2H), 5,91 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 1,98 (с, 6H).
5-метокси-4-метил-3-фенил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,73 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,16-7,36 (м, 4H), 3,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,98 (с, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 5
Синтез 1-(1-(4-бромфенил)-2-метилпропан-2-ил)-3-изопропил-1H-пиразол-5(4H)-она (Соединение № 3-12 по настоящему изобретению)
К 1-(2,2-диметил-1,1-дифенилпропил)-2-(пропан-2-илиден)гидразину (147 мг, 0,500 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли по каплям раствор 1,61 M н-бутиллития в гексане (0,37 мл, 0,60 ммоль) при -78°C и после перемешивания в течение 1 часа при этой же температуре добавляли по каплям п-бромбензилбромид (125 мг,0,50 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа, нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (10 мл ×3). Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 2 мл этанола, смешивали с трифторуксусной кислотой (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После перемешивания реакционный раствор смешивали с концентрированной хлористоводородной кислотой (3 мл) и перемешивали при 80°C в течение 5 часов. После перемешивания реакционный раствор нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле (3,0 мл) и уксусной кислоте (70 мкл), смешивали с метилизобутирилуксусной кислотой (72 мг, 0,50 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:9 до 3:7) с получением 15 мг желаемого продукта в виде коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,35 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,06 (с, 2H), 2,59 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 1,50 (с, 6H), 1,10 (д, J=7,1 Гц, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 6
Синтез этил 5-гидрокси-3-изопропил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (Соединение № 4-27 по настоящему изобретению)
3-Изопропил-1-(2-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5(4H)-он (1,22 г, 5,00 ммоль) и гидроксид кальция (435 мг, 7,50 ммоль) суспендировали в диоксане (20 мл), нагревали до 45°C и перемешивали в течение 1 часа. После перемешивания реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и после добавления по каплям этилхлороформиата (597 мг, 5,50 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 6 часов. После завершения реакции полученную светло-коричневую суспензию выливали в ледяной раствор 3 M хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом (20 мл ×5). Полученный органический слой промывали раствором 0,06 M хлористоводородной кислоты (50 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 40 г, этилацетат:гексан = 1:19 до 1:9) с получением 650 мг желаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 9,71 (с, 1H), 7,13-7,33 (м, 3H), 7,05-7,12 (м, 2H), 4,31 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,23 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 1,94 (с, 6H), 1,36 (т, 7,3 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 7
Синтез метил 2-(5-оксо-1-(2-фенилпропан-2-ил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)ацетата (Соединение № 4-01 по настоящему изобретению)
трет-Бутил 2-(2-фенилпропан-2-ил)гидразинкарбоксилат (250 мг, 1,00 ммоль) растворяли в метиленхлориде (2 мл), смешивали с моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,40 г, 2,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор подщелачивали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в толуоле (2,0 мл) и уксусной кислоте (70 мкл), смешивали с диметил 1,3-ацетондикарбоксилатом (174 мг, 1,00 ммоль) и перемешивали при 90°C в течение 3 часов и при 105°C в течение 3 часов. После завершения реакции реакционному раствору давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:9 до 3:7) с получением 96,3 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,18-7,34 (м, 5H), 3,75 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,41 (с, 2H), 1,87 (с, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 8
Синтез 4-бром-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5(4H)-она (Соединение № 3-47 по настоящему изобретению)
3-Изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5(4H)-он (1,2 г, 4,6 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (35 мл), смешивали с N,N-бромсукцинимидом (908 мг, 5,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем суспендирования в гексане с получением 1,26 г желаемого продукта в виде бледно-голубого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,06-7,29 (м, 5H), 4,64 (с, 1H), 3,12 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,03 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,73-2,88 (м, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,13 (д, J=7,2 Гц, 3H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 9
Синтез метил 4-(5-гидрокси-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)бензоата (Соединение № 4-23 по настоящему изобретению)
4-Бром-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-илбензоат (360 мг, 0,82 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4,8 мл) смешивали с 4-(метоксикарбонил)фенилбороновой кислотой (164 мг, 0,911 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием (80 мг, 0,07 ммоль) и 2 M водным раствором карбоната натрия (3,6 мл) и перемешивали при 86°C в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции 1,2-диметоксиэтан отгоняли при пониженном давлении и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:20 до 1:4) с получением 100 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, представляющего собой смесь таутомеров.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 8,0-8,1 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 2H), 7,15-7,3 (м, 3H), 7,05-7,15 (м, 2H), 6,37 (шир., 1H), 3,92 (с, 3H), 3,27 (с, 2H), 3,12-3,19 (м, 1H), 1,65 (с, 6H), 1,08 (д, J=7,2 Гц, 6H).
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 8,0-8,1 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 2H), 7,15-7,3 (м, 3H), 7,05-7,15 (м, 2H), 4,2-4,3 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,1-3,2 (м, 2H), 2,35-2,5 (м, 1H), 1,65 (с, 6H), 0,95-1,05 (м, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 10
Синтез (5-гидрокси-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)(фенил)метанона (Соединение № 4-71 по настоящему изобретению)
Стадия 1;
Синтез 4-бром-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-илбензоата
4-Бром-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5(4H)-он (3,00 г, 8,90 ммоль) растворяли в 39 мл тетрагидрофурана и охлаждали льдом до 0°C и, после добавления по каплям 1,80 г (17,8 ммоль) триэтиламина и 1,38 г (9,82 ммоль) бензоилхлорида, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакцию гасили дистиллированной водой и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:20) с получением 3,34 г желаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,98-8,05 (м, 2H), 7,62-7,70 (м, 1H), 7,44-7,56 (м, 2H), 7,18-7,26 (м, 3H), 6,78-6,88 (м, 2H), 3,07 (с, 2H), 2,92-3,06 (м, 1H), 1,56 (с, 6H), 1,29 (д, J=6,9 Гц, 6H).
Стадия 2;
Синтез (5-гидрокси-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)(фенил)метанона (Соединение № 4-71 по настоящему изобретению)
1,60 г (3,63 ммоль) 4-бром-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-5-илбензоата растворяли в 16 мл тетрагидрофурана и охлаждали при помощи охлаждающей жидкости (ацетон/сухой лед) до -60°C и после добавления по каплям 2,60 мл (4,24 ммоль) раствора 1,63 M н-бутиллития в н-гексане перемешивали при 72°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакцию гасили дистиллированной водой и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 12 г, этилацетат:гексан = 1:20) с получением 520 мг желаемого продукта в виде желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,15-7,63 (м, 8H), 6,90-6,98 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,60-2,74 (м, 1H), 1,64 (с, 6H), 0,96 (д, J=6,9 Гц, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 11
4-(4-Гексилфенил)-5-гидрокси-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрил (Соединение № 4-86 по настоящему изобретению)
Стадия 1;
Синтез этил 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата
152 мг (0,329 моль) этил 4-(4-гексилфенил)-5-гидрокси-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилата растворяли в 1,6 мл N,N-диметилформамида, последовательно смешивали с 26 мг (0,65 ммоль) 60% масс. гидрида натрия (суспензия в минеральном масле) и 0,050 мл (0,66 ммоль) хлорметилметилового эфира при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали 1 M раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (выход неочищенного продукта 174 мг).
Стадия 2;
Синтез 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты
Этил 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксилат (138 мг) растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и 0,7 мл метанола, смешивали с 0,27 мл (1,4 ммоль) 5 M водного раствора гидроксида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (выход неочищенного продукта 142 мг).
Стадия 3;
Синтез 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида
4-(4-Гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (142 мг) растворяли в 1,4 мл этанола и смешивали с 125 мг (0,407 ммоль) (4,6-диметокси-1,3,5-тразин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорида 90% чистоты. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и перемешивали с 0,54 мл раствора (1,1 ммоль) 2 M аммиака в этаноле в течение 1,5 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 5 (выход неочищенного продукта 171 мг) в виде белого аморфного вещества.
Стадия 4;
Синтез 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрила
171 мг 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида растворяли в 2 мл метиленхлорида и смешивали с 0,3 мл (2 ммоль) триэтиламина. Реакционный раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане и после добавления по каплям 0,080 мл (0,72 ммоль) трихлорацетилхлорида перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции реакционную смесь смешивали с метиленхлоридом и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (выход неочищенного продукта 266 мг).
Стадия 5;
Синтез 4-(4-гексилфенил)-5-гидрокси-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрила (Соединение № 4-86 по настоящему изобретению)
266 мг 4-(4-гексилфенил)-5-(метоксиметокси)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-3-карбонитрила растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и 0,8 мл метанола, смешивали с раствором 4 M хлористоводородной кислоты в диоксане (0,70 мл, 2,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После завершения реакции растворитель частично отгоняли при пониженном давлении и кристаллы, осажденные в реакционной смеси, выделяли фильтрованием и промывали изопропиловым эфиом. Фильтрат объединяли с промывкой изопропилового эфира и концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 10 г, этилацетат:гексан = 0:100 до 20:80) с получением 88,1 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
т.пл. 140-142°C
ПРИМЕР СИНТЕЗА 12
1-(5-Гидрокси-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)этанон O-метилоксим (Соединение № 4-89 по настоящему изобретению)
150 мг (0,50 ммоль) 1-(5-гидрокси-3-изопропил-1-(2-метил-1-фенилпропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)этанона, 209 мг (2,50 ммоль) метоксиамингидрохлорида и 286 мг (3,49 ммоль) ацетата натрия смешивали с 1,3 мл дистиллированной воды и 1,3 мл этанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После завершения реакции реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 4 г, этилацетат:гексан = 1:99) с получением 70 мг желаемого продукта в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,12-7,22 (м, 3H), 6,84-6,95 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,16 (с, 2H), 2,98-3,12 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 13
4-(4-Гексилфенил)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ол (Соединение № 4-90 по настоящему изобретению)
Стадия 1; Синтез этил 3-(диметиламино)-2-(4-гексилфенил)акрилата
0,50 г (2,0 ммоль) этил 2-(4-гексилфенил)ацетата растворяли в 7 мл N,N-диметилформамида, смешивали с 0,31 мл (2,3 ммоль) N,N-диметилформамид диметилацеталя и перемешивали при 60°C в течение 18 часов. После перемешивания реакционную смесь снова смешивали с 0,65 мл (4,9 ммоль) N,N-диметилформамид диметилацеталем и перемешивали при 60°C в течение 24 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде коричневой жидкости.
Стадия 2;
Синтез 4-(4-гексилфенил)-1-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ола (Соединение № 4-90 по настоящему изобретению)
Этил 3-(диметиламино)-2-(4-гексилфенил)акрилат и 0,50 г (1,8 ммоль) трет-бутил 2-(2-метил-1-(п-толил)пропан-2-ил)гидразинкарбоксилата растворяли в 2 мл уксусной кислоты и перемешивали при 90°C в течение 24 часов. После перемешивания реакционную смесь смешивали с 0,5 мл уксусной кислоты и перемешивали в течение 48 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и последовательно промывали дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 30 г, этилацетат:гексан = 0:100 до 35:65). Полученное твердое вещество промывали изопропиловым эфиром с получением 164 мг желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
т.пл. 149-151°C
ПРИМЕР СИНТЕЗА 14
Синтез трет-бутил 2-(2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-пропан-2-ил)гидразинкарбоксилата
Стадия 1;
Синтез 1-(2-азидо-2-метилпропил)-4-(трифторметил)бензола
25 г (0,12 моль) 4-трифторметилфенилацетата смешивали с 300 мл этанола и концентрированной серной кислотой (95%, 5 мл) и перемешивали при 40°C в течение 16 часов. После завершения реакции этанол отгоняли при пониженном давлении и реакционный раствор разбавляли этилацетатом и последовательно промывали дистиллированной водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 27,9 г неочищенного этил 2-(4-(трифторметил)фенил)ацетата.
