CN103237793A - 具有多发性骨髓瘤的治疗效果的吡唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的骨髓瘤的治疗剂。本发明是通式(1)：[化1]
Figure DDA00003269309900011
表示的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物、以及含有它们作为有效成分的多发性骨髓瘤的治疗剂。式中，R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、苯基或被a个R11取代的苯基等，R2表示氢原子、C1～C6烷基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基等，R3表示氢原子等，X表示单键或-(CR6R7)n-，R4和R5分别独立地表示C1～C6烷基等，R6和R7表示氢原子或C1～C6烷基，R8表示苯基或被k个R81任意地取代的苯基等。

Description

具有多发性骨髓瘤的治疗效果的吡唑化合物
技术领域
本发明涉及具有多发性骨髓瘤细胞的增殖抑制活性的吡唑化合物，以及以使用该化合物为特征的骨髓瘤的治疗剂。
背景技术
多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)是骨髓内的作为免疫细胞的浆细胞因基因突变等而恶性化的肿瘤。这些恶性浆细胞(下称骨髓瘤细胞)通过血流移动，并且蓄积在骨髓中而增殖，引起骨的损伤、高钙血症、肾功能衰竭、贫血、神经病变及感染症等。骨的损伤由骨髓瘤细胞的剧烈增殖以及伴随着从骨髓瘤细胞中释放的白细胞介素-6(IL-6)介导的破骨细胞的活化而发生的骨的吸收、破坏而引起。骨的损伤也诱导血流中的钙水平的上升，该现象是被称为高钙血症的病症。高钙血症对肾脏造成伤害，导致钙排泄的减少、尿产生的增加以及脱水的可能性。骨髓瘤细胞会排斥骨髓内的正常细胞，因此正常血细胞的产生也受到影响。由白血球数的减少导致的免疫缺陷会提高感染症的危险性，另一方面，红血球数的减少会导致贫血。还有，血小板数的减少会妨碍正常的血液凝固。另外，由骨髓瘤细胞产生的多余的球蛋白和轻链蛋白会提高血液的粘度(高粘滞综合征)，因而会在肾脏中引起循环障碍。这些蛋白质也会对肾脏造成损害，引起急性肾功能衰竭或慢性肾功能衰竭。如果骨髓瘤细胞浸润椎管，则会因脊髓压迫而引起疼痛等，如果进一步发展，则会产生麻痹。此外，因为来源于从骨髓瘤细胞中产生分泌的M蛋白的淀粉样蛋白的蓄积，也会产生外周神经病变(淀粉样变)。多发性骨髓瘤的患者的很多组织和脏器都受到影响，因此其症状和表征容易变化。
如上所述，多发性骨髓瘤是伴有各种并发症的致命的疾病，迄今为止还没有能实现完全且持久的恢复且副作用小的治疗方法。因此，一直都需要多发性骨髓瘤的新的治疗方法，也一直在进行使用对骨髓瘤细胞显示出增殖抑制效果的低分子化合物来治疗多发性骨髓瘤的研究。然而，现在尚未发现对多发性骨髓瘤显示出足以令人满意的治疗效果的低分子化合物(例如参照非专利文献1～5)。
另一方面，有报道称吡唑化合物显示出多种生理活性，以该化合物为基础开发出了多种农药或医药用途的化合物(例如参照专利文献1～2和非专利文献6～8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2001/085685号
专利文献2：国际公开第2008/073825号
非专利文献
非专利文献1：血液(Blood.)2008年、111卷、2516页.
非专利文献2：美国血液学学会教育计划(Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.)2009年、566页.
非专利文献3：美国血液学学会教育计划)Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.)2009年、578页.
非专利文献4：血液(Blood.)2007年、110卷、3281页.
非专利文献5：临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)2009年、15卷、5250页.
非专利文献6：有机化学期刊(J.Org.Chem.)1978年、43卷、808页.
非专利文献7：德国化学学报(Chemische Berichte)1992年、125卷、9号、2075页
非专利文献8：拉脱维亚有机化学期刊(KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii)1988年、5卷、710页
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的目的是解决上述现有技术的问题，提供吡唑化合物及使用该化合物的针对骨髓瘤细胞的治疗剂。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人对于吡唑化合物及这些吡唑化合物的使用对骨髓瘤细胞的增殖抑制进行了认真研究，结果成功地合成了新型的吡唑化合物，并发现这些化合物显示出对骨髓瘤细胞的增殖抑制，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述〔1〕～〔10〕。
〔1〕通式(1)表示的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
[化1]
Figure BDA00003269309800031
式中，R1表示氢原子、C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C2～C10链烯基、被卤素原子取代的C2～C10链烯基、C2～C10炔基、被卤素原子取代的C2～C10炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D23、氰基、苯基、被a个R11取代的苯基、苄基或苯环上可以有a个R11取代的苄基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C2～C10链烯基、被卤素原子取代的C2～C10链烯基、C2～C10炔基、被卤素原子取代的C2～C10炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D23、苄基、苯环上可以有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6链烯基、被R31任意地取代的C2～C6链烯基、C2～C6炔基、被R31任意地取代的C2～C6炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
X表示单键或-(CR6R7)n-；
R4和R5分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基，R4和R5可以通过形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-而和R4、R5分别键合的碳原子一起形成三元环、四元环、五元环或六元环；
R6和R7分别独立地表示氢原子或C1～C6烷基；
R8表示D1～D23、E1～E8、M1～M9、C3～C10环烷基、F1、F2、C3～C10环链烯基、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
D1～D23分别表示以下述结构式表示的芳香族杂环；
[化2]
Figure BDA00003269309800061
[化3]
Figure BDA00003269309800071
E1～E8分别表示以下述结构式表示的饱和杂环；
[化4]
Figure BDA00003269309800081
M1～M9分别表示以下述结构式表示的部分不饱和芳香族杂环；
[化5]
Figure BDA00003269309800091
F1～F2分别表示以下述结构式表示的环；
[化6]
Figure BDA00003269309800092
Rx表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、-OR82、-C(O)R12、-C(O)OR12、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Ry表示C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、氰基、硝基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
2个Rz相邻时，相邻的2个Rz可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个Rz分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10环烷氧基、C3～C10卤代环烷基、C3～C10卤代环烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、硝基、氰基或苯基；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10卤代环烷基、D1～D23、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R14相邻时，相邻的2个R14可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R14分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R14表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷氧基、苯氧基或苯基；
R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C3～C6卤代环烷基、C3～C6卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基；
R16表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10环烷氧基、C3～C10卤代环烷基、C3～C10卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基，2个R16相邻时，相邻的2个R16可以通过形成-OCH2O-而和2个R16分别键合的碳原子一起形成五元环；
R17表示-C(O)OR12、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
R21表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、-OR23、-C(O)R24、-C(O)OR24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-S(O)2NR24R25、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R22相邻时，相邻的2个R22可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R22分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R22表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10环烷氧基、C3～C10卤代环烷基、C3～C10卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基；
R23表示氢原子、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、苯基、可以被f个R22取代的苯基、苄基或苯环上可以有f个R22取代的苄基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R24和R25分别独立地表示氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10卤代环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、1-苯乙基、苯环上可以有b个R14任意地取代的1-苯乙基、2-苯乙基、苯环上可以有b个R14任意地取代的2-苯乙基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R31表示卤素原子或苯基；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C10烷基、C3～C10环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R81表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、-OR23、-C(R83)=NR84、-C(R83)=NOR84、-C(O)R24、-C(O)OR24、-S(O)cR24、-OS(O)2R24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-C(S)NH2、-S(O)2NR24R25、苯基或可以被m个R22取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R82表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
R83和R84分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d为2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Z表示卤素原子、氰基、硝基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-C(O)NH2、-C(S)NH2或-S(O)2NH2；
a、b、d、e、f、g、k和m表示1～5的整数；
c表示0～2的整数；
q1表示0～3的整数；
q2表示0～5的整数；
q3表示0～7的整数；
q4表示0～6的整数；
q5表示0～4的整数；
r表示0～2的整数；
s1表示0～4的整数；
s2表示0～3的整数；
s3表示0～2的整数；
s4表示0或1的整数；
n表示1的整数；
t表示0或1的整数；
u表示0或1的整数。
〔2〕
上述〔1〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，X表示-(CR6R7)n-。
〔3〕
上述〔2〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R1表示C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D12、D18、D19、D21～D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D1、D2、D4～D12、D18、D19、D21～D23、-C(O)R12、-C(O)OR12、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
R4和R5分别独立地表示C1～C4烷基；
R6和R7表示氢原子；
R8表示D1、D2、D4、D5、D7～D12、D19、D22、D23、E1～E8、F1、F2、C3～C10环烷基、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rx表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或苯基；
Ry表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基或可以被d个R15取代的苯基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、硝基或苯基；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代环烷基、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R14相邻时，相邻的2个R14可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R14分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R14表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、苯氧基或苯基；
R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6卤代烷基；
R16表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R16相邻时，相邻的2个R16可以通过形成-OCH2O-而和2个R16分别键合的碳原子一起形成五元环；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基、氰基、苯氧基、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R22表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R22相邻时，相邻的2个R22可以通过形成-OCH2O-而和2个R22分别键合的碳原子一起形成五元环；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基、苯氧基、硝基或氰基；
Z表示卤素原子或C1～C6烷基。
〔4〕
上述〔3〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21～D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D2、D7、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34或苄基；
R8表示D2、D7、D23、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Ry表示C1～C6烷基或苯基；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R22表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基或苯氧基。
〔5〕
上述〔4〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、D2、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子；
R8表示D2、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基或苯基，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基或硝基；
R12表示C1～C6烷基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C1～C6卤代烷基、硝基、氰基或苯基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、苯基或苯氧基。
〔6〕
上述〔1〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C2～C10链烯基、被卤素原子取代的C2～C10链烯基、C2～C10炔基、被卤素原子取代的C2～C10炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D23、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
X表示单键。
〔7〕
上述〔6〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R1表示C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NOR13、D1～D12、D18、D19、D21～D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D1、D2、D4～D12、D18、D19、D21～D23、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
R4和R5分别独立地表示C1～C4烷基；
R8表示D1、D2、D4、D5、D7～D12、D19、D22、D23、E1～E9、F1、F2、C3～C10环烷基、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rx表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或苯基；
Ry表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基或可以被d个R15取代的苯基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、硝基或苯基；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6卤代环烷基、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R14相邻时，相邻的2个R14可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R14分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R14表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、苯氧基或苯基；
R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6卤代烷基；
R16表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R16相邻时，相邻的2个R16可以通过形成-OCH2O-而和2个R16分别键合的碳原子一起形成五元环；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基、氰基、苯氧基、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R22表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R22相邻时，相邻的2个R22可以通过形成-OCH2O-而和2个R22分别键合的碳原子一起形成五元环；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基、苯氧基、硝基或氰基；
Z表示卤素原子或C1～C6烷基。
〔8〕
上述〔7〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D2、D7、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34或苄基；
R8表示D2、D7、D23、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Ry表示C1～C6烷基或苯基；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R22表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基或苯氧基。
〔9〕
上述〔8〕所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示C1～C6烷基、D2、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子；
R8表示D2、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基或苯基；
s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基或硝基；
R12表示C1～C6烷基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C1～C6卤代烷基、硝基、氰基或苯基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基或苯氧基。
〔10〕
多发性骨髓瘤的治疗剂，其中含有上述〔1〕～〔9〕中任一项所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物作为有效成分。
发明的效果
本发明的化合物具有抑制骨髓瘤细胞的增殖的效果，因此作为针对多发性骨髓瘤的治疗剂有用，可以用作该疾病的预防、治疗、改善药。
实施发明的方式
以下，进一步详细说明本发明。
本说明书中使用的术语如下所述定义。
本发明在通过使用具有抑制骨髓瘤细胞的增殖的活性的化合物能期待病症的改善时使用。作为含有本发明的化合物的治疗剂的对象疾病，可例举多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤是浆细胞的肿瘤，其病期用国际病期分类系统(International Staging System、ISS)来确定。即，分为病期I：血清β2微球蛋白低于3.5mg/L、且血清白蛋白在3.5g/dL以上，病期II：不属于病期I或III中的任一种，病期III：血清β2微球蛋白在5.5mg/L以上这三类。
此外，多发性骨髓瘤分类为无症状和有症状。无症状的骨髓瘤患者的M蛋白多，骨髓的骨髓瘤细胞在10％以上，因此满足骨髓瘤的标准，但未表现出相关脏器或组织的病变或症状。无症状的骨髓瘤包括冒烟型多发性骨髓瘤、缓慢型多发性骨髓瘤和病期I的多发性骨髓瘤。作为骨髓瘤相关脏器或组织的病变，可例举高钙血症、肾脏功能病变、贫血、感染症、高粘滞综合征、淀粉样变和骨病变等，有症状的骨髓瘤是指表现出这些脏器或组织的病变中的至少一种的情况。此外，作为多发性骨髓瘤的类似疾病，可分类为血液和尿中未检出M蛋白的非分泌型骨髓瘤、骨中只有一处能发生病变的骨的浆细胞瘤、骨髓瘤细胞在骨髓外形成癌的髓外浆细胞瘤、或在外周血中检出浆细胞的浆细胞性白血病。
多发性骨髓瘤还可根据治疗分为以下类型。
响应型：指对治疗方法有响应的类型的骨髓瘤。有至少50％的M蛋白减少。
稳定型：对治疗没有响应(M蛋白的减少未达到50％)、但未观察到病情发展的骨髓瘤。
发展型：正在恶化(即M蛋白的增加及脏器或组织病变的恶化)的活跃的骨髓瘤。
复发型：在初期对治疗方法有响应、但之后病情再次开始发展的骨髓瘤。有时还根据患者在初期治疗后复发或是在随后的治疗方法后复发而进一步分类。
难治型：对初期治疗方法没有响应的骨髓瘤、以及对随后的治疗没有响应的复发型骨髓瘤。
用本发明的化合物治疗的多发性骨髓瘤可以处于上文中记载的任何病期、分类、类似疾病、类型和疾病状态。
本发明的化合物可以单独使用，或者也可以与用于减轻多发性骨髓瘤的一种以上症状的其它至少一种治疗药组合使用。此时，本发明的化合物可以和该治疗药一起同时给药，或者也可以在该治疗药的给药之前或之后给药。本发明的化合物可以通过与该治疗药相同或不同的给药途径给药。作为该治疗药，可例举化疗药、支持治疗药或其组合。
本说明书中使用的化疗药是对癌细胞显示出增殖抑制的物质。作为其例子，可例举硼替佐米(ベルケイド(Velcade(注册商标)))、美法仑、泼尼松(强的松(Predisone))、长春新碱、卡莫司汀、环磷酰胺、地塞米松、沙利度胺、多柔比星、顺铂、依托泊苷及阿糖胞苷，但不限定于此。
“支持治疗药”是用于减轻多发性骨髓瘤的症状和并发症的作用物质。作为其例子，可例举抗生素、二膦酸盐、血细胞生长因子、利尿剂及镇痛剂，但不限定于此。
作为抗生素的例子，可例举磺胺类药、盘尼西林、非奈西林、甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林、氨苄西林、阿莫西林、环己西林、羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、美西林、氮卓西林、头孢菌素及其衍生物、奥索利酸、氨氟沙星、替马沙星、萘啶酸、吡咯米酸、环丙沙星、西诺沙星、诺氟沙星、培氟沙星、吡啉酸(rosaxacin)、氧氟沙星、依诺沙星、吡哌酸、舒巴坦、克拉维酸、β-溴青霉烷酸、β-氯青霉烷酸、6-乙酰基亚甲基-青霉烷酸、头孢
Figure BDA00003269309800251
唑、舒他西林、氨卓西林(adinocillin)及舒巴坦的甲醛－水合物酯(ホルムアルデヒド·フードラートエステル)、三唑巴坦、氨曲南、硫伐汀(sulfazethin)、异硫伐汀(isosulfazethin)、诺卡菌素、间羧基苯基、苯基乙酰胺膦酸甲酯、金霉素、土霉素、四环素、地美环素、多西环素、甲烯土霉素及米诺环素。
作为二膦酸盐的例子，可例举依替膦酸盐(etidronate)(Didronel)、帕米膦酸盐(pamidronate)(Aredia)、阿仑膦酸盐(alendronate)(Fosamax)、利塞膦酸盐(risedronate)(Actonel)、唑来膦酸盐(zoledronate)(Zometa)、伊班膦酸盐(ibandronate)(Boniva)。
作为利尿剂的例子，可例举例如阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪、氯噻酮等噻嗪衍生物。
作为血细胞生长因子的例子，可例举粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、红细胞生成素、血小板生成素、制瘤素M及各种白细胞介素。
作为镇痛剂的例子，可例举阿片样物质、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、伐地考昔及塞来考昔)、水杨酸酯(例如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳及水杨酸钠)、丙酸衍生物(例如非诺洛芬钙、布洛芬、酮洛芬、萘普生及萘普生钠)、吲哚乙酸衍生物(例如吲哚美辛、舒林酸(sufindac)、依托度酸及托美丁)、芬那酸(例如甲芬那酸及甲氯芬那酸)、苯并噻嗪衍生物或昔康(例如莫比可或吡罗昔康)、或吡咯乙酸(例如酮咯酸)。
本说明书中，“治疗”包括下述的一项以上的部分实现或实质性实现：部分或完全减轻疾病的程度；与疾病相关的临床症状或指标改善或提高；延缓、抑制或预防疾病的发展；或者部分或完全延缓、抑制或预防疾病的发病或发展。
作为本发明的化合物的治疗对象的动物是哺乳动物，较好是人，也可以是宠物(例如狗、猫等)或家畜(牛、羊、猪、马等)。
含有本发明的化合物作为有效成分的治疗剂通常可以作为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂等口服给药剂，直肠给药剂、经皮吸收剂或注射剂给药。本药剂可以作为单独的治疗剂或者与其它治疗剂的混合物给药。它们可以以单体的形式给药，但一般以医药组合物的形式给药。这些药剂可以添加药理学、制剂学上可接受的添加物，通常常规方法制造。即，口服剂中可以使用常规的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、增塑剂、包衣剂等添加物。口服用液剂可以是水性或油性悬浊液、溶液、乳浊液、糖浆、酏剂等形态，或者也可以作为在使用前用水或其它合适的溶剂进行调配的干糖浆供使用。所述液剂可以含有悬浮剂、香料、稀释剂或乳化剂之类的常规的添加剂。直肠内给药时，可以作为栓剂给药。栓剂可以使用可可脂、月桂脂、聚乙二醇、甘油明胶、Witepsol、硬脂酸钠或它们的混合物等合适的物质作为基剂，根据需要添加乳化剂、悬浮剂、保存剂等。注射剂中，为了形成水性剂型或用时溶解型剂型，使用注射用蒸馏水、生理盐水、5％葡萄糖溶液、丙二醇等溶解剂或增溶剂、pH调节剂、等渗剂、稳定剂等制剂成分。
将含有本发明的化合物的治疗剂给予人时，根据患者的年龄、状态来决定其给药量，通常对于成人，采用口服剂或直肠内给药时为0.1～1000mg/人/天左右，采用注射剂时为0.05mg～500mg/人/天左右。这些数值只是例子，给药量是根据患者的症状来决定的。
通式(1)表示的本发明化合物中，取代基R3表示氢原子时，有时会因为环内异构化而存在互変异构体(2)～(4)，本发明包含这些互変异构体(2)～(4)或互变异构体的任意比例的混合物。
[化7]
Figure BDA00003269309800271
本发明所包含的化合物无论是否发生异构化，当具有不对称中心时，本发明包含分离的光学异构体或以任意比例含有这些光学异构体的混合物。
本发明所包含的化合物无论是否发生异构化，当根据取代基种类的不同而存在E-体和Z-体的几何异构体时，本发明包含这些几何异构体或几何异构体的任意比例的混合物。
通式(1)表示的本发明化合物也可以根据需要转化成制药学上可接受的盐，或者也可以从生成的盐游离。本发明所包含的化合物中，可以通过常规方法制成酸加合盐的化合物例如可以制成氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸的盐，硝酸、硫酸、磷酸、氯酸、高氯酸等无机酸的盐，甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸的盐，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸、柠檬酸等羧酸的盐或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐。
或者，本发明所包含的化合物中，可以通过常规方法制成金属盐的化合物例如可以制成锂、钠、钾之类的碱金属的盐，钙、钡、镁之类的碱土金属的盐或铝、锌、铜等的金属盐。
本发明所使用的通式(1)表示的化合物或其制药学上可接受的盐根据制造条件的不同，可以以任意的晶型存在，可以以任意的水合物的形式存在，这些晶型和水合物及它们的混合物也包含在本发明的范围内。此外，也可以以包含丙酮、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂的溶剂化物的形式存在，这些形态均包含在本发明的范围内。
可以用作前体药物的化合物是本发明的衍生物，其具有能通过化学方式或代谢方式分解的基团，通过加入溶剂分解或在生理条件下的体内生成本发明的具有药理学活性的化合物。合适的前体药物的选择方法和制造方法例如记载于《前体药物的设计(Design of Prodrugs)》(Elsevier,Amsterdam1985)。本发明中，是具有羟基的化合物时，作为前体药物，可例举通过使该化合物与合适的酰卤或合适的酸酐反应而得的酰氧基衍生物。作为对前体药物而言特别优选的酰氧基，可例举-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2等。形成本发明的化合物具有氨基时，作为前体药物，可例举通过使具有氨基的化合物与合适的酰卤或合适的混合酸酐反应而制成的酰胺衍生物。作为对前体药物而言特别优选的酰胺基，可例举-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等。
接着，以下示出本说明书中所示的各取代基的具体例。这里，n-是指正、i-是指异、s-是指仲、t-是指叔、Ph是指苯基。
