KR20130121857A - 다발성 골수종의 치료 효과를 갖는 피라졸 화합물 - Google Patents

다발성 골수종의 치료 효과를 갖는 피라졸 화합물 Download PDF

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가츠아키 미야지
?스케 이와모토
다쿠미 미카시마
고이치로 사루하시
요 기시카와
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

신규한 골수종의 치료제를 제공한다.
일반식 (1) :
[화학식 1]
Figure pct00256

[식 중, R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐 등을 나타내고, R2 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐 등을 나타내고, R3 은 수소 원자 등을 나타내고, X 는 단결합 또는 -(CR6R7)n- 를 나타내고, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 등을 나타내고, R6 및 R7 은 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R8 은 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐 등을 나타낸다] 로 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들의 용매화물, 및 그들을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료제.

Description

다발성 골수종의 치료 효과를 갖는 피라졸 화합물{PYRAZOLE COMPOUND HAVING THERAPEUTIC EFFECT ON MULTIPLE MYELOMA}
본 발명은 다발성 골수종 세포의 증식 저해 활성을 갖는 피라졸 화합물, 및 당해 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 골수종의 치료제에 관한 것이다.
다발성 골수종 (Multiple Myeloma) 은, 골수 내의 면역 세포인 형질 세포가 유전자 이상 등에 의해 악성화한 종양이다. 이러한 악성 형질 세포 (이하, 골수종 세포) 는 혈류를 통하여 이동하는 것과 동시에 골수에 축적되고 증식되어, 뼈의 손상, 고칼슘혈증, 신부전, 빈혈, 신경 장애 및 감염증 등을 야기한다. 뼈의 손상은, 골수종 세포의 급격한 증식 및 골수종 세포로부터 방출되는 인터류킨-6 (IL-6) 에 의한 파골 세포의 활성화에 따르는 뼈의 흡수·파괴에 의해서 야기된다. 뼈의 손상은 또한, 고칼슘혈증이라고 불리는 병태인, 혈류 중의 칼슘의 레벨을 상승시키는 것도 유도한다. 고칼슘혈증은 신장에 상해를 줘, 칼슘 배설의 감소, 뇨 생성의 증가, 및 탈수의 가능성을 가져온다. 골수종 세포는 골수 내의 정상 세포를 내쫓기 때문에, 정상 혈구 세포의 생성도 또한 해를 입는다. 백혈구수의 저하에 의한 면역 부전은 감염증의 위험성을 높이는 경우가 있는 한편, 적혈구수의 저하는 빈혈을 불러오는 경우가 있다. 그리고, 혈소판수의 저하는, 정상적인 혈액 응고를 방해하는 경우가 있다. 이에 더하여, 골수종 세포에 의해서 생성된 여분의 글로불린 단백질과 경쇄 단백질이 혈액의 점도를 높이는 것 (과점조 증후군) 에 의해, 신장에 있어서 순환 장애가 일어나는 경우가 있다. 이들 단백질은 또한, 신장에 손해를 입혀, 급성 신부전이나 만성 신부전을 야기하는 경우도 있다. 골수종 세포가 척주관에 침윤되면, 척수 압박에 의한 동통 등이 일어나고, 더 진행되면 마비를 일으킨다. 또한, 골수종 세포로부터 산생 분비되는 M 단백질에서 유래하는 아밀로이드 단백질의 축적에 의해 말초 신경 장애를 발생하는 경우도 있다 (아밀로이드-시스). 다발성 골수종의 환자는 다수의 조직과 장기가 영향을 받기 때문에, 그 증상과 표징은 변하기 쉽다.
이상 서술한 바와 같이, 다발성 골수종은 여러 가지 합병증을 동반하는 치사적인 질환이지만, 완전하면서도 항구적인 회복을 가져오고, 또한 부작용이 적은 치료 방법은 지금까지 존재하지 않았다. 그 때문에, 다발성 골수종의 새로운 치료 방법은 항상 요구되고 있으며, 골수종 세포에 대해 증식 저해 효과를 나타내는 저분자 화합물을 사용하여 다발성 골수종을 치료하는 검토도 계속되어지고 있다. 그러나, 현재까지 다발성 골수종에 대하여 충분히 만족스러운 치료 효과를 나타내는 저분자 화합물은 발견되어 있지 않았다 (예를 들어, 비특허문헌 1 ∼ 5 참조).
한편, 피라졸 화합물은 여러 가지 생리 활성을 나타내는 것이 보고되어 있어, 당해 화합물을 기초로 수많은 농약이나 의약 용도의 화합물이 창출되어 왔다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 2 및 비특허문헌 6 ∼ 8 참조).
국제 공개 제2001/085685호 국제 공개 제2008/073825호
Blood. 2008년, 111권, 2516페이지. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009년, 566페이지. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2009년, 578페이지. Blood. 2007년, 110권, 3281페이지. Clin. Cancer Res. 2009년, 15권, 5250페이지. J. Org. Chem. 1978년, 43권, 808페이지. Chemische Berichte 1992년, 125권, 9호, 2075페이지 Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988년, 5권, 710페이지
본 발명의 목적은, 상기한 종래 기술의 문제를 해결하고, 피라졸 화합물 및 당해 화합물을 사용한 골수종 세포에 대한 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 피라졸 화합물 및 그들을 사용한 골수종 세포에 대한 증식 저해에 관해서 예의 연구한 결과, 신규한 피라졸 화합물의 합성에 성공하고, 이들 화합물이 골수종 세포에 대한 증식 저해를 나타내는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 [1] ∼ [10] 에 관한 것이다.
[1]
식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은, 수소 원자, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C2∼C10 알케닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알케닐, C2∼C10 알키닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D23, 시아노, 페닐, a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 a 개의 R11 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되고, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C2∼C10 알케닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알케닐, C2∼C10 알키닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알케닐, R31 에 의해서 임의로 치환된 C2∼C6 알케닐, C2∼C6 알키닐, R31 에 의해서 임의로 치환된 C2∼C6 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
X 는, 단결합 또는 -(CR6R7)n- 를 나타내고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, 또한 R4 와 R5 가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2- 를 형성함으로써 R4 와 R5 가 각각 결합하는 탄소 원자와 함께 3 원자 고리, 4 원자 고리, 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고,
R8 은, D1 ∼ D23, E1 ∼ E8, M1 ∼ M9, C3∼C10 시클로알킬, F1, F2, C3∼C10 시클로알케닐, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
D1 ∼ D23 은, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 방향족 복소고리를 나타내고,
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
E1 ∼ E8 은, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 포화 복소고리를 나타내고,
[화학식 4]
Figure pct00004
M1 ∼ M9 는, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 부분 불포화 방향족 복소고리를 나타내고,
[화학식 5]
Figure pct00005
F1 ∼ F2 는, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 고리를 나타내고,
[화학식 6]
Figure pct00006
Rx 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, -OR82, -C(O)R12, -C(O)OR12, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Ry 는, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rz 는, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알콕시, 알킬술포닐옥시, 할로알킬술포닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s1, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 Rz 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 Rz 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 Rz 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 시클로알콕시, C3∼C10 할로시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, D1 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R14 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R14 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R14 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R14 는, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알콕시, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
R15 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 시클로알콕시, C3∼C6 할로시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
R16 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 시클로알콕시, C3∼C10 할로시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고, 또한 2 개의 R16 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R16 은 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R16 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
R17 은, -C(O)OR12, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R21 은, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, -OR23, -C(O)R24, -C(O)OR24, -NR24R25, -C(O)NR24R25, -S(O)2NR24R25, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R22 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R22 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R22 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R22 는, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 시클로알콕시, C3∼C10 할로시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
R23 은, 수소 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, 페닐, f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R24 및 R25 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 1-페네틸, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 1-페네틸, 2-페네틸, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 2-페네틸, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R31 은, 할로겐 원자 또는 페닐을 나타내고,
R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R81 은, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, -OR23, -C(R83)=NR84, -C(R83)=NOR84, -C(O)R24, -C(O)OR24, -S(O)cR24, -OS(O)2R24, -NR24R25, -C(O)NR24R25, -C(S)NH2, -S(O)2NR24R25, 페닐 또는 m 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R82 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R83 및 R84 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Z 는, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알콕시, 알킬술포닐옥시, 할로알킬술포닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, -C(O)NH2, -C(S)NH2, 또는 -S(O)2NH2 를 나타내고,
a, b, d, e, f, g, k 및 m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
c 는 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
q1 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
q2 는 0 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
q3 은 0 ∼ 7 의 정수를 나타내고,
q4 는 0 ∼ 6 의 정수를 나타내고,
q5 는 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
r 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
s1 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
s3 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
s4 는 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
n 은 1 의 정수를 나타내고,
t 는 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
u 는 0 또는 1 의 정수를 나타낸다]
로 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[2]
X 는 -(CR6R7)n- 를 나타내는 상기 [1] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[3]
R1 은, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D1, D2, D4 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, -C(O)R12, -C(O)OR12, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C4 알킬을 나타내고,
R6 및 R7 은, 수소 원자를 나타내고,
R8 은, D1, D2, D4, D5, D7 ∼ D12, D19, D22, D23, E1 ∼ E8, F1, F2, C3∼C10 시클로알킬, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rx 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬 또는 페닐을 나타내고,
Ry 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s1, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, 니트로 또는 페닐을 나타내고,
R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로시클로알킬, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R14 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R14 는 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R14 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R14 는, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
R15 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 할로알킬을 나타내고,
R16 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R16 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R16 은 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R16 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로, 시아노, 페녹시, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R22 는, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R22 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R22 는 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R22 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐, 페녹시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
Z 는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내는 상기 [2] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[4]
R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21 ∼ D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D2, D7, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34 또는 벤질을 나타내고,
R8 은, D2, D7, D23, F1, F2, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Ry 는, C1∼C6 알킬 또는 페닐을 나타내고,
Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고,
R16 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
R22 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐 또는 페녹시를 나타내는 상기 [3] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[5]
R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, D2, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자를 나타내고,
R8 은, D2, F1, F2, 페닐, 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시 또는 페닐을 나타내고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R11 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시 또는 니트로를 나타내고,
R12 는, C1∼C6 알킬을 나타내고,
R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C1∼C6 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, 페닐 또는 페녹시를 나타내는 상기 [4] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[6]
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C2∼C10 알케닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알케닐, C2∼C10 알키닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
X 는 단결합을 나타내는 상기 [1] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[7]
R1 은, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D1, D2, D4 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C4 알킬을 나타내고,
R8 은, D1, D2, D4, D5, D7 ∼ D12, D19, D22, D23, E1 ∼ E9, F1, F2, C3∼C10 시클로알킬, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rx 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬 또는 페닐을 나타내고,
Ry 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s1, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, 니트로 또는 페닐을 나타내고,
R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R14 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R14 는 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R14 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R14 는, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
R15 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 할로알킬을 나타내고,
R16 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R16 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R16 은 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R16 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로, 시아노, 페녹시, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R22 는, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R22 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R22 는 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R22 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐, 페녹시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
Z 는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내는 상기 [6] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[8]
R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21, D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D2, D7, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34 또는 벤질을 나타내고,
R8 은, D2, D7, D23, F1, F2, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Ry 는, C1∼C6 알킬 또는 페닐을 나타내고,
Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고,
R16 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
R17 은, -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
R22 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬 또는 페녹시를 나타내는 상기 [7] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[9]
R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R2 는, C1∼C6 알킬, D2, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R3 은, 수소 원자를 나타내고,
R8 은, D2, F1, F2, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되며, 또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
R11 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시 또는 니트로를 나타내고,
R12 는, C1∼C6 알킬을 나타내고,
R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C1∼C6 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 또는 페녹시를 나타내는 상기 [8] 에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
[10]
상기 [1] ∼ [9] 중 어느 한 항에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료제.
당해 발명의 화합물은 골수종 세포의 증식을 저해하는 효과를 갖기 때문에, 다발성 골수종에 대한 치료제로서 유용하여, 당해 질환의 예방·치료·개선약으로서 사용할 수 있다.
이하, 더욱 상세히 본 발명을 설명한다.
본 명세서에 있어서 사용하는 용어에 관해서, 다음과 같이 정의한다.
본 발명은, 골수종 세포의 증식을 저해하는 활성을 갖는 화합물을 사용함으로써 병태의 개선을 기대할 수 있을 때에 사용된다. 본 발명의 화합물을 함유하는 치료제의 대상이 되는 질환으로는, 다발성 골수종을 들 수 있다. 다발성 골수종은 형질 세포의 종양인데, 그 병기 (病期) 는 국제 병기 분류 시스템 (International Staging System, ISS) 을 사용함으로써 결정된다. 즉, 병기 I : 혈청 β2 미크로글로불린 3.5 ㎎/ℓ 미만이면서, 또한 혈청 알부민 3.5 g/㎗ 이상, 병기 II : 병기 I 또는 III 중 어디에도 해당하지 않는 것, 병기 III : 혈청 β2 미크로글로불린 5.5 ㎎/ℓ 이상, 의 3 가지로 분류되어 있다.
또한, 다발성 골수종은 무증후성 또는 증후성으로 분류된다. 무증후성 골수종 환자는, M 단백질이 많고, 골수의 골수종 세포가 10 ％ 이상인 점에서 골수종의 기준을 만족하고 있지만, 관련된 장기 또는 조직의 장애 또는 증상을 나타내지 않는다. 무증후성 골수종에는, 스몰더링 (Smoldering) 형 다발성 골수종, 완만형 다발성 골수종, 및 병기 I 의 다발성 골수종이 포함된다. 골수종에 관련된 장기 또는 조직의 장애로는, 고칼슘혈증, 신장 기능 장애, 빈혈, 감염증, 과점조도 증후군, 아밀로이드-시스 및 골(骨)병변 등을 들 수 있지만, 증후성 골수종은 이들 장기 또는 조직의 장애 중 하나라도 나타내는 경우를 말한다. 그 밖에, 혈액이나 뇨에 M 단백질이 검출되지 않은 비분비형 골수종, 뼈에 1 군데에만 병변이 생기는 뼈의 형질 세포종, 골수 밖에서 골수종 세포가 암을 형성하는 수외성 형질 세포종, 또는 말초 혈액 중에 형질 세포가 검출되는 형질 세포성 백혈병이, 다발성 골수종의 유연 질환으로서 분류되어 있다.
