WO2012074067A1 - 多発性骨髄腫の治療効果を有するピラゾール化合物 - Google Patents
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to a pyrazole compound having an activity of inhibiting the growth of multiple myeloma cells and a therapeutic agent for myeloma characterized by using the compound.
- myeloma is a tumor in which plasma cells, which are immune cells in the bone marrow, have become malignant due to genetic abnormalities. These malignant plasma cells (hereinafter referred to as myeloma cells) move through the bloodstream and accumulate in the bone marrow and proliferate, resulting in bone damage, hypercalcemia, renal failure, anemia, neuropathy, infection, etc. cause.
- myeloma cells move through the bloodstream and accumulate in the bone marrow and proliferate, resulting in bone damage, hypercalcemia, renal failure, anemia, neuropathy, infection, etc. cause.
- Bone damage is caused by the rapid proliferation of myeloma cells and bone resorption / destruction accompanying the activation of osteoclasts by interleukin-6 (IL-6) released from myeloma cells. Bone damage also induces an increase in the level of calcium in the bloodstream, a condition called hypercalcemia.
- IL-6 interleukin-6
- hypercalcemia damages the kidneys, resulting in decreased calcium excretion, increased urine production, and the possibility of dehydration. Since myeloma cells lock out normal cells in the bone marrow, the production of normal blood cells is also impaired. While immunodeficiency due to a decrease in white blood cell count may increase
- peripheral neuropathy may be caused by accumulation of amyloid protein derived from M protein produced and secreted from myeloma cells (amyloidosis). Because patients with multiple myeloma affect many tissues and organs, their symptoms and signs are variable.
- An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art and to provide a pyrazole compound and a therapeutic agent for myeloma cells using the compound.
- the present inventors have succeeded in synthesizing novel pyrazole compounds and found that these compounds show growth inhibition on myeloma cells.
- the present invention has been completed. That is, the present invention relates to the following [1] to [10].
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- Each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- Each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time, R 3 is optionally substituted by a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, R 31 C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl optionally substituted by R 31, -C (O) R 12, -C (O) OR 12, -C (O) N (R 12 ) R 13 , —Si (R 32 ) (R 33 ) R 34 , benzyl or benzyl optionally substituted with g R 15 on the benzene ring, and g being an integer of 2 or more When represented
- R 6 and R 7 each independently represents a hydrogen atom or C 1 -C 6 alkyl
- R 8 is D1-D23, E1-E8, M1-M9, C 3 -C 10 cycloalkyl, F 1, F 2, C 3 -C 10 cycloalkenyl, phenyl or phenyl optionally substituted with k R 81
- k represents an integer of 2 or more, each R 81 may be the same as or different from each other;
- the two adjacent R 81 are —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 O—, —CH 2 OCH 2 —, —OCH 2 O
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- Each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time, D1 to D23 each represent an aromatic heterocycle represented by the following structural formula;
- E1 to E8 each represent a saturated heterocyclic ring represented by the following structural formula
- M1 to M9 each represents a partially unsaturated aromatic heterocycle represented by the following structural formula
- F1 to F2 each represent a ring represented by the following structural formula;
- R x is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 halocycloalkyl, —OR 82 , —C (O) R 12 , —C (O) OR 12 , phenyl, phenyl optionally substituted by d R 15 , benzyl or benzyl optionally substituted by d R 15 on the benzene ring, wherein d is 2 or more
- Each R 15 may be the same as or different from each other,
- R y is C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, phenyl, phenyl optionally substituted by d R 15
- R z is a halogen atom, cyano, nitro, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkoxy, alkylsulfonyloxy, haloalkylsulfonyloxy, alkylthio, Haloalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, —C (O) NH 2 , —C (S) NH 2 , —S (O) 2 NH 2, phenoxy, phenyl or m with R 16
- each R 16 may be the same as or different from each other, and s1, s2, or s3 is an integer of 2 or
- R 11 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 haloalkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cyclo Alkoxy, C 3 -C 10 halocycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkoxy, Represents nitro, cyano or phenyl, and R 12 and R 13 each independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 halo.
- cycloalkyl, D1 ⁇ D23 represents benzyl, benzyl on the benzene ring may be optionally substituted with b number of R 14, a phenyl which is optionally substituted with phenyl or b number of R 14, b when but representing an integer of 2 or more, even each of R 14 are identical to each other or different from each other May have become, the Further, when two R 14 are adjacent, the two adjacent R 14 are —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 O—, —CH 2 OCH 2 —, —OCH 2 O—, -CH 2 CH 2 S-, -CH 2 SCH 2- , -CH 2 CH 2 N (R y )-, -CH 2 N (R y ) CH 2- , -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- , -CH 2 CH 2 CH 2 O-, -CH 2 CH 2 OCH 2- , -CH 2 OCH 2 O-, -OCH 2 CH 2 O
- each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time
- R 14 represents a halogen atom, nitro, cyano, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkoxy, phenoxy or phenyl
- R 15 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cyclo Represents alkoxy, C 3 -C 6 halocycloalkyl, C 3 -C 6 halocycloalkoxy, nitro, cyano or phenyl
- R 17 represents —C (O) OR 12 , phenyl or phenyl substituted by a R 11 , and when a represents an integer of 2 or more, each R 11 may be the same as each other or They may be different, R 21 is a halogen atom, nitro, cyano, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 to C 6 ) alkyl, —OR 23 , —C (O) R 24 , —C (O) OR 24 , —NR 24 R 25 , —C (O) NR 24 R 25 , —S (O) 2 NR 24 R 25 represents phenyl or phenyl optionally substituted by f R 22 s , and when f represents an integer of 2 or more, each R 22 may be the same as or different from
- each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time
- R 22 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 haloalkoxy, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cyclo Represents alkoxy, C 3 -C 10 halocycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkoxy, nitro, cyano or phenyl;
- R 23 is a hydrogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 1
- R 31 represents a halogen atom or phenyl
- R 32 , R 33 and R 34 are each independently C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, benzyl, or benzyl optionally substituted with b R 14 on the benzene ring.