27,9 г этил 2-(4-(трифторметил)фенил)ацетата растворяли в 150 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли по каплям 280 мл (0,28 моль) раствора 0,99 M метилмагнийбромида в тетрагидрофуране при охлаждении льдом в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и после перемешивания реакцию гасили дистиллированной водой. Органический слой последовательно промывали 1 M раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 26,3 г неочищенного 2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-ола.
26,3 г 2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-ола растворяли в 400 мл метиленхлорида и при охлаждении льдом добавляли по каплям 25 мл (0,19 моль) триметилсилилазида и 24 мл (0,19 моль) комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 25,4 г желаемого продукта.
Стадия 2;
Синтез 2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-амина
25,4 г 1-(2-азидо-2-метилпропил)-4-(трифторметил)бензола растворяли в 210 мл этилацетата и смешивали с 0,84 г 20% масс. гидроксида палладия на углероде. Атмосферу в реакционном сосуде заменяли на газообразный водород и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции гидроксид палладия на углероде отфильтровывали и фильтрат смешивали с раствором 3 M хлористоводородной кислоты и разделяли. Водный слой подщелачивали при помощи 5 M гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 4,27 г желаемого продукта в виде коричневой жидкости.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,56 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 2,72 (с, 2H), 1,2-1,5 (м, 2H), 1,32 (с, 6H).
Стадия 3;
Синтез трет-бутил 2-(2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)-пропан-2-ил)гидразинкарбоксилата
4,2 г 2-метил-1-(4-(трифторметил)фенил)пропан-2-амина растворяли в 30 мл метиленхлорида и смешивали с 5,6 г (21 ммоль) отдельно приготовленного трет-бутил 3-(трихлорметил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, последовательно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и метиленхлорид удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 100 г, этилацетат:гексан) с получением 1,38 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,54 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,8-6,0 (м, 1H), 2,74 (с, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,03 (с, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 15
Синтез трет-бутил 2-(1-бензилциклопропил)-гидразинкарбоксилата
Стадия 1;
Синтез 1-бензилциклопропанамина
4,5 г (38 ммоль) фенилацетонитрила растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, смешивали с 12,4 мл (41,9 ммоль) тетраизопропил пропилортотитаната и 78 мл (76 ммоль) раствора 0,98M этилмагнийбромида в тетрагидрофуране и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После перемешивания добавляли 9,6 мл (78 ммоль) комплекса трифторида бора с этиловым эфиром и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа. После завершения реакции добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия и реакционный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. После добавления 3 M хлористоводородной кислоты органический слой разделяли. Полученный водный слой подщелачивали при помощи 5 M водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Растворитель удаляли из органического слоя при пониженном давлении с получением 3,28 г желаемого продукта.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,2-7,4 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 1,4-1,6 (м, 2H), 0,6-0,7 (м, 4H).
Стадия 2;
Синтез трет-бутил 2-(1-бензилциклопропил)-гидразинкарбоксилата
10,6 г (72,0 ммоль) 1-бензилциклопропанамина растворяли в 90 мл метиленхлорида, смешивали с 14,3 г (54,5 ммоль) отдельно приготовленного трет-бутил 3-(трихлорметил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата при охлаждении льдом, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции метиленхлорид отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель 350 г, этилацетат:гексан = 1:20) с получением 4,6 г желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,2-7,4 (м, 5H), 5,8-6,0 (м, 1H), 3,9-4,2 (м, 1H), 2,87 (с, 2H), 1,45 (с, 9H), 0,75-0,85 (м, 2H), 0,5-0,55 (м, 2H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 16
Синтез трет-бутил 2-(3-бензилпентан-3-ил)-гидразинкарбоксилата
Стадия 1
Синтез 3-бензилпентан-3-амина
3,0 г (26 ммоль) фенилацетонитрила растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и смешивали с 8,3 мл (28 ммоль) изопропоксида титана и добавляли по каплям в атмосфере азота 115 мл (104 ммоль) раствора 0,90 M этилмагнийбромида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 1 часа реакцию гасили путем добавления по каплям воды при охлаждении льдом. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и разделяли. После добавления раствора 1 M хлористоводородной кислоты органический слой отделяли. Водный слой подщелачивали при помощи 5 M водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта (выход неочищенного продукта 2,68 г).
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,1-7,5 (м, 5H), 2,64 (с, 2H), 1,2-1,5 (м, 6H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 6H).
Стадия 2;
Синтез трет-бутил 2-(3-бензилпентан-3-ил)гидразинкарбоксилата
2,68 г 3-бензилпентан-3-амина растворяли в 20 мл метиленхлорида, смешивали с 4,8 г (18 ммоль) отдельно приготовленного трет-бутил 3-(трихлорметил)-1,2-оксазиридин-2-карбоксилата при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и реакционный раствор последовательно промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и метиленхлорид удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 30 г, этилацетат:гексан = 0:100 до 20:80) с получением 1,62 г желаемого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 7,1-7,4 (м, 5H), 5,5-5,7 (шир., 1H), 3,6-3,8 (шир., 1H), 2,66 (с, 2H), 1,55 (с, 9H), 1,3-1,5 (м, 4H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 17
Синтез этил 2-(фуран-2-ил)-4-метил-3-оксопентаноата
Стадия 1;
Синтез 2-(фуран-2-ил)уксусной кислоты
25 г (0,25 ммоль) фурфурилового спирта растворяли в 250 мл тетрагидрофурана, смешивали с 8,7 мл трибромида фосфора при охлаждении льдом и перемешивали при этой же температуре в течение 90 минут. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром и промывали дистиллированной водой и органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(бромметил)фурана.
2-(Бромметил)фуран растворяли в 125 мл N,N-диметилформамида, смешивали с 13,7 г (0,280 ммоль) цианида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. После перемешивания реакционный раствор смешивали с 100 мл N,N-диметилформамида и 13,7 г (0,280 ммоль) цианида натрия и перемешивали еще в течение 8 часов. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром и промывали дистиллированной водой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(фуран-2-ил)ацетонитрила.
2-(Фуран-2-ил)ацетонитрил суспендировали в 300 мл дистиллированной воды, смешивали с 50 г (0,89 ммоль) гидроксида калия и нагревали в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После завершения реакции реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром и разделяли. Полученный водный слой подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 25,2 г желаемого продукта.
Стадия 2;
Синтез этил 2-(фуран-2-ил)ацетата
24,8 г 2-(фуран-2-ил)уксусной кислоты растворяли в 590 мл N,N-диметилформамида и последовательно смешивали с 32,6 г (0,236 моль) карбоната калия и 6,42 г (19,7 ммоль) карбоната цезия. Реакционную смесь снова смешивали с 19 мл (0,24 моль) иодэтана при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли дистиллированной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 17,0 г желаемого продукта в виде коричневой жидкости.
Стадия 3;
Синтез этил 2-(фуран-2-ил)-4-метил-3-оксопентаноата
К 60 мл тетрагидрофурана и 9,3 мл (66 ммоль) диизопропиламина в атмосфере азота добавляли по каплям 38 мл (60 ммоль) раствора 1,57 M н-бутиллития в н-гексане при охлаждении льдом и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. После перемешивания реакционную смесь охлаждали до -78°C и после добавления по каплям 4,62 г (30,0 ммоль) этил 2-(фуран-2-ил)ацетата перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. После перемешивания добавляли 3,8 мл (36 ммоль) изобутирилхлорида при -78°C и реакционную смесь постепенно нагревали и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония при охлаждении льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель 30 г, этилацетат:гексан = 1:10) с получением 22 г желаемого продукта в виде оранжевой жидкости.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 13,5 (с, 1H), 7,4-7,5 (м, 1H), 6,35-6,45 (м, 1H), 6,1-6,2 (м, 1H), 4,19 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 2,4-2,6 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 6H).
ПРИМЕР СИНТЕЗА 18
Синтез O-гексилгидроксиламина
Стадия 1
Синтез 2-(гексилокси)изоиндолин-1,3-диона
3,0 г (18 ммоль) N-гидроксисукцинимида растворяли в 30 мл N,N-диметилформамида, смешивали с 0,81 г (20 ммоль) 60% масс. гидрида натрия (дисперсия в минеральном масле) при охлаждении льдом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После перемешивания последовательно добавляли по каплям 2,8 мл (20 ммоль) бромгексана и 35 мг (0,23 ммоль) иодида натрия при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 20 часов. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и осажденное в реакционной смеси твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 5,82 г желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 2;
Синтез O-гексилгидроксиламина
5,82 г 2-(гексилокси)изоиндолин-1,3-диона растворяли в 95 мл метанола, смешивали с 3,0 мл (62 ммоль) моногидрата гидразина и перемешивали при 65°C в течение 30 минут. После завершения реакции осажденное в реакционной смеси твердое вещество собирали фильтрованием и промывали метиленхлоридом. Фильтрат объединяли с метиленхлоридными промывками и концентрировали при пониженном давлении и очищали путем простой перегонки (температура в верхней части колонки 110°C) с получением смеси желаемого продукта и гидразина. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром, промывали дистиллированной водой, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,76 г желаемого продукта в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (CDCl3, Me4Si, 300 МГц) δ 5,84 (с, 2H), 3,49 (т, J=6,6 Гц, 3H), 1,4-1,6 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,86 (т, J=6,6 Гц, 3H).
Соединения по настоящему изобретению помимо тех, которые указаны выше, можно получить в соответствии с описанными выше способами и примерами. Соединения, полученные таким же способом, как в Примерах синтеза 1 и 2, указаны в Таблицах 16-20 вместе с соединениями, полученными в примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.
В Таблицах, Et означает этильную группу, и аналогичным образом n-Pr и Pr-n означают нормальную пропильную группу, i-Pr и Pr-I означают изопропильную группу, c-Pr и Pr-c означают циклопропильную группу, n-Bu и Bu-n означают нормальную бутильную группу, S-Bu и Bu-s означают вторичную бутильную группу, i-Bu и Bu-I означают изобутильную группу, t-Bu и Bu-t означают трет-бутильную группу, c-Bu и Bu-c означают циклобутильную группу, n-Pen и Pen-n означают нормальную пентильную группу, c-Pen и Pen-c означают циклопентильную группу, n-Hex и Hex-n означают нормальную гексильную группу, c-Hex и Hex-c означают циклогексильную группу, и Ph означает фенильную группу.
В Таблице 16, Таблице 17, Таблице 18, Таблице 19 и Таблице 20 “No.” означает номера, под которыми представлены соединения по настоящему изобретению.
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Далее, физические свойства, такие как химические сдвиги протонного ядерного магнитного резонанса (1H ЯМР) или температуры плавления соединений, представленных в Таблицах 16-20, представлены в Таблице 21.
Поскольку известно, что соединения, содержащие в качестве R3 атом водорода, имеют таутомерную структуру P-1, P-2 или P-3, в зависимости от условий измерения 1H ЯМР, для этих соединений условия измерения 1H ЯМР, структуры таутомеров и смешиваемые отношения таутомеров, в случае таутомерных смесей, представлены в Таблице 21, также как и физические свойства.
1H ЯМР измеряли с использованием тетраметилсилана (Me4Si) в качестве стандарта в следующих условиях (i)~(iii).
(i); растворитель CDCl3, 300 МГц.
(ii) ; растворитель DMSO-d6, 300 МГц.