다발성 골수종은 또한, 치료에 따라서 이하의 카테고리에 분류된다.
응답형 : 치료법에 응답형인 골수종을 가리킨다. 적어도 50 ％ 의 M 단백질의 감소가 있다.
안정형 : 치료에 응답하지 않지만 (M 단백질의 감소가 50 ％ 에 이르지 못한다), 진행이 인정되지 않은 골수종.
진행형 : 악화 (즉, M 단백의 증가, 및 장기 또는 조직 장애의 악화) 되고 있는 활발한 골수종.
재발형 : 초기에는 치료법에 응답하였지만, 그 후, 다시 진행되기 시작한 골수종.
환자는, 초기 치료 후 또는 그 후의 치료법 후에 재발되었다고 하여 다시 분류되는 경우가 있다.
난치형 : 초기 치료법에 응답하지 않았던 골수종, 및 그 후의 치료에 응답하지 않은 재발형 골수종.
본 발명의 화합물에 의해 치료되는 다발성 골수종은, 앞서 기재한 모든 병기, 분류, 유연 질환, 카테고리, 및 질환 상태에 있는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다발성 골수종의 1 개 이상의 증상을 저감시키는 데에 사용되는 다른 적어도 1 종류의 치료약과 조합하여 사용되어도 된다. 그 때, 본 발명의 화합물은 당해 치료약과 함께 동시에 투여되어도 되고, 또는, 당해 치료약의 투여에 앞서서, 또는 그 후에 투여되어도 된다. 본 발명의 화합물은 당해 치료약과 같거나, 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여되어도 된다. 당해 치료약으로는, 화학 요법약, 지지 치료약, 또는 그 조합을 들 수 있다.
본 명세서 중에 사용되는 화학 요법약은, 암 세포에 대하여 증식 저해를 나타내는 물질이다. 그 예로는, 볼테조미브 (벨케이드 (Velcade (등록상표))), 멜파란, 프레드니손 (Predisone), 빈크리스틴, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 덱사메손, 살리도마이드, 독소루비신, 시스플라틴, 에토포시드, 및 시타라빈을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
「지지 치료약」은, 다발성 골수종의 증상과 합병증을 경감하기 위한 작용 물질이다. 그 예로는 항생 물질, 비스포스포네이트, 혈구 증식 인자, 이뇨제, 및 진통제를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
항생 물질의 예로는, 설파 제제, 페니실린, 페네티실린, 메티실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 나프실린, 암피실린, 아목시실린, 시클라실린, 카르베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 메실리남, 암디노실린, 세파로스포린 및 그 유도체, 옥소인산, 아미플록사신, 테마플록사신, 날리딕스산, 피로마이드산, 시프로플록사신, 시녹사신, 노르플록사신, 퍼플록사신, 로삭사신, 오플록사신, 에녹사신, 피페마이드산, 술박탐, 클라불란산, β-브로모페니실란산, β-클로로페니실란산, 6-아세틸메틸렌-페니실란산, 세폭사졸, 술탐피실린, 아디노실린 및 술박탐의 포름알데히드·후드레이트에스테르, 타조박탐, 아즈트레오남, 술파제틴, 이소술파제틴, 노르카디신, m-카르복시페닐, 페닐아세트아미드포스폰산메틸, 클로로테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 메타사이클린, 및 미노사이클린을 들 수 있다.
비스포스포네이트의 예로는, 에티드로네이트 (Didronel), 파미드로네이트 (Aredia), 알렌드로네이트 (Fosamax), 리세드로네이트 (Actonel), 졸레드로네이트 (Zometa), 이반드로네이트 (Boniva) 를 들 수 있다.
이뇨제의 예로는, 예를 들어, 아밀로라이드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드, 클로로탈리돈 등의 티아지드 유도체를 들 수 있다.
혈구 증식 인자의 예로는, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 마크로파지 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 에리스로포이에틴, 트롬보포이에틴, 온코스타틴 M, 및 각종 인터류킨을 들 수 있다.
진통제의 예로는, 오피오이드, COX-2 저해제 (예를 들어, 로페콕시브, 발데콕시브 및 셀레콕시브), 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린, 트리살리실산콜린·마그네슘, 살살레이트, 디푸니살, 및 살리실산나트륨), 프로피온산 유도체 (예를 들어, 페노프로펜·칼슘, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 및 나프록센·나트륨), 인돌아세트산 유도체 (예를 들어, 인도메타신, 술핀닥, 에토다락, 및 톨메틴), 페나메이트 (예를 들어, 메페남산 및 메클로페나메이트), 벤조티아딘 유도체 또는 옥시캄 (예를 들어, 모빅 또는 피록시캄), 또는 피롤아세트산 (예를 들어, 케토롤락) 을 들 수 있다.
본 명세서 중에 있어서 「치료한다」란, 질환의 정도를 부분적 또는 완전히 경감시키는 것, 질환에 관련된 임상적 증상 또는 지표가 개선되거나 또는 향상되는 것, 질환의 진행을 늦추거나, 억제하거나, 또는 예방하는 것, 또는 질환의 발증 또는 진행을 부분적 또는 완전히 늦추거나, 억제하거나, 또는 예방하는 것 중 1 개 이상을 부분적 또는 실질적으로 달성하는 것이 포함된다.
본 발명의 화합물에 의한 치료의 대상이 되는 동물은 포유 동물로, 바람직하게는 인간이지만, 애완 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등) 또는 가축 (소, 양, 돼지, 말 등) 이어도 된다.
또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 치료제는, 통상적으로 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제, 시럽제 등의 경구 투여제, 직장 투여제, 경피 흡수제 또는 주사제로서 투여할 수 있다. 본 제는 1 개의 치료제로서, 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여할 수 있다. 그들은 단독체로 투여해도 되고, 일반적으로는 의약 조성물의 형태로 투여한다. 그들 제제는, 약리적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 경구제에는 통상적인 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 습윤제, 가소제, 코팅제 등의 첨가물을 사용할 수 있다. 경구 용액제는, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 엘릭시르 등의 형태이어도 되고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 용매로 조제하는 드라이 시럽으로서 제공되어도 된다. 상기 액제는, 현탁화제, 향료, 희석제 또는 유화제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 직장내 투여하는 경우에는 좌제로서 투여할 수 있다. 좌제는 카카오지, 라우린지, 마크로골, 글리세로젤라틴, 위텝솔, 스테아르산나트륨 또는 그들의 혼합물 등, 적당한 물질을 기제 (基劑) 로서 사용하고, 필요에 따라서 유화제, 현탁화제, 보존제 등을 첨가할 수 있다. 주사제는 수성 제형 또는 용시 용해형 제형을 형성하기 위해, 주사용 증류수, 생리식염수, 5 ％ 포도당 용액, 프로필렌글리콜 등의 용해제 내지 용해 보조제, pH 조절제, 등장화제, 안정화제 등의 제제 성분이 사용된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 치료제를 인간에게 투여하는 경우에는, 그 투여량을 환자의 연령, 상태에 따라 결정하지만 통상 성인의 경우, 경구제 또는 직장내 투여에서는 0.1 ∼ 1000 ㎎/인간/일 정도, 주사제에서 0.05 ㎎ ∼ 500 ㎎/인간/일 정도이다. 이들 수치는 어디까지나 예시로, 투여량은 환자의 증상을 맞추어 결정되는 것이다.
일반식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서, 치환기 R3 이 수소 원자를 나타내는 경우, 고리내 이성화에 의해 호변 이성체 (2) ∼ (4) 가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명에는, 이들 호변 이성체 (2) ∼ (4) 또는 호변 이성체의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 것이다.
[화학식 7]
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본 발명에 포함되는 화합물에는, 이성화에 의해 생기는지 아닌지에 상관없이 비대칭 중심을 갖는 경우에는, 분할된 광학 이성체 또는 그들을 임의의 비율로 함유하는 혼합물을 포함하는 것이다.
본 발명에 포함되는 화합물에는, 이성화에 의해 생기는지 아닌지에 상관없이 치환기의 종류에 따라서 E-체 및 Z-체의 기하 이성체가 존재하는 경우가 있는데, 본 발명은 이들 기하 이성체 또는 기하 이성체의 임의의 비율의 혼합물을 포함하는 것이다.
일반식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 필요에 따라 제약상 허용될 수 있는 염으로 변환하는 것도, 또는 생성된 염으로부터 유리시키는 것도 가능하다. 본 발명에 포함되는 화합물 중에, 통상적인 방법에 따라서 산 부가염으로 할 수 있는 것은, 예를 들어, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등의 할로겐화수소산의 염, 질산, 황산, 인산, 염소산, 과염소산 등의 무기산의 염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산의 염, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산, 시트르산 등의 카르복실산의 염 또는 글루타민산, 아스파르트산 등의 아미노산의 염으로 할 수 있다.
또는, 본 발명에 포함되는 화합물 중에서 통상적인 방법에 따라서 금속염으로 할 수 있는 것은, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염, 칼슘, 바륨, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염 또는 알루미늄, 아연, 구리 등의 금속염으로 할 수 있다.
본 발명에 사용되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약상 허용될 수 있는 염은 제조 조건에 따라 임의의 결정형으로서 존재할 수 있고, 임의의 수화물로서 존재할 수 있는데, 이들 결정형이나 수화물 및 그들의 혼합물도 본 발명의 범위에 함유된다. 또 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등의 유기 용매를 함유하는 용매화물로서 존재하는 경우도 있는데, 이들 형태는 모두 본 발명의 범위에 함유된다.
프로드러그로서 이용할 수 있는 화합물은, 가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건하의 인 비보에 있어서 본 발명의 약리학적으로 활성인 화합물을 생성하는, 화학적 또는 대사적으로 분해 가능한 기를 갖는 본 발명의 유도체이다. 적당한 프로드러그를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs (Elsevier, Amsterdam 1985) 에 기재되어 있다. 본 발명에 있어서, 수산기를 갖는 화합물인 경우에는, 그 화합물과 적당한 아실할라이드 또는 적당한 산 무수물을 반응시킴으로써 얻어지는 아실옥시 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아실옥시로는 -OCOC2H5, -OCO(t-Bu), -OCOC15H31, -OCO(m-CO2Na-Ph), -OCOCH2CH2CO2Na, -OCOCH(NH2)CH3, -OCOCH2N(CH3)2 등을 들 수 있다. 본 발명을 형성하는 화합물이 아미노기를 갖는 경우에는, 아미노기를 갖는 화합물과 적당한 산 할로겐화물 또는 적당한 혼합 산 무수물을 반응시킴으로써 제조되는 아미드 유도체가 프로드러그로서 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 아미드로는, -NHCO(CH2)20OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등을 들 수 있다.
다음으로, 본 명세서에 있어서 개시된 각 치환기의 구체예를 이하에 나타낸다. 여기서, n- 는 노르말, I- 는 이소, s- 는 세컨더리 및 t- 는 터셔리를 각각 의미하고, Ph 는 페닐을 의미한다.