作为本发明化合物中的卤素原子，可例举氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。本说明书中的“卤代”的表述也表示这些卤素原子。
本说明书中的Cα～Cβ烷基的表述表示碳原子数为α～β个的直链状或支链状的烃基，作为具体例，可例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷基的表述表示键合于碳原子的氢原子被卤素原子任意地取代的、碳原子数为α～β个的直链状或支链状的烃基，此时，被2个以上的卤素原子取代时，这些卤素原子可以彼此相同也可以彼此不同。作为具体例，可例举例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、溴氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、溴二氟甲基、溴氯氟甲基、二氟碘甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2,2-二氯乙基、2-溴-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴-2,2-二氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、2-氯-1,1,2,2-四氟乙基、1,2-二氯-1,2,2-三氟乙基、1-溴-1,2,2,2-四氟乙基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2,3-二氯丙基、3,3,3-三氟丙基、3-溴-3,3-二氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、1,1,2,3,3,3-六氟丙基、七氟丙基、2,3-二氯-1,1,2,3,3-五氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2-氯-1-甲基乙基、2-溴-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基、1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基、九氟丁基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ环烷基的表述表示碳原子数为α～β个的环状的烃基，可以形成三元环～六元环的单环或杂环结构。此外，各环可以在指定的碳原子数的范围内被烷基任意地取代。作为具体例，可例举例如环丙基、1-甲基环丙基、2-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、2,2,3,3-四甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚烷-2-基、1-金刚烷基、2-金刚烷基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代环烷基的表述表示键合于碳原子的氢原子被卤素原子任意地取代的、碳原子数为α～β个的环状的烃基，可以形成三元环～六元环的单环或杂环结构。此外，各环可以在指定的碳原子数的范围内被烷基任意地取代，卤素原子的取代既可以在环结构部分，也可以在侧链部分，或者也可以是这两者，还有，被2个以上的卤素原子取代时，这些卤素原子可以彼此相同也可以彼此不同。作为具体例，可例举例如2-氟环丙基、2-氯环丙基、2,2-二氟环丙基、2,2-二氯环丙基、2,2-二溴环丙基、2,2-二氟-1-甲基环丙基、2,2-二氯-1-甲基环丙基、2,2,3,3-四氟环丁基、2-氯-2,3,3-三氟环丁基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ链烯基的表述表示碳原子数为α～β个的直链状或支链状且分子内具有1个或2个以上的双键的不饱和烃基，作为具体例，可例举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、2-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2,4-二甲基-2,6-庚二烯基、3,7-二甲基-2,6-辛二烯基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ炔基的表述表示碳原子数为α～β个的直链状或支链状且分子内具有1个或2个以上的三键的不饱和烃基，作为具体例，可例举例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、2-己炔基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷氧基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-O-基，作为具体例，可例举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷氧基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基-O-基，作为具体例，可例举例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、溴二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基、2-溴-1,1,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2,2-二氯-1,1,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯-1,1-二氟乙氧基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基、2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙氧基、七氟丙氧基、2-溴-1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷硫基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-S-基，作为具体例，可例举例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷硫基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基-S-基，作为具体例，可例举例如二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯二氟甲硫基、溴二氟甲硫基、2,2,2-三氟乙硫基、1,1,2,2-四氟乙硫基、2-氯-1,1,2-三氟乙硫基、五氟乙硫基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙硫基、1,1,2,3,3,3-六氟丙硫基、七氟丙硫基、1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙硫基、九氟丁硫基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基亚磺酰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-S(O)-基，作为具体例，可例举例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷基亚磺酰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基-S(O)-基，作为具体例，可例举例如二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、氯二氟甲基亚磺酰基、溴二氟甲基亚磺酰基、2,2,2-三氟乙基亚磺酰基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙基亚磺酰基、1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基亚磺酰基、九氟丁基亚磺酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基磺酰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-SO2-基，作为具体例，可例举例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、正己基磺酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷基磺酰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基-SO2-基，作为具体例，可例举例如二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、氯二氟甲基磺酰基、溴二氟甲基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基、1,1,2,2-四氟乙基磺酰基、2-氯-1,1,2-三氟乙基磺酰基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙基磺酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基氨基的表述表示氢原子中的一个被碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的氨基，作为具体例，可例举例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的二(Cα～Cβ烷基)氨基的表述表示两个氢原子均被彼此相同或彼此不同的碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的氨基，作为具体例，可例举例如二甲基氨基、乙基(甲基)氨基、二乙基氨基、正丙基(甲基)氨基、异丙基(甲基)氨基、二(正丙基)氨基、正丁基(甲基)氨基、异丁基(甲基)氨基、叔丁基(甲基)氨基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基亚氨基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-N=基，作为具体例，可例举例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、正丙基亚氨基、异丙基亚氨基、正丁基亚氨基、异丁基亚氨基、仲丁基亚氨基、正戊基亚氨基、正己基亚氨基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷氧基亚氨基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷氧基-N=基，作为具体例，可例举例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、正丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基、正丁氧基亚氨基、正戊氧基亚氨基、正己氧基亚氨基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基羰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-C(O)-基，作为具体例，可例举例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷基羰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基-C(O)-基，作为具体例，可例举例如氟乙酰基、氯乙酰基、二氟乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基、氯二氟乙酰基、溴二氟乙酰基、三氯乙酰基、五氟丙酰基、七氟丁酰基、3-氯-2,2-二甲基丙酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷氧基羰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基-O-C(O)-基，作为具体例，可例举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷氧基羰基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基-O-C(O)-基，作为具体例，可例举例如2-氯乙氧基羰基、2,2-二氟乙氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基氨基羰基的表述表示氢原子中的一个被碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的氨基甲酰基，作为具体例，可例举例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷基氨基羰基的表述表示氢原子中的一个被碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基取代的氨基甲酰基，作为具体例，可例举例如2-氟乙基氨基甲酰基、2-氯乙基氨基甲酰基、2,2-二氟乙基氨基甲酰基、2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的二(Cα～Cβ烷基)氨基羰基的表述表示两个氢原子均被彼此相同或彼此不同的碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的氨基甲酰基，作为具体例，可例举例如N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N,N-二正丙基氨基甲酰基、N,N-二正丁基氨基甲酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基氨基磺酰基的表述表示氢原子中的一个被碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的氨磺酰基，作为具体例，可例举例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、仲丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的二(Cα～Cβ烷基)氨基磺酰基的表述表示两个氢原子均被彼此相同或彼此不同的碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的氨磺酰基，作为具体例，可例举例如N,N-二甲基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N,N-二正丙基氨磺酰基、N,N-二正丁基氨磺酰基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的三(Cα～Cβ烷基)硅烷基的表述表示被彼此相同或彼此不同的碳原子数为α～β个的上述含义的烷基取代的硅烷基，作为具体例，可例举例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三(正丙基)硅烷基、乙基二甲基硅烷基、正丙基二甲基硅烷基、正丁基二甲基硅烷基、异丁基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷基磺酰氧基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的烷基磺酰基-O-基，作为具体例，可例举例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ卤代烷基磺酰氧基的表述表示碳原子数为α～β个的上述含义的卤代烷基磺酰基-O-基，作为具体例，可例举例如二氟甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、氯二氟甲基磺酰氧基、溴二氟甲基磺酰氧基等，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷氧基(Cδ～Cε)烷基的表述表示键合于碳原子的氢原子分别被上述含义的任意的Cα～Cβ烷氧基任意地取代的、碳原子数为δ～ε个的上述含义的烷基，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的Cα～Cβ烷氧基(Cδ～Cε)烷氧基的表述表示键合于碳原子的氢原子分别被上述含义的任意的Cα～Cβ烷氧基任意地取代的、碳原子数为δ～ε个的上述含义的烷氧基，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。
本说明书中的被卤素原子任意地取代的(Cα～Cβ)链烯基或被R31任意地取代的(Cα～Cβ)链烯基的表述表示键合于碳原子的氢原子被任意的卤素原子或R31任意地取代的、碳原子数为α～β个的上述含义的炔基，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。此时，各(Cα～Cβ)链烯基上的卤素原子或取代基R31存在2个以上时，各R31或卤素原子可以彼此相同也可以彼此不同。
本说明书中的被卤素原子任意地取代的(Cα～Cβ)炔基或被R31任意地取代的(Cα～Cβ)炔基的表述表示键合于碳原子的氢原子被任意的卤素原子或R31任意地取代的、碳原子数为α～β个的上述含义的炔基，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。此时，各(Cα～Cβ)炔基上的卤素原子或取代基R31存在2个以上时，各R31或卤素原子可以彼此相同也可以彼此不同。
本说明书中的苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯环上可以有f个R22取代的苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基的表述表示键合于苯环上的碳原子的氢原子被任意的R21、R22或R15任意地取代的碳原子数为e、f或g个的上述含义的苄基。此时，各苯环上的取代基R21、R22或R15存在2个以上时，各取代基R21、R22或R15可以彼此相同也可以彼此不同。
本说明书中的被e个R21任意地取代的苯基、可被f个R22取代的苯基、被k个R81任意地取代的苯基的表述表示键合于苯环上的碳原子的氢原子被任意的R21、R22或R81任意地取代的碳原子数为e、f或k个的上述含义的苯基。此时，各苯环上的取代基R21、R22或R81存在2个以上时，各取代基R21、R22或R81可以彼此相同也可以彼此不同。
本说明书中的苯环上可以有b个R14任意地取代的1-苯乙基的表述表示键合于苯环上的碳原子的氢原子被任意的R14任意地取代的碳原子数为b个的上述含义的1-苯乙基。此时，各苯环上的取代基R14存在2个以上时，各取代基R14可以彼此相同也可以彼此不同。
本说明书中的苯环上可以有b个R14任意地取代的2-苯乙基的表述表示键合于苯环上的碳原子的氢原子被任意的R14任意地取代的碳原子数为b个的上述含义的2-苯乙基。此时，各苯环上的取代基R14存在2个以上时，各取代基R14可以彼此相同也可以彼此不同。
本说明书中的被R17取代的(Cα～Cβ)烷基的表述表示键合于碳原子的氢原子被R17任意地取代的、碳原子数为α～β个的上述含义的烷基，可以在各指定的碳原子数的范围内选择。此时，各(Cα～Cβ)烷基上的取代基R17存在2个以上时，各R17可以彼此相同也可以彼此不同。
本发明所包含的化合物中，作为以R1表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
即，R1-I：C1～C6烷基。
R1-II：C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、苯基及被a个R11取代的苯基[这里，R11表示卤素原子、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同，R12表示C1～C6烷基，R17表示-C(O)OR12或苯基，a表示1～5的整数]。
R1-III：C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、D5、苯基及被a个R11取代的苯基[这里，R11表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基或硝基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同，2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成六元环，Rz表示卤素原子或C1～C6烷基，R12表示C1～C6烷基，R17表示-C(O)OR12或苯基，a表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
R1-IV：C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、苯基及被a个R11取代的苯基[这里，R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基或苯基，R12表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同，2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，R12表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基，R17表示-C(O)OR12或苯基，Z表示卤素原子或C1～C6烷基，Ry表示C1～C6烷基或苯基，Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，a表示1～5的整数，m表示1～5的整数，s2表示0～3的整数，s3表示0～2的整数]。
本发明所包含的化合物中，作为以R2表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
R2-I：氢原子、C1～C6烷基、苯基及被e个R21任意地取代的苯基[这里，R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C1～C6卤代烷基或苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同，e表示1～5的整数]。
R2-II：氢原子、C1～C6烷基、D2、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基及被e个R21任意地取代的苯基[这里，R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C1～C6卤代烷基、硝基、氰基或苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同，2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，Z表示卤素原子或C1～C6烷基，Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基或苯基，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，e表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
R2-III：氢原子、C1～C6烷基、D2、D7、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基及被e个R21任意地取代的苯基[这里，R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基、氰基、苯氧基、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同，2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，R22表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，Z表示卤素原子或C1～C6烷基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同，Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，e表示1～5的整数，f表示1～5的整数，m表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
R2-IV：氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D2、D7、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基及被e个R21任意地取代的苯基[这里，R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基、氰基、苯氧基、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同，2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，R22表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，Z表示卤素原子或C1～C6烷基，Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，e表示1～5的整数，f表示1～5的整数，m表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
本发明所包含的化合物中，作为以R3表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
R3-I：氢原子。
R3-II：氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12及-C(O)N(R12)R13[这里，R12、R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基]、-Si(R32)(R33)R34[这里，R32、R33、R34分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基]。
R3-III：氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12及-C(O)N(R12)R13[这里，R12、R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基]、-Si(R32)(R33)R34[这里，R32、R33、R34分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基]、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基[这里，R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6卤代烷基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同，g表示1～5的整数]。
本发明所包含的化合物中，作为以R4表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
R4-I：C1～C4烷基。
本发明所包含的化合物中，作为以R5表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
R5-I：C1～C4烷基。
本发明所包含的化合物中，作为以R4和R5表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
R4+R5：通过形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-而和R4、R5分别键合的碳原子一起形成三元环、四元环、五元环或六元环。
本发明所包含的化合物中，作为以R8表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
R8-I：F1、苯基、1-萘基或2-萘基。
R8-II：D2、F1、苯基及被k个R81任意地取代的苯基[这里，R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、苯基或苯氧基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同，2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基或苯基，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，k表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
R8-III：D2、F1、苯基及被k个R81任意地取代的苯基[这里，R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基或苯氧基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同，2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，Rz表示卤素原子或C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，k表示1～5的整数，m表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
R8-IV：D2、D7、D23、F1、F2、苯基及被k个R81任意地取代的苯基[这里，R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基或苯氧基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同，2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同，Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同，R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基，k表示1～5的整数，m表示1～5的整数，s2表示0～3的整数]。
本发明所包含的化合物中，作为以X表示的取代基的范围，可例举例如以下各组。
X-1：单键。
X-2：-CH2-。
这些表示本发明所包含的化合物中的各取代基的范围的各组可以分别任意组合，分别表示本发明化合物的范围。作为R1、R2、R3、R8和X的范围的组合的例子，可例举例如以下的表1所示的组合。这里，表1的组合是用于例举的组合，本发明不局限于这些组合。
表1                 表1(续)
Figure BDA00003269309800411
Figure BDA00003269309800421
Figure BDA00003269309800431
表1(续)                 表1(续)
Figure BDA00003269309800432
Figure BDA00003269309800441
表1(续)                 表1(续)
Figure BDA00003269309800451
Figure BDA00003269309800461
表1(续)                 表1(续)
Figure BDA00003269309800462
Figure BDA00003269309800471
Figure BDA00003269309800481
表1(续)                 表1(续)
Figure BDA00003269309800482
本发明化合物例如可通过以下方法制造。
制造法A
[化8]
通过使通式(11)[式中，R1、R2、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]和通式(12)[式中，R3表示与上述相同的含义，J1表示氯原子、溴原子、碘原子、卤代磺酰氧基(例如氟磺酰氧基)、C1～C4卤代烷基磺酰氧基(例如三氟甲磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基)等]根据需要在碱的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，可获得通式(1)[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]表示的本发明化合物。
作为反应底物的量，相对于通式(11)表示的化合物1当量，可使用1～50当量的通式(12)表示的化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
使用碱时，可以使用相对于通式(11)表示的化合物1当量为1～10当量的例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、氨基钠等碱金属氨基化物类，叔丁基锂等有机金属化合物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯等有机碱等。
反应温度可以设定为-60℃～反应混合物的回流温度的范围内的任意温度，反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常可以在5分钟～100小时的范围内任意地设定。
一般来说，例如较好是相对于通式(11)表示的化合物1当量使用1～10当量的通式(12)表示的化合物，在四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷和甲苯等溶剂中，根据需要使用相对于通式(11)表示的化合物1当量为1～3当量的氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺和吡啶等作为碱，在0～100℃的温度范围内进行10分钟～24小时的反应。
制造法B
[化9]
Figure BDA00003269309800501
通过使通式(13)[式中，R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]和通式(14)[式中，R1和R2表示与上述相同的含义，J2表示甲基、乙基等烷基]根据需要在酸的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如国际专利申请公报(WO2005/061462号公报)等中记载的方法进行反应，可获得通式(1)[式中，R1、R2、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]表示的本发明化合物。