(iii) ; растворитель DMSO-d6, 400 МГц.
Figure 00000320
Таблица 21
№ Условия измерения Таутомеры Смешиваемое отношение
1Н ЯМР химический сдвиг или температура плавления
1-01 (i) P-2  
δ 7,2-7,4 (м, 5H), 3,22 (с, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,87 (с, 6H)
1-02 (i) P-2  
δ 7,2-7,4 (м, 5H), 3,00 (кв., J=8,0 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 1,91 (с, 6H), 1,30 (д, J=7,7 Гц, 3H)
1-03 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,33 (с, 1H), 6,8-7,5 (м, 5H), 2,1-2,3 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,80 (с, 6H), 1,1-1,4 (м, 8H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,4-9,5 (шир., 1H), 6,8-7,5 (м, 5H), 2,1-2,3 (м, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,74 (с, 6H), 1,1-1,4 (м, 8H), 0,8-0,9 (м, 3H)
1-04 (i) P-2  
δ 6,8-7,4 (м, 10H), 2,9-3,7 (м, 3H), 1,4-2,2 (м, 9H)
1-06 (ii) P-1  
δ 9,89 (с, 1H), 7,0-7,5 (м, 15H), 1,96 (с, 6H)
1-07 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,66 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 10H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,8-2,0 (м, 6H), 1,4-1,7 (м, 2H), 0,8-1,0 (м, 3H)
δ 10,27 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 10H), 2,6-2,7 (м, 2H), 1,8-2,0 (м, 6H), 1,4-1,7 (м, 2H), 0,8-1,0 (м, 3H)
1-11 т.пл. 224~225ºC
1-12 т.пл. 188~189ºC
2-01 (i) P-2  
δ 7,1-7,3 (м, 5H), 3,17 (с, 2H), 3,11 (с, 2H), 2,01 (с, 3H), 1,50 (с, 6H)
2-02 (i) P-2  
δ 7,0-7,3 (м, 5H), 2,8-3,3 (м, 3H), 1,2-2,1 (м, 12H)
2-03 (i) P-2  
δ 7,0-7,3 (м, 5H), 3,19 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,06 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,97 (т, J=5,7 Гц, 1H), 1,98 (с, 3H), 1,49 (с, 6H), 0,8-1,4 (м, 13H)
2-04 (iii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 10,04 (с, 1H), 7,0-7,4 (м, 8H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 3,15 (с, 2H), 1,77 (с, 3H), 1,48 (с, 6H)
δ 9,43 (с, 1H), 7,0-7,4 (м, 8H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,21 (с, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,40 (с, 6H)
2-05 (ii) P-1  
δ 10,96 (с, 1H), 7,3-7,6 (м, 5H), 7,1-7,3 (м, 3H), 6,9-7,0 (м, 2H), 3,23 (c, 2H), 1,59 (с, 6H)
2-06 (ii) P-1  
δ 10,14 (с, 1H), 7,1-7,5 (м, 13H), 6,9-7,1 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 1,61 (с, 6H)
2-07 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,89 (с, 1H), 6,8-7,6 (м, 10H), 3,26 (с, 2H), 2,3-2,5 (м, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,3-1,5 (м, 2H), 0,7-0,9 (м, 3H)
δ 9,84 (с, 1H), 6,8-7,6 (м, 10H), 3,17 (с, 2H), 2,3-2,5 (м, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,3-1,5 (м, 2H), 0,7-0,9 (м, 3H)
2-09 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,79 (с, 1H), 7,3-7,5 (м, 4H), 7,1-7,3 (м, 4H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,87 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 1,53 (с, 6H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 6H)
δ 9,39 (с, 1H), 7,3-7,5 (м, 4H), 7,1-7,3 (м, 4H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,8-3,1 (м, 1H), 1,53 (с, 6H), 1,06 (д, J=7,1 Гц, 6H)
2-10 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,95 (с, 1H), 7,51 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,3-7,5 (м, 3H), 7,1-7,3 (м, 3H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 1,6-1,8 (м, 1H), 1,49 (с, 6H), 0,6-0,7 (м, 4H)
δ 9,19 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,3-7,5 (м, 3H), 7,1-7,3 (м, 3H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,21 (с, 2H), 1,8-2,0 (м, 1H), 1,46 (с, 6H), 0,8-0,9 (м, 4H)
2-12 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,90 (с, 1H), 6,8-7,6 (м, 10H), 3,25 (с, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H),1,1-1,5 (м, 4H), 0,7-0,9 (м, 3H)
δ 9,84 (с, 1H), 6,8-7,6 (м, 10H), 3,17 (с, 2H), 2,42 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,1-1,5 (м, 4H), 0,7-0,9 (м, 3H)
2-14 (ii) P-1  
δ 9,9-10,2 (шир., 1H), 6,9-7,4 (м, 14H), 3,24 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,59 (с, 6H)
2-15 (ii) P-1  
δ 10,25 (с, 1H), 7,1-7,5 (м, 12H), 6,9-7,1 (м, 2H), 3,24 (с, 2H), 1,60 (с, 6H)
2-16 (ii) P-1  
δ 10,11 (с, 1H), 6,6-7,4 (м, 13H), 3,71 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,24 (с, 2H), 1,59 (с, 6H)
2-18 (ii) P-1  
δ 10,22 (с, 1H), 8,36 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,69 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,1-7,4 (м, 9H), 6,99 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,27 (с, 2H), 1,61 (с, 6H)
2-19 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,97 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 9H), 3,19 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,46 (с, 6H)
δ 9,89 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 9H), 3,28 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,46 (с, 6H)
2-20 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,97 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 6,9-7,0 (м, 2H), 3,0-3,4 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,79 (с, 3H), 1,51 (с, 6H)
δ 9,83 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 6,9-7,0 (м, 2H), 3,0-3,4 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,89 (с, 3H), 1,45 (с, 6H)
2-21 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,84 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,0-7,3 (м, 6H), 6,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,28 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,44 (с, 6H)
δ 9,94 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,0-7,3 (м, 6H), 6,95 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,18 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,50 (с, 6H)
2-22 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,08 (с, 1H), 6,9-7,8 (м, 14H), 3,31 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,48 (с, 6H)
δ 10,15 (с, 1H), 6,9-7,8 (м, 14H), 3,21 (с, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,53 (с, 6H)
2-23 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,88 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 9H), 3,28 (с, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,45 (с, 6H), 1,30 (с, 18H)
δ 9,97 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 9H), 3,18 (с, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,50 (с, 6H), 1,30 (с, 18H)
2-24 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,00 (с, 1H), 6,9-8,0 (м, 12H), 3,29 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,13 (д, J=12,7 Гц, 1H), 1,77 (с, 3H), 1,58 (с, 6H)
δ 10,06 (с, 1H), 6,9-8,0 (м, 12H), 3,1-3,4 (m, 2H), 1,90 (с, 3H), 1,52 (с, 6H)
2-25 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,88 (с, 1H), 6,9-7,7 (м, 9H), 3,29 (с, 2H), 3,57 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,4-1,7 (м, 8H), 1,30 (с, 6H), 0,8-1,0 (м, 3H)
δ 9,96 (с, 1H), 6,9-7,7 (м, 9H), 3,18 (с, 2H), 3,57 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,04 (с, 3H), 1,4-1,7 (м, 8H), 1,30 (с, 6H), 0,8-1,0 (м, 3H)
2-28 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,90 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 9H), 3,76 (с, 3H), 3,19 (с, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,45 (с, 6H)
δ 9,80 (с, 1H), 6,9-7,6 (м, 9H), 3,76 (с, 3H), 3,28 (с, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,45 (с, 6H)
2-29 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,94 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 8H), 6,00 (с, 2H), 3,27 (с, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,44 (с, 6H)
δ 9,89 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 8H), 6,01 (с, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,49 (с, 6H)
2-30 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,80 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2H)7,1-7,4 (м, 5H), 6,9-7,1 (м, 2H), 4,0-4,2 (м, 2H), 3,6-3,8 (м, 2H), 3,51 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,29 (с, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,44 (с, 6H), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 6H)
δ 9,90 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2H)7,1-7,4 (м, 5H), 6,9-7,1 (м, 2H), 4,0-4,2 (м, 2H), 3,6-3,8 (м, 2H), 3,51 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,19 (с, 2H), 2,02 (с, 3H), 1,50 (с, 6H), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H)
2-31 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,16 (с, 1H), 6,9-7,8 (м, 9H), 3,29 (с, 2H), 2,19 (с, 3H), 1,46 (с, 6H)
δ 10,16 (с, 1H), 6,9-7,8 (м, 9H), 3,18 (с, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,51 (с, 6H)
2-32 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,4-10,5 (м, 1H), 6,8-8,2 (м, 8H), 3,1-3,4 (м, 2H), 2,1-2,4 (м, 3H), 1,48 (с, 6H)
δ 10,3-10,4 (м, 1H), 6,8-8,2 (м, 8H), 3,1-3,4 (м, 2H), 2,0-2,2 (м, 3H), 1,48 (с, 6H)
2-33 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 10,3 (с, 1H), 6,9-7,5 (м, 8H), 3,28 (с, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,45 (с, 6H)
δ 10,2 (с, 1H), 6,9-7,5 (м, 8H), 3,18 (с, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,50 (с, 6H)
2-34 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,73 (с, 1H), 7,1-7,4 (м, 7H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,84 (септ., J=7,1 Гц, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,52 (с, 6H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 6H)
δ 9,31 (с, 1H), 7,1-7,4 (м, 7H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,9-3,1 (м, 1H), 2,31 (с, 3H), 1,52 (с, 6H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 6H)
2-35 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,76 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,21 (д, J=12,7 Гц, 1H), 3,06 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,4-2,6 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,51 (с, 6H), 0,95 (д, J=6,9 Гц, 3H)
δ 9,41 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,1-3,4 (м, 2H), 2,4-2,6 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,55 (с, 6H), 0,86 (д, J=6,9 Гц, 3H)
2-36 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,70 (с, 1H), 6,8-7,3 (м, 8H), 3,14 (с, 2H), 2,85 (септ., J=7,7 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,52 (с, 6H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 6H)
δ 9,28 (с, 1H), 6,8-7,3 (м, 8H), 3,20 (с, 2H), 2,9-3,1 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,51 (с, 6H), 1,05 (д, J=7,1 Гц, 6H)
2-37 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,91 (с, 1H), 6,8-7,8 (м, 14H), 3,16 (с, 2H), 2,93 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 6H)
δ 9,48 (с, 1H), 6,8-7,8 (м, 14H), 3,22 (с, 2H), 3,0-3,1 (м, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,10 (д, J=7,1 Гц, 6H)
2-38 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,7-9,8 (м, 1H), 7,1-7,5 (м, 7H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,8-2,9 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,31 (с, 9H), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 6H)
δ 9,3-9,4 (м, 1H), 7,1-7,5 (м, 7H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,2-3,3 (м, 2H), 2,9-3,1 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,31 (с, 9H), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 6H)