본 발명 화합물에 있어서의 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다. 한편, 본 명세서 중 「할로」의 표기도 이들 할로겐 원자를 나타낸다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 직사슬형 또는 분기사슬형의 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬의 표기는 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된, 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 직사슬형 또는 분기사슬형의 탄화수소기를 나타내고, 이 때, 2 개 이상의 할로겐 원자에 의해서 치환되어 있는 경우, 그러한 할로겐 원자들은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다. 예를 들어 플루오로메틸기, 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오드메틸기, 디플루오로메틸기, 클로로플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 브로모플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로디플루오로메틸기, 디클로로플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모디플루오로메틸기, 브로모클로로플루오로메틸기, 디플루오로요오드메틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2-클로로-2-플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2-브로모-2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-브로모-2,2-디플루오로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸기, 2-클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 1,2-디클로로-1,2,2-트리플루오로에틸기, 1-브로모-1,2,2,2-테트라플루오로에틸기, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 3-브로모-3,3-디플루오로프로필기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필기, 헵타플루오로프로필기, 2,3-디클로로-1,1,2,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로-1-메틸에틸기, 2-클로로-1-메틸에틸기, 2-브로모-1-메틸에틸기, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸기, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸기, 노나플루오로부틸기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 시클로알킬의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 고리형의 탄화수소기를 나타내고, 3 원자 고리에서 6 원자 고리까지의 단고리 또는 복합고리 구조를 형성할 수 있다. 또한, 각각의 고리는 지정된 탄소 원자수의 범위에서 알킬기에 의해 임의로 치환되어 있어도 된다. 예를 들어 시클로프로필기, 1-메틸시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 2,2-디메틸시클로프로필기, 2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일기, 1-아다만틸기, 2-아다만틸기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로시클로알킬의 표기는 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된, 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 고리형의 탄화수소기를 나타내고, 3 원자 고리에서 6 원자 고리까지의 단고리 또는 복합고리 구조를 형성할 수 있다. 또한, 각각의 고리는 지정된 탄소 원자수의 범위에서 알킬기에 의해 임의로 치환되어 있어도 되고, 할로겐 원자에 의한 치환은 고리 구조 부분이거나, 측사슬 부분이거나, 또는 그 양쪽이어도 되며, 나아가 2 개 이상의 할로겐 원자에 의해서 치환되어 있는 경우, 그 할로겐 원자들은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다. 예를 들어 2-플루오로시클로프로필기, 2-클로로시클로프로필기, 2,2-디플루오로시클로프로필기, 2,2-디클로로시클로프로필기, 2,2-디브로모시클로프로필기, 2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필기, 2,2-디클로로-1-메틸시클로프로필기, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸기, 2-클로로-2,3,3-트리플루오로시클로부틸기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알케닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 직사슬형 또는 분기사슬형이면서, 또한 분자 내에 1 개 또는 2 개 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-메틸에테닐기, 2-부테닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 2-에틸-2-프로페닐기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기, 2-헥세닐기, 2-메틸-2-펜테닐기, 2,4-디메틸-2,6-헵타디에닐기, 3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알키닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 직사슬형 또는 분기사슬형이면서, 또한 분자 내에 1 개 또는 2 개 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소기를 나타내고, 예를 들어 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-펜티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 1,1-디메틸-2-프로피닐기, 2-헥시닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알콕시의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-O- 기를 나타내고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, s-부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알콕시의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬-O- 기를 나타내고, 예를 들어 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 클로로디플루오로메톡시기, 브로모디플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2-클로로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시기, 2-브로모-1,1,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 2,2-디클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시기, 2,2,2-트리클로로-1,1-디플루오로에톡시기, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필옥시기, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필옥시기, 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에톡시기, 헵타플루오로프로필옥시기, 2-브로모-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필옥시기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬티오의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-S- 기를 나타내고, 예를 들어 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, s-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, n-헥실티오기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬티오의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬-S- 기를 나타내고, 예를 들어 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 클로로디플루오로메틸티오기, 브로모디플루오로메틸티오기, 2,2,2-트리플루오로에틸티오기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오기, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오기, 펜타플루오로에틸티오기, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오기, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필티오기, 헵타플루오로프로필티오기, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸티오기, 노나플루오로부틸티오기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬술피닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-S(O)- 기를 나타내고, 예를 들어 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, i-프로필술피닐기, n-부틸술피닐기, i-부틸술피닐기, s-부틸술피닐기, t-부틸술피닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬술피닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬-S(O)- 기를 나타내고, 예를 들어 디플루오로메틸술피닐기, 트리플루오로메틸술피닐기, 클로로디플루오로메틸술피닐기, 브로모디플루오로메틸술피닐기, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐기, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에틸술피닐기, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸술피닐기, 노나플루오로부틸술피닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬술포닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-SO2- 기를 나타내고, 예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, i-프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, i-부틸술포닐기, s-부틸술포닐기, t-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, n-헥실술포닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬술포닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬-SO2- 기를 나타내고, 예를 들어 디플루오로메틸술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기, 클로로디플루오로메틸술포닐기, 브로모디플루오로메틸술포닐기, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술포닐기, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술포닐기, 2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에틸술포닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬아미노의 표기는 수소 원자의 일방이 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 아미노기를 나타내고, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, n-부틸아미노기, i-부틸아미노기, t-부틸아미노기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 디(Cα∼Cβ 알킬)아미노의 표기는, 수소 원자가 양쪽 모두 각각 동일하거나 또는 서로 상이해도 되는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 아미노기를 나타내고, 예를 들어 디메틸아미노기, 에틸(메틸)아미노기, 디에틸아미노기, n-프로필(메틸)아미노기, i-프로필(메틸)아미노기, 디(n-프로필)아미노기, n-부틸(메틸)아미노기, i-부틸(메틸)아미노기, t-부틸(메틸)아미노기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬이미노의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-N= 기를 나타내고, 예를 들어 메틸이미노기, 에틸이미노기, n-프로필이미노기, i-프로필이미노기, n-부틸이미노기, i-부틸이미노기, s-부틸이미노기, n-펜틸이미노기, n-헥실이미노기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알콕시이미노의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알콕시-N= 기를 나타내고, 예를 들어 메톡시이미노기, 에톡시이미노기, n-프로필옥시이미노기, i-프로필옥시이미노기, n-부틸옥시이미노기, n-펜틸옥시이미노기, n-헥실옥시이미노기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬카르보닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-C(O)- 기를 나타내고, 예를 들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 2-메틸부타노일기, 피발로일기, 헥사노일기, 헵타노일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬카르보닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬-C(O)- 기를 나타내고, 예를 들어 플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 디플루오로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로디플루오로아세틸기, 브로모디플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 펜타플루오로프로피오닐기, 헵타플루오로부타노일기, 3-클로로-2,2-디메틸프로파노일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알콕시카르보닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬-O-C(O)- 기를 나타내고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로필옥시카르보닐기, i-프로필옥시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, i-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알콕시카르보닐의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬-O-C(O)- 기를 나타내고, 예를 들어 2-클로로에톡시카르보닐기, 2,2-디플루오로에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬아미노카르보닐의 표기는, 수소 원자의 일방이 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들어 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, i-프로필카르바모일기, n-부틸카르바모일기, i-부틸카르바모일기, s-부틸카르바모일기, t-부틸카르바모일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬아미노카르보닐의 표기는, 수소 원자의 일방이 탄소 원자수 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬기에 의해서 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들어 2-플루오로에틸카르바모일기, 2-클로로에틸카르바모일기, 2,2-디플루오로에틸카르바모일기, 2,2,2-트리플루오로에틸카르바모일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 디(Cα∼Cβ 알킬)아미노카르보닐의 표기는, 수소 원자가 양쪽 모두 각각 동일하거나 또는 서로 상이해도 되는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 카르바모일기를 나타내고, 예를 들어 N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N,N-디-n-프로필카르바모일기, N,N-디-n-부틸카르바모일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬아미노술포닐의 표기는, 수소 원자의 일방이 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 술파모일기를 나타내고, 예를 들어 메틸술파모일기, 에틸술파모일기, n-프로필술파모일기, i-프로필술파모일기, n-부틸술파모일기, i-부틸술파모일기, s-부틸술파모일기, t-부틸술파모일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 디(Cα∼Cβ 알킬)아미노술포닐의 표기는, 수소 원자가 양쪽 모두 각각 동일하거나 또는 서로 상이해도 되는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 술파모일기를 나타내고, 예를 들어 N,N-디메틸술파모일기, N-에틸-N-메틸술파모일기, N,N-디에틸술파모일기, N,N-디-n-프로필술파모일기, N,N-디-n-부틸술파모일기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 트리(Cα∼Cβ 알킬)실릴의 표기는 각각 동일하거나 또는 서로 상이해도 되는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기에 의해서 치환된 실릴기를 나타내고, 예를 들어 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리(n-프로필)실릴기, 에틸디메틸실릴기, n-프로필디메틸실릴기, n-부틸디메틸실릴기, i-부틸디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알킬술포닐옥시의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬술포닐-O- 기를 나타내고, 예를 들어 메틸술포닐옥시기, 에틸술포닐옥시기, n-프로필술포닐옥시기, i-프로필술포닐옥시기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 할로알킬술포닐옥시의 표기는 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 할로알킬술포닐-O- 기를 나타내고, 예를 들어 디플루오로메틸술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기, 클로로디플루오로메틸술포닐옥시기, 브로모디플루오로메틸술포닐옥시기 등을 구체예로서 들 수 있으며, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알콕시 (Cδ∼Cε) 알킬의 표기는, 각각 상기한 의미인 임의의 Cα∼Cβ 알콕시기에 의해서 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 δ ∼ ε 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기를 나타내고, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 Cα∼Cβ 알콕시 (Cδ∼Cε) 알콕시의 표기는, 각각 상기한 의미인 임의의 Cα∼Cβ 알콕시기에 의해서 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 δ ∼ ε 개로 이루어지는 상기한 의미인 알콕시기를 나타내고, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다.
본 명세서에 있어서의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 (Cα∼Cβ) 알케닐 또는 R31 에 의해서 임의로 치환된 (Cα∼Cβ) 알케닐의 표기는, 임의의 할로겐 원자 또는 R31 에 의해서 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알키닐기를 나타내고, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다. 이 때, 각각의 (Cα∼Cβ) 알케닐기 상의 할로겐 원자 또는 치환기 R31 이 2 개 이상 존재할 때, 각각의 R31 또는 할로겐 원자는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 명세서에 있어서의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 (Cα∼Cβ) 알키닐 또는 R31 에 의해서 임의로 치환된 (Cα∼Cβ) 알키닐의 표기는, 임의의 할로겐 원자 또는 R31 에 의해서 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알키닐기를 나타내고, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다. 이 때, 각각의 (Cα∼Cβ) 알키닐기 상의 할로겐 원자 또는 치환기 R31 이 2 개 이상 존재할 때, 각각의 R31 또는 할로겐 원자는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 명세서에 있어서의 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 벤젠 고리 상이 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질의 표기는, 임의의 R21, R22 또는 R15에 의해서 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 e, f, 또는 g 개로 이루어지는 상기한 의미인 벤질기를 나타낸다. 이 때, 각각의 벤젠 고리 상의 치환기 R21, R22 또는 R15 가 2 개 이상 존재할 때, 각각의 치환기 R21, R22 또는 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 명세서에 있어서의 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐, f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐, k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐의 표기는, 임의의 R21, R22 또는 R81 에 의해서 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 e, f, 또는 k 개로 이루어지는 상기한 의미인 페닐기를 나타낸다. 이 때, 각각의 벤젠 고리 상의 치환기 R21, R22 또는 R81 이 2 개 이상 존재할 때, 각각의 치환기 R21, R22 또는 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 명세서에 있어서의 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 1-페네틸의 표기는, 임의의 R14 에 의해서 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 b 개로 이루어지는 상기한 의미인 1-페네틸기를 나타낸다. 이 때, 각각의 벤젠 고리 상의 치환기 R14 가 2 개 이상 존재할 때, 각각의 치환기 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 명세서에 있어서의 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 2-페네틸의 표기는, 임의의 R14 에 의해서 벤젠 고리 상의 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 b 개로 이루어지는 상기한 의미인 2-페네틸기를 나타낸다. 이 때, 각각의 벤젠 고리 상의 치환기 R14 가 2 개 이상 존재할 때, 각각의 치환기 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 명세서에 있어서의 R17 로 치환된 (Cα∼Cβ) 알킬의 표기는, R17 에 의해서 탄소 원자에 결합한 수소 원자가 임의로 치환된 탄소 원자수가 α ∼ β 개로 이루어지는 상기한 의미인 알킬기를 나타내고, 각각의 지정된 탄소 원자수의 범위에서 선택된다. 이 때, 각각의 (Cα∼Cβ) 알킬기 상의 치환기 R17 이 2 개 이상 존재할 때, 각각의 R17 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 된다.
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R1 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
즉, R1-I : C1∼C6 알킬.
R1-II : C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 및 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐 [여기서 R11 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬 또는 C1∼C6 알콕시를 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되며, R12 는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고, a 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다].
R1-III : C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, D5, 페닐 및 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐 [여기서 R11 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시 또는 니트로를 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되며, 또한 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 6 원자 고리를 형성해도 되고, Rz 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R12 는 C1∼C6 알킬을 나타내고, R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고, a 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
R1-IV : C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, 페닐 및 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐 [여기서 R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로 또는 페닐을 나타내고, R12 는 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R12 는 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고, Z 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, Ry 는 C1∼C6 알킬 또는 페닐을 나타내고, Rz 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, R16 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, a 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고, s3 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타낸다].
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R2 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
R2-I : 수소 원자, C1∼C6 알킬, 페닐 및 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, e 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다].
R2-II : 수소 원자, C1∼C6 알킬, D2, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 및 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R21 은 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C1∼C6 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, Z 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, Rz 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시 또는 페닐을 나타내고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, e 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
R2-III : 수소 원자, C1∼C6 알킬, D2, D7, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 및 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R21 은 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로, 시아노, 페녹시, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R22 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, Z 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, Rz 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R16 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, e 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, f 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
R2-IV : 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D2, D7, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 및 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R21 은 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로, 시아노, 페녹시, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R22 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, Z 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고, Rz 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R16 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, e 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, f 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R3 으로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
R3-I : 수소 원자.
R3-II : 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12 및 -C(O)N(R12)R13 [여기서 R12, R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타낸다], -Si(R32)(R33)R34 [여기서 R32, R33, R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타낸다].
R3-III : 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12 및 -C(O)N(R12)R13 [여기서 R12, R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타낸다], -Si(R32)(R33)R34 [여기서 R32, R33, R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타낸다], 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질 [여기서 R15 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 할로알킬을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, g 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타낸다].
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R4 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
R4-I : C1∼C4 알킬.
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R5 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
R5-I : C1∼C4 알킬.
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R4 와 R5 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
R4＋R5 : -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2- 를 형성함으로써 R4 와 R5 가 각각 결합하는 탄소 원자와 함께 3 원자 고리, 4 원자 고리, 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성한다.
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, R8 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
R8-I : F1, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸.
R8-II : D2, F1, 페닐 및 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R81 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, 페닐 또는 페녹시를 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, Rz 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시 또는 페닐을 나타내고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, k 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
R8-III : D2, F1, 페닐 및 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R81 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐 또는 페녹시를 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되고, 그리고 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, Rz 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R16 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, k 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
R8-IV : D2, D7, D23, F1, F2, 페닐 및 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐 [여기서 R81 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐 또는 페녹시를 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, 또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, Rz 는 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R16 은 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고, k 는 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고, s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다].
본 발명에 포함되는 화합물에 있어서, X 로 나타내는 치환기의 범위로서, 예를 들어 하기의 각 군을 들 수 있다.
X-1 : 단결합.
X-2 : -CH2-.