作为反应底物的量，相对于通式(14)表示的化合物1当量，可使用1～50当量的通式(13)表示的化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
使用酸时，可以使用相对于通式(14)表示的化合物1当量为1～10当量的盐酸、硫酸等无机酸或甲酸、乙酸、三氟乙酸、扁桃酸、酒石酸等羧酸类，或者甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸等磺酸类，磷酰氯、Amberlite IR-120(H型)等。
反应温度可以设定为-60℃～反应混合物的回流温度的范围内的任意温度，反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常可以在5分钟～100小时的范围内任意地设定。
一般来说，例如较好是相对于通式(14)表示的化合物1当量使用1～10当量的通式(13)表示的化合物，在乙醇、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷等溶剂中，根据需要使用相对于通式(14)表示的化合物1当量为1～3当量的乙酸、对甲苯磺酸和盐酸等作为酸，在0～100℃的温度范围内进行10分钟～24小时的反应。
这里所用的通式(14)表示的酮酸酯化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的公知的方法、例如日本国专利申请公报(JP2002-020366号公报)、J.Med.Chem.、2005年、48卷、3400页等中记载的方法为基准，由公知化合物容易地合成。
制造法C
[化10]
Figure BDA00003269309800511
通过使能以制造法A为基准合成的通式(15)和通式(17)[式中，R1、R4、R5、R8、R12和X表示与上述相同的含义]根据需要在碱的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如国际专利申请公报(WO2007/142308号公报)等中记载的方法进行反应，可获得通式(16)和通式(18)[式中，R1、R4、R5、R8、R12和X表示与上述相同的含义]表示的本发明化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
使用碱时，可以使用相对于通式(15)和通式(17)表示的化合物1当量为1～10当量的例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、氨基钠等碱金属氨基化物类，叔丁基锂等有机金属化合物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯等有机碱等。
反应温度可以设定为-60℃～反应混合物的回流温度的范围内的任意温度，反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常可以在5分钟～100小时的范围内任意地设定。
一般来说，例如较好是使用通式(15)和通式(17)表示的化合物1当量，在乙醇、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷等溶剂中，根据需要使用相对于通式(15)和通式(17)表示的化合物1当量为1～3当量的氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺和吡啶等作为碱，在0～100℃的温度范围内进行10分钟～24小时的反应。
制造法D
[化11]
Figure BDA00003269309800531
通过使通式(41)[式中，R1、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义，J3表示氯原子、溴原子、碘原子等]和通式(42)[式中，R2表示与上述相同的含义，J4表示二羟基硼烷等]根据需要在金属催化剂的存在下、根据需要在碱的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如国际专利申请公报(WO2010/0794432号公报)等中记载的方法进行反应，可获得通式(1)[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]表示的本发明化合物。
作为反应底物的量，相对于通式(41)表示的化合物1当量，可使用1～50当量的通式(42)表示的化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
使用碱时，可以使用相对于通式(41)和通式(42)表示的化合物1当量为1～10当量的例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、氨基钠等碱金属氨基化物类，叔丁基锂等有机金属化合物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯等有机碱等。
使用金属催化剂时，作为具体例，可例举例如Pd(OH)2等氢氧化钯催化剂，例如PdO等氧化钯催化剂，例如PdBr2、PdCl2、PdI2等卤化钯催化剂，例如乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(OCOCF3)2)等钯乙酸盐催化剂，例如Pd(RNC)2Cl2、Pd(acac)2、二乙酸双(三苯基膦)钯[Pd(OAc)2(PPh3)2]、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(NH3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、二氯双(苄腈)钯[Pd(PhCN)2Cl2]、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd[PCy3]2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(o-tolyl)3]2Cl2、Pd(cod)2Cl2、Pd(PPh3)(CH3CN)2Cl2、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)等被配体配位的钯金属配位催化剂等。
相对于通式(41)和通式(42)表示的化合物1当量，可使用1～10当量的这些金属催化剂。可使用0.01～10当量。
制造法E
[化12]
Figure BDA00003269309800541
通过使通式(43)[式中，R1、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]和通式(44)[式中，R2表示与上述相同的含义，J5表示氯原子、溴原子、碘原子等]根据需要在碱的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如Bioorganic&Medicinal Chemistry、2006年、14卷、5061页等中记载的方法进行反应，可获得通式(1)[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]表示的本发明化合物。
作为反应底物的量，相对于通式(43)表示的化合物1当量，可使用1～50当量的通式(44)表示的化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
使用碱时，可以使用相对于通式(43)和通式(44)表示的化合物1当量为1～10当量的例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等碱金属氢氧化物，乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、氨基钠等碱金属氨基化物类，叔丁基锂等有机金属化合物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯等有机碱等。
制造法F
[化13]
Figure BDA00003269309800551
通过使通式(45)[式中，R1、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如Bioorganic&Medicinal Chemistry、2006年、14卷、5061页等中记载的方法进行反应，可获得通式(1)[式中，R1、R3、R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义，J6表示氯原子、溴原子、碘原子等]表示的本发明化合物。
作为卤化试剂，可使用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、氯、溴、碘化钾、碘化钠等。
作为反应底物的量，相对于通式(45)表示的化合物1当量，可使用1～50当量的卤化试剂。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。
反应温度可以设定为-60℃～反应混合物的回流温度的范围内的任意温度，反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常可以在5分钟～100小时的范围内任意地设定。
制造法G
[化14]
通过使通式(46)[式中，R1、R3、R4、R5、R8、R12和X表示与上述相同的含义]和通式(47)[式中，R13表示与上述相同的含义]根据需要在碱的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如European Journal of Organic Chemistry、2003年、7卷、1209页和Organic Letters、2008年、10卷、1695页等中记载的方法进行反应，可获得通式(48)[式中，R1、R3、R4、R5、R8、R12、R13和X表示与上述相同的含义]表示的本发明化合物。
作为反应底物的量，相对于通式(46)表示的化合物1当量，可使用1～50当量的通式(47)表示的化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。
使用碱时，可以使用相对于通式(46)和通式(47)表示的化合物1当量为1～10当量的例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、乙酸钠等碱金属氢氧化物，乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、氨基钠等碱金属氨基化物类，叔丁基锂等有机金属化合物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯等有机碱等。
反应温度可以设定为-60℃～反应混合物的回流温度的范围内的任意温度，反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常可以在5分钟～100小时的范围内任意地设定。
一般来说，例如较好是使用通式(46)和通式(47)表示的化合物1当量，在乙醇、甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿和二氯甲烷等溶剂中，根据需要使用相对于通式(46)和通式(47)表示的化合物1当量为1～3当量的氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、乙酸钠、三乙胺和吡啶等作为碱，在0～100℃的温度范围内进行10分钟～24小时的反应。
这里所用的通式(47)表示的胺化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的公知的方法、例如J.Med.Chem.Soc、2011年、133卷、8704页等中记载的方法为基准，由公知化合物容易地合成。
制造法A、B、C、D、E、F和G中，反应结束后的反应混合物可以进行直接浓缩、溶解于有机溶剂、水洗后浓缩、或者投入冰水中用有机溶剂萃取后浓缩之类的常规的后处理，得到目标的本发明化合物。此外，需要纯化时，可通过重结晶、柱色谱、薄层色谱、液相色谱分离等任意的纯化方法进行分离、纯化。
制造法B中使用的通式(13)表示的化合物例如可以如下所述合成。
反应式1
[化15]
Figure BDA00003269309800581
即，通过使通式(19)[式中，R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]表示的公知的取代胺和通式(20)[式中，k1和k2表示氢原子、三氯甲基、环己基、苯基、对氰基苯基、乙氧基羰基等，Boc表示叔丁氧基羰基]根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂、通过文献记载的公知的方法、例如Tetrahedron Lett.,1989年、39号、6845页等中记载的方法进行反应，可获得通式(13)[式中，R4、R5、R8和X表示与上述相同的含义]表示的化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
这里所用的通式(19)表示的化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的公知的方法、例如Journal of Medicinal Chemistry,2009年、52卷、3982页、Chem.Commun.,2001年、1792页、Synthesis2000年、12卷、1709页等中记载的方法为基准容易地合成。
此外，这里所用的通式(20)表示的化合物能以Journal of MedicinalChemistry,2009年、52卷、1471页[52(5),1471-1476;2009]、国际专利申请公报(WO2008/073987号公报)等中记载的方法为基准，由公知化合物容易地合成。
或者，制造法B中使用的通式(13)能以J.Chem.Soc.,Chem.Commun.、1986年、176页、J.Chem.Soc.,Chem.Commun.、1983年、1040页等中记载的方法为基准，例如如下所述合成。
反应式2
[化16]
即，通过使通式(22)表示的三甲基乙酸乙酯和通式表示的苯基格氏试剂根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，制成通式(23)表示的醇化合物后，将其卤化成通式(24)表示的卤化化合物，使其与肼反应，从而可获得通式(25)表示的肼化合物。
通过使这里所得的通式(25)表示的肼化合物和通式(26)表示的羰基化合物根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，制成通式(27)表示的肼化合物后，使其与通式(28)表示的卤化化合物根据需要在碱的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，制成通式(29)表示的肼化合物，在酸的存在下根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，从而可获得通式(30)表示的肼化合物。
通过使这里所得的通式(30)表示的肼化合物在酸的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，可获得通式(13)表示的肼化合物。
使用溶剂时，作为所使用的溶剂，只要不阻碍反应的进行就没有特别限制，可例举例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，己烷、庚烷等脂肪族烃类，环己烷等脂环族烃类，氯苯、二氯苯等芳香族卤代烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等脂肪族卤代烃类，乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类，乙酸乙酯、丙酸乙酯等酯类，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺等胺类，吡啶、甲基吡啶等吡啶类，甲醇、乙醇、乙二醇等醇类，乙腈、二甲亚砜、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮及水等。这些溶剂既可以单独使用，也可以将其中的2种以上混合使用。
使用碱时，可以使用相对于通式(27)表示的化合物1当量为1～10当量的例如氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类，二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、氨基钠等碱金属氨基化物类，叔丁基锂等有机金属化合物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐，三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、咪唑、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯等有机碱等。
使用酸时，可以使用相对于通式(29)和通式(30)表示的化合物1当量为1～10当量的盐酸、硫酸等无机酸或甲酸、乙酸、三氟乙酸、扁桃酸、酒石酸等羧酸类，或者甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸等磺酸类，磷酰氯、Amberlite IR-120(H型)等。
反应温度可以设定为-60℃～反应混合物的回流温度的范围内的任意温度，反应时间根据反应底物的浓度、反应温度而变化，通常可以在5分钟～100小时的范围内任意地设定。
这里所用的通式(22)表示的化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的酯化合物类的常规合成方法为基准合成。
这里所用的通式(26)表示的化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的羰基化合物类的常规合成方法为基准合成。
这里所用的通式(28)表示的化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的卤化化合物类的常规合成方法为基准合成。
或者，制造法B中使用的通式(12)能以J.Am.Chem.Soc.、1958年、80卷、6562页等中记载的方法为基准，例如如下所述合成。
反应式3
[化17]
Figure BDA00003269309800611
即，通过使肼和通式(26)表示的羰基化合物根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，制成通式(31)表示的肼化合物后，使其与通式(32)表示的格氏试剂反应，从而可获得通式(33)表示的肼化合物。
通过使这里所得的通式(33)表示的肼化合物在酸的存在下、根据需要使用对该反应呈惰性的溶剂进行反应，可获得通式(13)表示的肼化合物。
这里所用的通式(26)表示的化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的羰基化合物类的常规合成方法为基准合成。
这里所用的通式(32)表示的化合物中的某些化合物是公知化合物，一部分可作为市售商品获得。除此以外的化合物也能以文献记载的格氏试剂类的常规合成方法为基准合成。
上述各反应中，通过在反应结束后进行常规的后处理，可获得作为原料化合物的各制造中间体。
此外，通过这些方法制成的各制造中间体也可以不经分离、纯化而分别直接用于后续工序的反应。
作为本发明所包含的化合物，具体可例举例如表2～表15所示的化合物。这里，表2～表15的化合物是用于例举的化合物，本发明不局限于这些化合物。
另外，Et的记载表示乙基，下面同样地，n-Pr和Pr-n表示正丙基，i-Pr和Pr-i表示异丙基，c-Pr和Pr-c表示环丙基，n-Bu和Bu-n表示正丁基，s-Bu和Bu-s表示仲丁基，i-Bu和Bu-i表示异丁基，t-Bu和Bu-t表示叔丁基，c-Bu和Bu-c表示环丁基，n-Pen和Pen-n表示正戊基，c-Pen和Pen-c表示环戊基，n-Hex和Hex-n表示正己基，c-Hex和Hex-c表示环己基，Ph表示苯基。
表中，以A001～A044表示的芳香族杂环分别表示下述结构；
[化18]
Figure BDA00003269309800631
[化19]
Figure BDA00003269309800641
[化20]
表中，以A051～A068表示的脂肪族杂环表示下述结构；
[化21]
表中，以A101～A107表示的部分饱和杂环分别表示下述结构。
[化22]
表2
表中，表示取代基R21和R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应。
[化23]
Figure BDA00003269309800681
[化24]
Figure BDA00003269309800691
[化25]
Figure BDA00003269309800701
Figure BDA00003269309800702
Figure BDA00003269309800711
Figure BDA00003269309800721
表2(续)
Figure BDA00003269309800731
表2(续)
Figure BDA00003269309800732
Figure BDA00003269309800741
Figure BDA00003269309800751
表2(续)
Figure BDA00003269309800752
Figure BDA00003269309800761
Figure BDA00003269309800771
表2(续)
Figure BDA00003269309800772
Figure BDA00003269309800781
表2(续)
Figure BDA00003269309800782
Figure BDA00003269309800792
表2(续)
Figure BDA00003269309800821
表2(续)
Figure BDA00003269309800822
Figure BDA00003269309800831
表2(续)
Figure BDA00003269309800841
Figure BDA00003269309800851
表2(续)
Figure BDA00003269309800852
Figure BDA00003269309800861
Figure BDA00003269309800871
表2(续)
Figure BDA00003269309800872
Figure BDA00003269309800881
表3
表中，表示取代基R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化26]
[化27]
Figure BDA00003269309800901
[化28]
Figure BDA00003269309800911
Figure BDA00003269309800912
Figure BDA00003269309800921
Figure BDA00003269309800931
表3(续)
Figure BDA00003269309800932
表3(续)
Figure BDA00003269309800942
Figure BDA00003269309800951
表3(续)
Figure BDA00003269309800971
Figure BDA00003269309800981
表3(续)
Figure BDA00003269309800982
Figure BDA00003269309800991
表3(续)
Figure BDA00003269309801011
表3(续)
Figure BDA00003269309801012
Figure BDA00003269309801021
Figure BDA00003269309801031
表3(续)
Figure BDA00003269309801032
Figure BDA00003269309801041
表4
表中，表示取代基R21的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化29]
Figure BDA00003269309801051
[化30]
[化31]
Figure BDA00003269309801071
Figure BDA00003269309801072
Figure BDA00003269309801081
Figure BDA00003269309801091
表4(续)
Figure BDA00003269309801092
Figure BDA00003269309801101
表4(续)
Figure BDA00003269309801102
Figure BDA00003269309801111
Figure BDA00003269309801121
表4(续)
Figure BDA00003269309801122
Figure BDA00003269309801131
Figure BDA00003269309801141
表4(续)
Figure BDA00003269309801142
表4(续)
Figure BDA00003269309801152
Figure BDA00003269309801161
Figure BDA00003269309801171
表4(续)
Figure BDA00003269309801181
Figure BDA00003269309801191
表4(续)
Figure BDA00003269309801201
表5
表中，“－”的表述表示无取代。
[化32]
Figure BDA00003269309801211
[化33]
Figure BDA00003269309801221
[化34]
Figure BDA00003269309801231
Figure BDA00003269309801232
Figure BDA00003269309801241
Figure BDA00003269309801251
表5(续)
Figure BDA00003269309801252
Figure BDA00003269309801261
表5(续)
Figure BDA00003269309801262
Figure BDA00003269309801271
Figure BDA00003269309801281
表5(续)
Figure BDA00003269309801282
Figure BDA00003269309801291
Figure BDA00003269309801301
表5(续)
Figure BDA00003269309801302
Figure BDA00003269309801311
表5(续)
Figure BDA00003269309801312
Figure BDA00003269309801321
表6
表中，表示取代基R11、R21和R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应。
[化35]
Figure BDA00003269309801332
Figure BDA00003269309801341
Figure BDA00003269309801351
表6(续)
表7
表中，表示取代基R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化36]
Figure BDA00003269309801361
Figure BDA00003269309801371
表8
表中，表示取代基R21和R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化37]
Figure BDA00003269309801381
Figure BDA00003269309801382
Figure BDA00003269309801391
表8(续)
Figure BDA00003269309801402
Figure BDA00003269309801411
表9
表中，表示取代基R21和R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应。
[化38]
Figure BDA00003269309801412
[化39]
Figure BDA00003269309801421
[化40]
Figure BDA00003269309801431
Figure BDA00003269309801432
Figure BDA00003269309801441
表9(续)
Figure BDA00003269309801452
Figure BDA00003269309801461
表9(续)
Figure BDA00003269309801462
Figure BDA00003269309801471
Figure BDA00003269309801481
表9(续)
Figure BDA00003269309801482
Figure BDA00003269309801501
表9(续)
Figure BDA00003269309801502
Figure BDA00003269309801511
表9(续)
Figure BDA00003269309801512
Figure BDA00003269309801521
Figure BDA00003269309801531
表9(续)
Figure BDA00003269309801532
Figure BDA00003269309801541
Figure BDA00003269309801551
表9(续)
Figure BDA00003269309801552
Figure BDA00003269309801561
表9(续)
Figure BDA00003269309801571
表9(续)
Figure BDA00003269309801582
Figure BDA00003269309801591
表10
表中，表示取代基R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化41]
Figure BDA00003269309801601
[化42]
Figure BDA00003269309801611
[化43]
Figure BDA00003269309801621
Figure BDA00003269309801622
Figure BDA00003269309801631
Figure BDA00003269309801641
表10(续)
表10(续)
Figure BDA00003269309801652
Figure BDA00003269309801661
Figure BDA00003269309801671
表10(续)
Figure BDA00003269309801672
Figure BDA00003269309801681
Figure BDA00003269309801691
表10(续)
Figure BDA00003269309801701
表10(续)
Figure BDA00003269309801702
表11
表中，表示取代基R21的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化44]
Figure BDA00003269309801731
[化45]
Figure BDA00003269309801742
Figure BDA00003269309801751
Figure BDA00003269309801761
表11(续)
Figure BDA00003269309801781
表11(续)
Figure BDA00003269309801791
表11(续)
Figure BDA00003269309801792
Figure BDA00003269309801801
Figure BDA00003269309801811
表11(续)
Figure BDA00003269309801812
Figure BDA00003269309801821
Figure BDA00003269309801831
表11(续)
Figure BDA00003269309801832
表12
表中，“－”的表述表示无取代。
[化46]
Figure BDA00003269309801851
[化47]
Figure BDA00003269309801861
Figure BDA00003269309801862
Figure BDA00003269309801871
Figure BDA00003269309801881
表12(续)
Figure BDA00003269309801882
Figure BDA00003269309801891
Figure BDA00003269309801901
表12(续)
Figure BDA00003269309801902
Figure BDA00003269309801911
表12(续)
Figure BDA00003269309801921
Figure BDA00003269309801931
表12(续)
Figure BDA00003269309801932
Figure BDA00003269309801941
表13
表中，表示取代基R11、R21和R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应。
[化48]
Figure BDA00003269309801942
Figure BDA00003269309801943
Figure BDA00003269309801951
Figure BDA00003269309801961
表13(续)
Figure BDA00003269309801962
Figure BDA00003269309801973
表14
表中，表示取代基R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化49]
Figure BDA00003269309801971
Figure BDA00003269309801972
Figure BDA00003269309801981
表15
表中，表示取代基R21和R81的取代位置的编号分别与下述结构式中记载的编号的位置相对应，“－”的表述表示无取代。
[化50]
表15(续)
Figure BDA00003269309802012
Figure BDA00003269309802021
实施例
下面，对作为实施例的本发明化合物的合成例、试验例进行具体阐述，从而对本发明进行更详细的说明，但本发明不局限于这些实施例。
以下合成例中得到的化合物的鉴定通过质子核磁共振(1H NMR)来进行。化学位移值(δ值)使用四甲基硅烷(Me4Si)作为标准物质。
〔合成例〕
合成例1
4-(4-己基苯基)-3-异丙基-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇(本发明化合物No.3-07)
工序1：
三苯基(叔丁氧基羰基亚氨基)正膦的合成
使25g(0.19mol)肼基甲酸叔丁酯溶解于80mL乙酸和160mL水，在冰冷下少量逐次分开添加15g(0.22mol)亚硝酸钠。在冰冷下搅拌30分钟后，用250mL异丙醚萃取，有机层依次用200mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用100mL饱和食盐水洗涤1次。有机层用无水硫酸钠脱水、干燥，进行过滤，得到肼基甲酸叔丁酯的乙醚溶液。