- the hydrogen atom may be optionally substituted by Z, and when simultaneously substituted by two or more Z, each Z may be the same as or different from each other,
- R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl, D1, D2, D4 to D12, D18, D19, D21 to D23, —C (O) R 12 , — C (O) OR 12 represents benzyl, phenyl optionally substituted with e R 21 on the benzene ring, phenyl or phenyl optionally substituted with e R 21 , and e represents an integer of 2 or more
- each R 21 may be the same as or different from each other, Further, when two R 21 are adjacent, the two adjacent R 21 form —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 21 is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- Each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time
- R 3 is a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) R 12 , -C (O) OR 12 , —C (O) N (R 12 ) R 13 , —Si (R 32 ) (R 33 ) R 34 , benzyl or benzyl optionally substituted on the benzene ring with g R 15 , When g represents an integer of 2 or more, each R 15 may be the same as or different from each other; R 4 and R 5 each independently represents C 1 -C 4 alkyl, R 6 and R 7 each represents a hydrogen atom, R 8 represents D 1, D 2, D 4, D 5, D 7 to D 12, D 19, D 22, D23, E1-E8, F1, F2, C 3
- R x represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl or phenyl
- R y represents C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or phenyl optionally substituted by d R 15 , and when d represents an integer of 2 or more, each R 15 may be the same as or different from each other
- R z represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by m R 16 , and when m represents an integer of 2 or more, each R 16 is They may be the same or different from each other, and when s1, s2, or s3 represents an integer of 2 or more, each Rz may be the same or different from each other
- R 11 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1
- the hydrogen atom may be optionally substituted by Z, and when simultaneously substituted by two or more Z, each Z may be the same as or different from each other,
- R 14 represents a halogen atom, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, phenoxy or phenyl
- R 15 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkyl
- R 16 represents a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkyl or C 1 -C 10 haloalkoxy, and when two R 16 are adjacent, , Two adjacent R 16 s may form —OCH 2 O— to form a 5-membered ring with the carbon
- R 22 represents a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkyl or C 1 -C 10 haloalkoxy, and when two R 22 are adjacent, , Two adjacent R 22 s may form —OCH 2 O— to form a 5-membered ring with the carbon atom to which each of the two R 22 s binds, R 32 , R 33 and R 34 are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or benzyl optionally substituted with b R 14 on the benzene ring.
- R 81 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo Cycloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 halocycloalkyl,
- R 1 is, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted with R 17, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, -C (O) OR 12, D2, D4 , D5, D7, D21 to D23, phenyl or phenyl substituted by a number of R 11 , and when a represents an integer of 2 or more, each R 11 may be the same as or different from each other. You can, Further, when two R 11 are adjacent to each other, the two adjacent R 11 form —CH ⁇ CHCH ⁇ CH— to form a 6-membered ring with the carbon atom to which each of the two R 11 is bonded.
- the hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted with Z, and further, when simultaneously substituted with two or more Z, Z may be the same as or different from each other,
- R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, D 2, D 7, benzyl, benzyl, phenyl or phenyl optionally substituted on the benzene ring with e
- R 21 e represents phenyl optionally substituted with R 21 , and when e represents an integer of 2 or more, each R 21 may be the same as or different from each other;
- the two adjacent R 21 form —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 21 is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- R 3 represents a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (O) R 12 , —C (O) Represents OR 12 , —C (O) N (R 12 ) R 13 , —Si (R 32 ) (R 33 ) R 34 or benzyl, R 8 represents D 2, D 7, D 23, F 1, F 2, phenyl, or phenyl optionally substituted with k R 81 , and when k represents an integer of 2 or more, each R 81 is the same as each other.
- R 81 when two R 81 are adjacent, the two adjacent R 81 form two by forming —OCH 2 O—, —CH 2 CH 2 CH 2 — or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of R 81 is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted by Z.
- each Z may be the same as or different from each other, R y represents C 1 -C 6 alkyl or phenyl; R z represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by m R 16 , and when m represents an integer of 2 or more, each R 16 is They may be the same or different from each other, and when s2 or s3 represents an integer of 2 or more, each R z may be the same as or different from each other; R 12 and R 13 each independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, R 16 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy, R 17 represents -C (
- R 1 is substituted by C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted with R 17, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl or a number of R 11
- each R 11 may be the same as or different from each other
- R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, D 2, benzyl, benzyl, phenyl optionally substituted on the benzene ring with e R 21 , or optionally substituted with e R 21
- each R 21 may be the same as or different from each other, Furthermore, when two R 21 are adjacent, the two adjacent R 21 form two R 21 by forming —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- Each of 21 may form a 5-membered or 6-membered ring with the carbon atom to which each is bonded, and at this time, the hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted by Z Furthermore, when two or more Z are substituted at the same time, each Z may be the same as or different from each other, R 3 represents a hydrogen atom, R 8 represents D 2, F 1, F 2, phenyl, or phenyl optionally substituted with k R 81 s , and when k represents an integer of 2 or more, each R 81 may be the same as or They may be different from each other, Further, when two R 81 are adjacent, the two adjacent R 81 form two by forming —OCH 2 O—, —CH 2 CH 2 CH 2 — or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of R 81 is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted by Z.
- each Z may be the same as or different from each other
- R z represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy or phenyl
- R 11 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy or nitro
- R 12 represents C 1 -C 6 alkyl
- R 17 represents -C (O) OR 12 or phenyl
- R 21 represents a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy (C 1 -C 2 ) alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, nitro, cyano or phenyl
- R represents an integer of 2 or more
- each R 21 may be the same as or different from each other, Further, when two R 21 are adjacent, the two adjacent
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- Each Z may be the same as or different from each other when they are substituted with two or more Z at the same time,
- each R 11 may be the same as or different from each other, Further, when two R 11 are adjacent, the two adjacent R 11 are —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH—, —CH ⁇ CHCH ⁇ CH— or —N
- CHCH CH-
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of two
- the hydrogen atom may be optionally substituted by Z, and when simultaneously substituted by two or more Z, each Z may be the same as or different from each other,
- R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, D1, D2, D4-D12, D18, D19, D21-D23, benzyl, optionally substituted with e R 21 on the benzene ring Benzyl, phenyl or phenyl optionally substituted with e R 21 s , and when e represents an integer of 2 or more, each R 21 may be the same as or different from each other.