2-39 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,76 (с, 1H), 7,2-8,1 (м, 10H), 6,9-7,0 (м, 2H), 3,1-3,3 (м, 2H), 2,4-2,8 (м, 1H), 1,60 (с, 6H), 0,87 (д, J=6,9 Гц, 6H)
δ 9,6-9,7 (м, 1H), 7,2-8,1 (м, 10H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,1-3,3 (м, 2H), 2,4-2,8 (м, 1H), 1,55 (с, 6H), 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6H)
2-40 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,72 (с, 1H), 7,1-7,4 (м, 7H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,85 (септ., J=5,5 Гц, 1H), 2,57 (т, J=6,7 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,0-1,2 (м, 6H), 0,8-1,0 (м, 3H)
δ 9,3-9,4 (м, 1H), 7,1-7,4 (м, 7H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,19 (с, 2H), 2,9-3,1 (м, 1H), 2,57 (т, J=6,7 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,0-1,2 (м, 6H), 0,8-1,0 (м, 3H)
2-43 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,68 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 9H), 3,77 (с, 3H), 3,13 (с, 2H), 2,82 (септ., J=6,6 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 6H)
δ 9,27 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 9H), 3,77 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 2,9-3,1 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,05 (д, J=7,0 Гц, 6H)
2-44 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,73 (с, 1H), 6,7-7,5 (м, 8H), 6,02 (s 2H), 3,12 (с, 2H), 2,83 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 1,51 (с, 6H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 6H)
δ 9,33 (с, 1H), 6,7-7,5 (м, 8H), 6,02 (s 2H), 3,19 (с, 2H), 2,9-3,1 (м, 1H), 1,51 (с, 6H), 1,0-1,2 (м, 6H)
2-45 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,68 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 9H), 4,0-4,2 (м, 2H), 3,6-3,8 (м, 2H), 3,51 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 3,13 (с, 2H), 2,82 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 6H)
δ 9,27 (с, 1H), 6,8-7,4 (м, 9H), 4,0-4,2 (м, 2H), 3,6-3,8 (м, 2H), 3,51 (кв., J=6,9 Гц, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,94 (септ., J=8,8 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,14 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 6H)
2-46 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,91 (с, 1H), 7,1-7,5 (м, 7H), 6,8-6,9 (м, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,13 (с, 2H), 2,8-2,95 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,02 (д, J=6,9 Гц, 6H)
δ 9,55 (с, 1H), 7,1-7,5 (м, 7H),7,0-7,1 (м, 2H), 3,31 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 2,95-3,1 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 6H)
2-47 (ii) P-1  
δ 10,0-10,2 (шир., 1H), 7,4-7,8 (м, 2H), 7,1-7,4 (м, 4H), 6,8-7,1 (м, 2H), 3,15 (с, 2H), 2,8-3,1 (м, 1H), 1,53 (с, 6H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 6H)
2-48 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,05 (с, 1H), 6,8-7,5 (м, 8H), 3,14 (с, 2H), 2,8-3,1 (м, 1H), 1,51 (с, 6H), 1,08 (д, J=6,6 Гц, 6H)
δ 9,61 (с, 1H), 6,8-7,5 (м, 8H), 3,22 (с, 2H), 2,8-3,1 (м, 1H), 1,51 (с, 6H), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 6H)
2-49 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,41 (с, 1H), 6,9-8,1 (м, 9H), 3,29 (с, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,49 (с, 6H)
δ 10,3-10,4 (шир., 1H), 6,9-8,1 (м, 9H), 3,1-3,4 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,49 (с, 6H)
2-50 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 10,09 (с, 1H), 6,8-7,9 (м, 9H), 3,15 (с, 2H), 2,8-3,0 (м, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,05 (с, 6H)
δ 9,7-9,8 (шир., 1H), 6,8-7,9 (м, 9H), 3,1-3,3 (м, 2H), 3,0-3,1 (м, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,03 (с, 6H)
3-01 (i) P-2  
δ 7,60 (дд, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 7,20-7,30 (м, 5H), 6,91 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2H), 3,8 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 1,94 (с, 6H)
3-02 (i) P-2  
δ 7,15-7,35 (м, 5H), 3,20 (с, 2H), 2,68 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 1,86 (с, 6H), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 6H)
3-03 (i) P-2  
δ 7,62-7,70 (м, 2H), 7,20-7,45 (м, 8H), 3,63 (с, 2H), 1,95 (с, 6H)
3-04 (i) P-2  
δ 7,15-7,34 (м, 8H), 6,98-7,10 (м, 2H), 3,08 (с, 2H), 2,79 (с, 2H), 1,84 (с, 6H), 1,18 (с, 6H)
3-05 (i) P-2  
δ 7,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,13 (с, 2H), 3,05 (с, 2H), 2,59 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,50 (с, 6H), 1,09 (д, 6,8 Гц, 6H)
3-06 (i) P-2  
δ 7,55 (дд, J=6,8, 2,1 Гц, 2H), 7,03 (с, 4H), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,14 (с, 2H), 3,56 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,56 (с, 6H)
3-07 (i) P-2  
δ 7,18~7,42 (м, 4H), 7,00 (с, 4H), 3,21 (с, 2H), 3,16 (септ., J=7,2 Гц, 1H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,62 (с, 6H), 1,54~1,58 (м, 2H), 1,26~1,36 (м, 6H), 1,07 (д, J=7,2 Гц, 6H), 0,87~0,92 (м, 3H)
3-08 (i) P-2  
δ 6,91~7,42 (м, 9H), 3,22 (септ., J=7,2 Гц, 1H), 2,4~2,7 (м, 2H), 1,55 (с, 6H), 1,53~1,57 (м, 2H), 1,23~1,35 (м, 6H), 1,12 (д, J=7,2 Гц, 6H), 0,8~0,9 (м, 3H)
3-09      
т.пл. 144,6~145,5ºC
3-10 (i) P-2  
δ 6,91-7,33 (м, 9H), 3,06 (с, 2H), 3,05 (с, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,31 (с, 3H), 1,49 (с, 6H), 1,10 (с, 6H)
3-11 (i) P-2  
δ 7,55-7,66 (м, 2H), 7,25-7,42 (м, 3H), 7,03 (с, 4H), 3,58 (с, 2H), 3,14 (с, 2H), 2,28 (с, 3H), 1,58 (с, 6H)
3-12 (i) P-2  
δ 7,35 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,06 (с, 2H), 2,59 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 1,50 (с, 6H), 1,10 (д, J=7,1 Гц, 6H)
3-13 (i) P-1  
δ 7,83 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,38 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,15-7,33 (м, 4H), 7,08 (д, J=7,1 Гц, 2H), 5,91 (с, 1H), 3,60 (с, 3H), 1,98 (с, 6H)
3-14 (i) P-1  
δ 7,73 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,4 Гц, 2H), 7,16-7,36 (м, 4H), 3,16 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,98 (с, 6H)
3-16 (i) P-2  
δ 7,12~7,62 (м, 10H), 3,59 (с, 2H), 3,19 (с, 2H), 1,59 (с, 6H)
3-17 (i) P-2  
δ 7,09-7,25 (м, 5H), 3,13 (с, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,58 (септ., J=7,2 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,09 (д, J=6,9 Гц, 6H)
3-18 (i) смесь P-1 и P-2 4:6
δ 6,94-7,46 (м, 8H), 6,17 (шир., 1H), 3,18 (с, 2H), 3,13-3,17 (м, 1H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,64 (с, 6H), 1,50-1,64 (м, 2H), 1,11 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,95-1,20 (м, 6H), 0,75-0,95 (м, 3H)
δ 6,94-7,46 (м, 8H), 4,17 (с, 1H), 3,30 (с, 2H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,40-2,60 (м, 1H), 2,36 (с, 3H), 1,55 (с, 6H), 1,50-1,64 (м, 2H), 1,11 (д, J=7,2 Гц, 6H), 0,95-1,20 (м, 6H), 0,75-0,95 (м, 3H)
3-19 (i) P-2  
δ 7,25-7,15 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 6,85-7,05 (м, 2H), 3,13 (с, 2H), 3,05 (с, 2H), 2,59 (септ., J=7,2 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 1,51 (с, 6H), 1,09 (д, J=6,9 Гц, 6H)
3-20 (i) смесь P-1 и P-2 5:5
δ 6,88-7,47 (м, 8H), 6,14 (шир., 1H), 3,21 (с, 2H), 3,13-3,20 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,64 (с, 6H), 1,49-1,63 (м, 2H), 1,21-1,39 (м, 6H), 0,95-1,05 (м, 6H), 0,82-0,93 (м, 3H)
δ 6,88-7,47 (м, 8H), 4,12 (с, 1H), 2,52-2,65 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,55 (с, 6H), 1,49-1,63 (м, 2H), 1,21-1,39 (м, 6H), 1,05-1,15 (м, 6H), 0,82-0,93 (м, 3H)
3-21 (i) P-1  
δ 7,95-8,0 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,0-7,1 (м, 1H), 6,9-7,0 (м, 1H), 6,6-6,7 (м, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 3,09 (с, 2H), 2,92 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,64 (с, 6H), 1,25 (д, J 6,9 Гц, 6H)
3-22 (i) P-2  
δ 7,2-7,3 (м, 2H), 7,0-7,1 (м, 2H), 3,14 (с, 2H), 3,06 (с, 2H), 2,50-2,65 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,29 (с, 9H), 1,08 (д, J 6,9 Гц, 6H)
3-23 (i) смесь P-1 и P-2 5:5
δ 6,90-7,47 (м, 8H), 6,13 (шир., 1H), 3,20 (с, 2H), 3,05-3,19 (м, 1H), 2,52-2,67 (м, 2H), 1,65 (с, 6H), 1,52-1,63 (м, 2H), 1,22-1,41 (м, 6H), 1,27 (с, 9H), 0,94-1,09 (м, 6H), 0,83-0,93 (м, 3H)
δ 6,90-7,47 (м, 8H), 4,13 (с, 1H), 3,05-3,19 (м, 2H), 2,52-2,67 (м, 2H), 2,39-2,51 (м, 1H), 1,65 (с, 6H), 1,52-1,63 (м, 2H), 1,22-1,41 (м, 6H), 1,31 (с, 9H), 0,94-1,09 (м, 6H), 0,83-0,93 (м, 3H)
3-24 (i) P-2  
δ 7,12-7,30 (м, 5H), 3,63 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,50-2,65 (м, 1H), 1,56 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,26 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,08 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,56 (д, J=6,9 Гц, 3H)
3-25 (i) смесь P-1 и P-2 5:5
δ 6,88-7,45 (м, 9H), 6,07 (шир., 1H), 3,93-4,06 (м, 1H), 3,11 (септ., J=7,2 Гц, 1H), 2,52-2,65 (м, 2H), 1,81-1,20 (м, 8H), 1,59 (с, 6H), 0,83-1,20 (м, 12H)
δ 6,88-7,45 (м, 9H), 4,11 (с, 1H), 3,68-3,77 (м, 1H), 2,52-2,65 (м, 2H), 2,35-2,52 (м, 1H), 1,81-1,20 (м, 8H), 1,59 (с, 6H), 0,83-1,20 (м, 12H)
3-27 (ii) смесь P-1 и P-3 9:1
δ 9,63 (с, 1H), 7,36 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,05-7,3 (м, 5H), 6,98 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,45-2,6 (м, 2H), 1,84 (с, 6H), 1,7-1,9 (м, 1H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 0,7-1,05 (м, 7H)
δ 9,45-9,55 (шир., 1H), 7,5-7,6 (м, 2H), 7,05-7,3 (м, 5H), 6,98 (д, J=7,4 Гц, 2H), 2,45-2,6 (м, 2H), 1,84 (с, 6H), 1,7-1,9 (м, 1H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 0,7-1,05 (м, 7H)
3-28 (ii) смесь P-1 и P-3 1:9
δ 9,7-9,8 (шир., 1H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,1-7,3 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,05-3,2 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,82 (с, 6H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,75-0,9 (м, 3H)
δ 9,56 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,1-7,3 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,75-0,9 (м, 3H)
3-29 (ii) смесь P-1 и P-3 9:1
δ 9,67 (с, 1H), 7,3-7,4 (м, 4H), 7,17 (д, J=7,5 Гц 2H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,7-1,9 (м, 1H) 1,83 (с, 6H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 0,7-1,1 (м, 7H)
δ 9,45-9,55 (шир., 1H), 7,5-7,6 (м, 2H), 7,3-7,4 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,5 Гц 2H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,7-1,9 (м, 1H) 1,83 (с, 6H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 0,7-1,1 (м, 7H)
3-30 (ii) P-1  
δ 9,88 (шир., 1H), 7,66 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,3-7,55 (м, 7H), 7,1-7,2 (м, 6H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,96 (с, 6H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H)
3-31 (ii) P-1  
δ 9,70 (с, 1H), 7,65-8,05 (м, 6H), 7,0-7,6 (м, 7H), 2,4-2,55 (м, 2H), 1,91 (с, 6H), 1,3-1,55 (м, 2H), 1,1-1,3 (м, 6H), 0,7-0,9 (м, 3H)
3-32 (ii) P-1  
δ 9,80 (с, 1H), 7,25-7,4 (м, 6H), 7,05-7,15 (м, 6H), 2,45-2,6 (м, 2H), 1,93 (с, 6H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 1,26 (с, 9H), 0,8-0,9 (м, 3H)