在冰冷下在如上所述得到的肼基甲酸叔丁酯的乙醚溶液中少量逐次添加49.6g(0.189mol)三苯膦，在室温下搅拌1小时后，滤取析出的固体。所得固体用200mL己烷洗涤后，在减压下干燥，从而以白色晶体的形式得到目标产物67g。
工序2：
3-(三氯甲基)-1,2-哑嗪(oxaziridine)-2-羧酸叔丁酯的合成
使20.0g(53.0mol)三苯基(叔丁氧基羰基亚氨基)正膦悬浮于80mL甲苯，添加8.84g(60.0mmol)无水氯醛，于120℃加热回流4小时。放冷后，添加300mL己烷，滤除生成的白色固体，在减压下浓缩滤液，得到茶色液体。使其溶解于200mL氯仿，在冰冷下同时添加冰冷的3.74g(50.0mmol)碳酸钾的水20mL溶液和冰冷的4.94g(15mmol)OXONE(2KHSO5·KHSO4·K2SO4、由杜邦公司(デュポン社)提供)的水40mL溶液，搅拌1小时，重复上述操作3次。除去水层后，在冰冷下同时添加同样的碳酸钾水溶液和OXONE水溶液，搅拌1小时，重复上述操作3次。再次除去水层后，在冰冷下同时添加同样的碳酸钾水溶液和OXONE水溶液，搅拌1小时，重复上述操作3次。除去水层，在冰冷下同时添加冰冷的11.2g(150mmol)碳酸钾的水60mL溶液和冰冷的14.8g(45mmol)OXONE的水120mL溶液，搅拌1小时。除去水层后，在冰冷下同时添加同样的碳酸钾水溶液和OXONE水溶液，搅拌1小时。再次除去水层后，在冰冷下同时添加同样的碳酸钾水溶液和OXONE水溶液，搅拌1小时。除去水层后，将氯仿层用无水硫酸钠脱水、干燥，过滤后，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用己烷－乙酸乙酯{100:0(体积比，下同)～80:20}洗脱，以淡黄色油的形式得到目标产物10.3g。
工序3：
2-氯-N-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)乙酰胺的合成
使8.21g(50mmol)2-甲基-1-对甲苯基丙-2-醇和12.0mL乙酸溶解于11.3g(0.15mol)氯乙腈，在冰冷下添加12.0mL(0.15mol)硫酸。在室温下搅拌5小时后，将反应液注入到200mL冰水中，用异丙醚萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠脱水、干燥，过滤后，将滤液减压浓缩，从而以白色晶体的形式得到目标产物10.8g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.11(d,J=7.7Hz,2H),7.03(d,J=8.3Hz,2H),6.24(br,1H),3.94(s,2H),2.98(s,2H).2.33(s,3H),1.37(s,6H)ｚｚ
工序4：
2-甲基-1-对甲苯基丙-2-胺的合成
使6.24g(26.0mmol)2-氯-N-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)乙酰胺和1.98g(26.0mmol)硫脲溶解于50mL乙醇，在室温下滴加10.2mL乙酸。于85℃搅拌3小时后，将生成的白色悬浊液放冷，添加300mL水稀释。用20重量％氢氧化钠水溶液使反应液呈碱性后，用己烷萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层减压浓缩，从而以黄绿色液体的形式得到目标产物4.04g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.02-7.13(m,4H),2.61(s,2H),2.33(s,3H).1.18(br,2H),1.16(s,6H)
工序5：
2-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)肼羧酸叔丁酯的合成
使另行制备的2.40g(14.7mmol)2-甲基-1-对甲苯基丙-2-胺溶解于20mL二氯甲烷，在冰冷下添加溶解于10mL二氯甲烷的另行制备的2.60g(10.0mmol)3-(三氯甲基)-1,2-哑嗪-2-羧酸叔丁酯。在冰冷下搅拌30分钟、在室温下搅拌1小时后，在减压下除去二氯甲烷。所得残渣用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用己烷－乙酸乙酯(100:0～0:100)洗脱，以无色晶体的形式得到目标产物1.61g。
工序6：
2-(4-己基苯基)-1-吗啉乙硫酮的合成
使5.0g(25mmol)1-(4-己基苯基)乙酮溶解于2.13g(24.5mmol)吗啉，添加1.33g(41.6mmol)硫，于115℃加热回流5小时。反应结束后，恢复至室温，添加甲醇，滤取以晶体形式析出的反应生成物，洗涤，干燥，以淡黄色晶体的形式得到目标产物4.50g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.11～7.26(m,4H),4.3～4.5(m,4H),3.6～3.9(m,4H)3.35～3.48(m,2H),2.55～2.60(m,2H),1.51～1.70(m,2H),1.23～1.42(m,6H),0.82～1.01(m,3H)
工序7：
2-(4-己基苯基)乙酸的合成
使12.0g(39.3mmol)1-(4-己基苯基)乙酮溶解于23.6g(393mmol)冰醋酸，添加4.95g(275mmol)水和5.79g(58.9mmol)硫酸，于150℃加热回流6.5小时。反应结束后，用400mL水稀释，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸镁脱水、干燥后，进行过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用乙酸乙酯:己烷(1:20～1:4)洗脱，以白色晶体的形式得到目标产物5.74g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.08～7.21(m,4H),3.61(s,2H),2.55～2.61(m,2H),1.51～1.67(m,2H),1.20～1.41(m,6H),0.86～0.90(m,3H)
工序8：
2-(4-己基苯基)乙酸乙酯的合成
使5.5g(25mmol)2-(4-己基苯基)乙酸溶解于11mL乙醇，添加1.1g(11.2mmol)硫酸，于60℃搅拌1小时。添加冷却的碳酸钠饱和水溶液(100ml)停止反应后，用乙酸乙酯萃取反应溶液。所得有机层用无水硫酸镁脱水、干燥后，进行过滤，在减压下浓缩，以淡黄色油的形式得到目标产物5.68g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.06～7.22(m,4H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.57(s,2H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),1.50～1.65(m,2H),1.1～1.4(m,6H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),0.82～0.92(m,3H)
工序9：
2-(4-己基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯的合成
在氮气气氛下使6.0g(24mmol)2-(4-己基苯基)乙酸乙酯溶解于130mL脱水四氢呋喃，冷却至-60℃。在该溶液中添加31.8mL(36.2mmol)二异丙基氨基锂的己烷/四氢呋喃1.14M溶液，升温至0℃后，搅拌1小时。再次冷却至-60℃后，添加3.6g(34mmol)异丁酰氯，在-60℃～室温下搅拌15小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)停止反应后，用乙酸乙酯萃取反应溶液，所得有机层用无水硫酸镁脱水、干燥后，进行过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用乙酸乙酯:己烷(0:100～1:9)洗脱，以淡黄色油的形式得到目标产物5.39g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.11～7.33(m,4H),4.84(s,1H),4.19(d,J=7.1Hz,2H),2.67～2.81(m,1H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),1.50～1.71(m,2H),1.22～1.42(m,6H),1.27(d,J=7.1Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.01(d,J=6.8Hz,3H),0.81～0.95(m,3H)
工序10：
4-(4-己基苯基)-3-异丙基-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇(本发明化合物No.3-07)的合成
使200mg(0.72mmol)2-(2-苯基丙-2-基)肼羧酸叔丁酯溶解于3mL二氯甲烷，添加251mg(1.3mmol)对甲苯磺酸一水合物，在室温下搅拌23小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)使反应溶液呈碱性，将分液而得的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行过滤，在减压下浓缩。使所得残渣溶解于0.80mL甲苯和35μL乙酸，添加另行制备的226mg(0.71mmol)2-(4-己基苯基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，于90℃搅拌8小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠脱水、干燥，过滤后，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用己烷－乙酸乙酯(1:20～1:3)洗脱，以淡黄色固体的形式得到目标产物130mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.18～7.42(m,4H),7.00(s,4H),3.21(s,2H),3.16(sep,J=7.2Hz,1H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.62(s,6H),1.54～1.58(m,2H),1.26～1.36(m,6H),1.07(d,J=7.2Hz,6H),0.87～0.92(m,3H)
合成例2
1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮(本发明化合物No.3-16)
工序1：
1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-2-(丙-2-亚基)肼的合成
使4-甲基-3-戊烯-2-酮腙(Acetone azine)(1.50g,13.4mmol)溶解于10mL乙醚，添加32mL(19.2mmol)苄基溴化镁0.6M四氢呋喃溶液，于45℃搅拌24小时。添加饱和氯化铵水溶液(100ml)停止反应后，用乙酸乙酯萃取反应溶液，所得有机层用无水硫酸镁脱水、干燥后，进行过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用己烷－乙酸乙酯(9:1～6:1)洗脱，以淡黄色油的形式得到目标产物710mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.03～7.28(m,5H),4.2～4.4(m,1H),2.78(s,2H),1.99(s,3H),1.62(s,3H),1.18(s,6H)
工序2：
1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5(4H)-酮(本发明化合物No.3-16)的合成
使500mg(2.45mmol)1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-2-(丙-2-亚基)肼溶解于3.0mL冰醋酸，添加429mg(2.23mmol)3-氧代-3-苯基丙酸乙酯，于100℃搅拌4小时。恢复至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中和。反应溶液用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水硫酸钠脱水、干燥后，进行过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱纯化，该硅胶柱色谱中用己烷－乙酸乙酯(100:1～9:1)洗脱，以淡橙色固体的形式得到目标产物330mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.12～7.62(m,10H),3.59(s,2H),3.19(s,2H),1.59(s,6H)
合成例3
3-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(本发明化合物No.3-04)的合成
工序1：
2,2-二甲基-3-苯基丙酸的合成
使六甲基二硅氮烷(34g,0.21mol)溶解于四氢呋喃(280mL)，于-78℃滴加1.67M的正丁基锂己烷溶液(127mL,0.21mol)后，用1小时的时间升温至0℃。将反应液再次冷却至-78℃，滴加异丁酸苄酯(25g,0.14mol)的四氢呋喃(70mL)溶液，于-78℃搅拌1小时。在该温度下进一步滴加三甲基氯硅烷(36mL,0.12mol)，搅拌1小时后，升温至室温，然后继续搅拌19小时。反应结束后，将该反应溶液在减压下蒸除部分溶剂，在所得白色悬浊液中添加己烷(200mL)后，在氮气气氛下进行硅藻土过滤，除去该反应液中的白色固体。在减压下蒸除滤液，将所得淡黄色油于100℃加热2小时，从而得到茶色油。在所得茶色油中添加1M盐酸10mL，于60℃搅拌4小时后，用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(100mL×2)、氯仿(100mL×2)萃取。将所得有机相浓缩，用中压硅胶柱色谱(硅胶80g、乙酸乙酯100％)纯化，以白色晶体的形式得到目标产物8.41g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.20-7.30(m,3H),7.16(d,J=7.1Hz,2H),2.89(s,2H),1.21(s,6H)
工序2：
2,2-二甲基-3-苯基丙酰氯的合成
在室温下向2,2-二甲基-3-苯基丙酸(4.0g,0.023mol)中少量逐次添加亚硫酰氯(2.97g,0.025mol)，于70℃搅拌3小时。在室温下进一步搅拌15小时后，将反应溶液分馏(113-115℃、5mmHg)，从而以无色液体的形式得到目标产物2.89g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.20-7.30(m,3H),7.18(d,J=7.1Hz,2H),2.97(s,2H),1.28(s,6H)
工序3：
4,4-二甲基-3-氧代-5-苯基戊酸乙酯的合成
在3-氧代丁酸乙酯(1.09g,8.3mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中添加无水氯化镁(158mg,1.66mmol)后，将反应液冷却至0℃，添加吡啶(1.34mL,16.6mmol)，搅拌30分钟。在该温度下添加2,2-二甲基-3-苯基丙酰氯(1.64g,8.3mmol)，进一步搅拌30分钟后，升温至室温，搅拌20小时。在减压下蒸除二氯甲烷后，添加乙醇(2mL)，在室温下放置2天。然后，进一步添加甲苯(2mL)，于60℃继续放置5小时。反应结束后，将该反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将所得有机层在减压下蒸除溶剂，所得茶色油用中压硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:19～1:9)纯化，从而以淡褐色油的形式得到目标产物370mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.18-7.32(m,3H),7.10(d,J=7.1Hz,2H),4.18(q,J=7.1Hz,3H),3.46(s,2H),2.83(s,2H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),1.15(s,6H)
工序4：
3-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(本发明化合物No.3-04)的合成
使2-(2-苯基丙-2-基)肼羧酸叔丁酯(250mg,1.00mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，添加对甲苯磺酸一水合物(0.40g,2.1mmol)，在室温下搅拌16小时。搅拌结束后，将该反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，从而停止反应。分液后得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。使所得残渣溶解于甲苯(3.0mL)、乙酸(70μL)，添加4,4-二甲基-3-氧代-5-苯基戊酸乙酯(248mg,1.00mmol)，于90℃搅拌3小时。反应结束后，放冷至室温，然后添加乙酸乙酯。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:9～3:7)纯化，以褐色油的形式得到目标产物42mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.15-7.34(m,8H),6.98-7.10(m,2H),3.08(s,2H),2.79(s,2H).,1.84(s,6H),1.18(s,6H)
合成例4
5-甲氧基-3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑(本发明化合物No.3-13)和5-甲氧基-4-甲基-3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑(本发明化合物No.3-14)的合成
使3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇(83mg,0.30mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在室温下添加55重量％氢化钠(分散在矿物油中)(26mg,0.60mmol)。在室温下搅拌1小时后，滴加碘甲烷(18μL,0.30mmol)，再在该温度下继续搅拌18小时。在该反应溶液中添加水，停止反应，然后用乙酸乙酯(10mL×2次)萃取。所得有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶12g、己烷100％)纯化，分别以无色固体的形式得到5-甲氧基-3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑35mg、以无色油的形式得到5-甲氧基-4-甲基-3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑10mg。
5-甲氧基-3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.83(d,J=7.4Hz,2H),7.38(t,J=7.4Hz,2H),7.15-7.33(m,4H),7.08(d,J=7.1Hz,2H),5.91(s,1H),3.60(s,3H),1.98(s,6H)
5-甲氧基-4-甲基-3-苯基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.73(d,J=7.4Hz,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.16-7.36(m,4H),3.16(s,3H),2.10(s,3H),1.98(s,6H)
合成例5
1-(1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5(4H)-酮(本发明化合物No.3-12)的合成
在1-(2,2-二甲基-1,1-二苯基丙基)-2-(丙-2-亚基)肼(147mg,0.500mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中于－78℃滴加1.61M的正丁基锂己烷溶液(0.37mL,0.60mmol)，在该温度下搅拌1小时后，滴加对溴苄基溴(125mg,0.50mmol)。在该温度下继续搅拌1小时后，升温至室温，进一步在室温下搅拌18小时。在该反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，停止反应，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。在减压下浓缩所得有机层。使所得残渣溶解于2mL乙醇，添加三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌24小时。搅拌结束后，在该反应溶液中进一步添加浓盐酸(3mL)，于80℃搅拌5小时。搅拌结束后，将该反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。使所得残渣溶解于甲苯(3.0mL)和乙酸(70μL)，添加异丁酰乙酸甲酯(72mg,0.50mmol)，于90℃搅拌3小时。放冷至室温后，将该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:9～3:7)纯化，以褐色油的形式得到目标产物15mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.35(d,J=8.6Hz,2H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),3.14(s,2H),3.06(s,2H),2.59(sep,J=6.8Hz,1H),1.50(s,6H),1.10(d,J=7.1Hz,6H)
合成例6
5-羟基-3-异丙基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(本发明化合物No.4-27)的合成
使3-异丙基-1-(2-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(1.22g,5.00mmol)和氢氧化钙(435mg,7.50mmol)悬浮于二噁烷(20mL)，加热至45℃，搅拌1小时。搅拌结束后，放冷至室温，然后在该反应溶液中滴加氯甲酸乙酯(597mg,5.50mmol)后，于90℃搅拌6小时。反应结束后，将所得淡褐色悬浊液投入冰冷的3M盐酸中，然后用氯仿(20mL×5次)萃取。所得有机相用0.06M盐酸(50mL×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶40g、乙酸乙酯:己烷=1:19～1:9)纯化，以黄色油的形式得到目标产物650mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ9.71(s,1H),7.13-7.33(m,3H).,7.05-7.12(m,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.23(sep,J=6.9Hz,1H),1.94(s,6H),1.36(t,7.3Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)
合成例7
2-(5-氧代-1-(2-苯基丙-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(本发明化合物No.4-01)的合成
使2-(2-苯基丙-2-基)肼羧酸叔丁酯(250mg,1.00mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，添加对甲苯磺酸一水合物(0.40g,2.1mmol)，在室温下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液使反应溶液呈碱性，将分液后得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。使所得残渣溶解于甲苯(2.0mL)和乙酸(70μL)，添加1,3-丙酮二羧酸二甲酯(174mg、1.00mmol)，于90℃搅拌3小时，再于105℃搅拌3小时。反应结束后，放冷至室温，将该反应溶液用乙酸乙酯稀释。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:9～3:7)纯化，以白色固体的形式得到目标产物96.3mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.18-7.34(m,5H),3.75(s,3H),3.48(s,2H),3.41(s,2H),1.87(s,6H)
合成例8
4-溴-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(本发明化合物No.3-47)的合成
使3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(1.2g,4.6mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)，添加N-溴琥珀酰亚胺(908mg,5.10mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应溶液用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣通过己烷悬浮洗涤进行纯化，以淡蓝色固体的形式得到目标产物1.26g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.06-7.29(m,5H),4.64(s,1H),3.12(d,J=13.4Hz,1H),3.03(d,J=13.4Hz,1H),2.73-2.88(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H)
合成例9
4-(5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(本发明化合物No.4-23)的合成
在4-溴-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基苯甲酸酯(360mg,0.82mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(4.8ml)溶液中添加4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(164mg,0.911mmol)、四(三苯基膦)钯(80mg,0.07mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.6ml)，在氮气气氛下于86℃搅拌16小时。反应结束后，在减压下蒸除1,2-二甲氧基乙烷后，用二氯甲烷萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:20～1:4)纯化，以淡黄色固体的互变异构体混合物的形式得到目标产物100mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ8.0-8.1(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.15-7.3(m,3H),7.05-7.15(m,2H),6.37(br,1H),3.92(s,3H),3.27(s,2H),3.12-3.19(m,1H),1.65(s,6H),1.08(d,J=7.2Hz,6H)
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ8.0-8.1(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.15-7.3(m,3H),7.05-7.15(m,2H),4.2-4.3(m,1H),3.92(s,3H),3.1-3.2(m,2H),2.35-2.5(m,1H),1.65(s,6H),0.95-1.05(m,6H)
合成例10
(5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲酮(本发明化合物No.4-71)
工序1：
4-溴-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基苯甲酸酯的合成
使4-溴-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5(4H)-酮(3.00g,8.90mmol)溶解于39mL四氢呋喃，在冰浴中冷却至0℃，依次滴加1.80g(17.8mmol)三乙胺、1.38g(9.82mmol)苯甲酰氯，在氮气气氛下在室温下搅拌3小时。添加蒸馏水停止反应后，用乙酸乙酯萃取反应溶液，所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:20)纯化，以黄色油的形式得到目标产物3.34g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.98-8.05(m,2H),7.62-7.70(m,1H),7.44-7.56(m,2H),7.18-7.26(m,3H),6.78-6.88(m,2H),3.07(s,2H),2.92-3.06(m,1H),1.56(s,6H),1.29(d,J=6.9Hz,6H)
工序2：
(5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲酮(本发明化合物No.4-71)的合成
使1.60g(3.63mmol)4-溴-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基苯甲酸酯溶解于16mL四氢呋喃，用致冷剂(丙酮/干冰)冷却至-60℃，滴加1.63M正丁基锂/正己烷溶液2.60ml(4.24mmol)，在氮气气氛下于72℃搅拌4小时。添加蒸馏水停止反应后，用乙酸乙酯萃取反应溶液，所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱(硅胶12g、乙酸乙酯:己烷=1:20)纯化，以黄色油的形式得到目标产物520mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.15-7.63(m,8H),6.90-6.98(m,2H),3.17(s,2H),2.60-2.74(m,1H),1.64(s,6H),0.96(d,J=6.9Hz,6H)
合成例11
4-(4-己基苯基)-5-羟基-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(本发明化合物No.4-86)
工序1：
4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
使152mg(0.329mol)4-(4-己基苯基)-5-羟基-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶解于1.6mL N,N-二甲基甲酰胺，在冰冷下依次添加26mg(0.65mmol)60重量％氢化钠(分散在矿物油中)、0.050mL(0.66mmol)氯甲基甲基醚，在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物用乙醚稀释，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，得到目标产物(粗收量174mg)。
工序2：
4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸的合成
使4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(138mg)溶解于2mL四氢呋喃和0.7mL甲醇，添加5M氢氧化钠水溶液0.27mL(1.4mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，得到目标产物(粗收量142mg)。
工序3：
4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
使4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(142mg)溶解于1.4mL乙醇，添加纯度90％的(4.6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉
Figure BDA00003269309802141
氯化物125mg(0.407mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加氨的2M乙醇溶液0.54mL(1.1mmol)，继续搅拌1.5小时。反应结束后，在减压下蒸除溶剂后，添加乙酸乙酯，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，以白色无定形物质的形式得到化合物5(粗收量171mg)。
工序4：
4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈
使4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺171mg溶解于2mL二氯甲烷，添加0.3mL(2mmol)三乙胺。在冰浴中冷却至0℃，滴加0.080mL(0.72mmol)三氯乙酰氯，在室温下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应混合物中添加二氯甲烷后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，得到目标产物(粗收量266mg)。
工序5：
4-(4-己基苯基)-5-羟基-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈(本发明化合物No.4-86)的合成
使4-(4-己基苯基)-5-(甲氧基甲氧基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲腈266mg溶解于4mL四氢呋喃和0.8mL甲醇，添加4M盐酸二噁烷溶液(0.70mL,2.8mmol)，在室温下搅拌14小时。反应结束后，在减压下蒸除部分溶剂，过滤分离反应混合物中析出的晶体，所得晶体用异丙醚洗涤。将异丙醚溶液与滤液合并，在减压下浓缩，所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶10g、乙酸乙酯:己烷=0:100～20:80)纯化，以白色固体的形式得到目标产物88.1mg。