이러한 본 발명에 포함되는 화합물들에 있어서의 각 치환기의 범위를 나타내는 각 군은, 각각 임의로 조합할 수 있고 각각 본 발명 화합물의 범위를 나타낸다. R1, R2, R3, R8 및 X 에 관한 범위의 조합의 예로는, 예를 들어, 이하의 제 1 표에 나타내는 조합을 들 수 있다. 단, 제 1 표의 조합은 예시를 위한 것으로서, 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
본 발명 화합물은, 예를 들어 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 A
[화학식 8]
Figure pct00016
일반식 (11) [식 중 R1, R2, R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 와 일반식 (12) [식 중 R3 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, J1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 할로술포닐옥시기 (예를 들어, 플루오로술포닐옥시기), C1∼C4 할로알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 트리플루오로메탄술포닐옥시기) 또는 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 벤젠술포닐옥시기) 등을 나타낸다] 를 필요하다면 염기의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (1) [식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응 기질의 양은, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 50 당량의 일반식 (12) 로 나타내는 화합물을 사용할 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
염기를 사용하는 경우, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드류, t-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을, 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
반응 온도는 -60 ℃ 에서부터 반응 혼합물의 환류 온도까지의 임의의 온도를 설정할 수 있으며, 반응 시간은 반응 기질의 농도, 반응 온도에 따라서 변화되지만, 통상 5 분에서 100 시간의 범위에서 임의로 설정할 수 있다.
일반적으로는, 예를 들어 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량의 일반식 (12) 로 나타내는 화합물을 사용하고, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 염화메틸렌이나 톨루엔 등의 용매 중, 필요하다면 염기로서 수소화나트륨, 칼륨t-부톡사이드, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민이나 피리딘 등을 일반식 (11) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량 사용하여, 0 ∼ 100 ℃ 의 온도 범위에서, 10 분에서 24 시간 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
제조법 B
[화학식 9]
일반식 (13) [식 중 R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 과 일반식 (14) [식 중 R1 및 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, J2 는 메틸기, 에틸기 등의 알킬기를 나타낸다] 를 필요하다면 산의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 국제특허출원공보 (WO 2005/061462호) 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (1) [식 중 R1, R2, R4, R5, R8, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응 기질의 양은, 일반식 (14) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 50 당량의 일반식 (13) 으로 나타내는 화합물을 사용할 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
산을 사용하는 경우, 염산, 황산 등의 광산, 또는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 만델산, 타르타르산 등의 카르복실산류, 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 캠퍼술폰산 등의 술폰산류, 옥시염화인, Amberlite IR-120 (H 형) 등을, 일반식 (14) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
반응 온도는 -60 ℃ 에서 반응 혼합물의 환류 온도까지의 임의의 온도를 설정할 수 있으며, 반응 시간은 반응 기질의 농도, 반응 온도에 따라서 변화되지만, 통상 5 분에서 100 시간의 범위에서 임의로 설정할 수 있다.
일반적으로는, 예를 들어 일반식 (14) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량의 일반식 (13) 으로 나타내는 화합물을 사용하고, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름이나 염화메틸렌 등의 용매 중, 필요하다면 산으로서 아세트산, p-톨루엔술폰산이나 염산 등을 일반식 (14) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량 사용하여, 0 ∼ 100 ℃ 의 온도 범위에서, 10 분에서 24 시간 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
여기서 사용되는 일반식 (14) 로 나타내는 케토에스테르 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허출원공보 (JP2002-020366호), J. Med. Chem., 2005년, 48권, 3400페이지 등에 기재된 방법에 준하여 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있다.
제조법 C
[화학식 10]
Figure pct00018
제조법 A 에 준하여 합성할 수 있는 일반식 (15) 및 일반식 (17) [식 중 R1, R4, R5, R8, R12 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 을, 필요하다면 염기의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 국제특허출원공보 (WO 2007/142308호) 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (16) 및 일반식 (18) [식 중 R1, R4, R5, R8, R12 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
염기를 사용하는 경우, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드류, t-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을, 일반식 (15) 및 일반식 (17) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
반응 온도는 -60 ℃ 에서 반응 혼합물의 환류 온도까지의 임의의 온도를 설정할 수 있으며, 반응 시간은 반응 기질의 농도, 반응 온도에 따라서 변화되지만, 통상 5 분에서 100 시간의 범위에서 임의로 설정할 수 있다.
일반적으로는, 예를 들어 일반식 (15) 및 일반식 (17) 로 나타내는 화합물 1 당량을 사용하고, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름이나 염화메틸렌 등의 용매 중, 필요하다면 염기로서 수소화나트륨, 칼륨t-부톡사이드, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민이나 피리딘 등을 일반식 (15) 및 일반식 (17) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량 사용하여, 0 ∼ 100 ℃ 의 온도 범위에서, 10 분에서 24 시간 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
제조법 D
[화학식 11]
Figure pct00019
일반식 (41) [식 중 R1, R3, R4, R5, R8, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, J3 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타낸다] 과 일반식 (42) [식 중 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, J4 는 디하이드록시보란 등을 나타낸다] 를 필요하다면 금속 촉매의 존재하, 필요하다면 염기의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 국제특허출원공보 (WO 2010/0794432호) 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (1) [식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응 기질의 양은, 일반식 (41) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 50 당량의 일반식 (42) 로 나타내는 화합물을 사용할 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
염기를 사용하는 경우, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드류, t-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을, 일반식 (41) 및 일반식 (42) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
금속 촉매를 사용하는 경우, 구체예로는, 예를 들어 Pd(OH)2 등의 수산화팔라듐 촉매, 예를 들어 PdO 등의 산화팔라듐 촉매, 예를 들어 PdBr2, PdCl2, PdI2 등의 할로겐화팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐트리플루오로아세테이트 (Pd(OCOCF3)2) 등의 팔라듐아세트산염 촉매, 예를 들어 Pd(RNC)2Cl2, Pd(acac)2, 디아세테트비스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(OAc)2(PPh3)2], Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(NH3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐 [Pd(PhCN)2Cl2], Pd(dppe)Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd[PCy3]2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(o-tolyl)3]2Cl2, Pd(cod)2Cl2, Pd(PPh3)(CH3CN)2Cl2, Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium (II) 등의 배위자로 배위된 팔라듐 금속 착물 촉매 등을 들 수 있다.
이러한 금속 촉매들을, 일반식 (41) 및 일반식 (42) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다. 0.01 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
제조법 E
[화학식 12]
Figure pct00020
일반식 (43) [식 중 R1, R3, R4, R5, R8, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 과 일반식 (44) [식 중 R2 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, J5 는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타낸다] 를 필요하다면 염기의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006년, 14권, 5061페이지 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (1) [식 중 R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응 기질의 양은, 일반식 (43) 으로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 50 당량의 일반식 (44) 로 나타내는 화합물을 사용할 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
염기를 사용하는 경우, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드류, t-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을, 일반식 (43) 및 일반식 (44) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
제조법 F
[화학식 13]
Figure pct00021
일반식 (45) [식 중 R1, R3, R4, R5, R8, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 를 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006년, 14권, 5061페이지 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (1) [식 중 R1, R3, R4, R5, R8, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타내고, J6 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
할로겐화 시약으로는 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 염소, 브롬, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등을 사용할 수 있다.
반응 기질의 양은, 일반식 (45) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 50 당량의 할로겐화 시약을 사용할 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다.
반응 온도는 -60 ℃ 에서 반응 혼합물의 환류 온도까지의 임의의 온도를 설정할 수 있으며, 반응 시간은 반응 기질의 농도, 반응 온도에 따라서 변화되지만, 통상 5 분에서 100 시간의 범위에서 임의로 설정할 수 있다.
제조법 G
[화학식 14]
Figure pct00022
일반식 (46) [식 중 R1, R3, R4, R5, R8, R12, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 과 일반식 (47) [식 중 R13 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 을, 필요하다면 염기의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 European Journal of Organic Chemistry, 2003년, 7권, 1209페이지나 Organic Letters, 2008년, 10권, 1695페이지 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (48) [식 중 R1, R3, R4, R5, R8, R12, R13, 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
반응 기질의 양은, 일반식 (46) 으로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 50 당량의 일반식 (47) 로 나타내는 화합물을 사용할 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다.
염기를 사용하는 경우, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 아세트산나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드류, t-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을, 일반식 (46) 및 일반식 (47) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
반응 온도는 -60 ℃ 에서 반응 혼합물의 환류 온도까지의 임의의 온도를 설정할 수 있으며, 반응 시간은 반응 기질의 농도, 반응 온도에 따라서 변화되지만, 통상 5 분에서 100 시간의 범위에서 임의로 설정할 수 있다.
일반적으로는, 예를 들어 일반식 (46) 및 일반식 (47) 로 나타내는 화합물 1 당량을 사용하여, 에탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름이나 염화메틸렌 등의 용매 중, 필요하다면 염기로서 수소화나트륨, 칼륨t-부톡사이드, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 아세트산나트륨, 트리에틸아민이나 피리딘 등을 일반식 (46) 및 일반식 (47) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 3 당량 사용하여, 0 ∼ 100 ℃ 의 온도 범위에서, 10 분에서 24 시간 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
여기서 사용되는 일반식 (47) 로 나타내는 아민 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 J. Am. Chem. Soc, 2011년, 133권, 8704페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있다.
제조법 A, B, C, D, E, F 및 G 에 있어서, 반응 종료 후의 반응 혼합물은, 직접 농축하거나, 유기 용매에 용해하거나, 수세 후 농축하거나 또는 얼음물에 투입, 유기 용매 추출후 농축과 같은 통상적 후처리를 실시하여, 목적하는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 정제의 필요성이 생겼을 때에는, 재결정, 칼럼 크로마토그래프, 박층 크로마토그래프, 액체 크로마토그래프 분취 등의 임의의 정제 방법에 의해서 분리, 정제할 수 있다.
제조법 B 에서 사용되는 일반식 (13) 으로 나타내는 화합물은, 예를 들어 다음과 같이 하여 합성할 수 있다.
반응식 1
[화학식 15]
Figure pct00023
즉, 일반식 (19) [식 중 R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 로 나타내는 공지된 치환 아민과 일반식 (20) [식 중 k1 및 k2 는 수소 원자, 트리클로로메틸기, 시클로헥실기, 페닐기, p-시아노페닐기, 에톡시카르보닐기 등을 나타내고, Boc 는 t-부톡시카르보닐기를 나타낸다] 을, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여, 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 테트라헤드론 레터 (Tetrahedron Lett., 1989년, 39호, 6845페이지) 등에 기재된 방법으로 반응시킴으로써, 일반식 (13) [식 중 R4, R5, R8 및 X 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다] 으로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
여기서 사용되는 일반식 (19) 로 나타내는 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 공지된 방법, 예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry, 2009년, 52권, 3982페이지, Chem. Commun., 2001년, 1792페이지, Synthesis 2000년, 12권, 1709페이지 등에 기재된 방법에 준하여 용이하게 합성할 수 있다.
또한 여기서 사용되는 일반식 (20) 으로 나타내는 화합물은, Journal of Medicinal Chemistry, 2009년, 52권, 1471페이지 [52(5), 1471-1476 ; 2009], 국제특허출원공보 (WO 2008/073987호) 등에 기재된 방법에 준하여, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있다.
또는 제조법 B 에서 사용되는 일반식 (13) 은, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1986년, 176페이지, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983년, 1040페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 예를 들어 다음과 같이 합성할 수 있다.
반응식 2
[화학식 16]
Figure pct00024
즉, 일반식 (22) 로 나타내는 피발산에틸에스테르에 일반식으로 나타내는 페닐그리냐르 시약을, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (23) 으로 나타내는 알콜 화합물로 한 후, 할로겐화하여 일반식 (24) 로 나타내는 할라이드 화합물로 하고, 히드라진과 반응시킴으로써, 일반식 (25) 로 나타내는 히드라진 화합물을 얻을 수 있다.
여기서 얻어진 일반식 (25) 로 나타내는 히드라진 화합물과 일반식 (26) 으로 나타내는 카르보닐 화합물을, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (27) 로 나타내는 히드라진 화합물로 한 후, 일반식 (28) 로 나타내는 할라이드 화합물을, 필요하다면 염기의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (29) 로 나타내는 히드라진 화합물로 하고, 산의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (30) 으로 나타내는 히드라진 화합물을 얻을 수 있다.
여기서 얻어진 일반식 (30) 으로 나타내는 히드라진 화합물을 산의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (13) 으로 나타내는 히드라진 화합물을 얻을 수 있다.
용매를 사용하는 경우, 사용되는 용매로는 반응의 진행을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 시클로헥산 등의 지환식 탄화수소류, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 방향족 할로겐화탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌 등의 지방족 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸, 프로피온산에틸 등의 에스테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류, 피리딘, 피콜린 등의 피리딘류, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세토니트릴, 디메틸술폭사이드, 술포란, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 물 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용해도 되고, 이들 중 2 종류 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
염기를 사용하는 경우, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등의 알칼리 금속 알콕사이드류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라잔, 나트륨아미드 등의 알칼리 금속 아미드류, t-부틸리튬 등의 유기 금속 화합물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘, 이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 유기 염기 등을, 일반식 (27) 로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
산을 사용하는 경우, 염산, 황산 등의 광산, 또는포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 만델산, 타르타르산 등의 카르복실산류, 또는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 캠퍼술폰산 등의 술폰산류, 옥시염화인, Amberlite IR-120 (H 형) 등을, 일반식 (29) 및 일반식 (30) 으로 나타내는 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 10 당량 사용할 수 있다.
반응 온도는 -60 ℃ 에서 반응 혼합물의 환류 온도까지의 임의의 온도를 설정할 수 있으며, 반응 시간은 반응 기질의 농도, 반응 온도에 따라서 변화되지만, 통상 5 분에서 100 시간의 범위에서 임의로 설정할 수 있다.
여기서 사용되는 일반식 (22) 로 나타내는 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 에스테르 화합물류의 일반적인 합성 방법에 준하여 합성할 수 있다.
또한, 여기서 사용되는 일반식 (26) 으로 나타내는 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 카르보닐 화합물류의 일반적인 합성 방법에 준하여 합성할 수 있다.