3-33 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,75 (с, 1H), 7,15-7,4 (м, 6H) 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,84 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 2,57 (т, J=7,5 Гц 2H), 1,53 (с, 6H), 1,4-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,31 (с, 1H), 7,15-7,4 (м, 6H) 7,05 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,9-3,05 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,5 Гц 2H), 1,51 (с, 6H), 1,4-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,05 (д, J=7,1 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
3-34 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,88 (с, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15-7,3 (м, 4H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,57 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,55-0,75 (м, 4H)
δ 9,06 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15-7,3 (м, 4H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,22 (с, 2H), 2,57 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,65-1,75 (м, 1H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,43 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H), 0,55-0,75 (м, 4H)
3-35 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,51 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,06 (с, 2H), 2,69 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 2,15-2,3 (м, 2H), 1,46 (с, 6H), 1,4-1,6 (м, 2H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H)
δ 8,78 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,16 (с, 2H), 2,69 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 2,05-2,15 (м, 2H), 1,42 (с, 6H), 1,4-1,6 (м, 2H), 1,05 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,88 (т, J=7,1 Гц, 3H)
3-36 (ii) P-1    
δ 10,14 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,1-7,5 (м, 11H), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,24 (с, 2H), 2,45-2,65 (м, 2H), 1,61 (с, 6H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
3-37 (ii) смесь P-1 и P-3 9:1
δ 10,04 (с, 1H), 7,0-7,65 (м, 10H), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,21 (с, 2H), 2,45-2,65 (м, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,45-1,6 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 1,22 (с, 9H), 0,8-0,95 (м, 3H)
δ 9,85-9,95 (м, 1H), 6,9-7,65 (м, 10H), 3,21 (с, 2H), 2,45-2,65 (м, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,45-1,6 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 1,23 (с, 9H), 0,8-0,95 (м, 3H)
3-38 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,66 (с, 1H), 7,1-7,25 (м, 4H) 6,76 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,06 (с, 2H), 2,75-2,9 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,50 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,02 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H)
δ 9,25-9,35 (шир., 1H), 7,25-7,35 (м, 4H), 6,85-6,95 (м, 4H), 3,68 (с, 3H), 3,12 (с, 2H), 2,9-3,05 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,4 Гц 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,50 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,07 (д, J=7,1 Гц, 6H), 0,87 (т, J=6,9 Гц, 3H)
3-39 (ii) P-2  
δ 7,4-7,55 (м, 2H) 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,08 (с, 2H), 2,5-2,6 (м,2H), 1,65-1,8 (м, 1H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,8-1,0 (м, 3H), 0,7-0,8 (м, 2H), 0,6-0,7 (м, 2H)
3-40 (ii) P-1  
δ 10,0-10,1 (м, 1H), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,85-7,7 (м, 13H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 2H), 2,45-2,65 (м, 2H), 1,45-1,65 (м, 8H), 1,15-1,35 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
3-41 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,85 (с, 1H), 6,75-7,3 (м, 12H), 3,73 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 2H), 2,45-2,65 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,4-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,24 (с, 9H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,9-10,0 (м, 1H), 6,75-7,65 (м, 12H), 3,67 (с, 3H), 3,05-3,25 (м, 2H), 2,45-2,65 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,4-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,24 (с, 9H), 0,8-0,9 (м, 3H)
3-43 (i) P-1  
δ 7,9-8,0 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,04 (с, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,83-3,00 (м, 1H), 1,64 (с, 6H), 1,25 (с, 9H), 1,24 (д, J=7,2 Гц, 6H)
3-44 (i) смесь P-1 и P-2 1:9
δ 7,01-7,40 (м, 5H), 5,84 (шир., 1H), 3,0-3,25 (м, 2H), 2,75-2,91 (м, 1H), 2,2-2,3 (м, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,45-1,91 (м, 2H), 1,01-1,44 (м, 6H), 0,83-1,01 (м, 3H)
δ 7,01-7,40 (м, 5H), 3,00-3,28 (м, 3H), 2,45-2,65 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,45-1,91 (м, 2H), 1,01-1,44 (м, 6H), 0,83-1,01 (м, 3H)
3-45 (i) P-1  
δ 7,85-7,95 (м, 2H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,1-7,3 (м, 5H), 3,94 (шир., 1H), 3,2-3,3 (м, 1H), 3,05-3,15 (м, 1H), 1,85-2,0 (м, 2H), 1,57 (с, 3H), 1,55 (с, 3H), 1,33 (с, 9H), 0,95-1,19 (м, 8h), 0,74-0,82 (м, 3H)
3-46 (i) P-2  
δ 7,05-7,2 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 2H), 4,64 (с, 1H), 2,92-3,13 (м, 2H), 2,73-2,89 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,46-1,61 (м, 6H), 1,06-1,19 (м, 6H)
3-47 (i) P-2  
δ 7,06-7,29 (м, 5H), 4,64 (с, 1H), 3,12 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,03 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,73-2,88 (м, 1H), 1,53 (с, 3H), 1,52 (с, 3H), 1,16 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,13 (д, J=7,2 Гц, 3H)
3-48 (i) смесь P-1 и P-2 5:5
δ 6,89-7,47 (м, 8H), 6,13 (шир., 1H), 3,20 (с, 2H), 3,12-3,19 (м, 1H), 2,49-2,65 (м, 4H), 1,63 (с, 6H), 1,45-1,62 (м, 4H), 1,20-1,43 (м, 12H), 0,96-1,19 (м, 6H), 0,81-0,93 (м, 6H)
δ 6,89-7,47 (м, 8H), 4,11 (с, 1H), 3,11 (с, 2H), 2,49-2,65 (м, 4H), 2,35-2,50 (м, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,45-1,62 (м, 4H), 1,20-1,43 (м, 12H), 0,96-1,19 (м, 6H), 0,81-0,93 (м, 6H)
3-49 (i) P-1  
δ 7,13-7,19 (м, 3H), 6,73-6,82 (м, 2H), 5,95 (с, 1H), 3,07 (с, 2H), 2,87 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,58 (с, 6H), 1,21 (д, J=7,2 Гц, 6H)
4-01 (i) P-2  
δ 7,18-7,34 (м, 5H), 3,75 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,41 (с, 2H), 1,87 (с, 6H)
4-03 (i) P-1  
δ 7,08-7,30 (м, 7H), 6,87-6,76 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,11 (с, 2H), 2,95 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,51-1,70 (м, 2H), 1,21-1,42 (м, 6H), 1,15 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,89 (т, J=6,8 Гц, 3H)
4-12 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,26 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 3H), 6,89 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,82 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 2,20 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,82 (с, 6H), 1,37 (м, 2H), 1,19 (д, J=7,3 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,23 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 3H), 7,04 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,8-3,0 (м, 1H), 2,0-2,15 (м, 2H), 1,79 (с, 6H), 1,37 (м, 2H), 1,21 (д, J=6,9 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-13 (ii) P-1  
δ 9,87 (с, 1H), 7,66 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,1-7,5 (м, 10H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,97 (с, 6H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-14 (ii) смесь P-1 и P-2 6:4
δ 9,68 (с, 1H), 7,0-8,0 (м, 14H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,92 (с, 6H), 1,0-1,5 (м, 8H), 0,7-0,9 (м, 3H)
δ 7,0-8,0 (м, 14H), 3,31 (с, 1H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,87 (с, 6H), 1,0-1,5 (м, 8H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-15 (ii) P-1  
δ 9,78 (с, 1H), 7,05-7,35 (м, 13H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,95 (с, 6H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,28 (с, 9H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-16 (ii) P-1  
δ 9,59 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,1-7,35 (м, 3H), 7,00 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,4-2,5 (м, 2H), 1,90 (с, 6H), 1,8-1,9 (м, 2H), 1,05-1,45 (м, 6H), 1,31 (с, 9H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-17 (ii) смесь P-1 и P-3 1:6
δ 9,63 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,45 (м, 4H), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,4-2,5 (м, 2H), 1,88 (с, 6H), 1,8-1,9 (м, 2H), 1,0-1,4 (м, 6H), 1,30 (с, 9H), 0,7-0,8 (м, 3H)
δ 9,7-9,8 (м, 1H), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,1-7,6 (м, 6H), 2,4-2,5 (м, 2H), 1,88 (с, 6H), 1,8-1,9 (м, 2H), 1,0-1,4 (м, 6H), 1,30 (с, 9H), 0,7-0,8 (м, 3H)
4-18 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,96 (с, 1H), 7,3-7,7 (м, 9H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,20 (с, 2H), 2,45-2,6 (м, 2H), 1,56 (с, 6H), 1,35-1,55 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,45 (шир., 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,1-7,7 (м, 11H), 3,26 (с, 2H), 2,45-2,6 (м, 2H), 1,50 (с, 6H), 1,35-1,55 (м, 2H), 1,2-1,35 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-19 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,87 (с, 1H), 6,8-7,9 (м, 8H), 3,17 (с, 2H), 2,4-2,55 (м, 2H), 1,53 (с, 6H), 1,28 (с, 9H), 1,0-1,5 (м, 8H), 0,7-0,9 (м, 3H)
δ 9,3-9,4 (м, 1H), 6,8-7,9 (м, 8H), 3,23 (с, 2H), 2,2-2,4 (м, 2H), 1,47 (с, 6H), 1,25 (с, 9H), 1,0-1,5 (м, 8H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-20 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,90 (с, 1H), 7,3-7,7 (м, 9H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,13 (с, 2H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,4-1,6 (м, 2H), 1,0-1,2 (м, 6H), 0,7-0,9 (м, 3H)
δ 9,4-9,5 (м, 1H), 6,6-7,8 (м, 13H), 3,68 (с, 3H), 3,17 (с, 2H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,48 (с, 6H), 1,28 (с, 9H), 1,4-1,6 (м, 2H), 1,0-1,2 (м, 6H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-21 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,80 (с, 1H), 6,6-7,9 (м, 8H), 3,67 (с, 3H), 3,11 (с, 2H), 2,4-2,6 (м, 2H), 1,51 (с, 6H), 1,28 (с, 9H), 1,0-1,6 (м, 8H), 0,7-0,9 (м, 3H)
δ 9,35 (м, 1H), 6,6-7,9 (м, 8H), 3,68 (с, 3H), 3,15 (с, 2H), 2,2-2,4 (м, 2H), 1,45 (с, 6H), 1,0-1,6 (м, 8H), 1,25 (с, 9H), 0,7-0,9 (м, 3H)
4-22 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,43 (с, 1H), 6,66 (с, 4H), 3,67 (с, 3H), 3,01 (с, 2H), 2,6-2,8 (м, 2H), 2,2-2,3 (м, 2H), 1,44 (с, 6H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H)
δ 8,78 (с, 1H), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,73 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,08 (с, 2H), 2,7-2,9 (м, 2H), 2,0-2,2 (м, 2H), 1,39 (с, 6H), 1,3-1,5 (м, 2H), 1,07 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H)
4-23 (i) смесь P-1 и P-2 9:1
δ 8,0-8,1 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 2H), 7,15-7,3 (м, 3H), 7,05-7,15 (м, 2H), 6,37 (шир., 1H), 3,92 (с, 3H), 3,27 (с, 2H), 3,12-3,19 (м, 1H), 1,65 (с, 6H), 1,08 (д, J=7,2 Гц, 6H)
δ 8,0-8,1 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 2H), 7,15-7,3 (м, 3H), 7,05-7,15 (м, 2H), 4,2-4,3 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,1-3,2 (м, 2H), 2,35-2,5 (м, 1H), 1,65 (с, 6H), 0,95-1,05 (м, 6H)