熔点140-142℃
合成例12
1-(5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙酮O-甲基肟(本发明化合物No.4-89)
在150mg(0.50mmol)1-(5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-1-苯基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)乙酮中添加209mg(2.50mmol)甲氧基胺盐酸盐和286mg(3.49mmol)乙酸钠、1.3ml蒸馏水和1.3ml乙醇，在室温下搅拌16小时。反应结束后，反应溶液用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱(硅胶4g、乙酸乙酯:己烷=1:99)纯化，以橙色油的形式得到目标产物70mg。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.12-7.22(m,3H),6.84-6.95(m,2H),3.87(s,3H),3.16(s,2H),2.98-3.12(m,1H),2.25(s,3H),1.57(s,6H),1.21(d,J=6.8Hz,6H)
合成例13
4-(4-己基苯基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇(本发明化合物No.4-90)
工序1：3-(二甲基氨基)-2-(4-己基苯基)丙烯酸乙酯的合成
使0.50g(2.0mmol)2-(4-己基苯基)乙酸乙酯溶解于7mL N,N-二甲基甲酰胺，添加0.31mL(2.3mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，于60℃搅拌18小时。搅拌结束后，进一步添加0.65mL(4.9mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，于60℃搅拌24小时。反应结束后，在反应混合物中添加乙醚后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥、过滤，在减压下浓缩，以褐色液体的形式得到目标产物。
工序2：
4-(4-己基苯基)-1-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)-1H-吡唑-5-醇(本发明化合物No.4-90)的合成
使0.50g(1.8mmol)3-(二甲基氨基)-2-(4-己基苯基)丙烯酸乙酯和2-(2-甲基-1-对甲苯基丙-2-基)肼羧酸叔丁酯溶解于2mL乙酸，于90℃搅拌24小时。搅拌结束后，进一步添加0.5mL乙酸，继续搅拌48小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温后，添加乙醚，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶30g、乙酸乙酯:己烷=0:100～35:65)纯化。所得固体用异丙醚洗涤，以白色固体的形式得到目标产物164mg。
熔点149-151℃
合成例14
2-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)肼羧酸叔丁酯的合成
工序1：
1-(2-叠氮基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)苯的合成
在25g(0.12mol)4-三氟甲基苯基乙酸中添加300mL乙醇、浓硫酸(95％、5mL)，于40℃搅拌16小时。反应结束后，在减压下蒸除乙醇，用乙酸乙酯稀释后，依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。所得有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到27.9g的2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯的粗品。
将27.9g的2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯溶解于150mL脱水四氢呋喃，在氮气气氛下在冰冷下滴加0.99M的甲基溴化镁四氢呋喃溶液280mL(0.28mol)，在室温下搅拌2小时。搅拌结束后，添加蒸馏水停止反应。有机层依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到26.3g的2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇的粗品。
将26.3g的2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇溶解于400mL二氯甲烷，在冰冷下依次滴加25mL(0.19mol)叠氮化三甲基硅烷、24mL(0.19mol)三氟化硼乙醚络合物，在室温下搅拌20小时。反应结束后，将反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到目标产物25.4g。
工序2：
2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-胺的合成
使25.4g1-(2-叠氮基-2-甲基丙基)-4-(三氟甲基)苯溶解于210mL乙酸乙酯，添加20重量％氢氧化钯碳0.84g，将反应容器中用氢气置换后，在室温下搅拌18小时。反应结束后，滤除氢氧化钯碳，在滤液中添加3M盐酸进行分液。用5M氢氧化钠水溶液使水层呈碱性，用二氯甲烷萃取。在减压下浓缩所得有机层，以褐色液体的形式得到目标产物4.27g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),2.72(s,2H),1.2-1.5(m,2H),1.32(s,6H)
工序3：
2-(2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)肼羧酸叔丁酯的合成
使4.2g2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-胺溶解于30mL二氯甲烷，在冰冷下添加另行制备的5.6g(21mmol)3-(三氯甲基)-1,2-哑嗪-2-羧酸叔丁酯。在室温下搅拌30分钟后，将反应溶液依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，在减压下除去二氯甲烷。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶100g、乙酸乙酯:己烷)纯化，以白色固体的形式得到目标产物1.38g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.54(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),5.8-6.0(m,1H),2.74(s,2H),1.46(s,9H),1.4-1.5(m,1H),1.03(s,6H)
合成例15
2-(1-苄基环丙基)肼羧酸叔丁酯的合成
工序1：
1-苄基环丙胺的合成
使4.5g(38mmol)苯基乙腈溶解于50mL四氢呋喃，依次添加12.4mL(41.9mmol)原钛酸四异丙酯、乙基溴化镁的0.98M四氢呋喃溶液78mL(76mmol)，在室温下搅拌1小时。搅拌结束后，添加9.6mL(78mmol)三氟化硼乙醚络合物，再在室温下继续搅拌1小时。反应结束后，添加2M氢氧化钠水溶液，用乙醚萃取。在所得有机层中添加3M盐酸进行分液。用5M氢氧化钠水溶液使所得水层呈碱性，用二氯甲烷萃取。将所得有机层在减压下蒸除溶剂，从而得到目标产物3.28g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.2-7.4(m,5H),2.75(s,2H),1.4-1.6(m,2H),0.6-0.7(m,4H)
工序2：
2-(1-苄基环丙基)肼羧酸叔丁酯的合成
使10.6g(72.0mmol)1-苄基环丙胺溶解于90mL二氯甲烷，在冰冷下添加另行制备的14.3g(54.5mmol)3-(三氯甲基)-1,2-哑嗪-2-羧酸叔丁酯，在室温搅拌30分钟。反应结束后，在减压下蒸除二氯甲烷。所得残渣用硅胶柱色谱(硅胶350g、乙酸乙酯:己烷=1:20)纯化，以褐色固体的形式得到目标产物4.6g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.2-7.4(m,5H),5.8-6.0(m,1H),3.9-4.2(m,1H),2.87(s,2H),1.45(s,9H),0.75-0.85(m,2H),0.5-0.55(m,2H)
合成例16
2-(3-苄基丙-3-基)肼羧酸叔丁酯的合成
工序1
3-苄基丙-3-胺的合成
使3.0g(26mmol)苯基乙腈溶解于50mL四氢呋喃，添加8.3mL(28mmol)异丙醇钛，在氮气气氛下滴加乙基溴化镁的0.90M四氢呋喃溶液115mL(104mmol)。搅拌1小时后，在冰冷下滴加水，停止反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，进行分液。在所得有机层中添加1M盐酸进行分液。用5M氢氧化钠水溶液使所得水层呈碱性，用二氯甲烷萃取。在减压下浓缩所得二氯甲烷层，得到目标产物(粗收量2.68g)。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.1-7.5(m,5H),2.64(s,2H),1.2-1.5(m,6H),0.91(t,J=7.5Hz,6H)
工序2：
2-(3-苄基丙-3-基)肼羧酸叔丁酯的合成
使2.68g3-苄基丙-3-胺溶解于20mL二氯甲烷，在冰冷下添加另行制备的4.8g(18mmol)3-(三氯甲基)-1,2-哑嗪-2-羧酸叔丁酯。在室温下搅拌30分钟后，将反应溶液依次用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，在减压下除去二氯甲烷。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶30g、乙酸乙酯:己烷=0:100～20:80)纯化，以淡褐色固体的形式得到目标产物1.62g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ7.1-7.4(m,5H),5.5-5.7(br,1H),3.6-3.8(Br,1H),2.66(s,2H),1.55(s,9H),1.3-1.5(m,4H),0.93(t,J=7.5Hz,6H)
合成例17
2-(呋喃-2-基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯的合成
工序1：
2-(呋喃-2-基)乙酸的合成
使25g(0.25mmol)糠醇溶解于250mL四氢呋喃，在冰冷下添加8.7mL三溴化磷，在该温度下搅拌90分钟。反应结束后，添加乙醚，用蒸馏水洗涤后，将所得有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-(溴甲基)呋喃的粗品。
使2-(溴甲基)呋喃溶解于125mL N,N-二甲基甲酰胺，添加13.7g(0.280mmol)氰化钠，在室温下搅拌11小时。搅拌结束后，添加100mL N,N-二甲基甲酰胺、13.7g(0.280mmol)氰化钠，再继续搅拌8小时。反应结束后，添加乙醚，用蒸馏水洗涤后，将所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。得到2-(呋喃-2-基)乙腈的粗品。
使2-(呋喃-2-基)乙腈悬浮于300mL蒸馏水，添加50g(0.89mmol)氢氧化钾，加热回流4小时。反应结束后，添加乙醚进行分液后，用浓盐酸使所得水层呈酸性，添加乙酸乙酯进行萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到目标产物25.2g。
工序2：
2-(呋喃-2-基)乙酸乙酯的合成
使24.8g2-(呋喃-2-基)乙酸溶解于590mL N,N-二甲基甲酰胺，依次添加32.6g(0.236mol)碳酸钾、6.42g(19.7mmol)碳酸铯。进一步在冰冷下添加19mL(0.24mol)碘乙烷，在室温下搅拌14小时。反应结束后，在反应混合物中添加蒸馏水后，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以褐色液体的形式得到目标产物17.0g。
工序3：
2-(呋喃-2-基)-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯的合成
在氮气气氛下，在冰冷下在60mL四氢呋喃和9.3mL(66mmol)二异丙胺中滴加1.57M正丁基锂/正己烷溶液38mL(60mmol)，升温至室温后，搅拌30分钟。搅拌结束后，冷却至-78℃，滴加4.62g(30.0mmol)2-(呋喃-2-基)乙酸乙酯，在该温度下搅拌1小时。搅拌结束后，于-78℃添加3.8mL(36mmol)异丁酰氯，缓慢升温后，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在冰冷下向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤，在减压下浓缩。所得残渣用中压硅胶柱色谱(硅胶30g、乙酸乙酯:己烷=1:10)纯化，以橙色液体的形式得到目标产物22g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ13.5(s,1H),7.4-7.5(m,1H),6.35-6.45(m,1H),6.1-6.2(m,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),2.4-2.6(m,1H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.11(d,J=6.9Hz,6H)
合成例18
O-己基羟胺的合成
工序1
2-(己氧基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
使3.0g(18mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶解于30mL N,N-二甲基甲酰胺，在冰冷下添加60重量％氰化钠(分散在矿物油中)0.81g(20mmol)，在室温下搅拌30分钟。搅拌结束后，在冰冷下依次滴加2.8mL(20mmol)溴己烷、35mg(0.23mmol)碘化钠，在70℃下继续搅拌20小时。反应结束后，将反应混合物投入冰水中，通过过滤取出反应混合物中析出的固体，将其干燥，从而以白色固体的形式得到目标产物5.82g。
工序2：
O-己基羟胺的合成
使5.82g2-(己氧基)异吲哚啉-1,3-二酮溶解于95mL甲醇，添加3.0mL(62mmol)肼一水合物，于65℃搅拌30分钟。反应结束后，通过过滤取出反应混合物中析出的固体，将所得固体用二氯甲烷洗涤。将二氯甲烷溶液和滤液合并，在减压下浓缩，进行简单蒸馏(塔顶110℃)，从而得到目标产物和肼的混合物。在所得混合物中添加乙醚，用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，从而以无色液体的形式得到目标产物0.76g。
1H NMR(CDCl3,Me4Si,300MHz)δ5.84(s,2H),3.49(t,J=6.6Hz,3H),1.4-1.6(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.86(t,J=6.6Hz,3H)
上述以外的本发明化合物能够以上述制造法和实施例为基准制造。与合成例1和2同样地制造的本发明化合物的结构与上述实施例中记载的化合物一起示于表16～表20，但本发明不局限于这些化合物。
另外，Et的记载表示乙基，下面同样地，n-Pr和Pr-n表示正丙基，i-Pr和Pr-i表示异丙基，c-Pr和Pr-c表示环丙基，n-Bu和Bu-n表示正丁基，s-Bu和Bu-s表示仲丁基，i-Bu和Bu-i表示异丁基，t-Bu和Bu-t表示叔丁基，c-Bu和Bu-c表示环丁基，n-Pen和Pen-n表示正戊基，c-Pen和Pen-c表示环戊基，n-Hex和Hex-n表示正己基，c-Hex和Hex-c表示环己基，Ph表示苯基。
表16、表17、表18、表19和表20中的“No.”表示本发明化合物的编号(No.)。
表16
[化51]
Figure BDA00003269309802221
Figure BDA00003269309802222
表17
[化52]
Figure BDA00003269309802232
Figure BDA00003269309802233
Figure BDA00003269309802241
Figure BDA00003269309802251
表17(续)
Figure BDA00003269309802252
Figure BDA00003269309802271
表18
[化53]
Figure BDA00003269309802272
Figure BDA00003269309802273
表19
[化54]
Figure BDA00003269309802281
Figure BDA00003269309802282
Figure BDA00003269309802291
表20
[化55]
Figure BDA00003269309802292
Figure BDA00003269309802293
下面，将表16～表20中的本发明化合物的物性值示于表21。作为物性值，记载了质子核磁共振(1H NMR)化学位移值或熔点。
这里，可知在R3为氢原子的情况下，当1H NMR测定时，化合物的结构根据测定条件的不同而采取互变异构体结构P-1、P-2或P-3。表21中，除物性值外还记载了1H NMR测定条件、互变异构体的结构、互变异构体为混合物时的混合比。
1H NMR测定采用四甲基硅烷(Me4Si)作为标准物质，在以下(i)～(iii)的条件下进行。
(i)：测定溶剂CDCl3, 300MHz。
(ii)：测定溶剂DMSO-d6, 300MHz。
(iii)：测定溶剂DMSO-d6, 400MHz。
[化56]
Figure BDA00003269309802301
表21
Figure BDA00003269309802302
1-01        （ｉ）        P-2
δ7.2-7.4(m,5H),3.22(s,2H),2.07(s,3H),1.87(s,6H)
1-02        （ｉ）        P-2
δ7.2-7.4(m,5H),3.00(q,J=8.0Hz,1H),2.03(s,3H),1.91(s,6H),1.30(d,J=7.7Hz,3H)
1-03        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.33(s,1H),6.8-7.5(m,5H),2.1-2.3(m,2H),2.03(s,3H),1.80(s,6H),1.1-1.4(m,8H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.4-9.5(br,1H),6.8-7.5(m,5H),2.1-2.3(m,2H),2.03(s,3H),1.74(s,6H),1.1-1.4(m,8H),0.8-0.9(m,3H)
1-04        （ｉ）        P-2
δ6.8-7.4(m,10H),2.9-3.7(m,3H),1.4-2.2(m,9H)
1-06        （ｉｉ）        P-1
δ9.89(s，1H),7.0-7.5(m,15H),1.96(s,6H)
1-07        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.66(s,1H),6.9-7.6(m,10H),2.5-2.6(m,2H),1.8-2.0(m,6H),1.4-1.7(m,2H),0.8-1.0(m,3H)
δ10.27(s,1H),6.9-7.6(m,10H),2.6-2.7(m,2H),1.8-2.0(m,6H),1.4-1.7(m,2H),0.8-1.0(m,3H)
1-11熔点  224～225℃
1-12熔点  188～189℃
2-01        （ｉ）        P-2
δ7.1-7.3(m,5H),3.17(s,2H),3.11(s,2H),2.01(s,3H),1.50(s,6H)
2-02        （ｉ）        P-2
δ7.0-7.3(m,5H),2.8-3.3(m,3H),1.2-2.1(m,12H)
2-03        （ｉ）        P-2
δ7.0-7.3(m,5H),3.19(d,Ｊ＝13.2Ｈｚ，1Ｈ),3.06(d,Ｊ＝13.2Ｈｚ，1Ｈ),2.97(t,Ｊ＝5.7Ｈｚ，1Ｈ）,1.98(s,3H),1.49(s,6H),0.8-1.4(m,13H)
2-04        （ｉｉｉ）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ10.04(s,1H),7.0-7.4(m,8H),6.8-6.9(m,2H),3.67(s,2H),3.15(s,2H),1.77(s,3H),1.48(s,6H)
δ9.43(s,1H),7.0-7.4(m,8H),6.8-6.9(m,2H),3.46(s,2H),3.21(s,2H),1.90(s,3H),,1.40(s,6H)
2-05        （ｉｉ）        P-1
δ10.96(s,1H),7.3-7.6(m,5H),7.1-7.3(m,3H),6.9-7.0(m,2H),3.23(ｓ,2H),1.59(s,6H)
2-06        （ｉｉ）        P-1
δ10.14(s,1H),7.1-7.5(m,13H),6.9-7.1(m,2H),3.24(ｓ,2H),1.61(s,6H)
2-07        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.89(s,1H),6.8-7.6(m,10H),3.26(s,2H),2.3-2.5(m,2H),1.52(s,6H),1.3-1.5(m,2H),0.7-0.9(m,3H)
δ9.84(s,1H),6.8-7.6(m,10H),3.17(s,2H),2.3-2.5(m,2H),1.49(s,6H),1.3-1.5(m,2H),0.7-0.9(m,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802321
2-09        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.79(s,1H),7.3-7.5(m,4H),7.1-7.3(m,4H),6.8-6.9(m,2H),3.14(s,2H),2.87(sep,Ｊ＝6.9Ｈｚ，1Ｈ）,1.53(s,6H),1.02(d,Ｊ＝6.8Ｈｚ，6Ｈ）
δ9.39(s,1H),7.3-7.5(m,4H),7.1-7.3(m,4H),7.0-7.1(m,2H),3.20(s,2H),2.8-3.1(m,1H),1.53(s,6H),1.06(d,Ｊ＝7.1Ｈｚ，6Ｈ）
2-10        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.95(s,1H),7.51(d,Ｊ＝6.9Ｈｚ，2Ｈ）,7.3-7.5(m,3H),7.1-7.3(m,3H),6.8-6.9(m,2H),3.14(s,2H),1.6-1.8(m,1H),1.49(s,6H),0.6-0.7(m,4H)
δ9.19(s,1H),7.75(d,Ｊ＝7.4Ｈｚ，2Ｈ）,7.3-7.5(m,3H),7.1-7.3(m,3H),7.0-7.1(m,2H),3.21(s,2H),1.8-2.0(m,1H),1.46(s，6Ｈ）0.8-0.9(m,4H)
2-12        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.90(s,1H),6.8-7.6(m,10Ｈ）,3.25(s,2H),2.42(t,Ｊ＝7.6Ｈｚ，2Ｈ）,1.52(s,6H),,1.1-1.5(m,4H),0.7-0.9(m,3H)
δ9.84(s,1H),6.8-7.6(m,10Ｈ）,3.17(s,2H),2.42(t,Ｊ＝7.6Ｈｚ，2Ｈ）,1.49(s，6Ｈ）,1.1-1.5(m,4H),0.7-0.9(m,3H)
2-14        （ｉｉ）        P-1
δ9.9-10.2(br,1H),6.9-7.4(m,14H),3.24(s,2H),2.24(s,3H),1.59(s,6H)
2-15        （ｉｉ）        P-1
δ10.25(s,1H),7.1-7.5(m,12H),6.9-7.1(m,2H),3.24(s,2H),1.60(s,6H)
2-16        （ｉｉ）        P-1
δ10.11(s,1H),6.6-7.4(m,13H),3.71(s,3H),3.48(s,3H),3.24(s,2H),1.59(s,6H)
2-18        （ｉｉ）        P-1
δ10.22(s,1H),8.36(d,Ｊ＝4.7Ｈｚ，1Ｈ）,7.69(t,Ｊ＝7.8Ｈｚ，1Ｈ）,7.42(d,Ｊ＝8.0Ｈｚ，1Ｈ）,7.1-7.4(m,9H),6.99(d,Ｊ＝7.7Ｈｚ，2Ｈ）3.27(s,2H),1.61(s,6H)
2-19        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.97(s,1H),6.9-7.6(m,9H),3.19(s,2H),2.31(s,3H),2.04(s,3H),1.46(s,6H)
δ9.89(s,1H),6.9-7.6(m,9H),3.28(s,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),1.46.(s,6H)
2-20        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.97(s,1H),7.1-7.3(m,7H),6.9-7.0(m,2H),3.0-3.4(m,2H),2.19(s,3H),,1.79(s,3H),1.51(s,6H)
δ9.83(s,1H),7.1-7.3(m,7H),6.9-7.0(m,2H),3.0-3.4(m,2H),2.26(s,3H),1.89(s,3H),1.45(s,6H)
2-21        （ｉｉ)       P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.84(s,1H),7.41(s,1H),7.0-7.3(m,6H),6.95(d,Ｊ＝7.1Ｈｚ，2Ｈ）,3.28(s,2H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.44(s,6H)
δ9.94(s,1H),7.41(s,1H),7.0-7.3(m,6H),6.95(d,Ｊ＝7.1Ｈｚ，2Ｈ）,3.18(s,2H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),2.03(s,3H),1.50(s,6H),
表21(续)
Figure BDA00003269309802331
Figure BDA00003269309802341
2-22        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.08(s,1H),6.9-7.8(m,14H),3.31(s,2H),2.24(s,3H),1.48(s,6H)
δ10.15(s,1H),6.9-7.8(m,14H),3.21(s,2H),2.11(s,3H),1.53(s,6H)
2-23        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.88(s,1H),6.9-7.6(m,9H),3.28(s,2H),2.16(s,3H),1.45(s,6H),1.30(s,18H)
δ9.97(s,1H),6.9-7.6(m,9H),3.18(s,2H),2.05(s,3H),1.50(s,6H),1.30(s,18H)
2-24        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.00(s,1H),6.9-8.0(m,12Ｈ）,3.29(d,Ｊ＝14.0Ｈｚ，1Ｈ）,3.13(d,Ｊ＝12.7Ｈｚ，1Ｈ）,1.77(s,3H),1.58(s,6H)
δ10.06(s,1H),6.9-8.0(m,12Ｈ）,3.1-3.4(m,2Ｈ）,1.90(s,3H),1.52(s,6H)
2-25        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.88(s,1H),6.9-7.7(m,9Ｈ）,3.29(s,2H),3.57(t,Ｊ＝7.5Ｈｚ，2Ｈ）,2.16(s,3H),1.4-1.7(m,8H),1.30(s,6H),0.8-1.0(m,3H)
δ9.96(s,1H),6.9-7.7(m,9Ｈ）,3.18(s,2H),3.57(t,Ｊ＝7.5Ｈｚ，2Ｈ）,2.04(s,3H),1.4-1.7(m,8H),1.30(s,6H),0.8-1.0(m,3H)
2-28        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.90(s,1H),6.9-7.6(m,9H),3.76(s,3H),3.19(s,2H),2.03(s,3H),1.45(s,6H)
δ9.80(s,1H),6.9-7.6(m,9H),3.76(s,3H),3.28(s,2H),2.13(s,3H),1.45(s,6H)
2-29        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.94(s,1H),6.8-7.4(m,8H),6.00(s,2H),3.27(s,2H),2.15(s,3H),2.04(s,3H),1.44(s,6H)
δ9.89(s,1H),6.8-7.4(m,8H),6.01(s,2H),3.17(s,2H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),1.49(s,6H)
2-30        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.80(s,1H),7.52(d,Ｊ＝8.5Ｈｚ，2Ｈ）7.1-7.4(m,5H),6.9-7.1(m,2H),4.0-4.2(m,2H),3.6-3.8(m,2H),3.51(q,Ｊ＝7.0Ｈｚ，2H),3.29(s,2H),2.14(s,3H),1.44(s,6H),1.14(t,Ｊ＝7.0Ｈｚ，6Ｈ)
δ9.90(s,1H),7.52(d,Ｊ＝8.5Ｈｚ，2Ｈ）7.1-7.4(m,5H),6.9-7.1(m,2H),4.0-4.2(m,2H),3.6-3.8(m,2H),3.51(q,Ｊ＝7.0Ｈｚ，2H),3.19(s,2H),2.02(s,3H),1.50(s,6H),1.14(t,Ｊ＝7.0Ｈｚ，3Ｈ)
2-31        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.16(s,1H),6.9-7.8(m,9H),3.29(s,2H),2.19(s,3H),1.46(s,6H)
δ10.16(s,1H),6.9-7.8(m,9H),3.18(s,2H),2.06(s,3H),1.51(s,6H)
2-32        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.4-10.5(m,1H),6.8-8.2(m,8H),3.1-3.4(m,2H),2.1-2.4(m,3H),1.48(s,6H)
δ10.3-10.4(m,1H),6.8-8.2(m,8H),3.1-3.4(m,2H),2.0-2.2(m,3H),1.48(s,6H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802351
2-33        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ10.3(s,1H),6.9-7.5(m,8H),3.28(s,2H),2.26(s,3H),1.45(s,6H)
δ10.2(s,1H),6.9-7.5(m,8H),3.18(s,2H),2.12(s,3H),1.50(s,6H)
2-34        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.73(s,1H),7.1-7.4(m,7H),6.8-6.9(m,2H),3.13(s,2H),2.84(sep,J=7.1Hz,1H),2.31(s,3H),1.52(s,6H),1.01(d,J=6.9Hz,6H)
δ9.31(s,1H),7.1-7.4(m,7H),7.0-7.1(m,2H),3.20(s,2H),2.9-3.1(m,1H),2.31(s,3H),1.52(s,6H),1.05(d,J=6.9Hz,6H)
2-35        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.76(s,1H),7.1-7.3(m,7H),6.8-6.9(m,2H),3.21(d,J=12.7Hz,1H),3.06(d,J=13.2Hz,1H),2.4-2.6(m,1H),2.18(s,3H),1.51(s,6H),0.95(d,J=6.9Hz,3H)
δ9.41(s,1H),7.1-7.3(m,7H),7.0-7.1(m,2H),3.1-3.4(m,2H),2.4-2.6(m,1H),2.22(s,3H),1.55(s,6H),0.86(d,J=6.9Hz,3H)
2-36        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.70(s,1H),6.8-7.3(m,8H),3.14(s,2H),2.85(sep,J=7.7Hz,1H),2.23(s,3H),2.22(s,3H),1.52(s,6H),1.01(d,J=6.9Hz,6H)
δ9.28(s,1H),6.8-7.3(m,8H),3.20(s,2H),2.9-3.1(m,1H),2.24(s,3H),2.22(s,3H),1.51(s,6H),1.05(d,J=7.1Hz,6H)
2-37        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.91(s,1H),6.8-7.8(m,14H),3.16(s,2H),2.93(sep,J=6.9Hz,1H),1.54(s,6H),1.06(d,J=6.9Hz,6H)
δ9.48(s,1H),6.8-7.8(m,14H),3.22(s,2H),3.0-3.1(m,1H),1.54(s,6H),1.10(d,J=7.1Hz,6H)