- the two adjacent R 21 form —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 21 is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- R 3 is a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) R 12 , -C (O) OR 12 , —C (O) N (R 12 ) R 13 , —Si (R 32 ) (R 33 ) R 34 , benzyl or benzyl optionally substituted on the benzene ring with g R 15 , When g represents an integer of 2 or more, each R 15 may be the same as or different from each other; R 4 and R 5 each independently represent C 1 -C 4 alkyl; R 8 is optionally substituted with D1, D2, D4, D5, D7 ⁇ D12, D19, D22, D23, E1 ⁇ E9, F1, F2, C 3 ⁇ C 10
- the hydrogen atom may be optionally substituted by Z, and when simultaneously substituted by two or more Z, each Z may be the same as or different from each other,
- R 14 represents a halogen atom, nitro, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, phenoxy or phenyl
- R 15 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkyl
- R 16 represents a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 haloalkyl or C 1 -C 10 haloalkoxy, and when two R 16 are adjacent, , Two adjacent R 16 s may form —OCH 2 O— to form a 5-membered ring with the carbon
- R 81 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halo Cycloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 halocycloalkyl,
- the pyrazole compound of the above-mentioned [6] which represents phenyl, phenoxy, nitro or cyano
- Z represents a halogen atom or
- R 1 is, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted with R 17, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, -C (O) OR 12, D2, D4 , D5, D7, D21, D23, phenyl or phenyl substituted by a number of R 11 , and when a represents an integer of 2 or more, each R 11 may be the same as or different from each other. You can, Further, when two R 11 are adjacent to each other, the two adjacent R 11 form —CH ⁇ CHCH ⁇ CH— to form a 6-membered ring with the carbon atom to which each of the two R 11 is bonded.
- the hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted with Z, and further, when simultaneously substituted with two or more Z, Z may be the same as or different from each other,
- R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, D 2, D 7 benzyl, benzyl optionally substituted on the benzene ring with e R 21 , phenyl or e R 21
- each R 21 may be the same as or different from each other;
- the two adjacent R 21 form —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 21 is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- R 3 represents a hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, —C (O) R 12 , —C (O) Represents OR 12 , —C (O) N (R 12 ) R 13 , —Si (R 32 ) (R 33 ) R 34 or benzyl; R 8 represents D 2, D 7, D 23, F 1, F 2, phenyl, or phenyl optionally substituted with k R 81 , and when k represents an integer of 2 or more, each R 81 is the same as each other.
- R 81 when two R 81 are adjacent to each other, the two adjacent R 81 form 2 by forming —OCH 2 O—, —CH 2 CH 2 CH 2 — or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of R 81 is bonded.
- the hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is optionally substituted with Z.
- each Z when simultaneously substituted with two or more Z, each Z may be the same as or different from each other, R y represents C 1 -C 6 alkyl or phenyl; R z represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by m R 16 , and when m represents an integer of 2 or more, each R 16 is They may be the same or different from each other, and when s2 or s3 represents an integer of 2 or more, each R z may be the same as or different from each other; R 12 and R 13 each independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, R 16 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 roalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy, R 17 represents -C (O) OR
- R 1 is substituted by C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted with R 17, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl or a number of R 11
- each R 11 may be the same as or different from each other
- R 2 represents C 1 -C 6 alkyl, D 2, benzyl, benzyl optionally substituted on the benzene ring with e R 21 , phenyl or phenyl optionally substituted with e R 21 , e
- each R 21 may be the same as or different from each other;
- the two adjacent R 21 form two R 21 by forming —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- Each of 21 may form a 5-membered ring or a 6-membered ring with the carbon atom to which each is bonded, and at this time, the hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted with Z
- each Z may be the same as or different from each other
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 8 represents D 2
- each R 81 may be the same as each other or
- the two adjacent R 81 form —OCH 2 O—, —CH 2 CH 2 CH 2 — or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 81s is bonded.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is arbitrarily selected by Z.
- each Z may be the same as or different from each other
- R z represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy or phenyl, when s2 represents an integer of 2 or more, each R z may be the same as or different from each other
- R 11 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy or nitro
- R 12 represents C 1 -C 6 alkyl
- R 17 represents -C (O) OR 12 or phenyl
- R 21 represents a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy (C 1 -C 2 ) alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, nitro, cyano or phenyl
- the compound of the present invention has an effect of inhibiting the growth of myeloma cells, it is useful as a therapeutic agent for multiple myeloma and can be used as a preventive, therapeutic or ameliorating agent for the disease.
- the present invention is used when improvement of a disease state can be expected by using a compound having an activity of inhibiting the growth of myeloma cells.
- diseases targeted by the therapeutic agent containing the compound of the present invention include multiple myeloma.
- Multiple myeloma is a plasma cell tumor whose stage is determined by using the International Staging System (ISS). That is, stage I: serum ⁇ 2 microglobulin less than 3.5 mg / L and serum albumin 3.5 g / dL or more, stage II: none of stage I or III, stage III: serum ⁇ 2 microglobulin is classified into three groups of 5.5 mg / L or more.
- Asymptomatic myeloma is classified as asymptomatic or symptomatic.
- Asymptomatic myeloma patients meet myeloma criteria because they are rich in M protein and have more than 10% of myeloma cells in the bone marrow, but do not show related organ or tissue disorders or symptoms.
- Asymptomatic myeloma includes smoldering multiple myeloma, slow multiple myeloma, and stage I multiple myeloma.
- organ or tissue disorders related to myeloma include hypercalcemia, renal dysfunction, anemia, infection, hyperviscosity syndrome, amyloidosis, and bone lesions. This refers to the case where any one of the organ or tissue disorders is indicated.
- non-secretory myeloma in which M protein is not detected in blood or urine plasmacytoma of bone in which only one lesion is present in bone, extramedullary plasmacytoma in which myeloma cells form cancer outside bone marrow, Alternatively, plasma cell leukemia, in which plasma cells are detected in peripheral blood, has been classified as a related disease of multiple myeloma.
- Multiple myeloma also refers to myeloma that is responsive to therapy, categorized into the following categories, depending on the treatment: There is a reduction of M protein of at least 50%.
- Stable Myeloma that has not responded to treatment (M protein loss has not reached 50%) but does not progress.
- Advanced Active myeloma that is worsening (ie, increased M protein and worsening organ or tissue damage).
- Recurrent Myeloma that initially responded to therapy but then began to progress again. Patients may be further classified as having relapsed after initial treatment or after subsequent treatment.
- Refractory Myeloma that has not responded to initial therapy and relapsed myeloma that does not respond to subsequent treatment.
- Multiple myeloma to be treated with the compounds of the present invention can be in any stage, classification, related disease, category, and disease state described above.
- the compounds of the present invention may be used alone or in combination with at least one other therapeutic agent used to reduce one or more symptoms of multiple myeloma. In so doing, the compounds of the present invention may be administered simultaneously with the therapeutic agent, or may be administered prior to or subsequent to administration of the therapeutic agent. The compounds of the present invention may be administered by the same or different route of administration as the therapeutic agent.