4-27 (i) P-1  
δ 9,71 (с, 1H), 7,13-7,33 (м, 3H), 7,05-7,12 (м, 2H), 4,31 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,23 (септ., J=6,9 Гц, 1H), 1,94 (с, 6H), 1,36 (т, 7,3 Гц, 3H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H)
4-28 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 9,66 (с, 1H), 6,9-8,3 (м, 11H), 3,60 (с, 2H), 2,82 (септ., J=6,7 Гц, 1H), 2,58 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,60 (с, 6H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,97 (д, J=5,9 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H)
δ 9,29 (с, 1H), 6,9-8,3 (м, 11H), 3,69 (с, 2H), 2,95 (септ., J=6,6 Гц, 1H), 2,58 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,99 (д, J=6,3 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H)
4-29 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,66 (с, 1H), 6,9-8,3 (м, 11H), 3,60 (с, 2H), 2,82 (септ., J=6,5 Гц, 1H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 10H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,86 (т, J=6,4 Гц, 3H)
δ 9,29 (с, 1H), 6,9-8,3 (м, 11H), 3,69 (с, 2H), 2,85-3,0 (м, 1H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,59 (с, 6H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 10H), 0,97 (д, J=6,6 Гц, 6H), 0,86 (т, J=6,4 Гц, 3H)
4-30 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,68 (с, 1H), 6,8-8,3 (м, 11H), 3,59 (с, 2H), 2,82 (септ., J=6,7 Гц, 1H), 1,65-1,8 (м, 5H), 1,59 (с, 6H), 1,1-1,5 (м, 6H), 0,98 (д, J=6,6 Гц, 6H)
δ 9,29 (с, 1H), 6,8-8,3 (м, 11H), 3,69 (с, 2H), 2,85-3,0 (м, 1H), 1,65-1,8 (м, 5H), 1,59 (с, 6H), 1,1-1,5 (м, 6H), 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6H)
4-31 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,17 (с, 1H), 6,3-8,3 (м, 10H), 3,62 (с, 2H), 2,95 (септ., J=5,2 Гц, 1H), 1,57 (с, 6H), 1,03 (д, J=5,3 Гц, 6H)
δ 9,69 (с, 1H), 6,3-8,3 (м, 10H), 3,71 (с, 2H), 3,24 (септ., J=5,2 Гц, 1H), 1,54 (с, 6H), 1,09 (д, J=5,3 Гц, 6H)
4-32 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,81 (с, 1H), 8,0-8,15 (м, 1H), 7,7-7,85 (м, 2H), 6,9-7,6 (м, 8H), 3,62 (с, 2H), 2,58 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,3-2,45 (м, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,0-1,4 (м, 16H), 0,85-1,0 (м, 3H), 0,7-0,85 (м, 3H)
δ 9,72 (с, 1H), 8,25-8,35 (м, 1H), 7,85-7,95 (м, 2H), 6,9-7,6 (м, 8H), 3,72 (с, 2H), 2,58 (т, J=7,9 Гц, 2H), 2,3-2,45 (м, 2H), 1,54 (с, 6H), 1,0-1,4 (м, 16H), 0,85-1,0 (м, 3H), 0,7-0,85 (м, 3H)
4-33 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,61 (с, 1H), 6,8-8,3 (м, 11H), 3,59 (с, 2H), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,59 (с, 6H), 1,0-1,7 (м, 18H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,28 (с, 1H), 6,8-8,3 (м, 11H), 3,69 (с, 2H), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,59 (с, 6H), 1,0-1,7 (м, 18H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-34 (ii) P-1  
δ 10,25 (с, 1H), 8,1-8,2 (м, 1H), 7,8-7,9 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,35 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 4H), 7,07 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,3-6,4 (м, 1H), 5,95-6,05 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 2,59 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,63 (с, 6H), 1,45-1,7 (м, 2H), 1,2-1,45 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-35 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,74 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,7 (м, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,89 (септ., J=6,5 Гц, 1H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,06 (д, J=6,5 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,41 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,7-6,8 (м, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,95-3,1 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,57 (с, 6H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,06 (д, J=6,5 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-36 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,74 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,7 (м, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,8-2,95 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 10H), 1,06 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H)
δ 9,45-9,55 (м, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,7-6,8 (м, 1H), 3,47 (с, 2H), 2,95-3,1 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 10H), 1,06 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,85 (т, J=6,9 Гц, 3H)
4-37 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,76 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,8 (м, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,89 (септ., J=6,5 Гц, 1H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,65-1,9 (м, 5H), 1,52 (с, 6H), 1,1-1,5 (м, 5H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6H)
δ 9,41 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,8 (м, 1H), 3,4-3,5 (м, 2H), 2,95-3,1 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,65-1,9 (м, 5H), 1,52 (с, 6H), 1,1-1,5 (м, 5H), 1,07 (д, J=6,6 Гц, 6H)
4-38 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,15 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,26 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,6-6,95 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,42 (с, 2H), 3,02 (септ., J=5,2 Гц, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,12 (д, J=5,2 Гц, 6H)
δ 9,82 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,29 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,6-6,95 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,32 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,02 (септ., J=5,2 Гц, 1H), 1,50 (с, 6H), 1,19 (д, J=5,3 Гц, 6H)
4-39 (ii) P-1  
δ 9,84 (с, 1H), 7,1-7,5 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,8 (м, 1H), 3,4-3,6 (м, 2H), 2,56 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,3-2,45 (м, 2H), 1,50 (с, 6H), 1,05-1,65 (м, 16H), 0,75-0,9 (м, 6H)
4-40 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,70 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,8 (м, 1H), 3,42 (с, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,05-1,75 (м, 18H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,34 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 5H), 6,8-6,95 (м, 1H), 6,6-6,8 (м, 1H), 3,48 (с, 2H), 2,57 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,52 (с, 6H), 1,05-1,75 (м, 18H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-41 (ii) P-1  
δ 10,30 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,28 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,20 (с, 4H), 6,90 (т, J=3,5 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 3,50 (с, 2H), 2,59 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,58 (с, 6H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-42 (ii) смесь P-1 и P-3 9:1
δ 9,57 (с, 1H), 7,1-7,25 (м, 4H), 2,87 (септ., J=7,1 Гц, 1H), 2,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,62 (с, 6H), 1,45-1,85 (м, 13H), 1,25-1,4 (м, 12H), 1,10 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
δ 9,60 (с, 1H), 7,1-7,25 (м, 4H), 3,0-3,15 (м, 1H), 2,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,62 (с, 6H), 1,45-1,85 (м, 13H), 1,25-1,4 (м, 12H), 1,21 (д, J=7,1 Гц, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-43 (ii) P-1  
δ 9,57 (с, 1Н), 7,17 (с, 4Н), 2,8-2,95 (м, 1Н), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,62 (с, 6H), 1,2-1,9 (м, 29H), 1,10 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H)
4-44 (ii) P-1  
δ 9,58 (с, 1H), 7,19 (дд, J=8,2 Гц, 13,4 Гц, 4H), 2,8-2,95 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,15-1,9 (м, 27H), 1,11 (д, J=6,8 Гц, 6H)
4-45 (ii) смесь P-1 и P-3 8:2
δ 9,94 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,4-6,5 (м, 1H), 6,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,02 (септ., J=5,2 Гц, 1H), 1,64 (с, 6H), 1,3-1,85 (м, 17H), 1,13 (д, J=5,1 Гц, 6H)
δ 9,94 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,4-6,5 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 1H), 1,64 (с, 6H), 1,3-1,85 (м, 17H), 1,26 (д, J=5,3 Гц, 6H)
4-46 (ii) P-1  
δ 9,64 (с, 1H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,45-2,65 (м, 4H), 1,59 (с, 6H), 1,05-1,85 (м, 33H), 0,7-0,9 (м, 6H)
4-47 (ii) P-1  
δ 9,53 (с, 1H), 7,1-7,2 (м, 4H), 2,56 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,45-2,55 (м, 1H), 1,61 (с, 6H), 1,1-1,8 (м, 35H), 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H)
4-48 (ii) P-1  
δ 10,04 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,17 (с, 4H), 6,40 (с, 1H), 6,09 (д, J=2,9 Гц, 1H), 2,58 (т, J=7,7 Гц, 2H), 1,75-1,9 (м, 6H), 1,65 (с, 6H), 1,2-1,7 (м, 19H), 0,8-0,95 (м, 3H)
4-49 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,21 (с, 1H), 7,2-7,4 (м, 7H), 7,05 (д, J=4,9 Гц, 2H), 2,93 (с, 2H), 2,8-2,9 (м,1H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 0,9-1,35 (м, 16H), 0,86 (т, J=5,3 Гц, 3H)
δ 9,73 (с, 1H), 7,2-7,4 (м, 7H), 6,96 (д, J=4,6 Гц, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,9-3,05 (м,1H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 0,9-1,35 (м, 16H), 0,86 (т, J=5,3 Гц, 3H)
4-50 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,21 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 7,05 (д, J=4,8 Гц, 2H), 2,93 (с, 2H), 2,8-2,9 (м, 1H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,5-1,6 (м, 2H), 0,9-1,35 (м, 20H), 0,86 (т, J=5,4 Гц, 3H)
δ 9,72 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 6,95 (д, J=4,3 Гц, 2H), 2,99 (с, 2H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,5-2,6 (м, 2H), 1,5-1,6 (м, 2H), 0,9-1,35 (м, 20H), 0,86 (т, J=5,4 Гц, 3H)
4-51 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,21 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 7,05 (д, J=4,6 Гц, 2H), 2,93 (с, 2H), 2,8-2,9 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 1H), 1,75-1,85 (м, 4H), 0,95-1,5 (м, 16H)
δ 9,74 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 6,9-7,0 (м, 2H), 2,98 (с, 2H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 4H), 0,95-1,5 (м, 16H)
4-52 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,57 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,1-7,25 (м, 5H), 7,04 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,45-6,5 (м, 1H), 2,92 (с, 2H), 2,9-3,05 (м, 1H), 1,0-1,25 (м, 8H), 0,85-1,0 (м, 2H)
δ 10,21 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,1-7,25 (м, 5H), 6,97 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,4-6,5 (м, 1H), 6,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 2,98 (с, 2H), 2,75-2,85 (м, 1H), 1,0-1,25 (м, 8H), 0,85-1,0 (м, 2H)
4-53 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,41 (с, 1H), 6,95-7,45 (м, 9H), 2,95-3,1 (м, 2H), 2,55 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,0-1,4 (м, 16H), 0,75-0,95 (м, 8H)
δ 9,80 (с, 1H), 6,95-7,45 (м, 9H), 2,95-3,1 (м, 2H), 2,55 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,40 (д, J=5,8 Гц, 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,0-1,4 (м, 16H), 0,75-0,95 (м, 8H)