2-38        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.7-9.8(m,1H),7.1-7.5(m,7H),6.8-6.9(m,2H),3.13(s,2H),2.8-2.9(m,1H),1.52(s,6H),1.31(s,9H),1.03(d,J=6.6Hz,6H)
δ9.3-9.4(m,1H),7.1-7.5(m,7H),7.0-7.1(m,2H),3.2-3.3(m,2H),2.9-3.1(m,1H),1.52(s,6H),1.31(s,9H),1.03(d,J=6.6Hz,6H)
2-39        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.76(s,1H),7.2-8.1(m,10H),6.9-7.0(m,2H),3.1-3.3(m,2H),2.4-2.8(m,1H),1.60(s,6H),0.87(d,J=6.9Hz,6H)
δ9.6-9.7(m,1H),7.2-8.1(m,10H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),3.1-3.3(m,2H),2.4-2.8(m,1H),1.55(s,6H),0.96(d,J=6.6Hz,6H)
2-40        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.72(s,1H),7.1-7.4(m,7H),6.8-6.9(m,2H),3.14(s,2H),2.85(sep,J=5.5Hz,1H),2.57(t,J=6.7Hz,2H),1.52(s,6H),1.5-1.7(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.0-1.2(m,6H),0.8-1.0(m,3H)
δ9.3-9.4(m,1H),7.1-7.4(m,7H),7.0-7.1(m,2H),3.19(s,2H),2.9-3.1(m,1H),2.57(t,J=6.7Hz,1H),1.52(s,6H),1.5-1.7(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.0-1.2(m,6H),0.8-1.0(m,3H)
表21(续)
2-43        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.68(s,1H),6.8-7.4(m,9H),3.77(s,3H),3.13(s,2H),2.82(sep,J=6.6Hz,1H),1.52(s,6H),1.01(d,J=6.8Hz,6H)
δ9.27(s,1H),6.8-7.4(m,9H),3.77(s,3H),3.20(s,2H),2.9-3.1(m,1H),1.52(s,6H),1.05(d,J=7.0Hz,6H)
2-44        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.73(s,1H),6.7-7.5(m,8H),6.02(s2H),3.12(s,2H),2.83(sep,J=6.8Hz,1H),1.51(s,6H),1.01(d,J=6.8Hz,6H)
δ9.33(s,1H),6.7-7.5(m,8H),6.02(s2H),3.19(s,2H),2.9-3.1(m,1H),1.51(s,6H),1.0-1.2(m,6H)
2-45        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.68(s,1H),6.8-7.4(m,9H),4.0-4.2(m,2H),3.6-3.8(m,2H),3.51(q,J=6.9Hz,2H),3.13(s,2H),2.82(sep,J=6.9Hz,1H),1.52(s,6H),1.14(t,J=6.9Hz,3H),1.00(d,J=6.9Hz,6H)
δ9.27(s,1H),6.8-7.4(m,9H),4.0-4.2(m,2H),3.6-3.8(m,2H),3.51(q,J=6.9Hz,2H),3.20(s,2H),2.94(sep,J=8.8Hz,1H),1.52(s,6H),1.14(t,J=6.9Hz,3H),1.05(d,J=6.9Hz,6H)
2-46        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.91(s,1H),7.1-7.5(m,7H),6.8-6.9(m,2H),3.36(s,3H),3.13(s,2H),2.8-2.95(m,1H),1.52(s,6H),1.02(d,J=6.9Hz,6H)
δ9.55(s,1H),7.1-7.5(m,7H),7.0-7.1(m,2H),3.31(s,3H),3.20(s,2H),2.95-3.1(m,1H),1.52(s,6H),1.06(d,J=6.9Hz,6H)
2-47        （ｉｉ）P-1
δ10.0-10.2(br,1H),7.4-7.8(m,2H),7.1-7.4(m,4H),6.8-7.1(m,2H),3.15(s,2H),2.8-3.1(m,1H),1.53(s,6H),1.05(d,J=6.6Hz,6H)
2-48        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.05(s,1H),6.8-7.5(m,8H),3.14(s,2H),2.8-3.1(m,1H),1.51(s,6H),1.08(d,J=6.6Hz,6H)
δ9.61(s,1H),6.8-7.5(m,8H),3.22(s,2H),2.8-3.1(m,1H),1.51(s,6H),1.13(d,J=6.8Hz,6H)
2-49        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.41(s,1H),6.9-8.1(m,9H),3.29(s,2H),2.24(s,3H),1.49(s,6H)
δ10.3-10.4(br,1H),6.9-8.1(m,9H),3.1-3.4(m,2H),2.12(s,3H),1.49(s,6H)
2-50        （ｉｉ）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ10.09(s,1H),6.8-7.9(m,9H),3.15(s,2H),2.8-3.0(m,1H),1.54(s,6H),1.05(s,6H)
δ9.7-9.8(br,1H),6.8-7.9(m,9H),3.1-3.3(m,2H),3.0-3.1(m,1H),1.54(s,6H),1.03(s,6H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802381
3-01        （ｉ）        P-2
δ7.60(dd,J=6.8,2,1Hz,2H),7.20-7.30(m,5H),6.91(dd,J=6.8,2,4Hz,2H),3.8(s,3H),3.60(s,2H),1.94(s,6H)
3-02        （ｉ）        P-2
δ7.15-7.35(m.5H),3.20(s,2H),2.68(sep,J=6.8Hz,1H),1.86(s,6H),1.17(d,J=6.8Hz,6H)
3-03        （ｉ）        P-2
δ7.62-7.70(m,2H),7.20-7.45(m,8H),3.63(s,2H),1.95(s,6H)
3-04        （ｉ）        P-2
δ7.15-7.34(m,8H),6.98-7.10(m,2H),3.08(s,2H),2.79(s,2H).,1.84(s,6H),1.18(s,6H)
3-05        （ｉ）        P-2
δ7.04(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),3.13(s,2H),3.05(s,2H),2.59(sep,J=6.8Hz,1H),2.30(s,3H),1.50(s,6H),1.09(d,6.8Hz,6H)
3-06        （ｉ）        P-2
δ7.55(dd,J=6.8,2.1Hz,2H),7.03(s,4H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),3.84(s,3H),3.14(s,2H),3.56(s,2H),2.28(s,3H),1.56(s,6H)
3-07        （ｉ）        P-2
δ7.18～7.42(m,4H),7.00(s,4H),3.21(s,2H),3.16(sep,J=7.2Hz,1H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.62(s,6H),1.54～1.58(m,2H),1.26～1.36(m,6H),1.07(d,J=7.2Hz,6H),0.87～0.92(m,3H)
3-08        （ｉ）        P-2
δ6.91～7.42(m,9H),3.22(sep,J=7.2Hz,1H),2.4～2.7(m,2H),1.55(s,6H),1.53～1.57(m,2H),1.23～1.35(m,6H),1.12(d,J=7.2Hz,6H),0.8～0.9(m,3H)
3-09
熔点  144.6～145.5℃
3-10        （ｉ）        P-2
δ6.91-7.33(m,9H),3.06(s,2H),3.05(s,2H),2.73(s,2H),2.31(s,3H),1.49(s,6H),1.10(s,6H)
3-11        （ｉ）        P-2
δ7.55-7.66(m,2H),7.25-7.42(m,3H),7.03(s,4H),3.58(s,2H),3.14(s,2H),2.28(s,3H),1.58(s,6H)
3-12        （ｉ）        P-2
δ7.35(d,J=8.6Hz,2H),6.98(d,J=8.6Hz,2H),3.14(s,2H),3.06(s,2H),2.59(sep,J=6.8Hz,1H),1.50(s,6H),1.10(d,J=7.1Hz,6H)
3-13        （ｉ）        P-1
δ7.83(d,J=7.4Hz,2H),7.38(t,J=7.4Hz,2H),7.15-7.33(m,4H),7.08(d,J=7.1Hz,2H),5.91(s,1H),3.60(s,3H),1.98(s,6H)
3-14        （ｉ）        P-1
δ7.73(d,J=7.4Hz,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.16-7.36(m,4H),3.16(s,3H),2.10(s,3H),1.98(s,6H)
3-16        （ｉ）        P-2
δ7.12～7.62(m,10H),3.59(s,2H),3.19(s,2H),1.59(s,6H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802401
3-17        （ｉ）        P-2
δ7.09-7.25(m,5H),3.13(s,2H),3.09(s,2H),2.58(sep,J=7.2Hz,1H),1.52(s,6H),1.09(d,J=6.9Hz,6H)
3-18        （ｉ）        P-1和P-2的混合物        4：6
δ6.94-7.46(m,8H),6.17(br,1H),3.18(s,2H),3.13-3.17(m,1H),2.55-2.66(m,2H),2.35(s,3H),1.64(s,6H),1.50-1.64(m,2H),1.11(d,J=6.9Hz,6H),0.95-1.20(m,6H),0.75-0.95(m,3H)
δ6.94-7.46(m,8H),4.17(s,1H),3.30(s,2H),2.55-2.66(m,2H),2.40-2.60(m,1H),2.36(s,3H),1.55(s,6H),1.50-1.64(m,2H),1.11(d,J=7.2Hz,6H),0.95-1.20(m,6H),0.75-0.95(m,3H)
3-19        （ｉ）        P-2
δ7.25-7.15(m,1H),6.95-7.05(m,1H),6.85-7.05(m,2H),3.13(s,2H),3.05(s,2H),2.59(sep,J=7.2Hz,1H),2.29(s,3H),1.51(s,6H),1.09(d,J=6.9Hz,6H)
3-20        （ｉ）        P-1和P-2的混合物        5：5
δ6.88-7.47(m,8H),6.14(br,1H),3.21(s,2H),3.13-3.20(m,1H),2.52-2.65(m,2H),2.26(s,3H),1.64(s,6H),1.49-1.63(m,2H),1.21-1.39(m,6H),0.95-1.05(m,6H),0.82-0.93(m,3H)
δ6.88-7.47(m,8H),4.12(s,1H),2.52-2.65(m,2H),2.40-2.55(m,1H),2.30(s,3H),1.55(s,6H),1.49-1.63(m,2H),1.21-1.39(m,6H),1.05-1.15(m,6H),0.82-0.93(m,3H)
3-21        （ｉ）        P-1
7.95-8.0(m,2H),7.6-7.7(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.0-7.1(m,1H),6.9-7.0(m,1H),6.6-6.7(m,1H),6.56(s,1H),66.03(s,1H),3.09(s,2H),2.92(sep,J=6.9Hz,1H),2.22(s,3H),1.64(s,6H),1.25(d,J6.9Hz,6H)
3-22        （ｉ）        P-2
δ7.2-7.3(m,2H),7.0-7.1(m,2H),3.14(s,2H),3.06(s,2H),2.50-2.65(m,1H),1.52(s,6H),1.29(s,9H),1.08(d,J6.9Hz,6H)
3-23        （ｉ）        P-1和P-2的混合物        5：5
δ6.90-7.47(m,8H),6.13(br,1H),3.20(s,2H),3.05-3.19(m,1H),2.52-2.67(m,2H),1.65(s,6H),1.52-1.63(m,2H),1.22-1.41(m,6H),1.27(s,9H),0.94-1.09(m,6H),0.83-0.93(m,3H)
δ6.90-7.47(m,8H),4.13(s,1H),3.05-3.19(m,2H),2.52-2.67(m,2H),2.39-2.51(m,1H),1.65(s,6H),1.52-1.63(m,2H),1.22-1.41(m,6H),1.31(s,9H),0.94-1.09(m,6H),0.83-0.93(m,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802411
Figure BDA00003269309802421
3-24        （ｉ）        P-2
δ7.12-7.30(m,5H),3.63(d,J=7.2Hz,1H),3.10(s,2H),2.50-2.65(m,1H),1.56(s,3H),1.40(s,3H),1.26(d,J=7.2Hz,3H),1.08(d,J=7.2Hz,3H),1.56(d,J=6.9Hz,3H)
3-25        （ｉ）        P-1和P-2的混合物        5：5
δ6.88-7.45(m,9H),6.07(br,1H),3.93-4.06(m,1H),3.11(sep,J=7.2Hz,1H),2.52-2.65(m,2H),1.81-1.20(m,8H),1.59(s,6H),0.83-1.20(m,12H)
δ6.88-7.45(m,9H),4.11(s,1H),3.68-3.77(m,1H),2.52-2.65(m,2H),2.35-2.52(m,1H),1.81-1.20(m,8H),1.59(s,6H),0.83-1.20(m,12H)
3-27        （ii）        P-1和P-3的混合物        9：1
δ9.63(s,1H),7.36(d,J=7.7Hz,2H),7.05-7.3(m,5H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),2.45-2.6(m,2H),1.84(s,6H),1.7-1.9(m,1H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.35(m,6H),0.7-1.05(m,7H)
δ9.45-9.55(br,1H),7.5-7.6(m,2H),7.05-7.3(m,5H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),2.45-2.6(m,2H),1.84(s,6H),1.7-1.9(m,1H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.35(m,6H),0.7-1.05(m,7H)
3-28        （ii）        P-1和P-3的混合物        1：9
δ9.7-9.8(br,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.1-7.3(m,4H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),3.05-3.2(m,1H),2.4-2.6(m,2H),1.82(s,6H),1.5-1.6(m,2H),1.2-1.35(m,6H),1.14(d,J=6.8Hz,6H),0.75-0.9(m,3H)δ9.56(s,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.1-7.3(m,4H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),2.95-3.05(m,1H),2.4-2.6(m,2H),1.87(s,6H),1.5-1.6(m,2H),1.2-1.35(m,6H),1.14(d,J=6.8Hz,6H),0.75-0.9(m,3H)
3-29        （ii）        P-1和P-3的混合物        9：1
δ9.67(s,1H),7.3-7.4(m,4H),7.17(d,J=7.5Hz2H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),2.4-2.6(m,2H),1.7-1.9(m,1H)1.83(s,6H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.35(m,6H),0.7-1.1(m,7H)
δ9.45-9.55(br,1H),7.5-7.6(m,2H),7.3-7.4(m,2H),7.17(d,J=7.5Hz2H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),2.4-2.6(m,2H),1.7-1.9(m,1H)1.83(s,6H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.35(m,6H),0.7-1.1(m,7H)
3-30        （ii）        P-1
δ9.88(br,1H),7.66(d,J=7.4Hz,2H),7.59(d,J=7.7Hz,2H),7.3-7.55(m,7H),7.1-7.2(m,6H),2.4-2.6(m,2H),1.96(s,6H),1.5-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)
3-31        （ii）        P-1
δ9.70(s,1H),7.65-8.05(m,6H),7.0-7.6(m,7H),2.4-2.55(m,2H),1.91(s,6H),1.3-1.55(m,2H),1.1-1.3(m,6H),0.7-0.9(m,3H)
3-32        （ii）        P-1
δ9.80(s,1H),7.25-7.4(m,6H),7.05-7.15(m,6H),2.45-2.6(m,2H),1.93(s,6H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.35(m,6H),1.26(s,9H),0.8-0.9(m,3H)
3-33        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.75(s,1H),7.15-7.4(m,6H)6.83(d,J=8.4Hz,2H),3.12(s,2H),2.84(sep,J=6.8Hz,1H),2.57(t,J=7.5Hz2H),1.53(s,6H),1.4-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.00(d,J=6.8Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.31(s,1H),7.15-7.4(m,6H)7.05(d,J=8.3Hz,2H),3.20(s,2H),2.9-3.05(m,1H),2.57(t,J=7.5Hz2H),1.51(s,6H),1.4-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.05(d,J=7.1Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802431
3-34        （ii)        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.88(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,2H),7.15-7.3(m,4H),6.85(d,J=8.3Hz,2H),3.12(s,2H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),1.65-1.75(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.49(s,6H),1.2-1.4(m,6H),0.87(t,J=6.8Hz,3H),0.55-0.75(m,4H)
δ9.06(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.15-7.3(m,4H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),3.22(s,2H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),1.65-1.75(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.43(s,6H),1.2-1.4(m,6H),0.87(t,J=6.8Hz,3H),0.55-0.75(m,4H)
3-35        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.51(s,1H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),6.72(d,J=8.2Hz,2H),3.06(s,2H),2.69(sep,J=6.9Hz,1H),2.15-2.3(m,2H),1.46(s,6H),1.4-1.6(m,2H),1.05(d,J=6.9Hz,6H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)
δ8.78(s,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.00(d,J=8.5Hz,2H),3.16(s,2H),2.69(sep,J=6.9Hz,1H),,2.05-2.15(m,2H),1.42(s,6H),1.4-1.6(m,2H),1.05(d,J=6.9Hz,6H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)
3-36        （ii）        P-1
δ10.14(s,1H),7.63(d,J=7.7Hz,2H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.1-7.5(m,11H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),3.24(s,2H),2.45-2.65(m,2H),1.61(s,6H),1.5-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
3-37        （ii)        P-1和P-3的混合物        9：1
δ10.04(s,1H),7.0-7.65(m,10H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),3.21(s,2H),2.45-2.65(m,2H),1.59(s,6H),1.45-1.6(m,2H),1.2-1.35(m,6H),1.22(s,9H),0.8-0.95(m,3H)
δ9.85-9.95(m,1H),6.9-7.65(m,10H),3.21(s,2H),2.45-2.65(m,2H),1.59(s,6H),1.45-1.6(m,2H),1.2-1.35(m,6H),1.23(s,9H),0.8-0.95(m,3H)
3-38        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.66(s,1H),7.1-7.25(m,4H)6.76(d,J=8.5Hz,2H),6.70(d,J=8.2Hz,2H),3.68(s,3H),3.06(s,2H),2.75-2.9(m,1H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),1.5-1.65(m,2H),1.50(s,6H),1.2-1.4(m,6H),1.02(d,J=6.9Hz,6H),0.87(t J=6.9Hz,3H)
δ9.25-9.35(br,1H),7.25-7.35(m,4H),6.85-6.95(m,4H),3.68(s,3H),3.12(s,2H),2.9-3.05(m,1H),2.57(t,J=7.4Hz2H),1.5-1.65(m,2H),1.50(s,6H),1.2-1.4(m,6H),1.07(d,J=7.1Hz,6H),0.87(t J=6.9Hz,3H)
3-39        （ii）        P-2
δ7.4-7.55(m,2H)7.20(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=8.3Hz,2H),6.73(d,J=8.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.08(s,2H),2.5-2.6(m,2H),1.65-1.8(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.45(s,6H),1.2-1.4(m,6H),0.8-1.0(m,3H),0.7-0.8(m,2H),0.6-0.7(m,2H)
3-40        （ii）        P-1
δ10.0-10.1(m,1H),7.75(d,J=8.5Hz,2H),6.85-7.7(m,13H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.05-3.25(m,2H),2.45-2.65(m,2H),1.45-1.65(m,8H),1.15-1.35(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802451
3-41        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.85(s,1H),6.75-7.3(m,12H),3.73(s,3H),3.05-3.25(m,2H),2.45-2.65(m,2H),1.56(s,6H),1.4-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.24(s,9H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.9-10.0(m,1H),6.75-7.65(m,12H),3.67(s,3H),3.05-3.25(m,2H),2.45-2.65(m,2H),1.56(s,6H),1.4-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.24(s,9H),0.8-0.9(m,3H)
3-43        （ｉ）        P-1
δ7.9-8.0(m,2H),7.6-7.7(m,1H),7.45-7.55(m,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.04(s,1H),3.10(s,2H),2.83-3.00(m,1H),1.64(s,6H),1.25(s,9H),1.24(d,J=7.2Hz,6H)
3-44        （ｉ）        P-1和P-2的混合物        1：9
δ7.01-7.40(m,5H),5.84(br,1H),3.0-3.25(m,2H),2.75-2.91(m,1H),2.2-2.3(m,2H),1.52(s,6H),1.45-1.91(m,2H),1.01-1.44(m,6H),0.83-1.01(m,3H)
δ7.01-7.40(m,5H),3.00-3.28(m,3H),2.45-2.65(m,1H),1.52(s,6H),1.45-1.91(m,2H),1.01-1.44(m,6H),0.83-1.01(m,3H)
3-45        （ｉ）        P-1
δ7.85-7.95(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.1-7.3(m,5H),3.94(br,1H),3.2-3.3(m,1H),3.05-3.15(m,1H),1.85-2.0(m,2H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.33(s,9H),0.95-1.19(m,8h),0.74-0.82(m,3H)
3-46        （ｉ）        P-2
δ7.05-7.2(m,1H),6.95-7.05(m,1H),6.85-6.95(m,2H),4.64(s,1H),2.92-3.13(m,2H),2.73-2.89(m,1H),2.30(s,3H),1.46-1.61(m,6H),1.06-1.19(m,6H)
3-47        （ｉ）        P-2
7.06-7.29(m,5H),4.64(s,1H),3.12(d,J=13.4Hz,1H),3.03(d,J=13.4Hz,1H),2.73-2.88(m,1H),1.53(s,3H),1.52(s,3H),1.16(d,J=6.9Hz,3H),1.13(d,J=7.2Hz,3H)
3-48        （ｉ）        P-1和P-2的混合物        5：5
δ6.89-7.47(m,8H),6.13(br,1H),3.20(s,2H),3.12-3.19(m,1H),2.49-2.65(m,4H),1.63(s,6H),1.45-1.62(m,4H),1.20-1.43(m,12H),0.96-1.19(m,6H),0.81-0.93(m,6H)
δ6.89-7.47(m,8H),4.11(s,1H),3.11(s,2H),2.49-2.65(m,4H),2.35-2.50(m,1H),1.54(s,6H),1.45-1.62(m,4H),1.20-1.43(m,12H),0.96-1.19(m,6H),0.81-0.93(m,6H)
3-49        （ｉ）        P-1
δ7,13-7.19(m,3H),6.73-6.82(m,2H),5.95(s,1H),3.07(s,2H),2.87(sep,J=6.9Hz,1H),2.15(s,3H),1.58(s,6H),1.21(d,J=7.2Hz,6H)
4-01        （ｉ）        P-2
δ7.18-7.34(m,5H),3.75(s,3H),3.48(s,2H),3.41(s,2H),1.87(s,6H)
4-03        （ｉ）        P-1
δ7.08-7.30(m,7H),6.87-6.76(m,2H),3.25(s,3H),3.11(s,2H),2.95(sep,J=6.9Hz,1H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.63(s,6H),1.51-1.70(m,2H),1.21-1.42(m,6H),1.15(d,J=6.8Hz,6H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802471
4-12        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.26(s,1H),7.1-7.3(m,3H),6.89(d,J=6.9Hz,2H),2.82(sep,J=6.9Hz,1H),2.20(t,J=7.8Hz,2H),1.82(s,6H),1.37(m,2H),1.19(d,J=7.3Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.23(s,1H),7.1-7.3(m,3H),7.04(d,J=7.0Hz,2H),2.8-3.0(m,1H),2.0-2.15(m,2H),1.79(s,6H),1.37(m,2H),1.21(d,J=6.9Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-13        （ii）        P-1
δ9.87(s,1H),7.66(d,J=7.7Hz,2H),7.59(d,J=8.3Hz,2H),7.1-7.5(m,10H),2.5-2.6(m,2H),1.97(s,6H),1.5-1.6(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.7-0.9(m,3H)
4-14        （ii）        P-1和P-2的混合物        6：4
δ9.68(s,1H),7.0-8.0(m,14H),2.4-2.6(m,2H),1.92(s,6H),1.0-1.5(m,8H),0.7-0.9(m,3H)