- therapeutic agents include chemotherapeutic agents, supportive therapeutic agents, or combinations thereof.
- a chemotherapeutic agent as used herein is a substance that exhibits growth inhibition against cancer cells.
- examples include bortezomib (Velcade®), melphalan, prednisone, vincristine, carmustine, cyclophosphamide, dexamethasone, thalidomide, doxorubicin, cisplatin, etoposide, and cytarabine.
- “Supporting therapeutics” are agents that reduce the symptoms and complications of multiple myeloma. Examples include, but are not limited to, antibiotics, bisphosphonates, blood cell growth factors, diuretics, and analgesics.
- antibiotics include sulfa drugs, penicillin, pheneticillin, methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, nafcillin, ampicillin, amoxicillin, cyclacillin, carbenicillin, ticarcillin, piperacillin, azulocillin, meclocrine, meclocrine, mecciline Sporin and its derivatives, oxophosphoric acid, amifloxacin, temafloxacin, nalidixic acid, pyrometic acid, ciprofloxane, sinoxacin, norfloxacin, perfloxacin, rozaxacin, ofloxacin, enoxacin, pipemidic acid, sulbactam, clavulinic acid, ⁇ -bromopenicillanic acid, ⁇ -Chloropenicillanic acid, 6-acetylmethylene-penicillanic acid, ce
- bisphosphonates examples include etidronate (Didronel), pamidronate (Aredia), alendronate (Fosamax), risedronate (Actonel), zoledronate (Zometa), and ibandronate (Boniva).
- diuretics include thiazide derivatives such as amiloride, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methyl chlorothiazide, chlorosalidon.
- blood cell growth factors examples include granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), erythropoietin, thrombopoietin, onco Statins M and various interleukins.
- G-CSF granulocyte colony stimulating factor
- GM-CSF granulocyte macrophage colony stimulating factor
- M-CSF macrophage colony stimulating factor
- erythropoietin erythropoietin
- thrombopoietin thrombopoietin
- onco Statins M various interleukins.
- analgesics examples include opioids, COX-2 inhibitors (eg, rofecoxib, valdecoxib, and celecoxib), salicylates (eg, aspirin, choline magnesium trisalicylate, salsalate, difunisal, and sodium salicylate), propionic acid derivatives (for example, fenoprofen calcium, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, and naproxen sodium), indoleacetic acid derivatives (eg, indomethacin, sulfindac, etodalac, and tolmethine), phenamates (eg, mefenamic acid and meclofenamate), Examples include benzothiazine derivatives or oxicams (eg, Movic or piroxicam) or pyrrole acetic acid (eg, ketorolac).
- COX-2 inhibitors eg, rofecoxib, valdecoxib, and
- treating means partially or completely reducing the degree of a disease, improving or improving clinical symptoms or indicators associated with the disease, delaying the progression of the disease, Includes partially or substantially achieving one or more of suppressing or preventing, or partially or completely delaying, suppressing or preventing the onset or progression of a disease .
- the animals to be treated with the compounds of the present invention are mammals, preferably humans, but may be pets (eg, dogs, cats, etc.) or domestic animals (cow, sheep, pigs, horses, etc.). Good.
- therapeutic agents containing the compound of the present invention as an active ingredient are usually used for oral administration such as tablets, capsules, powders, granules, pills, syrups, rectal administration, transdermal absorption, or injection.
- the agent can be administered as a single therapeutic agent or as a mixture with other therapeutic agents. They may be administered alone, but are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be produced by a conventional method with addition of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, plasticizers, and coating agents can be used for oral preparations. Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or provided as dry syrups prepared with water or other suitable solvent prior to use. Good.
- the liquid preparation may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers.
- Suppository uses cacao butter, lauric fat, macrogol, glycerogelatin, witepsol, sodium stearate or mixtures thereof as a base, and emulsifiers, suspending agents, preservatives as necessary Etc. can be added.
- Injectables may be distilled water for injection, physiological saline, 5% glucose solution, propylene glycol and other solubilizers or solubilizers, pH adjusters, etc. Pharmaceutical ingredients such as tonicity agents and stabilizers are used.
- the dosage is determined according to the age and condition of the patient. In general, for adults, 0.1 to 1000 mg / human / About 0.05 to 500 mg / human / day for injections. These numerical values are merely examples, and the dosage is determined according to the symptoms of the patient.
- the substituent R 3 represents a hydrogen atom
- tautomers (2) to (4) may exist due to endocyclic isomerization
- the present invention includes these tautomers (2) to (4) or a mixture of tautomers in an arbitrary ratio.
- the compound included in the present invention includes an optical isomer separated or a mixture containing them in an arbitrary ratio when it has an asymmetric center regardless of whether it is caused by isomerization or not.
- the compounds encompassed by the present invention may have E-isomers and Z-isomers depending on the type of substituents, regardless of whether they are caused by isomerization. It includes mixtures of isomers or geometric isomers in any proportion.
- the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, or can be liberated from the produced salt, if necessary.
- those that can be converted into acid addition salts according to a conventional method include, for example, hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and the like.
- Salt of inorganic acid such as salt, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, chloric acid, perchloric acid, salt of sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Salts of carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, benzoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid, citric acid or the like
- a salt of an amino acid such as glutamic acid or aspartic acid can be used.
- those that can be converted into a metal salt according to a conventional method include, for example, alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium, and alkaline earth metals such as calcium, barium, and magnesium. It can be a salt or a metal salt such as aluminum, zinc or copper.
- the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof used in the present invention can exist as an arbitrary crystal form depending on production conditions, and can exist as an arbitrary hydrate. These crystal forms, hydrates, and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention. Moreover, although it may exist as a solvate containing organic solvents, such as acetone, ethanol, and tetrahydrofuran, all these forms are contained in the scope of the present invention.
- a compound that can be used as a prodrug is a derivative of the invention having a chemically or metabolically degradable group that produces a pharmacologically active compound of the invention by solvolysis or in vivo under physiological conditions. is there.
- acyloxy derivative obtained by reacting the compound with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified as a prodrug.
- Particularly preferred acyloxy as a prodrug includes -OCOC 2 H 5 , -OCO (t-Bu), -OCOC 15 H 31 , -OCO (m-CO 2 Na-Ph), -OCOCH 2 CH 2 CO 2 Na,- OCOCH (NH 2 ) CH 3 , —OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 and the like can be mentioned.
- an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is exemplified as a prodrug.
- Particularly preferred amides as prodrugs include —NHCO (CH 2 ) 20 OCH 3 , —NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
- n- represents normal, i- represents iso, s- represents secondary, and t- represents tertiary, and Ph represents phenyl.