4-54 (ii) смесь P-1 и P-3 6:4
δ 10,22 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 7,0-7,1 (м, 2H), 2,92 (с, 2H), 2,56 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,45-2,7 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 8H), 1,25-1,5 (м, 8H), 1,0-1,25 (м, 4H), 0,8-0,95 (м, 5H)
δ 9,69 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 7H), 6,9-7,0 (м, 2H), 2,98 (с, 2H), 2,56 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,45-2,7 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 8H), 1,25-1,5 (м, 8H), 1,0-1,25 (м, 4H), 0,8-0,95 (м, 5H)
4-55 (ii) P-1  
δ 10,21 (с, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,05-7,35 (м, 9H), 6,40 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,57 (т, J=5,8 Гц, 2H), 1,5-1,65 (м, 2H), 1,2-1,4 (м, 6H), 0,9-1,0 (м, 2H), 0,8-0,9 (м, 5H)
4-56 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,68 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 4H), 6,85-7,1 (м, 2H), 6,65-6,85 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,86 (септ., J=6,8 Гц, 1H), 2,57 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,50 (с, 6H), 1,4-1,65 (м, 2H), 1,15-1,4 (м, 10H), 1,02 (д, J=6,2 Гц, 6H), 0,8-0,95 (м, 3H)
δ 9,29 (с, 1H), 7,1-7,35 (м, 4H), 6,85-7,1 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 2,57 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,50 (с, 6H), 1,4-1,65 (м, 2H), 1,15-1,4 (м, 10H), 1,0-1,1 (м, 6H), 0,8-0,95 (м, 3H)
4-57 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,69 (с, 1H), 7,15-7,2 (м, 4H), 6,85-7,0 (м, 2H), 6,73 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,85 (септ., J=6,7 Гц, 1H), 2,45-2,55 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,65-1,9 (м, 5H), 1,50 (с, 6H), 1,15-1,5 (м, 5H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 6H)
δ 9,29 (с, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,15-7,2 (м, 2H), 6,85-7,0 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,65-1,9 (м, 5H), 1,50 (с, 6H), 1,15-1,5 (м, 5H), 1,06 (д, J=7,1 Гц, 6H)
4-58 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 10,11 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,96 (д, J=5,6 Гц, 2H), 6,74 (д, J=5,7 Гц, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,10 (с, 2H), 2,98 (септ., J=5,3 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,49 (с, 6H), 1,07 (д, J=5,2 Гц, 6H)
δ 9,70 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 6,85-7,05 (м, 4H), 6,50 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 3,17 (с, 2H), 2,98 (септ., J=5,3 Гц, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,46 (с, 6H), 1,15 (д, J=4,6 Гц, 6H)
4-59 (ii) смесь P-1 и P-3 5:5
δ 9,79 (с, 1H), 7,1-7,3 (м, 4H), 6,9-7,05 (м, 2H), 6,77 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,18 (с, 2H), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,35-2,5 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,49 (с, 6H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,2-1,45 (м, 8H), 1,05-1,2 (м, 6H), 0,85-0,9 (м, 3H), 0,7-0,85 (м, 3H)
δ 9,71 (с, 1H), 7,42 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,1-7,3 (м, 4H), 6,9-7,05 (м, 2H), 3,11 (с, 2H), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,35-2,5 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,46 (с, 6H), 1,55-1,65 (м, 2H), 1,2-1,45 (м, 8H), 1,05-1,2 (м, 6H), 0,85-0,9 (м, 3H), 0,7-0,85 (м, 3H)
4-60 (ii) смесь P-1 и P-3 7:3
δ 9,64 (с, 1H), 7,15-7,25 (м, 4H), 6,85-7,05 (м, 2H), 6,65-6,8 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,4-2,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,45-1,75 (м, 8H), 1,50 (с, 6H), 1,25-1,4 (м, 8H), 1,05-1,25 (м, 2H), 0,8-0,95 (м, 3H)
δ 9,2-9,3 (м, 1H), 7,15-7,35 (м, 4H), 6,85-7,05 (м, 4H), 3,1-3,2 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,4-2,65 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,45-1,75 (м, 8H), 1,50 (с, 6H), 1,25-1,4 (м, 8H), 1,05-1,25 (м, 2H), 0,8-0,95 (м, 3H)
4-61 (ii) P-1  
δ 10,23 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,20 (с, 4H), 7,00 (д, J=7,4 Гц, 2H), 6,86 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,37 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,03 (д, J=2,82 Гц, 1H), 3,19 (с, 2H), 2,59 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,54 (с, 6H), 1,45-1,7 (м, 2H), 1,2-1,45 (м, 6H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-62 (ii) P-1  
δ 7,22 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,99 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,69 (д, J=7,9 Гц, 2H), 4,11 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 3,01 (с, 2H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,58 (т, J=7,8 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,45-1,65 (м, 2H), 1,51 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,09 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,07 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,8-0,9 (м, 3H)
4-71 (i) P-1  
δ 7,15-7,63 (м, 8H), 6,90-6,98 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,60-2,74 (м, 1H), 1,64 (с, 6H), 0,96 (д, J=6,9 Гц, 6H)
4-72      
т.пл. 117~119ºC
4-73      
т.пл. 69~71ºC
4-74      
т.пл. 113~115ºC
4-75      
т.пл. 102~104ºC
4-76      
т.пл. 101~103ºC
4-80      
т.пл. 88~90ºC
4-81      
т.пл. 58~60ºC
4-82      
т.пл. 133~135ºC
4-83      
т.пл. 109~111ºC
4-84      
т.пл. 108~110ºC
4-85      
т.пл. 88~90ºC
4-86      
т.пл. 140~142ºC
4-87      
т.пл. 108~110ºC
4-88 (i) P-1  
δ 12,7-13,1 (шир., 1H), 7,12-7,21 (м, 3H), 6,84-6,94 (м, 2H), 3,11 (с, 2H), 3,04-3,15 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,58 (с, 6H), 1,27 (д, J=6,9 Гц, 6H)
4-89 (i) P-1  
δ 10,7-11,4 (шир., 1H), 7,12-7,22 (м, 3H), 6,84-6,95 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,16 (с, 2H), 2,98-3,12 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,57 (с, 6H), 1,21 (д, J=6,8 Гц, 6H)
4-90      
т.пл. 149~151ºC
4-91 (ii) P-1  
δ 9,6-9,9 (шир., 1H), 7,1-7,25 (м, 3H), 6,8-6,9 (м, 2H), 4,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,11 (с, 2H), 3,07 (септ., J=7,5 Гц, 1H), 2,11 (с, 3H), 1,5-1,7 (м, 2H), 1,49 (с, 6H), 1,2-1,4 (м, 6H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 6H), 0,87 (т, J=6,8 Гц, 3H)
[ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 1]
Получали препарат в форме гранулы, содержащей следующие ингредиенты.
Ингредиенты
Соединение, представленное формулой (I) 10 мг
Лактоза 700 мг
Кукурузный крахмал 274 мг
HPC-L 16 мг
Всего 1000 мг
Соединение, представленное формулой (I), и лактозу просеивали через сито 60-меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120-меш. Их смешивали в смесителе V-типа. Порошкообразную смесь перемешивали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) низкой вязкости, гранулировали (экструзионное гранулирование, размер головки экструдера 0,5-1 мм) и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш) с получением препарата в форме гранул.
[ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2]
Получали порошкообразный препарат для инкапсулирования, содержащий следующие ингредиенты.
Ингредиенты
Соединение, представленное формулой (I) 10 мг
Лактоза 79 мг
Кукурузный крахмал 10 мг
Стеарат магния 1 мг
Всего 100 мг
Соединение, представленное формулой (I) и лактозу просеивали через сито 60-меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120-меш. Их смешивали со стеаратом магния в смесителе V-типа. 10% порошок заключали в желатиновые капсулы No. 5, по 100 мг в каждую.
[ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 3]
Получали препарат в форме гранулы для инкапсулирования, содержащей следующие ингредиенты.
Ингредиенты
Соединение, представленное формулой (I) 15 мг
Лактоза 90 мг
Кукурузный крахмал 42 мг
HPC-L 3 мг
Всего 150 мг
Соединение, представленное формулой (I) и лактозу просеивали через сито 60-меш. Кукурузный крахмал просеивали через сито 120-меш. Их смешивали в смесителе V-типа. Порошкообразную смесь перемешивали с водным раствором гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) низкой вязкости, гранулировали и сушили. Полученные сухие гранулы просеивали через вибрационное сито (12/60 меш). Гранулы заключали в твердые капсулы No. 4, по 150 мг в каждую.
[ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 4]
Получали препарат в форме таблетки, содержащей следующие ингредиенты.
Ингредиенты
Соединение, представленное формулой (I) 10 мг
Лактоза 90 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
Стеарат магния 5 мг
CMC-Na 15 мг
Всего 150 мг
Соединение, представленное формулой (I), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и CMC-Na (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) просеивали через сито 60-меш и смешивали. Порошкообразную смесь смешивали со стеаратом магния с получением сыпучей порошкообразной смеси. Порошкообразную смесь непосредственно прессовали в 150-мг таблетки.
[ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 5]
Получали внутривенный препарат следующим образом.
Соединение, представленное формулой (I) 100 мг
Глицерид насыщенной жирной кислоты 1000 мл
Растворы, содержащие вышеуказанную композицию обычно вводят пациенту внутривенно при скорости 1 мл в 1 минуту.
[ПРИМЕР ИСПЫТАНИЙ]
Далее, полезность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов роста миеломных клеток будет продемонстрирована конкретно со ссылкой на следующий пример испытаний, но настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этим. Концентрацию CO2 (%) в CO2 инкубаторе выражали как отношение CO2 в атмосфере в % об.
(ПРИМЕР ИСПЫТАНИЙ: Анализ клеточной пролиферации)
Клетки миеломы штамм RPMI8226 (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.) инкубировали в жидкой культуре в CO2 инкубаторе (5% CO2) в среде RPMI1640, содержащей 10% (об/об) фетальную телячью сыворотку. Полученные клетки суспендировали в среде RPMI640 (GIBCO), содержащей 10% (об/об) фетальную телячью сыворотку, и высевали в 96-луночные плоскодонные микропланшеты (Corning Incorporated) при 100 мкл/мл (400000 клеток/лунка) на лунку. Кроме того, каждое из соединений, полученных в Примерах синтеза, растворяли в диметилсульфоксиде и добавляли при 0,1% (об/об) до конечных концентраций 0,1-10 мкг/мл. В качестве отрицательного контроля, диметилсульфоксид добавляли при 0,1%(об/об).
После 4 дней инкубации при 37°C в жидкой культуре в CO2 инкубаторе (5% CO2) жизнеспособные клетки подсчитывали при помощи WST анализа. 10-мкл аликвоту раствора Cell Counting Kit-8 реагента (Dojindo Molecular Technologies, Inc.) добавляли в каждую лунку и инкубировали в CO2 инкубаторе (5% CO2) в течение 4 часов для цветной реакции и поглощение света измеряли при 450 нм с использованием считывающего устройства для микропланшетов. В качестве активности ингибирования клеточного роста в присутствии испытываемых соединений по отношению к активности в их отсутствии (отрицательный контроль), рассчитывали концентрации (ИК50), обеспечивающие 50% ингибирование клеточной пролиферации. Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению существенно ингибировали рост RPMI8226 клеток, и подтверждают, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью ингибирования роста миеломных клеток.