또한, 여기서 사용되는 일반식 (28) 로 나타내는 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 할라이드 화합물류의 일반적인 합성 방법에 준하여 합성할 수 있다.
또는 제조법 B 에서 사용되는 일반식 (12) 는, J. Am. Chem. Soc., 1958년, 80권, 6562페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 예를 들어 다음과 같이 합성할 수 있다.
반응식 3
[화학식 17]
Figure pct00025
즉, 히드라진과 일반식 (26) 으로 나타내는 카르보닐 화합물을, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (31) 로 나타내는 히드라진 화합물로 한 후, 일반식 (32) 로 나타내는 그리냐르 시약과 반응시킴으로써, 일반식 (33) 으로 나타내는 히드라진 화합물을 얻을 수 있다.
여기서 얻어진 일반식 (33) 으로 나타내는 히드라진 화합물을 산의 존재하, 필요하다면 그 반응에 대하여 불활성인 용매를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (13) 으로 나타내는 히드라진 화합물을 얻을 수 있다.
여기서 사용되는 일반식 (26) 으로 나타내는 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 카르보닐 화합물류의 일반적인 합성 방법에 준하여 합성할 수 있다.
또한, 여기서 사용되는 일반식 (32) 로 나타내는 화합물의 어떤 것은 공지 화합물이고, 일부는 시판품으로서 입수할 수 있다. 또한, 그 이외의 것도 문헌 기재의 그리냐르 시약류의 일반적인 합성 방법에 준하여 합성할 수 있다.
이들 각 반응에 있어서는, 반응 종료 후, 통상적인 후처리를 실시함으로써 원료 화합물이 되는 각각의 제조 중간체를 얻을 수 있다.
또한, 이들 방법에 의해 제조된 각각의 제조 중간체는 단리·정제하지 않고, 각각 그대로 다음 공정의 반응에 사용할 수도 있다.
본 발명에 포함되는 화합물로는, 구체적으로 예를 들어 제 2 표 ∼ 제 15 표에 나타내는 화합물을 들 수 있다. 단, 제 2 표 ∼ 제 15 표의 화합물은 예시를 위한 것으로서, 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
한편, 표 중 Et 라는 기재는 에틸기를 나타내고, 이하 동일하게 n-Pr 및 Pr-n 은 노르말프로필기를, i-Pr 및 Pr-i 는 이소프로필기를, c-Pr 및 Pr-c 는 시클로프로필기를, n-Bu 및 Bu-n 은 노르말부틸기를, s-Bu 및 Bu-s 는 세컨더리부틸기를, i-Bu 및 Bu-i 는 이소부틸기를, t-Bu 및 Bu-t 는 t-부틸기를, c-Bu 및 Bu-c 는 시클로부틸기를, n-Pen 및 Pen-n 은 노르말펜틸기를, c-Pen 및 Pen-c 는 시클로펜틸기를, n-Hex 및 Hex-n 은 노르말헥실기를, c-Hex 및 Hex-c 는 시클로헥실기를, Ph 는 페닐기를 각각 나타낸다.
표 중 A001 ∼ A044 로 나타내는 방향족 복소고리는, 각각 하기의 구조를 나타내고,
[화학식 18]
Figure pct00026
[화학식 19]
Figure pct00027
[화학식 20]
Figure pct00028
또한, 표 중 A051 ∼ A068 로 나타내는 지방족 복소고리는, 하기의 구조를 나타내고,
[화학식 21]
Figure pct00029
그리고, 표 중 A101 ∼ A107 로 나타내는 부분 포화 복소고리는, 각각 하기의 구조를 나타낸다.
[화학식 22]
Figure pct00030
제 2 표
표 중, 치환기 R21 및 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이다.
[화학식 23]
Figure pct00031
[화학식 24]
Figure pct00032
[화학식 25]
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
제 3 표
표 중, 치환기 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 26]
Figure pct00053
[화학식 27]
Figure pct00054
[화학식 28]
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
제 4 표
표 중, 치환기 R21 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 29]
Figure pct00069
[화학식 30]
Figure pct00070
[화학식 31]
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
제 5 표
표 중, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 32]
Figure pct00086
[화학식 33]
Figure pct00087
[화학식 34]
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
제 6 표
표 중, 치환기 R11, R21 및 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이다.
[화학식 35]
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
제 7 표
표 중, 치환기 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 36]
Figure pct00102
Figure pct00103
제 8 표
표 중, 치환기 R21 및 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 37]
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
제 9 표
표 중, 치환기 R21 및 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이다.
[화학식 38]
Figure pct00108
[화학식 39]
Figure pct00109
[화학식 40]
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
제 10 표
표 중, 치환기 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 41]
Figure pct00128
[화학식 42]
Figure pct00129
[화학식 43]
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
제 11 표
표 중, 치환기 R21 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 44]
Figure pct00141
[화학식 45]
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
제 12 표
표 중, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 46]
Figure pct00153
[화학식 47]
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
제 13 표
표 중, 치환기 R11, R21 및 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이다.
[화학식 48]
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
제 14 표
표 중, 치환기 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 49]
Figure pct00166
Figure pct00167
제 15 표
표 중, 치환기 R21 및 R81 의 치환 위치를 나타내는 번호는 각각 하기의 구조식에 있어서 표기된 번호의 위치에 대응하는 것이고, - 의 표기는 비치환을 나타낸다.
[화학식 50]
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
실시예
이하에 본 발명 화합물의 합성예, 시험예를 실시예로서 구체적으로 서술함으로써 본 발명을 더욱 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
이하의 합성예에서 얻어진 화합물에 있어서, 동정은 프로톤 핵자기 공명 (1H NMR) 에 의해 실시하였다. 또, 케미컬 시프트값 (δ 값) 은 기준 물질로서 테트라메틸실란 (Me4Si) 을 사용하였다.
[합성예]
합성예 1
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol (본 발명 화합물 No.3-07)
공정 1 ;
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphorane 의 합성
카르바즈산t-부틸 25 g (0.19 ㏖) 을 아세트산 80 ㎖ 및 물 160 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하, 아질산나트륨 15 g (0.22 ㏖) 을 소량씩 분할하여 첨가하였다. 빙랭하 30 분 교반한 후, 디이소프로필에테르 250 ㎖ 로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 200 ㎖ 로 2 회, 포화 식염수 100 ㎖ 로 1 회 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수·건조시키고, 여과하여 t-butyl carbonazidate 의 디에틸에테르 용액을 얻었다.
상기한 바와 같이 하여 얻어진 t-butyl carbonazidate 의 디에틸에테르 용액에, 빙랭하에서 트리페닐포스핀 49.6 g (0.189 ㏖) 을 소량씩 첨가하고, 실온하에서, 1 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 헥산 200 ㎖ 로 세정 후, 감압하 건조함으로써, 목적물 67 g 을 백색 결정으로서 얻었다.
공정 2 ;
t-Butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 의 합성
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphorane 20.0 g (53.0 ㏖) 을 톨루엔 80 ㎖ 에 현탁시키고, 무수 클로랄 8.84 g (60.0 m㏖) 을 첨가하여, 120 ℃ 에서 4 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 헥산 300 ㎖ 를 첨가하고, 생성된 백색 고체를 여과 분리하여, 여과액을 감압하 농축함으로써, 갈색 액체를 얻었다. 이것을 클로로포름 200 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하, 빙랭시킨 탄산칼륨 3.74 g (50.0 m㏖) 의 물 20 ㎖ 용액 및 빙랭시킨 OXONE (2KHSO5·KHSO4·K2SO4, 듀퐁사에서 공급된 것) 4.94 g (15 m㏖) 의 물 40 ㎖ 용액을 동시에 첨가하고 1 시간 교반하는 조작을 3 번 반복하였다. 수층을 제거한 후, 빙랭하, 동일한 탄산칼륨 수용액과 OXONE 수용액을 동시에 첨가하고 1 시간 교반하는 조작을 3 번 반복하였다. 다시 수층을 제거한 후, 빙랭하, 동일한 탄산칼륨 수용액과 OXONE 수용액을 동시에 첨가하고 1 시간 교반하는 조작을 3 번 반복하였다. 수층을 제거하고, 빙랭시킨 탄산칼륨 11.2 g (150 m㏖) 의 물 60 ㎖ 용액 및 빙랭시킨 OXONE 14.8 g (45 m㏖) 의 물 120 ㎖ 용액을 빙랭하에서 동시에 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 수층을 제거한 후, 빙랭하, 동일한 탄산칼륨 수용액과 OXONE 수용액을 동시에 첨가하고 1 시간 교반하였다. 다시 수층을 제거한 후, 빙랭하, 동일한 탄산칼륨 수용액과 OXONE 수용액을 동시에 첨가하고 1 시간 교반하였다. 수층을 제거한 후, 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 탈수·건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 {100 : 0 (체적비, 이하 동일) ∼ 80 : 20} 로 용출되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 10.3 g 을 담황색 오일로서 얻었다.
공정 3 ;
2-chloro-N-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)acetamide 의 합성
2-methyl-1-p-tolylpropan-2-ol 8.21 g (50 m㏖) 과 아세트산 12.0 ㎖ 를 클로로아세토니트릴 11.3 g (0.15 ㏖) 에 용해시키고, 빙랭하, 황산 12.0 ㎖ (0.15 ㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반한 후, 반응액을 얼음물 200 ㎖ 로 붓고, 디이소프로필에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 탈수·건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 목적물 10.8 g 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00172
공정 4 ;
2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amine 의 합성
2-chloro-N-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)acetamide 6.24 g (26.0 m㏖) 과 티오우레아 1.98 g (26.0 m㏖) 을 에탄올 50 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 아세트산 10.2 ㎖ 를 적하하였다. 85 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 생성된 백색 현탁액을 방랭시키고, 물 300 ㎖ 를 첨가하여 희석하였다. 20 중량％ 수산화나트륨 수용액으로 반응액을 알칼리성으로 한 후, 헥산으로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 유기층을 감압 농축함으로써, 목적물 4.04 g 을 황녹색 액체로서 얻었다.
Figure pct00173
공정 5 ;
t-butyl 2-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate 의 합성
별도 조제한 2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amine 2.40 g (14.7 m㏖) 을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하, 별도 조제한 t-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 2.60 g (10.0 m㏖) 을 염화메틸렌 10 ㎖ 에 용해시켜 첨가하였다. 빙랭하에서 30 분, 실온에서 1 시간 교반 후, 감압하 염화메틸렌을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 (100 : 0 ∼ 0 : 100) 로 용출되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 1.61 g 을 무색 결정으로서 얻었다.
공정 6 ;
2-(4-hexylphenyl)-1-morpholinoethanethione 의 합성
1-(4-hexylphenyl)ethanone 5.0 g (25 m㏖) 을 모르폴린 2.13 g (24.5 m㏖) 에 용해시키고, 황 1.33 g (41.6 m㏖) 을 첨가하여 115 ℃ 에서 5 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 실온으로 되돌려, 메탄올을 첨가하고, 결정으로서 석출된 반응 생성물을 여과 채취하여, 세정, 건조시켜서 목적물 4.50 g 을 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00174
공정 7 ;
2-(4-hexylphenyl)acetic acid 의 합성
1-(4-hexylphenyl)ethanone 12.0 g (39.3 m㏖) 을 빙초산 23.6 g (393 m㏖) 에 용해시키고, 물 4.95 g (275 m㏖) 및 황산 5.79 g (58.9 m㏖) 을 첨가하여 150 ℃ 에서 6.5 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 물 400 ㎖ 로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수·건조 후, 여과하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 : 헥산 (1 : 20 ∼ 1 : 4) 로 용출되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 5.74 g 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00175
공정 8 ;
ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate 의 합성
2-(4-hexylphenyl)acetic acid 5.5 g (25 m㏖) 을 에탄올 11 ㎖ 에 용해시키고, 황산 1.1 g (11.2 m㏖) 을 첨가하여 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각한 탄산나트륨 포화 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하여 반응 정지 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수·건조 후, 여과하고, 감압하 농축하여, 목적물 5.68 g 을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00176
공정 9 ;
ethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoate 의 합성
질소 분위기하, ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate 6.0 g (24 m㏖) 을 탈수 테트라하이드로푸란 130 ㎖ 에 용해시켜, -60 ℃ 까지 냉각하였다. 이 용액에 의해 리튬디이소프로필아민헥산/테트라하이드로푸란 1.14M 용액 31.8 ㎖ (36.2 m㏖) 를 첨가하여, 0 ℃ 까지 승온 후 1 시간 교반하였다. 다시 -60 ℃ 까지 냉각 후, isobutyryl chloride 3.6 g (34 m㏖) 을 첨가하여, -60 ℃ ∼ 실온에서 15 시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하여 반응 정지 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수·건조 후, 여과하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 : 헥산 (0 : 100 ∼ 1 : 9) 으로 용출되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 5.39 g 을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00177
공정 10 ;
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol (본 발명 화합물 No.3-07) 의 합성
t-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate 200 ㎎ (0.72 m㏖) 을 염화메틸렌 3 ㎖ 에 용해시키고, 파라톨루엔술폰산 일수화물 251 ㎎ (1.3 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 으로 염기성으로 하고 분액으로 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 톨루엔 0.80 ㎖ 및 아세트산 35 ㎕ 에 용해시키고, 별도 조제한 ethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoate 226 ㎎ (0.71 m㏖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 탈수·건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 (1 : 20 ∼ 1 : 3) 로 용출되는 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 130 ㎎ 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00178
합성예 2
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one (본 발명 화합물 No.3-16)
공정 1 ;
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine 의 합성
Acetone azine (1.50 g, 13.4 m㏖) 을 디에틸에테르 10 ㎖ 에 용해시키고, benzylmagnesium bromide 0.6M 테트라하이드로푸란 용액 32 ㎖ (19.2 m㏖) 를 첨가하여, 45 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (100 ㎖) 을 첨가하여 반응 정지 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수·건조 후, 여과하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 (9 : 1 ∼ 6 : 1) 로 용출되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 710 ㎎ 을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00179
공정 2 ;
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one (본 발명 화합물 No.3-16) 의 합성
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine 500 ㎎ (2.45 m㏖) 을 빙초산 3.0 ㎖ 에 용해시키고, ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate 429 ㎎ (2.23 m㏖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온으로 되돌려, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 ㎖) 으로 중화하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수·건조 후, 여과하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸 (100 : 1 ∼ 9 : 1) 로 용출되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물 330 ㎎ 을 담등색 고체로서 얻었다.