- a halogen atom in this invention compound a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are mentioned.
- the notation “halo” also represents these halogen atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkyl represents a linear or branched hydrocarbon group having ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, Specific examples include 1,3-dimethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group,
- C ⁇ -C ⁇ haloalkyl is a linear or branched chain composed of ⁇ to ⁇ carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom.
- fluoromethyl group for example, fluoromethyl group, chloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, difluoromethyl group, chlorofluoromethyl group, dichloromethyl group, bromofluoromethyl group, trifluoromethyl group, chlorodifluoromethyl group, dichlorofluoromethyl group, trichloromethyl Group, bromodifluoromethyl group, bromochlorofluoromethyl group, difluoroiodomethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2-chloro-2-fluoroethyl Group, 2,2-dichloroethyl group, 2-bromo-2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-chloro-2,2-difluoroethyl group, 2,2-dichloro-2 -F
- C ⁇ -C ⁇ cycloalkyl represents a cyclic hydrocarbon group having ⁇ to ⁇ carbon atoms, and forms a monocyclic or complex ring structure having 3 to 6 members. I can do it.
- Each ring may be optionally substituted with an alkyl group within the range of the specified number of carbon atoms.
- cyclopropyl group 1-methylcyclopropyl group, 2-methylcyclopropyl group, 2,2-dimethylcyclopropyl group, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group , Cycloheptyl group, cyclooctyl group, bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group, 1-adamantyl group, 2-adamantyl group, and the like are listed as specific examples. Is done.
- C ⁇ -C ⁇ halocycloalkyl represents a cyclic hydrocarbon group having ⁇ to ⁇ carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom is optionally substituted with a halogen atom. And can form monocyclic or complex ring structures from 3 to 6-membered rings. Each ring may be optionally substituted with an alkyl group within the range of the specified number of carbon atoms, and the substitution with a halogen atom may be a ring structure part, a side chain part, It may be both, and when it is substituted by two or more halogen atoms, these halogen atoms may be the same as or different from each other.
- 2-fluorocyclopropyl group, 2-chlorocyclopropyl group, 2,2-difluorocyclopropyl group, 2,2-dichlorocyclopropyl group, 2,2-dibromocyclopropyl group, 2,2-difluoro-1- Specific examples include methylcyclopropyl, 2,2-dichloro-1-methylcyclopropyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclobutyl, and 2-chloro-2,3,3-trifluorocyclobutyl
- each selected range of carbon atoms is selected.
- C ⁇ -C ⁇ alkenyl is a linear or branched chain composed of ⁇ to ⁇ carbon atoms and has one or more double bonds in the molecule.
- Represents a saturated hydrocarbon group for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methylethenyl group, 2-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 2 -Pentenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 2-ethyl-2-propenyl group, 1,1-dimethyl-2-propenyl group, 2-hexenyl group, 2-methyl Specific examples include 2-pentenyl group, 2,4-dimethyl-2,6-heptadienyl group, 3,7-dimethyl-2,6-octadienyl group, etc.
- C ⁇ -C ⁇ alkynyl is a linear or branched chain composed of ⁇ to ⁇ carbon atoms, and has one or more triple bonds in the molecule.
- Represents a hydrocarbon group for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 2-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 1,
- Specific examples include a 1-dimethyl-2-propynyl group, a 2-hexynyl group, and the like, and each is selected within the specified number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkoxy in the present specification represents an alkyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, Specific examples include i-propyloxy group, n-butyloxy group, i-butyloxy group, s-butyloxy group, t-butyloxy group, n-pentyloxy group, n-hexyloxy group, etc. It is selected in the range of the number of atoms.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkoxy in the present specification represents a haloalkyl-O— group having the above-mentioned meaning comprising ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a chlorodifluoro Methoxy group, bromodifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2, -tetrafluoroethoxy group, 2-chloro-1 , 1,2-trifluoroethoxy group, 2-bromo-1,1,2-trifluoroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 2,2-dichloro-1,1,2-trifluoroethoxy group, 2,2 , 2-trichloro-1,1-difluoroethoxy group, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethoxy
- C ⁇ -C ⁇ alkylthio represents an alkyl-S-group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i Specific examples include -propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, s-butylthio group, t-butylthio group, n-pentylthio group, n-hexylthio group, etc. Selected.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkylthio represents a haloalkyl-S-group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, for example, difluoromethylthio group, trifluoromethylthio group, chlorodifluoro Methylthio group, bromodifluoromethylthio group, 2,2,2-trifluoroethylthio group, 1,1,2,2-tetrafluoroethylthio group, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethylthio group, Pentafluoroethylthio group, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethylthio group, 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropylthio group, heptafluoropropylthio group, 1, Specific examples include 2,2,2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) eth
- C ⁇ -C ⁇ alkylsulfinyl in the present specification represents an alkyl-S (O) -group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, Specific examples include n-propylsulfinyl group, i-propylsulfinyl group, n-butylsulfinyl group, i-butylsulfinyl group, s-butylsulfinyl group, t-butylsulfinyl group and the like. The range is selected.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkylsulfinyl represents a haloalkyl-S (O) — group having the above-mentioned meaning of ⁇ - ⁇ carbon atoms, such as a difluoromethylsulfinyl group, trifluoromethyl Sulfinyl group, chlorodifluoromethylsulfinyl group, bromodifluoromethylsulfinyl group, 2,2,2-trifluoroethylsulfinyl group, 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfinyl group, 1,2,2 Specific examples include 2-tetrafluoro-1- (trifluoromethyl) ethylsulfinyl group, nonafluorobutylsulfinyl group, and the like, each selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkylsulfonyl represents an alkyl-SO 2 -group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n- Specific examples include propylsulfonyl group, i-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, i-butylsulfonyl group, s-butylsulfonyl group, t-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group and the like.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkylsulfonyl represents a haloalkyl-SO 2 -group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a difluoromethylsulfonyl group and a trifluoromethylsulfonyl group.
- Chlorodifluoromethylsulfonyl group bromodifluoromethylsulfonyl group, 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl group, 1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl group, 2-chloro-1,1,2-trimethyl
- Specific examples include a fluoroethylsulfonyl group, a 2-bromo-1,1,2,2-tetrafluoroethylsulfonyl group, and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkylamino represents an amino group in which one of the hydrogen atoms is substituted with an alkyl group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, for example, a methylamino group , Ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, i-butylamino group, t-butylamino group and the like. Selected by range.