δ7.0-8.0(m,14H),3.31(s,1H),2.4-2.6(m,2H),1.87(s,6H),1.0-1.5(m,8H),0.7-0.9(m,3H)
4-15        （ii）        P-1
δ9.78(s,1H),7.05-7.35(m,13H),2.5-2.6(m,2H),1.95(s,6H),1.5-1.6(m,2H),1.28(s,9H),1.2-1.4(m,6H),0.7-0.9(m,3H)
4-16        （ii）        P-1
δ9.59(s,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),7.1-7.35(m,3H),7.00(d,J=7.0Hz,2H),2.4-2.5(m,2H),1.90(s,6H),1.8-1.9(m,2H),1.05-1.45(m,6H),1.31(s,9H),0.7-0.9(m,3H)
4-17        （ii）        P-1和P-3的混合物        1：6
δ9.63(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.35-7.45(m,4H),7.41(d,J=8.6Hz,2H),2.4-2.5(m,2H),1.88(s,6H),1.8-1.9(m,2H),1.0-1.4(m,6H),1.30(s,9H),0.7-0.8(m,3H)
δ9.7-9.8(m,1H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.1-7.6(m,6H),2.4-2.5(m,2H),1.88(s,6H),1.8-1.9(m,2H),1.0-1.4(m,6H),1.30(s,9H),0.7-0.8(m,3H)
4-18        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.96(s,1H),7.3-7.7(m,9H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),3.20(s,2H),2.45-2.6(m,2H),1.56(s,6H),1.35-1.55(m,2H),1.2-1.35(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.45(br,1H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.1-7.7(m,11H),3.26(s,2H),2.45-2.6(m,2H),1.50(s,6H),1.35-1.55(m,2H),1.2-1.35(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-19        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.87(s,1H),6.8-7.9(m,8H),3.17(s,2H),2.4-2.55(m,2H),1.53(s,6H),1.28(s,9H),1.0-1.5(m,8H),0.7-0.9(m,3H)
δ9.3-9.4(m,1H),6.8-7.9(m,8H),3.23(s,2H),2.2-2.4(m,2H),1.47(s,6H),1.25(s,9H),1.0-1.5(m,8H),0.7-0.9(m,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802491
4-20        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.90(s,1H),7.3-7.7(m,9H),6.80(d,J=8.4Hz,2H),6.70(d,J=8.3Hz,2H),3.67(s,3H),3.13(s,2H),2.4-2.6(m,2H),1.54(s,6H),1.4-1.6(m,2H),1.0-1.2(m,6H),0.7-0.9(m,3H)
δ9.4-9.5(m,1H),6.6-7.8(m,13H),3.68(s,3H),3.17(s,2H),2.4-2.6(m,2H),1.48(s,6H),1.28(s,9H),1.4-1.6(m,2H),1.0-1.2(m,6H),0.7-0.9(m,3H)
4-21        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.80(s,1H),6.6-7.9(m,8H),3.67(s,3H),3.11(s,2H),2.4-2.6(m,2H),1.51(s,6H),1.28(s,9H),1.0-1.6(m,8H),0.7-0.9(m,3H)
δ9.35(m,1H),6.6-7.9(m,8H),3.68(s,3H),3.15(s,2H),2.2-2.4(m,2H),1.45(s,6H),1.0-1.6(m,8H),1.25(s,9H),0.7-0.9(m,3H)
4-22        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.43(s,1H),6.66(s,4H),3.67(s,3H),3.01(s,2H),2.6-2.8(m,2H),2.2-2.3(m,2H),1.44(s,6H),1.3-1.5(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)
δ8.78(s,1H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),6.73(d,J=8.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.08(s,2H),2.7-2.9(m,2H),2.0-2.2(m,2H),1.39(s,6H),1.3-1.5(m,2H),1.07(d,J=6.8Hz,6H),0.89(t,J=7.3Hz,3H)
4-23        （ｉ）        P-1和P-2的混合物         ：1
δ8.0-8.1(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.15-7.3(m,3H),7.05-7.15(m,2H),6.37(br,1H),3.92(s,3H),3.27(s,2H),3.12-3.19(m,1H),1.65(s,6H),1.08(d,J=7.2Hz,6H)
δ8.0-8.1(m,2H),7.6-7.7(m,2H),7.15-7.3(m,3H),7.05-7.15(m,2H),4.2-4.3(m,1H),3.92(s,3H),3.1-3.2(m,2H),2.35-2.5(m,1H),1.65(s,6H),0.95-1.05(m,6H)
4-27        （ｉ）        P-1
δ9.71(s,1H),7.13-7.33(m,3H).,7.05-7.12(m,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),3.23(sep,J=6.9Hz,1H),1.94(s,6H),1.36(t,7.3Hz,3H),1.30(d,J=6.8Hz,6H)
4-28        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ9.66(s,1H),6.9-8.3(m,11H),3.60(s,2H),2.82(sep,J=6.7Hz,1H),2.58(t,J=8.0Hz,2H),1.60(s,6H),1.5-1.7(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.97(d,J=5.9Hz,6H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)
9.29(s,1H),6.9-8.3(m,11H),3.69(s,2H),2.95(sep,J=6.6Hz,1H),2.58(t,J=8.0Hz,2H),1.57(s,6H),1.5-1.7(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.99(d,J=6.3Hz,6H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)
4-29        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.66(s,1H),6.9-8.3(m,11H),3.60(s,2H),2.82(sep,J=6.5Hz,1H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),1.59(s,6H),1.5-1.7(m,2H),1.2-1.4(m,10H),0.97(d,J=6.6Hz,6H),0.86(t,J=6.4Hz,3H)
δ9.29(s,1H),6.9-8.3(m,11H),3.69(s,2H),2.85-3.0(m,1H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),1.59(s,6H),1.5-1.7(m,2H),1.2-1.4(m,10H),0.97(d,J=6.6Hz,6H),0.86(t,J=6.4Hz,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802501
4-30        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.68(s,1H),6.8-8.3(m,11H),3.59(s,2H),2.82(sep,J=6.7Hz,1H),1.65-1.8(m,5H),1.59(s,6H),1.1-1.5(m,6H),0.98(d,J=6.6Hz,6H)δ9.29(s,1H),6.8-8.3(m,11H),3.69(s,2H),2.85-3.0(m,1H),1.65-1.8(m,5H),1.59(s,6H),1.1-1.5(m,6H),1.04(d,J=6.6Hz,6H)
4-31        （ii)        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.17(s,1H),6.3-8.3(m,10H),3.62(s,2H),2.95(sep,J=5.2Hz,1H),1.57(s,6H),1.03(d,J=5.3Hz,6H)
δ9.69(s,1H),6.3-8.3(m,10H),3.71(s,2H),3.24(sep,J=5.2Hz,1H),1.54(s,6H),1.09(d,J=5.3Hz,6H)
4-32        （ii）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.81(s,1H),8.0-8.15(m,1H),7.7-7.85(m,2H),6.9-7.6(m,8H),3.62(s,2H),2.58(t,J=7.9Hz,2H),2,3-2.45(m,2H),1.57(s,6H),1.0-1.4(m,16H),0.85-1.0(m,3H),0.7-0.85(m,3H)
δ9.72(s,1H),8.25-8.35(m,1H),7.85-7.95(m,2H),6.9-7.6(m,8H),3.72(s,2H),2.58(t,J=7.9Hz,2H),2,3-2.45(m,2H),1.54(s,6H),1.0-1.4(m,16H),0.85-1.0(m,3H),0.7-0.85(m,3H)
4-33        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.61(s,1H),6.8-8.3(m,11H),3.59(s,2H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.4-2.55(m,1H),1.59(s,6H),1.0-1.7(m,18H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.28(s,1H),6.8-8.3(m,11H),3.69(s,2H),2.58(t,J=7.5Hz,2H),2.4-2.55(m,1H),1.59(s,6H),1.0-1.7(m,18H),0.8-0.9(m,3H)
4-34        （ii）        P-1
δ10.25(s,1H),8.1-8.2(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.77(d,J=7.9Hz,1H),7.45-7.55(m,3H),7.35(t J=8.1Hz,1H),7.15-7.25(m,4H),7.07(d,J=7.1Hz,1H),6.3-6.4(m,1H),5.95-6.05(m,1H),3.71(s,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),1.63(s,6H),1.45-1.7(m,2H),1.2-1.45(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-35        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.74(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.7(m,1H),3.42(s,2H),2.89(sep,J=6.5Hz,1H),2.57(t,J=7.7Hz,2H),1.57(s,6H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.06(d,J=6.5Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.41(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.7-6.8(m,1H),3.48(s,2H),2.95-3.1(m,1H),2.57(t,J=7.7Hz,2H),1.57(s,6H),1.45-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),1.06(d,J=6.5Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-36        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.74(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.7(m,1H),3.43(s,2H),2.8-2.95(m,1H),2.57(t,J=7.7Hz,2H),1.52(s,6H),1.5-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,10H),1.06(d,J=6.2Hz,6H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)
δ9.45-9.55(m,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.7-6.8(m,1H),3.47(s,2H),2.95-3.1(m,1H),2.57(t,J=7.7Hz,2H),1.52(s,6H),1.5-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,10H),1.06(d,J=6.2Hz,6H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802521
4-37        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.76(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.8(m,1H),3.42(s,2H),2.89(sep,J=6.5Hz,1H),2.4-2.55(m,1H),1.65-1.9(m,5H),1.52(s,6H),1.1-1.5(m,5H),1.07(d,J=6.6Hz,6H)
δ9.41(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.8(m,1H),3.4-3.5(m,2H),2.95-3.1(m,1H),2.4-2.55(m,1H),1.65-1.9(m,5H),1.52(s,6H),1.1-1.5(m,5H),1.07(d,J=6.6Hz,6H)
4-38        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.15(s,1H),7.61(s,1H),7.26(d,J=3.8Hz,1H),6.6-6.95(m,2H),6.50(s,1H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),3.42(s,2H),3.02(sep,J=5.2Hz,1H),1.52(s,6H),1.12(d,J=5.2Hz,6H)
δ9.82(s,1H),7.59(s,1H),7.29(d,J=3.7Hz,1H),6.6-6.95(m,2H),6.50(s,1H),6.32(d,J=5.4Hz,1H),3.50(s,2H),3.02(sep,J=5.2Hz,1H),1.50(s,6H),1.19(d,J=5.3Hz,6H)
4-39        （ii）        P-1
δ9.84(s,1H),7.1-7.5(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.8(m,1H),3.4-3.6(m,2H),2.56(t,J=7.7Hz,2H),2,3-2.45(m,2H),1.50(s,6H),1.05-1.65(m,16H),0.75-0.9(m,6H)
4-40        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.70(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.8(m,1H),3.42(s,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),2.4-2.55(m,1H),1.52(s,6H),1.05-1.75(m,18H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.34(s,1H),7.1-7.35(m,5H),6.8-6.95(m,1H),6.6-6.8(m,1H),3.48(s,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),2.4-2.55(m,1H),1.52(s,6H),1.05-1.75(m,18H),0.8-0.9(m,3H)
4-41        （ii）        P-1
δ10.30(s,1H),7.53(s,1H),7.28(d,J=5.2Hz,1H),7.20(s,4H),6.90(t,J=3.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.38(s,1H),6.07(s,1H),3.50(s,2H),2.59(t,J=7.5Hz,2H),1.58(s,6H),1.5-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-42        （ii）        P-1和P-3的混合物        9：1
δ9.57(s,1H),7.1-7.25(m,4H),2.87(sep,J=7.1Hz,1H),2.56(t,J＝8.0Hz,2H),1.62(s,6H),1.45-1.85(m,13H),1.25-1.4(m,12H),1.10(d,J=6.8Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
δ9.60(s,1H),7.1-7.25(m,4H),3.0-3.15(m,1H),2.56(t,J=8.0Hz,２H),1.62(s,6H),1.45-1.85(m,13H),1.25-1.4(m,12H),1.21(d,J=７.1Hz,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-43        （ii）        P-1
δ9.57(s,1H),7.17(s,4H),2.8-2.95(m,1H),2.56(t,J=7.8Hz,2H),1.62(s,6H),1.2-1.9(m,29H),1.10(d,J=6.7Hz,6H),0.86(t,J=７.2Hz,3H)
4-44        （ii)       P-1
δ9.58(s,1H),7.19(dd,J=8.2Hz,13.4Hz,4H),2.8-2.95(m,1H),2.4-2.55(m,1H),1.61(s,6H),1.15-1.9(m,27H),1.11(d,J=6.8Hz,6H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802541
4-45        （ii）        P-1和P-3的混合物        8：2
δ9.94(s,1H),7.58(s,1H),6.4-6.5(m,1H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),3.02(sep,J=5.2Hz,1H),1.64(s,6H),1.3-1.85(m,17H),1.13(d,J=5.1Hz,6H)
δ9.94(s,1H),7.56(s,1H),6.67(d,J=2.2Hz,1H),6.4-6.5(m,1H),3.35-3.45(m,1H),1.64(s,6H),1.3-1.85(m,17H),1.26(d,J=5.3Hz,6H)
4-46        （ii）        P-1
δ9.64(s,1H),7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),2.45-2.65(m,4H),1.59(s,6H),1.05-1.85(m,33H),0.7-0.9(m,6H)
4-47        （ii）        P-1
δ9.53(s,1H),7.1-7.2(m,4H),2.56(t,J=8.0Hz,2H),2.45-2.55(m,1H),1.61(s,6H),1.1-1.8(m,35H),0.86(t,J=6.8Hz,3H)
4-48        （ii）        P-1
δ10.04(s,1H),7.56(s,1H),7.17(s,4H),6.40(s,1H),6.09(d,J=2.9Hz,1H),2.58(t,J=7.7Hz,2H),1.75-1.9(m,6H),1.65(s,6H),1.2-1.7(m,19H),0.8-0.95(m,3H)
4-49        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.21(s,1H),7.2-7.4(m,7H),7.05(d,J=4.9Hz,2H),2.93(s,2H),2.8-2.9(m,1H),2.5-2.6(m,2H),1.5-1.65(m,2H),0.9-1.35(m,16H),0.86(t,J=5.3Hz,3H)
δ9.73(s,1H),7.2-7.4(m,7H),6.96(d,J=4.6Hz,2H),2.99(s,2H),2.9-3.05(m,1H),2.5-2.6(m,2H),1.5-1.65(m,2H),0.9-1.35(m,16H),0.86(t,J=5.3Hz,3H)
4-50        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.21(s,1H),7.1-7.3(m,7H),7.05(d,J=4.8Hz,2H),2.93(s,2H),2.8-2.9(m,1H),2.5-2.6(m,2H),1.5-1.6(m,2H),0.9-1.35(m,20H),0.86(t,J=5.4Hz,3H)
δ9.72(s,1H),7.1-7.3(m,7H),6.95(d,J=4.3Hz,2H),2.99(s,2H),2.9-3.0(m,1H),2.5-2.6(m,2H),1.5-1.6(m,2H),0.9-1.35(m,20H),0.86(t,J=5.4Hz,3H)
4-51        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.21(s,1H),7.1-7.3(m,7H),7.05(d,J=4.6Hz,2H),2.93(s,2H),2.8-2.9(m,1H),2.4-2.6(m,1H),1.75-1.85(m,4H),0.95-1.5(m,16H)δ9.74(s,1H),7.1-7.3(m,7H),6.9-7.0(m,2H),2.98(s,2H),2.9-3.0(m,1H),2.4-2.6(m,1H),1.65-1.75(m,4H),0.95-1.5(m,16H)
4-52        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.57(s,1H),7.53(s,1H),7.1-7.25(m,5H),7.04(d,J=4.6Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),6.45-6.5(m,1H),2.92(s,2H),2.9-3.05(m,1H),1.0-1.25(m,8H),0.85-1.0(m,2H)
δ10.21(s,1H),7.59(s,1H),7.1-7.25(m,5H),6.97(d,J=4.5Hz,1H),6.4-6.5(m,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),2.98(s,2H),2.75-2.85(m,1H),1.0-1.25(m,8H),0.85-1.0(m,2H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802551
4-53        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.41(s,1H),6.95-7.45(m,9H),2.95-3.1(m,2H),2.55(t,J=5.8Hz,2H),2.40(d,J=5.8Hz,2H),1.5-1.65(m,2H),1.0-1.4(m,16H),0.75-0.95(m,8H)
δ9.80(s,1H),6.95-7.45(m,9H),2.95-3.1(m,2H),2.55(t,J=5.8Hz,2H),2.40(d,J=5.8Hz,2H),1.5-1.65(m,2H),1.0-1.4(m,16H),0.75-0.95(m,8H)
4-54        （ii）        P-1和P-3的混合物        6：4
δ10.22(s,1H),7.1-7.3(m,7H),7.0-7.1(m,2H),2.92(s,2H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),2.45-2.7(m,1H),1.5-1.65(m,8H),1.25-1.5(m,8H),1.0-1.25(m,4H),0.8-0.95(m,5H))
δ9.69(s,1H),7.1-7.3(m,7H),6.9-7.0(m,2H),2.98(s,2H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),2.45-2.7(m,1H),1.5-1.65(m,8H),1.25-1.5(m,8H),1.0-1.25(m,4H),0.8-0.95(m,5H))
4-55        （ii）        P-1
δ10.21(s,1H),7.53(s,1H),7.05-7.35(m,9H),6.40(s,1H),6.08(s,1H),3.10(s,2H),2.57(t,J=5.8Hz,2H),1.5-1.65(m,2H),1.2-1.4(m,6H),0.9-1.0(m,2H),0.8-0.9(m,5H)
4-56        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.68(s,1H),7.1-7.35(m,4H),6.85-7.1(m,2H),6.65-6.85(m,2H),3.09(s,2H),2.86(sep,J=6.8Hz,1H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),2.22(s,3H),1.50(s,6H),1.4-1.65(m,2H),1.15-1.4(m,10H),1.02(d,J=6.2Hz,6H),0.8-0.95(m,3H)
δ9.29(s,1H),7.1-7.35(m,4H),6.85-7.1(m,4H),3.14(s,2H),2.95-3.05(m,1H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),2.22(s,3H),1.50(s,6H),1.4-1.65(m,2H),1.15-1.4(m,10H),1.0-1.1(m,6H),0.8-0.95(m,3H)
4-57        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.69(s,1H),7.15-7.2(m,4H),6.85-7.0(m,2H),6.73(d,J=7.9Hz,2H),3.09(s,2H),2.85(sep,J=6.7Hz,1H),2.45-2.55(m,1H),2.22(s,3H),1.65-1.9(m,5H),1.50(s,6H),1.15-1.5(m,5H),1.02(d,J=6.8Hz,6H)
δ9.29(s,1H),7.30(d,J=7.9Hz,2H),7.15-7.2(m,2H),6.85-7.0(m,4H),3.14(s,2H),2.95-3.05(m,1H),2.45-2.55(m,1H),2.22(s,3H),1.65-1.9(m,5H),1.50(s,6H),1.15-1.5(m,5H),1.06(d,J=7.1Hz,6H)
4-58        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ10.11(s,1H),7.61(s,1H),6.96(d,J=5.6Hz,2H),6.74(d,J=5.7Hz,2H),6.50(s,1H),6.32(s,1H),3.10(s,2H),2.98(sep,J=5.3Hz,1H),2.22(s,3H),1.49(s,6H),1.07(d,J=5.2Hz,6H)
δ9.70(s,1H),7.59(s,1H),6.85-7.05(m,4H),6.50(s,1H),6.32(s,1H),3.17(s,2H),2.98(sep,J=5.3Hz,1H),2.22(s,3H),1.46(s,6H),1.15(d,J=4.6Hz,6H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802571
4-59        （ii）        P-1和P-3的混合物        5：5
δ9.79(s,1H),7.1-7.3(m,4H),6.9-7.05(m,2H),6.77(d,J=7.7Hz,2H),3.18(s,2H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),2,35-2.5(m,2H),2.22(s,3H),1.49(s,6H),1.55-1.65(m,2H),1.2-1.45(m,8H),1.05-1.2(m,6H),0.85-0.9(m,3H),0.7-0.85(m,3H)
δ9.71(s,1H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.1-7.3(m,4H),6.9-7.05(m,2H),3.11(s,2H),2.57(t,J=7.5Hz,2H),2,35-2.5(m,2H),2.22(s,3H),1.46(s,6H),1.55-1.65(m,2H),1.2-1.45(m,8H),1.05-1.2(m,6H),0.85-0.9(m,3H),0.7-0.85(m,3H)
4-60        （ii）        P-1和P-3的混合物        7：3
δ9.64(s,1H),7.15-7.25(m,4H),6.85-7.05(m,2H),6.65-6.8(m,2H),3.09(s,2H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),2.4-2.65(m,1H),2.22(s,3H),1.45-1.75(m,8H),1.50(s,6H),1.25-1.4(m,8H),1.05-1.25(m,2H),0.8-0.95(m,3H)
δ9.2-9.3(m,1H),7.15-7.35(m,4H),6.85-7.05(m,4H),3.1-3.2(m,2H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),2.4-2.65(m,1H),2.22(s,3H),1.45-1.75(m,8H),1.50(s,6H),1.25-1.4(m,8H),1.05-1.25(m,2H),0.8-0.95(m,3H)
4-61        （ii）        P-1
δ10.23(s,1H),7.52(s,1H),7.20(s,4H),7.00(d,J=7.4Hz,2H),6.86(d,J=7.8Hz,2H),6.37(d,J=1.6Hz,1H),6.03(d,J=2.82Hz,1H),3.19(s,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),2.22(s,3H),1.54(s,6H),1.45-1.7(m,2H),1.2-1.45(m,6H),0.8-0.9(m,3H)
4-62        （ii）        P-1
δ7.22(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),6.99(d,J=7.7Hz,2H),6.69(d,J=7.9Hz,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.01(s,2H),2.9-3.0(m,1H),2.58(t,J=7.8Hz,2H),2.23(s,3H),1.45-1.65(m,2H),1.51(s,6H),1.2-1.4(m,6H),1.09(d,J=6.9Hz,6H),1.07(t,J=7.1Hz,3H).0.8-0.9(m,3H)
表21(续)
Figure BDA00003269309802581
4-71        （ｉ）        P-1
δ7.15-7.63(m,8H),6.90-6.98(m,2H),3.17(s,2H),2.60-2.74(m,1H),1.64(s,6H),0.96(d,J=6.9Hz,6H)
4-72
熔点  117～119℃
4-73
熔点  69～71℃
4-74
熔点  113～115℃
4-75