Значения ИК50 (мкг/мл) для испытываемых соединений против RPMI8226 клеток представлены в Таблице 22.
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Промышленная применимость
Пиразольные соединения по настоящему изобретению демонстрируют отличную активность ингибирования роста миеломных клеток и являются чрезвычайно полезными для лечения множественной миеломы.
Полное раскрытие Японской патентной заявки № 2010-268758, поданной 1 декабря 2010 года и Японской патентной заявки № 2011-217818, поданной 30 сентября 2011 года, включая описания, формулы изобретения и краткое изложение изобретений, включены в настоящее изобретение посредством ссылки во всей их полноте.

Claims (9)

1. Пиразольное соединение, представленное формулой (1):
Figure 00000325

где R1 представляет собой атом водорода, C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, C1-C10 галогеналкил, С3-С10 циклоалкил, -C(O)OR12, D1, D5, циано, фенил или фенил, замещенный а количеством заместителей R11, когда а представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C10 алкил, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(R12)=NOR13, D2, D5, бензил, фенил или фенил, необязательно замещенный е количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежных R21 могут образовывать -OCH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкил или -C(O)OR12,
X представляет собой простую связь или -(CR6R7)n-,
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, и R4 и R5 могут образовывать -CH2CH2- с образованием 3-членного кольца вместе с атомами углерода, связанными с R4 и R5,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил,
R8 представляет собой D2, F1, фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R81, эти два смежных R81 могут образовывать -CH2CH2CH2- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R81, 5-членного или 6-членного кольца,
D1, D2 и D5 представляют собой ароматические гетероциклические кольца, представленные следующими структурными формулами соответственно,
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328

F1 представляет собой кольцо, представленное следующей формулой:
Figure 00000329

Rz представляет собой атом галогена,
R11 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 алкокси или фенил,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой C1-C10 алкил или фенил
R17 представляет собой -C(O)OR12 или фенил,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, С3-С10 циклоалкил, -OR23, -C(O)R24 или фенил
R23 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкил,
R24 представляет собой C1-C10 алкил,
R81 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C10 галогеналкил, -OR23, -C(O)OR24
а, e и k представляют собой целые числа, имеющие значение от 1 до 2,
s1 равно 0,
s2 равно 0,
n представляет собой целое число, имеющее значение 1,
t равно 0,
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Пиразольное соединение по п. 1, где X представляет собой -(CR6R7)n-, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Пиразольное соединение по п. 2, где R1 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, С1-С6 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, -C(O)OR12, D1 D5, фенил или фенил, замещенный а количеством заместителей R11, когда а представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, D2, D5, -C(O)R12, -C(O)OR12, бензил, фенил или фенил, необязательно замещенный е количеством заместителей R21, когда e представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежных R21 могут образовывать -OCH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца,
R3 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкил или -C(O)R12,
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой С1-С4 алкил,
каждый из R6 и R7 представляет собой атом водорода,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой C1-C6 алкил или фенил,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, С3-С10 циклоалкил, C1-C10 алкокси, C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси, C1-C10 галогеналкил или фенил,
R81 представляет собой атом галогена, С1-С6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C1-C6 алкокси(C1-C6) алкокси,
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Пиразольное соединение по п. 3, где R1 представляет собой С1-С6 алкил, C1-С6 алкил, замещенный группой R17, C1-C6 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, -С(О)OR12, D5, фенил или фенил, замещенный а количеством заместителей R11, когда а представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, D2, бензил, фенил или фенил, необязательно замещенный е количеством заместителей R21, когда е представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
когда присутствуют два смежных заместителя R21, эти два смежных R21 могут образовывать -OCH2O- или -CH=CHCH=CH- с образованием, вместе с атомами углерода, связанными с этими двумя R21, 5-членного или 6-членного кольца,
каждый из R12 и R13 независимо представляет собой С1-С6 алкил
R81 представляет собой атом галогена, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, C1-C6 алкокси или C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси,
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Пиразольное соединение по п. 4, где R1 представляет собой C1-C6 алкил, С1-С6 алкил, замещенный группой R17, С3-С6 циклоалкил, фенил или фенил, замещенный а количеством заместителей R11, когда а представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкил, D2, бензил, фенил или фенил, необязательно замещенный е количеством заместителей R21, когда е представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R3 представляет собой атом водорода,
R11 представляет собой атом галогена, С1-С6 алкил или C1-C6 алкокси,
R21 представляет собой атом галогена, C1-C10 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C2 алкокси(C1-C2) алкокси, С1-С6 галогеналкил или фенил, и
R81 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-С6 алкокси,
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Пиразольное соединение по п. 1, где R2 представляет собой C1-С10 алкил, фенил или фенил, необязательно замещенный е количеством заместителей R21, когда е представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
X представляет собой простую связь,
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Пиразольное соединение по п. 6, где R1 представляет собой C1-C10 алкил, C1-C10 алкил, замещенный группой R17, С3-С6 циклоалкил, фенил или фенил, замещенный а количеством заместителей R11, когда а представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
R2 представляет собой C1-C6 алкил, фенил или фенил, необязательно замещенный е количеством заместителей R21, когда е представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R21 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R3 представляет собой атом водорода,
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой С1-С4 алкил,
R8 представляет собой фенил или фенил, необязательно замещенный k количеством заместителей R81, когда k представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R81 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение,
R11 представляет собой C1-С10 алкил, C1-С10 алкокси,
R12 представляет собой C1-C6 алкил,
R21 представляет собой C1-С10 алкил,
R81 представляет собой атом галогена, и
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Пиразольное соединение по п. 7, где R1 представляет собой C1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, фенил или фенил, замещенный а количеством заместителей R11, когда а представляет собой целое число, имеющее значение по меньшей мере 2, каждый R11 может иметь одинаковое или отличное друг от друга значение, и
R17 представляет собой -C(O)OR12,
таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Терапевтическое средство для лечения множественной миеломы, содержащее пиразольное соединение по любому из пп. 1-8, таутомер такого соединения или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
RU2013129861/04A 2010-12-01 2011-12-01 Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому RU2583430C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-268758 2010-12-01
JP2010268758 2010-12-01
JP2011-217818 2011-09-30
JP2011217818 2011-09-30
PCT/JP2011/077829 WO2012074067A1 (ja) 2010-12-01 2011-12-01 多発性骨髄腫の治療効果を有するピラゾール化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013129861A RU2013129861A (ru) 2015-01-10
RU2583430C2 true RU2583430C2 (ru) 2016-05-10

Family

ID=46171992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013129861/04A RU2583430C2 (ru) 2010-12-01 2011-12-01 Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8658686B2 (ru)
EP (1) EP2647629B1 (ru)
JP (1) JP5857972B2 (ru)
KR (1) KR20130121857A (ru)
CN (1) CN103237793B (ru)
BR (1) BR112013015774A2 (ru)
CA (1) CA2819215C (ru)
DK (1) DK2647629T3 (ru)
ES (1) ES2541289T3 (ru)
HK (1) HK1187898A1 (ru)
IL (1) IL226663A (ru)
MY (1) MY165634A (ru)
NZ (1) NZ611169A (ru)
PL (1) PL2647629T3 (ru)
RU (1) RU2583430C2 (ru)
SG (1) SG190957A1 (ru)
WO (1) WO2012074067A1 (ru)
ZA (1) ZA201303877B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
KR20160115996A (ko) 2014-02-14 2016-10-06 인셉션 2 인코퍼레이티드 피라졸론 화합물 및 이의 용도
BR112019014061A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-04 Basf Se compostos de fórmula i, intermediários b, intermediários c, intermediários ii e intermediários d, composição, uso, método para combater fungos fitopatogênicos, semente e processo para a síntese dos compostos de fórmula i
KR102616949B1 (ko) 2017-09-14 2023-12-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 구조를 갖는 화합물
US20210002265A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-07 Université de Lausanne Pyrazole derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
KR102459196B1 (ko) * 2022-04-08 2022-10-27 케이블루바이오 주식회사 신규한 크로마논 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성골수종의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU668600A3 (ru) * 1973-04-17 1979-06-15 Байер Аг (Фирма) Способ получени пиразолонов-5 или их солей

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6277371A (ja) * 1985-09-30 1987-04-09 Neos Co Ltd 含フツ素ピラゾ−ル誘導体
EP1286964B1 (en) 2000-05-11 2007-07-04 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3
US20020111353A1 (en) 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
CN103172568A (zh) * 2005-07-06 2013-06-26 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
CA2643066A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
DK2288610T3 (en) * 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
BRPI1012159B1 (pt) * 2009-05-22 2022-01-25 Incyte Holdings Corporation Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU668600A3 (ru) * 1973-04-17 1979-06-15 Байер Аг (Фирма) Способ получени пиразолонов-5 или их солей

Also Published As

Publication number Publication date
ES2541289T3 (es) 2015-07-17
BR112013015774A2 (pt) 2018-05-22
US8658686B2 (en) 2014-02-25
WO2012074067A1 (ja) 2012-06-07
EP2647629A1 (en) 2013-10-09
CN103237793A (zh) 2013-08-07
MY165634A (en) 2018-04-18
DK2647629T3 (en) 2015-07-27
AU2011337594B2 (en) 2016-03-10
CA2819215A1 (en) 2012-06-07
AU2011337594A1 (en) 2013-06-20
ZA201303877B (en) 2014-07-30
IL226663A (en) 2016-11-30
PL2647629T3 (pl) 2015-12-31
KR20130121857A (ko) 2013-11-06
JPWO2012074067A1 (ja) 2014-05-19
US20130253204A1 (en) 2013-09-26
CA2819215C (en) 2018-05-01
EP2647629B1 (en) 2015-06-17
RU2013129861A (ru) 2015-01-10
NZ611169A (en) 2014-05-30
CN103237793B (zh) 2015-06-10
HK1187898A1 (en) 2014-04-17
EP2647629A4 (en) 2014-04-23
JP5857972B2 (ja) 2016-02-10
SG190957A1 (en) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2583430C2 (ru) Пиразольные соединения, обладающие терапевтическим эффектом на множественную миелому
US10058549B2 (en) Imidazo[1,2-α]pyridine derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
KR102090231B1 (ko) 질환의 치료에 유용한 헤테로환식 화합물
DK2619182T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION
JP2008526887A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
KR20130140164A (ko) 항박테리아제로서 유용한 이미다졸, 피라졸 및 트라이아졸 유도체
CA2415492A1 (en) Pyrazole derivatives
WO2006077901A1 (ja) Ctgf発現阻害剤
KR102212146B1 (ko) 신규 피라졸 유도체
CZ243093A3 (en) Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2015522627A (ja) ４位置換されたピラゾロピリミジン誘導体及び医薬の製造におけるその使用
JPWO2007043568A1 (ja) Ｓ１ｐ３受容体拮抗剤
US10519138B2 (en) Modulators of SOCE, compositions, and uses thereof
JP2022519771A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
US11180518B2 (en) Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma
JP2014005273A (ja) 多発性骨髄腫の治療効果を有するピラゾール化合物
CN112300134B (zh) Ask1抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
WO2022259993A1 (ja) ＰＰＡＲα転写活性化剤およびその医薬用途
CN115124517A (zh) 芳香族化合物、其制备方法、药物组合物和应用
JP2019501137A (ja) ４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾール誘導体、その調製方法及び使用
JP2014231508A (ja) ハロゲン置換へテロ環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181202