- di (C ⁇ -C ⁇ alkyl) amino in the present specification has the above-mentioned meaning that the number of carbon atoms, which may be both the same or different from each other, is ⁇ to ⁇ .
- Specific examples include an amino group, n-butyl (methyl) amino group, i-butyl (methyl) amino group, t-butyl (methyl) amino group, and the like, each selected within the specified number of carbon atoms. .
- C ⁇ -C ⁇ alkylcarbonyl in the present specification represents an alkyl-C (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group. Specific examples thereof include isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, 2-methylbutanoyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group and the like, and each is selected in the range of the designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkylcarbonyl in the present specification represents a haloalkyl-C (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a fluoroacetyl group, a chloroacetyl group, Difluoroacetyl group, dichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, chlorodifluoroacetyl group, bromodifluoroacetyl group, trichloroacetyl group, pentafluoropropionyl group, heptafluorobutanoyl group, 3-chloro-2,2-dimethylpropanoyl group Etc.
- a fluoroacetyl group such as a fluoroacetyl group, a chloroacetyl group, Difluoroacetyl group, dichloroacetyl group, trifluoroacety
- C ⁇ -C ⁇ alkoxycarbonyl in the present specification represents an alkyl-OC (O) — group having the above meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Specific examples include n-propyloxycarbonyl group, i-propyloxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, i-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, etc., selected within the range of each designated number of carbon atoms Is done.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkoxycarbonyl in the present specification represents a haloalkyl-OC (O) — group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a 2-chloroethoxycarbonyl group, Specific examples include 2,2-difluoroethoxycarbonyl group, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, etc., each selected within the specified number of carbon atoms Is done.
- C ⁇ -C ⁇ alkylaminocarbonyl represents a carbamoyl group in which one of the hydrogen atoms is substituted with an alkyl group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as methyl
- Specific examples include carbamoyl group, ethylcarbamoyl group, n-propylcarbamoyl group, i-propylcarbamoyl group, n-butylcarbamoyl group, i-butylcarbamoyl group, s-butylcarbamoyl group, t-butylcarbamoyl group, and the like.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkylaminocarbonyl represents a carbamoyl group in which one of the hydrogen atoms is substituted with a haloalkyl group having the above meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, for example, 2-fluoro Specific examples include ethylcarbamoyl group, 2-chloroethylcarbamoyl group, 2,2-difluoroethylcarbamoyl group, 2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl group, etc., selected within the range of each designated number of carbon atoms Is done.
- the notation of di (C ⁇ -C ⁇ alkyl) aminocarbonyl means in the above meaning that the number of carbon atoms, which may be the same or different from each other, is ⁇ to ⁇ .
- Specific examples include N, N-di-n-butylcarbamoyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkylaminosulfonyl represents a sulfamoyl group in which one of the hydrogen atoms is substituted with an alkyl group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms.
- Famoyl group ethylsulfamoyl group, n-propylsulfamoyl group, i-propylsulfamoyl group, n-butylsulfamoyl group, i-butylsulfamoyl group, s-butylsulfamoyl group, Specific examples include a t-butylsulfamoyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- di (C ⁇ -C ⁇ alkyl) aminosulfonyl in the present specification means in the above meaning that the number of carbon atoms, which may be both the same or different from each other, is ⁇ to ⁇ .
- Specific examples include -n-propylsulfamoyl group, N, N-di-n-butylsulfamoyl group and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- tri (C ⁇ -C ⁇ alkyl) silyl in the present specification is substituted by an alkyl group having the above meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, which may be the same or different from each other.
- Represents a silyl group for example, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tri (n-propyl) silyl group, ethyldimethylsilyl group, n-propyldimethylsilyl group, n-butyldimethylsilyl group, i-butyldimethylsilyl group, t- Specific examples include a butyldimethylsilyl group and the like, and each butyldimethylsilyl group is selected within a range of each designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkylsulfonyloxy in the present specification represents an alkylsulfonyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as methylsulfonyloxy group, ethylsulfonyloxy group
- Specific examples include an n-propylsulfonyloxy group, an i-propylsulfonyloxy group, and the like, and each is selected within the specified number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ haloalkylsulfonyloxy represents a haloalkylsulfonyl-O— group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms, such as a difluoromethylsulfonyloxy group, trifluoromethyl, and the like.
- Specific examples include a sulfonyloxy group, a chlorodifluoromethylsulfonyloxy group, a bromodifluoromethylsulfonyloxy group, and the like, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkoxy (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl is represented by any C ⁇ -C ⁇ alkoxy group having the above meaning, so that a hydrogen atom bonded to a carbon atom can be arbitrarily It represents an alkyl group having the above meaning consisting of ⁇ to ⁇ substituted carbon atoms, and is selected in the range of each designated number of carbon atoms.
- C ⁇ -C ⁇ alkoxy (C ⁇ -C ⁇ ) alkoxy represents an arbitrary substitution of a hydrogen atom bonded to a carbon atom by an arbitrary C ⁇ -C ⁇ alkoxy group as defined above.
- (C ⁇ -C ⁇ ) alkenyl optionally substituted by a halogen atom or (C ⁇ -C ⁇ ) alkenyl optionally substituted by R 31 is represented by any halogen atom or R 31 . It represents an alkynyl group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms in which hydrogen atoms bonded to carbon atoms are optionally substituted, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms. At this time, when there are two or more halogen atoms or substituents R 31 on each (C ⁇ -C ⁇ ) alkenyl group, each R 31 or halogen atom may be the same as or different from each other. Good.
- (C ⁇ -C ⁇ ) alkynyl optionally substituted by a halogen atom or (C ⁇ -C ⁇ ) alkynyl optionally substituted by R 31 is represented by any halogen atom or R 31 . It represents an alkynyl group having the above-mentioned meaning consisting of ⁇ to ⁇ carbon atoms in which hydrogen atoms bonded to carbon atoms are optionally substituted, and each is selected within the range of the designated number of carbon atoms.
- each R 31 or halogen atom may be the same as or different from each other. Good.
- the notation of benzyl, which may be substituted, is e, f, or g carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom on the benzene ring is arbitrarily substituted by any R 21 , R 22, or R 15 A benzyl group as defined above.
- each substituent R 21 , R 22 or R 15 may be the same as or different from each other. Also good.
- notation of phenyl optionally substituted with e R 21 , phenyl optionally substituted with f R 22 , phenyl optionally substituted with k R 81 is arbitrary R 21 , R 22 or R 81 represents a phenyl group as defined above, wherein the number of carbon atoms in which a hydrogen atom bonded to a carbon atom on the benzene ring is arbitrarily substituted is e, f or k.