Figure pct00180
합성예 3
3-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (본 발명 화합물 No.3-04) 의 합성
공정 1 ;
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acid 의 합성
헥사메틸디실라잔 (34 g, 0.21 ㏖) 을 테트라하이드로푸란 (280 ㎖) 에 용해시키고, -78 ℃ 에서 1.67M 의 n-부틸리튬헥산 용액 (127 ㎖, 0.21 ㏖) 을 적하한 후, 1 시간에 걸쳐 0 ℃ 까지 승온하였다. 반응액을 다시 -78 ℃ 로 냉각하고, benzyl isobutyrate (25 g, 0.14 ㏖) 의 테트라하이드로푸란 (70 ㎖) 용액을 적하하여, -78 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 같은 온도에서, 추가로 클로로트리메틸실란 (36 ㎖, 0.12 ㏖) 을 적하하고, 1 시간 교반한 후, 실온으로 승온한 후, 19 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 그 반응 용액을 감압하에서 용매를 일부 증류 제거하고, 얻어진 백색 현탁액에 헥산 (200 ㎖) 을 첨가한 후, 질소 분위기하에서 셀라이트 여과를 실시하여, 그 반응액 중의 백색 고체를 제거하였다. 여과액을 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 담황색 오일을 100 ℃ 에서 2 시간 가열함으로써, 갈색 오일이 얻어졌다. 얻어진 갈색 오일에 1M 염산 10 ㎖ 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 4 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨으로 중화하고, 아세트산에틸 (100 ㎖×2), 클로로포름 (100 ㎖×2) 으로 추출하였다. 얻어진 유기상을 농축하고, 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 80 g, 아세트산에틸100 ％) 에 의해 정제하여, 목적물 8.41 g 을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pct00181
공정 2 ;
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chloride 의 합성
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acid (4.0 g, 0.023 ㏖) 에 염화티오닐 (2.97 g, 0.025 ㏖) 을 실온에서 조금씩 첨가하고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온에서 다시 15 시간 교반한 후, 반응 용액을 분류 (113-115 ℃, 5 mmHg) 함으로써, 목적물 2.89 g 을 무색 액체로서 얻었다.
Figure pct00182
공정 3 ;
ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoate 의 합성
ethyl 3-oxobutanoate (1.09 g, 8.3 m㏖) 의 염화메틸렌 (16 ㎖) 용액에, 무수 염화마그네슘 (158 ㎎, 1.66 m㏖) 을 첨가한 후, 반응액을 0 ℃ 까지 냉각하고, 피리딘 (1.34 ㎖, 16.6 m㏖) 을 첨가하여, 30 분 교반하였다. 같은 온도에서 2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chloride (1.64 g, 8.3 m㏖) 를 첨가하여, 다시 30 분 교반한 후에, 실온까지 승온하여, 20 시간 교반하였다. 염화메틸렌을 감압에서 증류 제거한 후, 에탄올 (2 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 일간 교반하였다. 그 후, 다시 톨루엔 (2 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 5 시간을 계속하였다. 반응 종료 후, 그 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 아세트산에틸 (50 ㎖×2) 로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 갈색 오일을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 19 ∼ 1 : 9) 에 의해 정제함으로써, 목적물 370 ㎎ 을 담갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00183
공정 4 ;
3-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (본 발명 화합물 No.3-04) 의 합성
tert-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate (250 ㎎, 1.00 m㏖) 를 염화메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.40 g, 2.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 그 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정함으로써 반응을 정지시켰다. 분액 후에 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조·여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 톨루엔 (3.0 ㎖), 아세트산 (70 ㎕) 에 용해시키고, ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoate (248 ㎎, 1.00 m㏖) 를 첨가하여, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 방랭한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 9 ∼ 3 : 7) 에 의해 정제하여, 목적물 42 ㎎ 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00184
합성예 4
5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole (본 발명 화합물 No.3-13) 과 5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole (본 발명 화합물 No.3-14) 의 합성
3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol (83 ㎎, 0.30 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 55 중량％ 수소화나트륨 (광유 중에 분산) (26 ㎎, 0.60 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 요오드화메틸 (18 ㎕, 0.30 m㏖) 을 적하하고, 다시 같은 온도에서, 18 시간 교반을 계속하였다. 그 반응 용액에 물을 첨가하여 반응을 정지한 후, 아세트산에틸 (10 ㎖×2 회) 로 추출하였다. 얻어진 유기상을 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 헥산 100 ％) 에 의해 정제하여, 5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole 35 ㎎ 을 무색 고체로서, 5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole 10 ㎎ 을 무색 오일로서 각각 얻었다.
Figure pct00185
합성예 5
1-(1-(4-bromophenyl)-2-methylpropan-2-yl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-5(4H)-one (본 발명 화합물 No.3-12) 의 합성
1-(2,2-dimethyl-1,1-diphenylpropyl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine (147 ㎎, 0.500 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서 1.61M 의 n-부틸리튬헥산 용액 (0.37 ㎖, 0.60 m㏖) 을 적하하고, 같은 온도에서 1 시간 교반한 후, p-브로모벤질브로마이드 (125 ㎎, 0.50 m㏖) 를 적하하였다. 같은 온도에서 1 시간 교반을 계속한 후, 실온까지 승온하고, 다시 실온하에서 18 시간 교반하였다. 그 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지한 후, 아세트산에틸 (10 ㎖×3) 로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 2 ㎖ 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 그 반응 용액에 추가로 농염산 (3 ㎖) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 그 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조·여과하여, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 톨루엔 (3.0 ㎖) 및 아세트산 (70 ㎕) 에 용해하고, 이소부티릴아세트산메틸 (72 ㎎, 0.50 m㏖) 을 첨가하여, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 그 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조·여과하여, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 9 ∼ 3 : 7) 에 의해 정제하여, 목적물 15 ㎎ 을 갈색 오일로서 얻었다.
Figure pct00186
합성예 6
ethyl 5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (본 발명 화합물 No.4-27) 의 합성
3-isopropyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (1.22 g, 5.00 m㏖) 및 수산화칼슘 (435 ㎎, 7.50 m㏖) 을 디옥산 (20 ㎖) 에 현탁시키고, 45 ℃ 로 가열하여, 1 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 실온까지 방랭한 후, 그 반응 용액에 클로로포름산에틸 (597 ㎎, 5.50 m㏖) 을 적하한 후, 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 얻어진 담갈색 현탁액을 빙랭시킨 3M 염산에 투입한 후, 클로로포름 (20 ㎖×5 회) 으로 추출하였다. 얻어진 유기상을, 0.06M 염산 (50 ㎖×2) 으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조·여과하여, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 40 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 19 ∼ 1 : 9) 에 의해 정제하여, 목적물 650 ㎎ 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00187
합성예 7
methyl 2-(5-oxo-1-(2-phenylpropan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)acetate (본 발명 화합물 No.4-01) 의 합성
tert-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate (250 ㎎, 1.00 m㏖) 를 염화메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.40 g, 2.1 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 분액 후에 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조·여과하여, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 톨루엔 (2.0 ㎖) 및 아세트산 (70 ㎕) 에 용해시키고, 1,3-아세톤디카르복실산디메틸 (174 ㎎, 1.00 m㏖) 을 첨가하여, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하고, 다시 105 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온까지 방랭한 후, 그 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과하여, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 9 ∼ 3 : 7) 에 의해 정제하여, 목적물 96.3 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00188
합성예 8
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (본 발명 화합물 No.3-47) 의 합성
3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (1.2 g, 4.6 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (35 ㎖) 에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (908 ㎎, 5.10 m㏖) 를 첨가하여 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 헥산 현탁 세정으로 정제하여, 목적물 1.26 g 을 담청색 고체로서 얻었다.
Figure pct00189
합성예 9
methyl 4-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate (본 발명 화합물 No.4-23) 의 합성
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate (360 ㎎, 0.82 m㏖) 의 1,2-디메톡시에탄 (4.8 ㎖) 용액에, 4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid (164 ㎎, 0.911 m㏖), Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (80 ㎎, 0.07 m㏖) 및 2M 탄산나트륨 수용액 (3.6 ㎖) 을 첨가하여, 질소 분위기하 86 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1,2-디메톡시에탄을 감압에서 증류 제거한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조·여과하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 20 ∼ 1 : 4) 에 의해 정제하여, 목적물 100 ㎎ 을 담황색 고체의 호변 이성체 혼합물로서 얻었다.
Figure pct00190
합성예 10
(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methanone (본 발명 화합물 No.4-71)
공정 1 ;
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate 의 합성
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (3.00 g, 8.90 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 39 ㎖ 에 용해하고, 빙욕에서 0 ℃ 까지 냉각하여, 트리에틸아민 1.80 g (17.8 m㏖), 벤조일클로라이드 1.38 g (9.82 m㏖) 의 순서대로 적하하고, 질소 분위기하 실온에서 3 시간 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 20) 에 의해 정제하여, 목적물 3.34 g 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00191
공정 2 ;
(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methanone (본 발명 화합물 No.4-71) 의 합성
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate 1.60 g (3.63 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 16 ㎖ 에 용해하고, 냉매 (아세톤/드라이아이스) 를 사용하여 -60 ℃ 까지 냉각하고, 1.63M n-부틸리튬/n-헥산 용액 2.60 ㎖ (4.24 m㏖) 를 적하하여, 질소 분위기하 72 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 증류수를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 12 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 20) 에 의해 정제하여, 목적물 520 ㎎ 을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00192
합성예 11
4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (본 발명 화합물 No.4-86)
공정 1 ;
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 의 합성
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 152 ㎎ (0.329 ㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 1.6 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 60 중량％ 수소화나트륨 (광유 중에 분산) 26 ㎎ (0.65 m㏖), 클로로메틸메틸에테르 0.050 ㎖ (0.66 m㏖) 의 순서로 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 목적물 (미정제 수량 174 ㎎) 을 얻었다.
공정 2 ;
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid 의 합성
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate (138 ㎎) 를 테트라하이드로푸란 2 ㎖ 및 메탄올 0.7 ㎖ 에 용해하고, 5M 수산화나트륨 수용액 0.27 ㎖ (1.4 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 목적물 (미정제 수량 142 ㎎) 을 얻었다.
공정 3 ;
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide 의 합성
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (142 ㎎) 를 에탄올 1.4 ㎖ 에 용해하고, 순도 90 ％ 의 (4.6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 125 ㎎ (0.407 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 암모니아의 2M 에탄올 용액 0.54 ㎖ (1.1 m㏖) 를 첨가하고, 1.5 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 화합물 5 (미정제 수량 171 ㎎) 를 백색 아모르퍼스로서 얻었다.
공정 4 ;
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide 171 ㎎ 을 염화메틸렌 2 ㎖ 에 용해하고, 트리에틸아민 0.3 ㎖ (2 m㏖) 을 첨가하였다. 빙욕에서 0 ℃ 까지 냉각하고, 트리클로로아세틸클로라이드 0.080 ㎖ (0.72 m㏖) 를 적하하여, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 목적물 (미정제 수량 266 ㎎) 을 얻었다.
공정 5 ;
4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (본 발명 화합물 No.4-86) 의 합성
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile 266 ㎎ 을 테트라하이드로푸란 4 ㎖ 및 메탄올 0.8 ㎖ 에 용해하고, 4M 염산디옥산 용액 (0.70 ㎖, 2.8 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 용매를 일부 증류 제거하고, 반응 혼합물 중에 석출된 결정을 여과 분리하여, 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 세정하였다. 이소프로필에테르 용액을 여과액과 함께, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 10 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 0 : 100 ∼ 20 : 80) 에 의해 정제하여, 목적물 88.1 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
융점 140 - 142 ℃
합성예 12
1-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)ethanone O-methyl oxime (본 발명 화합물 No.4-89)
1-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)ethanone 150 ㎎ (0.50 m㏖), 메톡시아민염산염 209 ㎎ (2.50 m㏖) 및 아세트산나트륨 286 ㎎ (3.49 m㏖) 에, 증류수 1.3 ㎖ 및 에탄올 1.3 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 4 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 99) 에 의해 정제하여, 목적물 70 ㎎ 을 오렌지색 오일로서 얻었다.
Figure pct00193
합성예 13
4-(4-hexylphenyl)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol (본 발명 화합물 No.4-90)
공정 1 ; ethyl 3-(dimethylamino)-2-(4-hexylphenyl)acrylate 의 합성
ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate 0.50 g (2.0 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 7 ㎖ 에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 0.31 ㎖ (2.3 m㏖) 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 다시 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 0.65 ㎖ (4.9 m㏖) 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 24 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르를 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 목적물을 갈색 액체로서 얻었다.
공정 2 ;
4-(4-hexylphenyl)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol (본 발명 화합물 No.4-90) 의 합성
ethyl 3-(dimethylamino)-2-(4-hexylphenyl)acrylate 와 tert-butyl 2-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylate 0.50 g (1.8 m㏖) 을 아세트산 2 ㎖ 에 용해하고, 90 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 다시 아세트산 0.5 ㎖ 를 첨가하여, 48 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 30 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 0 : 100 ∼ 35 : 65) 에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 이소프로필에테르로 세정하여, 목적물 164 ㎎ 을 백색 고체로서 얻었다.