熔点  102～104℃
4-76
熔点  101～103℃
4-80
熔点  88～90℃
4-81
熔点  58～60℃
4-82
熔点  133～135℃
4-83
熔点  109～111℃
4-84
熔点  108～110℃
4-85
熔点  88～90℃
4-86
熔点  140～142℃
4-87
熔点  108～110℃
4-88        （ｉ）        P-1
δ12.7-13.1(br,1H),7.12-7.21(m,3H),6.84-6.94(m,2H),3.11(s,2H),3.04-3.15(m,1H),2.42(s,3H),1.58(s,6H),1.27(d,J=6.9Hz,6H)
4-89        （ｉ）        P-1
δ10.7-11.4(br,1H),7.12-7.22(m,3H),6.84-6.95(m,2H),3.87(s,3H),3.16(s,2H),2.98-3.12(m,1H),2.25(s,3H),1.57(s,6H),.1.21(d,J=6.8Hz,6H)
4-90
熔点  149～151℃
4-91        （ii）        P-1
δ9.6-9.9(br,1H),7.1-7.25(m,3H),6.8-6.9(m,2H),4.02(t,J=6.6Hz,2H),3.11(s,2H),3.07(sep,J=7.5Hz,1H),2.11(s,3H),1.5-1.7(m,2H),1.49(s,6H),1.2-1.4(m,6H),1.09(d,J=6.8Hz,6H),0.87(t,J=6.8Hz,3H)
将通式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，实施捏合、造粒(挤出造粒孔径0.5～1mm)后干燥。将所得干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
Figure BDA00003269309802602
将通式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们和硬脂酸镁用V型混合机混合。将10倍散100mg填充于5号明胶硬胶囊。
Figure BDA00003269309802603
Figure BDA00003269309802611
将通式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们用V型混合机混合。向混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，实施捏合、造粒后干燥。将所得干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，整粒，将该颗粒150mg填充于4号明胶硬胶囊。
Figure BDA00003269309802612
将通式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛并混合。向混合粉末中添加硬脂酸镁，得到压片用混合粉末。将该混合粉末直接压片，得到150mg片剂。
〔制剂例5〕
如下所述制造静脉用制剂。
通式(I)表示的化合物：100mg
饱和脂肪酸甘油酯：1000mL
上述成分的溶液通常以每分钟1mL的速度对患者进行静脉内给药。
〔试验例〕
接着，在以下试验例中，对本发明化合物作为骨髓瘤细胞增殖抑制剂的有用性进行具体说明，但本发明不局限于这些试验例。CO2培养箱中的CO2的浓度(％)以气氛中的CO2的体积％表示。
(试验例：细胞增殖试验)
在CO2培养箱(5％CO2)内，用含10％(v/v)胎牛血清的RPMI1640培养基对骨髓瘤细胞株RPMI8226(日本住友制药生物化学公司(ＤＳファーマバイオメディカル社)制)进行液体培养。将所得细胞悬浮在含10％(v/v)胎牛血清的RPMI1640培养基(吉布科公司(GIBCO社)制)中，将该细胞悬浮液以每孔100μl/mL(400000个细胞/孔)的量铺在96孔平底微孔板(康宁公司(コーニング社)制)上。然后，添加溶解在二甲亚砜中的实施例记载的任意化合物0.1％(v/v)，使得终浓度达到0.1～10μg/mL。此时，将0.1％(v/v)二甲亚砜设定为阴性对照。
于37℃在CO2培养箱(5％CO2)内液体培养4天后，通过WST法测定活细胞数。即，在各孔中分别添加10μl细胞计数试剂盒(Cell Counting Kit)-8溶液(同仁化学公司制)后，在CO2培养箱(5％CO2)内进行4小时显色反应，用酶标仪测定450nm的吸光度。然后，将添加受试化合物时的细胞增殖活性和不含受试化合物的细胞增殖活性(阴性对照)进行比较，算出受试化合物的细胞增殖抑制活性，求出将细胞增殖抑制50％的浓度(IC50)。其结果是，确认本发明化合物对RPMI8226细胞显示出优异的增殖抑制活性，具有骨髓瘤细胞的增殖抑制活性。
受试化合物对RPMI8226细胞增殖的IC50(μg/mL)示于表22。
表22
Figure BDA00003269309802621
Figure BDA00003269309802631
Figure BDA00003269309802641
表22(续)
Figure BDA00003269309802642
Figure BDA00003269309802651
Figure BDA00003269309802661
表22(续)
Figure BDA00003269309802671
表22(续)
Figure BDA00003269309802672
产业上利用的可能性
本发明的吡唑化合物显示出优异的骨髓瘤细胞增殖抑制活性，是在多发性骨髓瘤的治疗中极为有用的化合物。
这里引用2010年12月1日提出申请的日本专利申请2010-268758号及2011年9月30日提出申请的日本专利申请2011-217818号的说明书、权利要求书和说明书摘要的全部内容作为本发明说明书的揭示。

Claims (10)

1.式(1)表示的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
[化1]
Figure FDA00003269309700011
式中，R1表示氢原子、C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C2～C10链烯基、被卤素原子取代的C2～C10链烯基、C2～C10炔基、被卤素原子取代的C2～C10炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D23、氰基、苯基、被a个R11取代的苯基、苄基或苯环上可以有a个R11取代的苄基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C2～C10链烯基、被卤素原子取代的C2～C10链烯基、C2～C10炔基、被卤素原子取代的C2～C10炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D23、苄基、苯环上可以有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C2～C6链烯基、被R31任意地取代的C2～C6链烯基、C2～C6炔基、被R31任意地取代的C2～C6炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
X表示单键或-(CR6R7)n-；
R4和R5分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基，R4和R5可以通过形成-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-而和R4、R5分别键合的碳原子一起形成三元环、四元环、五元环或六元环；
R6和R7分别独立地表示氢原子或C1～C6烷基；
R8表示D1～D23、E1～E8、M1～M9、C3～C10环烷基、F1、F2、C3～C10环链烯基、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
D1～D23分别表示以下述结构式表示的芳香族杂环；
[化2]
[化3]
Figure FDA00003269309700051
E1～E8分别表示以下述结构式表示的饱和杂环；
[化4]
Figure FDA00003269309700061
M1～M9分别表示以下述结构式表示的部分不饱和芳香族杂环；
[化5]
Figure FDA00003269309700071
F1～F2分别表示以下述结构式表示的环；
[化6]
Rx表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、-OR82、-C(O)R12、-C(O)OR12、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Ry表示C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、氰基、硝基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
2个Rz相邻时，相邻的2个Rz可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个Rz分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10环烷氧基、C3～C10卤代环烷基、C3～C10卤代环烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、硝基、氰基或苯基；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10卤代环烷基、D1～D23、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R14相邻时，相邻的2个R14可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R14分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R14表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷氧基、苯氧基或苯基；
R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C3～C6卤代环烷基、C3～C6卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基；
R16表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10环烷氧基、C3～C10卤代环烷基、C3～C10卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基，2个R16相邻时，相邻的2个R16可以通过形成-OCH2O-而和2个R16分别键合的碳原子一起形成五元环；
R17表示-C(O)OR12、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
R21表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、-OR23、-C(O)R24、-C(O)OR24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-S(O)2NR24R25、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R22相邻时，相邻的2个R22可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R22分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R22表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10环烷氧基、C3～C10卤代环烷基、C3～C10卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基；
R23表示氢原子、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、苯基、可以被f个R22取代的苯基、苄基或苯环上可以有f个R22取代的苄基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R24和R25分别独立地表示氢原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10卤代环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、1-苯乙基、苯环上可以有b个R14任意地取代的1-苯乙基、2-苯乙基、苯环上可以有b个R14任意地取代的2-苯乙基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R31表示卤素原子或苯基；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C10烷基、C3～C10环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R81表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C3～C10环烷基、C3～C10卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、-OR23、-C(R83)=NR84、-C(R83)=NOR84、-C(O)R24、-C(O)OR24、-S(O)cR24、-OS(O)2R24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-C(S)NH2、-S(O)2NR24R25、苯基或可以被m个R22取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R82表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
R83和R84分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基、可以被d个R15取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R15取代的苄基，d为2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Z表示卤素原子、氰基、硝基、C1～C10烷基、C1～C10卤代烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-C(O)NH2、-C(S)NH2或-S(O)2NH2；
a、b、d、e、f、g、k和m表示1～5的整数；
c表示0～2的整数；
q1表示0～3的整数；
q2表示0～5的整数；
q3表示0～7的整数；
q4表示0～6的整数；
q5表示0～4的整数；
r表示0～2的整数；
s1表示0～4的整数；
s2表示0～3的整数；
s3表示0～2的整数；
s4表示0或1的整数；
n表示1的整数；
t表示0或1的整数；
u表示0或1的整数。
2.如权利要求所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物，其中，X表示-(CR6R7)n-。
3.如权利要求2所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R1表示C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D12、D18、D19、D21～D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D1、D2、D4～D12、D18、D19、D21～D23、-C(O)R12、-C(O)OR12、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
R4和R5分别独立地表示C1～C4烷基；
R6和R7表示氢原子；
R8表示D1、D2、D4、D5、D7～D12、D19、D22、D23、E1～E8、F1、F2、C3～C10环烷基、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rx表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或苯基；
Ry表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基或可以被d个R15取代的苯基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、硝基或苯基；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代环烷基、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R14相邻时，相邻的2个R14可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R14分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R14表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、苯氧基或苯基；
R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6卤代烷基；
R16表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R16相邻时，相邻的2个R16可以通过形成-OCH2O-而和2个R16分别键合的碳原子一起形成五元环；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基、氰基、苯氧基、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R22表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R22相邻时，相邻的2个R22可以通过形成-OCH2O-而和2个R22分别键合的碳原子一起形成五元环；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基、苯氧基、硝基或氰基；
Z表示卤素原子或C1～C6烷基。
4.如权利要求3所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21～D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D2、D7、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34或苄基；
R8表示D2、D7、D23、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Ry表示C1～C6烷基或苯基；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R22表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基或苯氧基。
5.如权利要求4所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示氢原子、卤素原子、C1～C6烷基、D2、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子；
R8表示D2、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基或苯基，s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基或硝基；
R12表示C1～C6烷基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C1～C6卤代烷基、硝基、氰基或苯基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、苯基或苯氧基。
6.如权利要求1所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R2表示氢原子、卤素原子、氰基、C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C2～C10链烯基、被卤素原子取代的C2～C10链烯基、C2～C10炔基、被卤素原子取代的C2～C10炔基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1～D23、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2O-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2N(Ry)-、-CH2N(Ry)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH2CH2S-、-CH2CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(Ry)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(Ry)CH=N-、-N(Ry)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH2CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
X表示单键。
7.如权利要求6所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R1表示C1～C10烷基、被R17取代的C1～C10烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NOR13、D1～D12、D18、D19、D21～D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D1、D2、D4～D12、D18、D19、D21～D23、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、苄基或苯环上可以有g个R15取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
R4和R5分别独立地表示C1～C4烷基；
R8表示D1、D2、D4、D5、D7～D12、D19、D22、D23、E1～E9、F1、F2、C3～C10环烷基、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rx表示氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或苯基；
Ry表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苯基或可以被d个R15取代的苯基，d表示2以上的整数时，各R15可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、硝基或苯基；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6卤代环烷基、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R14相邻时，相邻的2个R14可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-、-CH=CHCH=CH-或-N=CHCH=CH-而和2个R14分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R14表示卤素原子、硝基、氰基、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、苯氧基或苯基；
R15表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或C1～C6卤代烷基；
R16表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R16相邻时，相邻的2个R16可以通过形成-OCH2O-而和2个R16分别键合的碳原子一起形成五元环；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C1～C10卤代烷基、C1～C10卤代烷氧基、硝基、氰基、苯氧基、苯基或可以被f个R22取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R22可以彼此相同也可以彼此不同；
R22表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、C1～C10卤代烷基或C1～C10卤代烷氧基，2个R22相邻时，相邻的2个R22可以通过形成-OCH2O-而和2个R22分别键合的碳原子一起形成五元环；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、苄基、苯环上可以有b个R14任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R14任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R14可以彼此相同也可以彼此不同；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷基、C1～C6烷氧基(C1～C6)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基、苯基、苯氧基、硝基或氰基；
Z表示卤素原子或C1～C6烷基。
8.如权利要求7所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D23、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R11相邻时，相邻的2个R11可以通过形成-CH=CHCH=CH-而和2个R11分别键合的碳原子一起形成六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、D2、D7、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-OCH=CH-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子、C1～C4烷基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基(C1～C4)烷基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34或苄基；
R8表示D2、D7、D23、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Ry表示C1～C6烷基或苯基；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基、苯基或可以被m个R16取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R16可以彼此相同也可以彼此不同，s2或s3表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R12和R13分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R16表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R22表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基或C1～C6卤代烷氧基；
R32、R33和R34分别独立地表示C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、C3～C6卤代环烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C3～C6环烷基、C3～C6卤代环烷基或苯氧基。
9.如权利要求8所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；
R1表示C1～C6烷基、被R17取代的C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、苯基或被a个R11取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R11可以彼此相同也可以彼此不同；
R2表示C1～C6烷基、D2、苄基、苯环上有e个R21任意地取代的苄基、苯基或被e个R21任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R21可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R21相邻时，相邻的2个R21可以通过形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH=CHCH=CH-而和2个R21分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
R3表示氢原子；
R8表示D2、F1、F2、苯基或被k个R81任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R81可以彼此相同也可以彼此不同；
2个R81相邻时，相邻的2个R81可以通过形成-OCH2O-、-CH2CH2CH2-或-CH=CHCH=CH-而和2个R81分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；
Rz表示卤素原子、C1～C6烷基、苯氧基或苯基；
s2表示2以上的整数时，各Rz可以彼此相同也可以彼此不同；
R11表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基或硝基；
R12表示C1～C6烷基；
R17表示-C(O)OR12或苯基；
R21表示卤素原子、C1～C10烷基、C1～C6烷氧基、C1～C2烷氧基(C1～C2)烷氧基、C1～C6卤代烷基、硝基、氰基或苯基；
R81表示卤素原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基或苯氧基。
10.多发性骨髓瘤的治疗剂，其中含有权利要求1～9中任一项所述的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物作为有效成分。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
CN106029640B (zh) 2014-02-14 2018-08-24 泰普斯特医疗公司 吡唑啉酮化合物及其用途
CN110191881A (zh) 2017-01-23 2019-08-30 巴斯夫欧洲公司 杀真菌的吡啶化合物
KR102616949B1 (ko) 2017-09-14 2023-12-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 구조를 갖는 화합물
US20210002265A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-07 Université de Lausanne Pyrazole derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
KR102459196B1 (ko) * 2022-04-08 2022-10-27 케이블루바이오 주식회사 신규한 크로마논 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성골수종의 예방 또는 치료용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046184A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
CN1770980A (zh) * 2003-02-12 2006-05-10 比奥根艾迪克Ma公司 吡唑及其制备和使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2319279A1 (de) * 1973-04-17 1974-11-07 Bayer Ag Pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS6277371A (ja) * 1985-09-30 1987-04-09 Neos Co Ltd 含フツ素ピラゾ−ル誘導体
EP1286964B1 (en) 2000-05-11 2007-07-04 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas Heterocyclic inhibitors of glycogen synthase kinase gsk-3
CN103172568A (zh) 2005-07-06 2013-06-26 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
WO2007105058A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
CN101679297B (zh) 2006-12-08 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 Lxr和fxr调节剂
UA101493C2 (ru) * 2008-03-11 2013-04-10 Инсайт Корпорейшн Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak
WO2010135650A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046184A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
CN1770980A (zh) * 2003-02-12 2006-05-10 比奥根艾迪克Ma公司 吡唑及其制备和使用方法

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Publication number Publication date
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