- each substituent R 21 , R 22 or R 81 may be the same as or different from each other. Also good.
- 1-phenethyl which may be optionally substituted with b R 14 on the benzene ring is an arbitrary substitution of a hydrogen atom bonded to a carbon atom on the benzene ring by any R 14 .
- each substituent R 14 may be the same as or different from each other.
- 2-phenethyl which may optionally be substituted with b R 14 on the benzene ring in the present specification is that a hydrogen atom bonded to a carbon atom on the benzene ring is optionally substituted by any R 14 Represents a 2-phenethyl group having the above-mentioned meaning of b carbon atoms.
- each substituent R 14 may be the same as or different from each other.
- each R 17 may be the same as or different from each other.
- examples of the range of the substituent represented by R 1 include the following groups. That is, R 1 -I: C 1 -C 6 alkyl. R 1 -II: C 1 ⁇ C 6 alkyl, substituted by C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, phenyl and a number of R 11 which is substituted with R 17 [Wherein R 11 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy, and when a represents an integer of 2 or more, each R 11 may be the same or R 12 represents C 1 -C 6 alkyl, R 17 represents —C (O) OR 12 or phenyl, and a represents an integer of 1 to 5.
- R 1 -III C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted with R 17, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, D5, by phenyl and a number of R 11 Substituted phenyl [wherein R 11 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy or nitro, and a is 2 or more.
- R 1 -IV C 1 ⁇ C 6 alkyl, C substituted with R 17 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, -C (O) OR 12, D2, D4, D5, D7, D21, D22, D23, phenyl and phenyl substituted by a R 11 [where R 11 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1- C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 haloalkoxy, nitro or phenyl, R 12 represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, and a represents an integer of 2 or more Each R 11 may be the same as or different from each other, and when two R 11 are adjacent to each other, the two adjacent R 11 form —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—.
- R 12 is hydrogen Represents an atom, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl
- R 17 represents —C (O) OR 12 or phenyl
- Z represents a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl
- R y the C 1 ⁇ C 6 alkyl or phenyl
- R z represents a halogen atom, C 1 ⁇ C 6 alkyl, phenoxy, and phenyl optionally substituted by phenyl or m-number of R 16
- R 16 is a halogen atom , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 al
- examples of the range of the substituent represented by R 2 include the following groups.
- R 2 -I hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenyl and phenyl optionally substituted with e R 21
- R 21 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 6 Represents alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy (C 1 -C 2 ) alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or phenyl, and when e represents an integer of 2 or more, each R 21 may be the same as or They may be different from each other, and e represents an integer of 1 to 5. ].
- R 2 -II hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, D 2, benzyl, benzyl optionally substituted with e R 21 on the benzene ring, phenyl and phenyl optionally substituted with e R 21
- R 21 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 2 alkoxy (C 1 -C 2 ) alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, nitro, cyano or phenyl
- each R 21 may be the same as or different from each other, and when two R 21 are adjacent, two adjacent R 21 forms —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH— to form a 5-membered or 6-membered ring with the carbon atom to which each of the two R 21 bonds.
- each Z may be the same as or different from each other, Z represents a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl, and R z is Represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy or phenyl, and when s 2 represents an integer of 2 or more, each R z may be the same as or different from each other; 5 represents an integer, and s2 represents an integer of 0 to 3. ].
- R 2 -III hydrogen atom, C 1 ⁇ C 6 alkyl, D2, D7, benzyl, benzyl which the benzene ring is optionally substituted with e number of R 21, optionally substituted with phenyl and e number of R 21
- R 21 is a halogen atom, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy (C 1 -C 6 ) alkoxy, C 1 -C 10 haloalkyl, C 1 -C 10 haloalkoxy, nitro, cyano, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by f R 22 , and when f represents an integer of 2 or more, each R 22 may be the same as or different from each other, and when e represents an integer of 2 or more, each R 21 may be the same as or different from each other.
- the two adjacent R 21 are —OCH 2 O—, —OCH 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH— or —CH ⁇ CHC.
- H CH-
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 21 is bonded, and at this time, it is bonded to each carbon atom forming the ring.
- the hydrogen atom may be optionally substituted with Z, and when Z is substituted with two or more Z at the same time, each Z may be the same as or different from each other, R 22 Represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy, Z represents a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl, f
- R represents an integer of 2 or more
- each R 22 may be the same as or different from each other, and R z is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy, phenyl, or m R
- phenyl which may be substituted with 16 is represented and m represents an integer of 2 or more
- Each R 16 may be the same as or different from each other, and when s2 represents an integer of 2 or more, each R z may be the same as or different from each other.
- R 16 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy, e represents an integer of 1 to 5, and f represents 1 represents an integer of 1 to 5, m represents an integer of 1 to 5, and s2 represents an integer of 0 to 3. ].
- R 2 -IV hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, D 2, D 7 benzyl, benzyl, phenyl and e optionally substituted on the benzene ring with e R 21 optionally substituted phenyl
- R 21 is a halogen atom in R 21 of, C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 10 alkoxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy (C 1 To C 6 ) alkoxy, C 1 to C 10 haloalkyl, C 1 to C 10 haloalkoxy, nitro, cyano, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by f R 22 s , where f is 2 or more When representing an integer, each R 22 may be the same as or different from each other.
- each R 21 may be the same as or different from each other. Furthermore, when two R 21 are adjacent, the two adjacent R 21 are —OCH 2 O—, —OCH By forming 2 CH 2 O—, —OCH ⁇ CH— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—, a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom to which each of the two R 21 bonds.
- each Z is optionally substituted with Z, and when Z is simultaneously substituted with two or more Z, each Z is the same as each other
- R 22 represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy, Z represents a halogen atom or C 1 -C 6 alkyl
- R z represents a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by m R 16 , and m is 2
- each R 16 may be the same as or different from each other, and s 2
- each R z may be the same as or different from each other, and R 16 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1
- examples of the range of the substituent represented by R 3 include the following groups.
- R 3 -I a hydrogen atom.
- R 3 -II hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) R 12 , -C (O ) OR 12 and —C (O) N (R 12 ) R 13 wherein R 12 and R 13 each independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
- R 32 , R 33 and R 34 each independently represents C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.] ].
- R 3 -III hydrogen atom, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, -C (O) R 12 , -C (O ) OR 12 and —C (O) N (R 12 ) R 13 wherein R 12 and R 13 each independently represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
- R 32 , R 33 and R 34 each independently represents C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
- R 32 , R 33 and R 34 each independently represents C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl.