융점 149 - 151 ℃
합성예 14
tert-butyl 2-(2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylate 의 합성
공정 1 ;
1-(2-azido-2-methylpropyl)-4-(trifluoromethyl)benzene 의 합성
4-트리플루오로메틸페닐아세트산 25 g (0.12 ㏖) 에 에탄올 300 ㎖, 농황산 (95 ％, 5 ㎖) 을 첨가하여, 40 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 에탄올을 증류 제거하고, 아세트산에틸로 희석한 후, 증류수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여, ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetate 27.9 g 의 미정제물을 얻었다.
ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetate 27.9 g 을 탈수 테트라하이드로푸란 150 ㎖ 에 용해하고, 질소 분위기하 빙랭하에서 0.99M 의 메틸마그네슘부로마이드테트라하이드로푸란 용액 280 ㎖ (0.28 ㏖) 를 적하하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 증류수를 첨가하여 반응을 정지하였다. 유기층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여, 2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-ol 26.3 g 의 미정제물을 얻었다.
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-ol 26.3 g 을 염화메틸렌 400 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 트리메틸실릴아지드 25 ㎖ (0.19 ㏖), 삼불화붕소디에틸에테르 착물 24 ㎖ (0.19 ㏖) 의 순서로 적하하여, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여, 목적물 25.4 g 을 얻었다.
공정 2 ;
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amine 의 합성
1-(2-azido-2-methylpropyl)-4-(trifluoromethyl)benzene 25.4 g 을 아세트산에틸 210 ㎖ 에 용해하고, 20 중량％ 수산화팔라듐탄소 0.84 g 을 첨가하여, 반응 용기 중을 수소 가스로 치환한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 수산화팔라듐탄소을 여과 분리하고, 여과액에 3M 염산을 첨가하여 분액하였다. 수층을 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 농축하여, 목적물 4.27 g 을 갈색 액체로서 얻었다.
Figure pct00194
공정 3 ;
tert-butyl 2-(2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylate 의 합성
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amine 4.2 g 을 염화메틸렌 30 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 별도 조정한 t-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 5.6 g (21 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 반응 용액을 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 감압하 염화메틸렌을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 아세트산에틸 : 헥산) 에 의해 정제하여, 목적물 1.38 g 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00195
합성예 15
tert-butyl 2-(1-benzylcyclopropyl)hydrazinecarboxylate 의 합성
공정 1 ;
1-benzylcyclopropanamine 의 합성
페닐아세토니트릴 4.5 g (38 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 50 ㎖ 에 용해하고, 오르토티탄산테트라이소프로필 12.4 ㎖ (41.9 m㏖), 에틸마그네슘브로마이드의 0.98M 테트라하이드로푸란 용액 78 ㎖ (76 m㏖) 을 순차 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 교반 종료 후, 삼불화붕소디에틸에테르 착물 9.6 ㎖ (78 m㏖) 을 첨가하고, 다시 실온에서 1 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층에 3M 염산을 첨가하고, 분액하였다. 얻어진 수층을 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 감압하에서 용매를 증류 제거함으로써, 목적물 3.28 g 을 얻었다.
Figure pct00196
공정 2 ;
tert-butyl 2-(1-benzylcyclopropyl)hydrazinecarboxylate 의 합성
1-benzylcyclopropanamine 10.6 g (72.0 m㏖) 을 염화메틸렌 90 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 별도 조제한 t-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 14.3 g (54.5 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 염화메틸렌을 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 350 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 20) 에 의해 정제하여, 목적물 4.6 g 을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00197
합성예 16
tert-butyl 2-(3-benzylpentan-3-yl)hydrazinecarboxylate 의 합성
공정 1
3-benzylpentan-3-amine 의 합성
페닐아세토니트릴 3.0 g (26 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 50 ㎖ 에 용해하고, 티탄이소프로폭사이드 8.3 ㎖ (28 m㏖) 를 첨가하여, 질소 분위기하, 에틸마그네슘브로마이드의 0.90M 테트라하이드로푸란 용액 115 ㎖ (104 m㏖) 을 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 빙랭하에서 물을 적하하여, 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 분액하였다. 얻어진 유기층에 1M 염산을 첨가하여, 분액하였다. 얻어진 수층을 5M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 얻어진 염화메틸렌층을 감압하에서 농축하여, 목적물 (미정제 수량 2.68 g) 을 얻었다.
Figure pct00198
공정 2 ;
tert-butyl 2-(3-benzylpentan-3-yl)hydrazinecarboxylate 의 합성
3-benzylpentan-3-amine 2.68 g 을 염화메틸렌 20 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 별도 조제한 t-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 4.8 g (18 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 반응 용액을 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 감압하 염화메틸렌을 제거하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 30 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 0 : 100 ∼ 20 : 80) 에 의해 정제하여, 목적물 1.62 g 을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00199
합성예 17
ethyl 2-(furan-2-yl)-4-methyl-3-oxopentanoate 의 합성
공정 1 ;
2-(furan-2-yl)acetic acid 의 합성
푸르푸릴알코올 25 g (0.25 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 250 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 삼브롬화인 8.7 ㎖ 를 첨가하여, 같은 온도에서 90 분 교반하였다. 반응 종료 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 증류수로 세정한 후, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축하여, 2-(bromomethyl)furan 의 미정제물을 얻었다.
2-(bromomethyl)furan 을 N,N-디메틸포름아미드 125 ㎖ 에 용해하고, 시안화나트륨 13.7 g (0.280 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 11 시간 교반하였다. 교반 종료 후, N,N-디메틸포름아미드 100 ㎖, 시안화나트륨 13.7 g (0.280 m㏖) 을 첨가하여, 다시 8 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 증류수로 세정한 후, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 2-(furan-2-yl)acetonitrile 의 미정제물을 얻었다.
2-(furan-2-yl)acetonitrile 을 증류수 300 ㎖ 에 현탁시키고, 수산화칼륨 50 g (0.89 m㏖) 을 첨가하여, 4 시간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 디에틸에테르를 첨가하여 분액한 후, 얻어진 수층을 농염산으로 산성으로 하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 목적물 25.2 g 을 얻었다.
공정 2 ;
ethyl 2-(furan-2-yl)acetate 의 합성
2-(furan-2-yl)acetic acid 24.8 g 을 N,N-디메틸포름아미드 590 ㎖ 에 용해하고, 탄산칼륨 32.6 g (0.236 ㏖), 탄산세슘 6.42 g (19.7 m㏖) 의 순서로 첨가하였다. 다시 빙랭하에서 요오드에탄 19 ㎖ (0.24 ㏖) 를 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 증류수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축하여 목적물 17.0 g 을 갈색 액체로서 얻었다.
공정 3 ;
ethyl 2-(furan-2-yl)-4-methyl-3-oxopentanoate 의 합성
질소 분위기하, 테트라하이드로푸란 60 ㎖ 및 디이소프로필아민 9.3 ㎖ (66 m㏖) 에 빙랭하에서 1.57M n-부틸리튬/n-헥산 용액 38 ㎖ (60 m㏖) 를 적하하고, 실온까지 승온한 후에, 30 분 교반하였다. 교반 종료 후, -78 ℃ 로 냉각하고, ethyl 2-(furan-2-yl)acetate 4.62 g (30.0 m㏖) 을 적하하여, 같은 온도에서 1 시간 교반하였다. 교반 종료 후, -78 ℃ 에서 이소부티릴클로라이드 3.8 ㎖ (36 m㏖) 를 첨가하고, 서서히 승온한 후에, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙랭하에서 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 30 g, 아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 10) 에 의해 정제하여, 목적물 22 g 을 오렌지색 액체로서 얻었다.
Figure pct00200
합성예 18
O-hexylhydroxylamine 의 합성
공정 1
2-(hexyloxy)isoindoline-1,3-dione 의 합성
N-하이드록시숙신이미드 3.0 g (18 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖ 에 용해하고, 빙랭하에서 60 중량％ 수소화나트륨 (광유 중에 분산) 0.81 g (20 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30 분 교반하였다. 교반 종료 후, 빙랭하에서 브로모헥산 2.8 ㎖ (20 m㏖), 요오드화나트륨 35 ㎎ (0.23 m㏖) 을 순차 적하하고, 70 ℃ 에서 20 시간 교반을 계속하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 얼음물에 투입하고, 반응 혼합물 중에 석출된 고체를 여과에 의해 꺼내어, 건조시킴으로써, 목적물 5.82 g 을 백색 고체로서 얻었다.
공정 2 ;
O-hexylhydroxylamine 의 합성
2-(hexyloxy)isoindoline-1,3-dione 5.82 g 을 메탄올 95 ㎖ 에 용해시키고, 히드라진·일수화물 3.0 ㎖ (62 m㏖) 을 첨가하여, 65 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물 중에 석출된 고체를 여과에 의해 꺼내고, 얻어진 고체를 염화메틸렌으로 세정하였다. 염화메틸렌 용액과 여과액을 함께 감압하에서 농축하고, 단순 증류 (탑정 110 ℃) 함으로써, 목적물과 히드라진의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물에 디에틸에테르를 첨가하고, 증류수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하 농축함으로써, 목적물 0.76 g 을 무색 액체로서 얻었다.
Figure pct00201
상기 이외의 본 발명 화합물은, 상기 제조법 및 실시예에 준하여 제조할 수 있다. 합성예 1 및 2 와 동일하게 제조한 본 발명 화합물의 구조를, 상기 실시예에 기재된 화합물과 함께 제 16 표 내지 제 20 표에 나타내는데, 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
한편, 표 중 Et 라는 기재는 에틸기를 나타내고, 이하 동일하게 n-Pr 및 Pr-n 은 노르말프로필기를, i-Pr 및 Pr-i 는 이소프로필기를, c-Pr 및 Pr-c 는 시클로프로필기를, n-Bu 및 Bu-n 은 노르말부틸기를, s-Bu 및 Bu-s 는 세컨더리부틸기를, i-Bu 및 Bu-i 는 이소부틸기를, t-Bu 및 Bu-t 는 t-부틸기를, c-Bu 및 Bu-c 는 시클로부틸기를, n-Pen 및 Pen-n 은 노르말펜틸기를, c-Pen 및 Pen-c 는 시클로펜틸기를, n-Hex 및 Hex-n 은 노르말헥실기를, c-Hex 및 Hex-c 는 시클로헥실기를, Ph는 페닐기를 각각 나타낸다.
표 16, 표 17, 표 18, 표 19 및 표 20 중의 「No.」는 본 발명 화합물의 No. 이다.
제 16 표
[화학식 51]
Figure pct00202
제 17 표
[화학식 52]
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
제 18 표
[화학식 53]
Figure pct00208
제 19 표
[화학식 54]
Figure pct00209
제 20 표
[화학식 55]
Figure pct00210
다음으로 제 16 표 내지 제 20 표 중의 본 발명 화합물의 물성값을 제 21 표에 나타낸다. 물성값으로서 프로톤 핵자기 공명 (1H NMR) 케미컬 시프트값 또는 융점을 기재한다.
단 R3 이 수소 원자인 경우, 1H NMR 측정시, 화합물의 구조가 측정 조건에 따라서 호변 이성체 구조 P-1, P-2 또는 P-3 을 취하는 것을 알고 있다. 제 21 표에는 물성값에 더하여 1H NMR 측정 조건, 호변 이성체의 구조, 호변 이성체의 혼합물인 경우 그 혼합비를 기재한다.
1H NMR 측정은, 기준 물질로서 테트라메틸실란 (Me4Si) 을 사용하고, 이하의 (i) ∼ (iii) 의 조건에 의해 실시하였다.
(i) ; 측정 용매 CDCl3, 300 MHz.
(ii) ; 측정 용매 DMSO-d6, 300 MHz.
(iii) ; 측정 용매 DMSO-d6, 400 MHz.
[화학식 56]
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
[제제예 1]
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분 : 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 10 ㎎
유당 : 700 ㎎
콘스타치 : 274 ㎎
HPC-L : 16 ㎎
─────────────────────────────
계 1000 ㎎
일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 유당을 60 메시의 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120 메시의 체에 통과시킨다. 이들을 V 형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액을 첨가하여, 혼합 반죽, 조립 (造粒) (압출 조립 공경 0.5 ∼ 1 ㎜) 한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체 (12/60 메시) 에 체 통과시켜 과립제를 얻는다.
[제제예 2]
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.
성분 : 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 10 ㎎
유당 : 79 ㎎
콘스타치 : 10 ㎎
스테아르산마그네슘 : 1 ㎎
─────────────────────────────
계 100 ㎎
일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 유당을 60 메시의 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120 메시의 체에 통과시킨다. 이들과 스테아르산마그네슘을 V 형 혼합기로 혼합한다. 10 배 산 (散) 100 ㎎ 을 5 호 하드 젤라틴 캡슐에 충전한다.
[제제예 3]
이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.
성분 : 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 15 ㎎
유당 : 90 ㎎
콘스타치 : 42 ㎎
HPC-L : 3 ㎎
─────────────────────────────
계 150 ㎎
일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 유당을 60 메시의 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120 메시의 체에 통과시킨다. 이들을 V 형 혼합기로 혼합한다. 혼합 분말에 저점도 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 수용액을 첨가하여, 혼합 반죽, 조립한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체 (12/60 메시) 에 체 통과시켜 정립하고, 그 150 ㎎ 을 4 호 하드 젤라틴 캡슐에 충전한다.
[제제예 4]
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분 : 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 10 ㎎
유당 : 90 ㎎
미결정 셀룰로오스 : 30 ㎎
스테아르산마그네슘 : 5 ㎎
CMC-Na : 15 ㎎
─────────────────────────────
계 150 ㎎
일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na (카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염) 을 60 메시의 체에 통과시켜, 혼합한다. 혼합 분말에 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 제제용 혼합 분말을 얻는다. 본 혼합 분말을 직타하여, 150 ㎎ 의 정제를 얻는다.
[제제예 5]
정맥용 제제는 다음과 같이 제조한다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물 : 100 ㎎
포화 지방산 글리세리드 : 1000 ㎖
상기 성분의 용액은 통상, 1 분간 1 ㎖ 의 속도로 환자에게 정맥내 투여된다.
[시험예]
다음으로 본 발명 화합물의 골수종 세포 증식 저해제로서의 유용성에 관해서 이하의 시험예에 있어서 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또, CO2 인큐베이터에 있어서의 CO2 의 농도 (％) 는, 분위기 중의 CO2 의 체적 ％ 로 나타내었다.
(시험예 : 세포 증식 시험)
골수종 세포주 RPMI8226 (DS 파마바이오메디칼사 제조) 를, CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2) 안에서, 10 ％(v/v) 태아 소혈청을 포함하는 RPMI1640 배지를 사용하여 액체 배양하였다. 얻어진 세포를 10 ％(v/v) 태아 소혈청을 포함하는 RPMI640 배지 (GIBCO 사 제조) 중에 현탁하고, 본 세포 현탁액을 96 웰 평바닥 마이크로 플레이트 (코닝사 제조) 에 1 웰당 100 ㎕/㎖ (400000 세포/웰) 가 되도록 플레이팅하였다. 또, 디메틸술폭사이드 중에 용해시킨, 실시예에 기재된 어느 화합물을 최종 농도 0.1 내지 10 ㎍/㎖ 가 되도록 0.1 ％(v/v) 첨가하였다. 이 때, 음성 대조로는 0.1 ％(v/v) 디메틸술폭사이드를 설정하였다.
37 ℃ 에서 4 일간, CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2) 안에서 액체 배양한 후, 생 세포수를 WST 법으로 측정하였다. 즉, Cell Counting Kit-8 용액 (도진 화학사 제조) 을 각 웰에 10 ㎕ 씩 첨가한 후, CO2 인큐베이터 (5 ％ CO2) 안에서 4 시간 정색 (呈色) 반응을 실시하고, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 450 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 계속해서, 공시 화합물을 첨가했을 때의 세포 증식 활성을, 공시 화합물을 함유하지 않은 세포 증식 활성 (음성 대조) 과 비교하여 공시 화합물의 세포 증식 저해 활성을 산출하고, 세포 증식을 50 ％ 저해하는 농도 (IC50) 를 구하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 RPMI8226 세포에 대하여 우수한 증식 저해 활성을 나타내어, 골수종 세포의 증식 저해 활성을 갖는 것이 확인되었다.
RPMI8226 세포 증식에 대한 공시 화합물의 IC50 (㎍/㎖) 를 제 22 표에 나타낸다.
제 22 표
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
산업상 이용가능성
본 발명에 관한 피라졸 화합물은 우수한 골수종 세포 증식 저해 활성을 나타내어, 다발성 골수종의 치료에 있어서 매우 유용한 화합물이다.
또, 2010년 12월 1일에 출원된 일본 특허출원 2010-268758호 및 2011년 9월 30일에 출원된 일본 특허출원 2011-217818호의 명세서, 특허청구의 범위 및 요약서의 전체 내용을 여기에 인용하여, 본 발명의 명세서의 개시로서 받아들이는 것이다.

Claims (10)

  1. 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00250

    [식 중, R1 은, 수소 원자, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C2∼C10 알케닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알케닐, C2∼C10 알키닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D23, 시아노, 페닐, a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 a 개의 R11 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되고, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C2∼C10 알케닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알케닐, C2∼C10 알키닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬, C2∼C6 알케닐, R31 에 의해서 임의로 치환된 C2∼C6 알케닐, C2∼C6 알키닐, R31 에 의해서 임의로 치환된 C2∼C6 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    X 는, 단결합 또는 -(CR6R7)n- 를 나타내고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, 또한 R4 와 R5 가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2- 를 형성함으로써 R4 와 R5 가 각각 결합하는 탄소 원자와 함께 3 원자 고리, 4 원자 고리, 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고,
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내고,
    R8 은, D1 ∼ D23, E1 ∼ E8, M1 ∼ M9, C3∼C10 시클로알킬, F1, F2, C3∼C10 시클로알케닐, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    D1 ∼ D23 은, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 방향족 복소고리를 나타내고,
    [화학식 2]
    Figure pct00251

    [화학식 3]
    Figure pct00252

    E1 ∼ E8 은, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 포화 복소고리를 나타내고,
    [화학식 4]
    Figure pct00253

    M1 ∼ M9 는, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 부분 불포화 방향족 복소고리를 나타내고,
    [화학식 5]
    Figure pct00254

    F1 ∼ F2 는, 각각 하기의 구조식으로 나타내는 고리를 나타내고,
    [화학식 6]
    Figure pct00255

    Rx 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, -OR82, -C(O)R12, -C(O)OR12, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Ry 는, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rz 는, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알콕시, 알킬술포닐옥시, 할로알킬술포닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s1, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 Rz 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 Rz 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 Rz 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 시클로알콕시, C3∼C10 할로시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, D1 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R14 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R14 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R14 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R14 는, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알콕시, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
    R15 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 시클로알콕시, C3∼C6 할로시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
    R16 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 시클로알콕시, C3∼C10 할로시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고, 또한 2 개의 R16 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R16 은 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R16 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
    R17 은 -C(O)OR12, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R21 은, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, -OR23, -C(O)R24, -C(O)OR24, -NR24R25, -C(O)NR24R25, -S(O)2NR24R25, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R22 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R22 는 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R22 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R22 는, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 시클로알콕시, C3∼C10 할로시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알콕시, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
    R23 은, 수소 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, 페닐, f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R24 및 R25 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 1-페네틸, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 1-페네틸, 2-페네틸, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 2-페네틸, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R31 은, 할로겐 원자 또는 페닐을 나타내고,
    R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R81 은, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C3∼C10 시클로알킬, C3∼C10 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, -OR23, -C(R83)=NR84, -C(R83)=NOR84, -C(O)R24, -C(O)OR24, -S(O)cR24, -OS(O)2R24, -NR24R25, -C(O)NR24R25, -C(S)NH2, -S(O)2NR24R25, 페닐 또는 m 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R82 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R83 및 R84 는 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐, d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Z 는, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, C1∼C10 알킬, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알콕시, 알킬술포닐옥시, 할로알킬술포닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, -C(O)NH2, -C(S)NH2, 또는 -S(O)2NH2 를 나타내고,
    a, b, d, e, f, g, k 및 m 은 1 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
    c 는 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
    q1 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
    q2 는 0 ∼ 5 의 정수를 나타내고,
    q3 은 0 ∼ 7 의 정수를 나타내고,
    q4 는 0 ∼ 6 의 정수를 나타내고,
    q5 는 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
    r 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
    s1 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타내고,
    s2 는 0 ∼ 3 의 정수를 나타내고,
    s3 은 0 ∼ 2 의 정수를 나타내고,
    s4 는 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
    n 은 1 의 정수를 나타내고,
    t 는 0 또는 1 의 정수를 나타내고,
    u 는 0 또는 1 의 정수를 나타낸다]
    로 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 는 -(CR6R7)n- 를 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 은, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D1, D2, D4 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, -C(O)R12, -C(O)OR12, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C4 알킬을 나타내고,
    R6 및 R7 은, 수소 원자를 나타내고,
    R8 은, D1, D2, D4, D5, D7 ∼ D12, D19, D22, D23, E1 ∼ E8, F1, F2, C3∼C10 시클로알킬, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rx 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬 또는 페닐을 나타내고,
    Ry 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s1, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, 니트로 또는 페닐을 나타내고,
    R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로시클로알킬, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R14 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R14 는 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R14 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R14 는, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
    R15 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 할로알킬을 나타내고,
    R16 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R16 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R16 은 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R16 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
    R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로, 시아노, 페녹시, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R22 는, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R22 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R22 는 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R22 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
    R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐, 페녹시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    Z 는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21 ∼ D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D2, D7, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34 또는 벤질을 나타내고,
    R8 은, D2, D7, D23, F1, F2, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Ry 는, C1∼C6 알킬 또는 페닐을 나타내고,
    Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고,
    R16 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
    R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
    R22 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
    R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐 또는 페녹시를 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, D2, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자를 나타내고,
    R8 은, D2, F1, F2, 페닐, 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시 또는 페닐을 나타내고, s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, R11 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시 또는 니트로를 나타내고,
    R12 는, C1∼C6 알킬을 나타내고,
    R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
    R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C1∼C6 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
    R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, 페닐 또는 페녹시를 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C2∼C10 알케닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알케닐, C2∼C10 알키닐, 할로겐 원자에 의해서 치환된 C2∼C10 알키닐, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(R12)=NR13, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 또는 -N=CHN=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    X 는 단결합을 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1 은, C1∼C10 알킬, R17 로 치환된 C1∼C10 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R12, -C(R12)=NOR13, D1 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D1, D2, D4 ∼ D12, D18, D19, D21 ∼ D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34, 벤질 또는 벤젠 고리 상이 g 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 벤질을 나타내고, g 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 C1∼C4 알킬을 나타내고,
    R8 은, D1, D2, D4, D5, D7 ∼ D12, D19, D22, D23, E1 ∼ E9, F1, F2, C3∼C10 시클로알킬, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rx 는, 수소 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬 또는 페닐을 나타내고,
    Ry 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 d 개의 R15 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, d 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R15 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s1, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R11 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, 니트로 또는 페닐을 나타내고,
    R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R14 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R14 는 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 또는 -N=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R14 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R14 는, 할로겐 원자, 니트로, 시아노, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알콕시, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
    R15 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시 또는 C1∼C6 할로알킬을 나타내고,
    R16 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R16 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R16 은 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R16 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
    R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C3∼C10 시클로알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C1∼C10 할로알킬, C1∼C10 할로알콕시, 니트로, 시아노, 페녹시, 페닐 또는 f 개의 R22 로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, f 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R22 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R22 는, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C10 알콕시, C1∼C10 할로알킬 또는 C1∼C10 할로알콕시를 나타내고, 또한, 2 개의 R22 가 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R22 는 -OCH2O- 를 형성함으로써 2 개의 R22 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리를 형성해도 되고,
    R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, 벤질, 벤젠 고리 상이 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 벤질, 페닐 또는 b 개의 R14 로 임의로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, b 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R14 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알킬, C1∼C6 알콕시 (C1∼C6) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬, 페닐, 페녹시, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    Z 는, 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬을 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, -C(O)OR12, D2, D4, D5, D7, D21, D23, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R11 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R11 은 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R11 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, C1∼C6 알킬, C3∼C6 시클로알킬, D2, D7, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자, C1∼C4 알킬, C3∼C4 시클로알킬, C1∼C4 알콕시 (C1∼C4) 알킬, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)R13, -Si(R32)(R33)R34 또는 벤질을 나타내고,
    R8 은, D2, D7, D23, F1, F2, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Ry 는, C1∼C6 알킬 또는 페닐을 나타내고,
    Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시, 페닐 또는 m 개의 R16 으로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, m 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R16 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고, s2 또는 s3 이 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소 원자, C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고,
    R16 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
    R17 은, -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
    R22 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬 또는 C1∼C6 할로알콕시를 나타내고,
    R32, R33 및 R34 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬 또는 C3∼C6 시클로알킬을 나타내고, R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시, C3∼C6 시클로알콕시, C1∼C6 할로알콕시, C3∼C6 할로시클로알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C3∼C6 시클로알킬, C3∼C6 할로시클로알킬 또는 페녹시를 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1 은, C1∼C6 알킬, R17 로 치환된 C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C3∼C6 시클로알킬, 페닐 또는 a 개의 R11 에 의해서 치환된 페닐을 나타내고, a 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R11 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R2 는, C1∼C6 알킬, D2, 벤질, 벤젠 고리 상이 e 개의 R21 로 임의로 치환된 벤질, 페닐 또는 e 개의 R21 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, e 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R21 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    또한, 2 개의 R21 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R21 은 -OCH2O-, -OCH2CH2O- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R21 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R3 은, 수소 원자를 나타내고,
    R8 은, D2, F1, F2, 페닐 또는 k 개의 R81 로 임의로 치환된 페닐을 나타내고, k 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 R81 은 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되며, 또한, 2 개의 R81 이 인접하는 경우에는, 인접하는 2 개의 R81 은 -OCH2O-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH=CHCH=CH- 를 형성함으로써 2 개의 R81 의 각각이 결합하는 탄소 원자와 함께 5 원자 고리 또는 6 원자 고리를 형성해도 되고, 이 때, 고리를 형성하는 각각의 탄소 원자에 결합한 수소 원자는 Z 에 의해서 임의로 치환되어 있어도 되며, 그리고, 동시에 2 개 이상의 Z 로 치환되어 있는 경우, 각각의 Z 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    Rz 는, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, 페녹시 또는 페닐을 나타내고,
    s2 가 2 이상의 정수를 나타낼 때, 각각의 Rz 는 서로 동일하거나 또는 서로 상이하여도 되고,
    R11 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 할로알콕시 또는 니트로를 나타내고,
    R12 는, C1∼C6 알킬을 나타내고,
    R17 은 -C(O)OR12 또는 페닐을 나타내고,
    R21 은, 할로겐 원자, C1∼C10 알킬, C1∼C6 알콕시, C1∼C2 알콕시 (C1∼C2) 알콕시, C1∼C6 할로알킬, 니트로, 시아노 또는 페닐을 나타내고,
    R81 은, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬, C1∼C6 할로알킬, C1∼C6 알콕시 또는 페녹시를 나타내는 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 그들의 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 그들 화합물의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 다발성 골수종의 치료제.
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