- R 15 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkyl
- R 15 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkyl
- each R 15 may be the same as or different from each other, and g represents an integer of 1 to 5.
- examples of the range of the substituent represented by R 4 include the following groups.
- R 4 -I C 1 -C 4 alkyl.
- examples of the range of the substituent represented by R 5 include the following groups.
- R 5 -I C 1 -C 4 alkyl.
- examples of the range of substituents represented by R 4 and R 5 include the following groups.
- R 4 + R 5 By forming R 4 + R 5 : —CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 — or —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —
- a 3-membered ring, a 4-membered ring, a 5-membered ring or a 6-membered ring is formed together with the carbon atom to which R 4 and R 5 are bonded.
- examples of the range of the substituent represented by R 8 include the following groups.
- R 8 -II D 2, F 1, phenyl and phenyl optionally substituted with k R 81
- the hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring may be optionally substituted with Z, and when Z is substituted with two or more Z at the same time, each Z is be the same may be also or have different from each other, R z is a halogen atom, C 1 ⁇ C 6 alkyl, Fe Alkoxy or phenyl, when s2 represents an integer of 2 or more, each R z is independently selected from groups or different from each other be identical to each other, k is an integer of 1 - 5, s2 is 0 ⁇ An integer of 3 is represented.
- R 8 -III D 2, F 1, phenyl and phenyl optionally substituted with k R 81
- R 81 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halocycloalkoxy, C 1 -C 2 alkoxy (C 1 -C 2 ) alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl , C 3 -C 6 halocycloalkyl, phenyl or phenoxy, and when k represents an integer of 2 or more, each R 81 may be the same as or different from each other, and two R When 81 is adjacent, two adjacent R 81 form —OCH 2 O— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—, so that a 5-membered ring or a carbon atom
- each Z when it is substituted with more simultaneously two or more Z, each Z may be the even or different from each other the same as each other, R z is a halogen atom or a C 1 ⁇ C 6 represents alkyl, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by m R 16 s , and when m represents an integer of 2 or more, each R 16 may be the same as or different from each other.
- each R z may be the same as or different from each other, and R 16 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C Represents 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy, k represents an integer of 1 to 5, m represents an integer of 1 to 5, and s2 represents an integer of 0 to 3. ].
- R 8 -IV D2, D7, D23, F1, F2, phenyl and phenyl optionally substituted with k R 81
- R 81 is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 3 -C 6 halocycloalkoxy, C 1 -C 2 alkoxy (C 1 -C 2 ) alkoxy, C 3 to C 6 cycloalkyl, C 3 to C 6 halocycloalkyl, phenyl or phenoxy, and when k represents an integer of 2 or more, each R 81 may be the same as or different from each other.
- the two adjacent R 81 form —OCH 2 O— or —CH ⁇ CHCH ⁇ CH—, whereby each of the two R 81 bonds.
- a 5-membered ring or a 6-membered ring may be formed together with the carbon atom.
- a hydrogen atom bonded to each carbon atom forming the ring is formed by Z.
- each Z may be the even or different from each other the same as each other
- R z is a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, phenoxy, phenyl, or phenyl optionally substituted by m R 16 , and when m represents an integer of 2 or more, each R 16 may be the same as each other or They may be different from each other, and when s2 represents an integer of 2 or more, each Rz may be the same as or different from each other, R 16 may be a halogen atom, C 1 -C 6 alkyl, C Represents 1 to C 6 alkoxy, C 1 to C 6 haloalkyl or C 1 to C 6 haloalkoxy, k represents an integer of 1 to 5, m represents an integer of 1 to 5, and s2 represents an integer of 0 to 3 Represents.
- examples of the range of the substituent represented by X include the following groups. X-1: Single bond. X-2: -CH 2- . Each group which shows the range of each substituent in these compounds included in the present invention can be arbitrarily combined, and each represents the range of the present compound. Examples of combinations of ranges for R 1 , R 2 , R 3 , R 8 and X include, for example, combinations shown in Table 1 below. However, the combinations in Table 1 are for illustrative purposes, and the present invention is not limited to these.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Aliphatic halogenated hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributyl
- alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
- alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
- alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide
- Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, sodium amide
- organometallic compounds such as t-butyl lithium
- alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, tributylamine
- Organic bases such as N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene are represented by the general formula (11).
- the reaction temperature can be set to an arbitrary temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, but is usually arbitrarily within a range of 5 minutes to 100 hours. Can be set.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- solvents may be used alone or in combination of two or more of them.
- mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
- carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, mandelic acid and tartaric acid, or methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
- 1 to 10 equivalents of sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, phosphorus oxychloride, Amberlite IR-120 (H type) and the like can be used per 1 equivalent of the compound represented by the general formula (14).
- the reaction temperature can be set to an arbitrary temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, but is usually arbitrarily within a range of 5 minutes to 100 hours. Can be set.
- 1 to 10 equivalents of the compound represented by the general formula (13) is used per 1 equivalent of the compound represented by the general formula (14), and ethanol, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane is used.
- acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, etc. in a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, etc., relative to 1 equivalent of the compound represented by the general formula (14) It is preferable to carry out the reaction for 10 minutes to 24 hours in a temperature range of 0 to 100 ° C. using 1 to 3 equivalents.
- Some of the ketoester compounds represented by the general formula (14) used here are known compounds, and some of them are available as commercial products.
- other methods follow known methods described in the literature, for example, methods described in Japanese Patent Application Publication (JP2002-020366), J. Med. Chem., 2005, 48, 3400, etc. Thus, it can be easily synthesized from known compounds. Manufacturing method C
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
- alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
- alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide
- Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, sodium amide
- organometallic compounds such as t-butyl lithium
- alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, tributylamine
- Organic bases such as N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene are represented by the general formula (15) and the general formula Use 1 to 10 equivalents per equivalent of the
- the reaction temperature can be set to an arbitrary temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, but is usually arbitrarily within a range of 5 minutes to 100 hours. Can be set.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
- alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
- alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide
- Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, sodium amide
- organometallic compounds such as t-butyl lithium
- alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, tributylamine
- Organic bases such as N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene are represented by general formula (41) and general formula 1 to 10 equivalents can be used per 1 equivalent
- a metal catalyst when using a metal catalyst, specific examples include palladium hydroxide catalysts such as Pd (OH) 2 , palladium oxide catalysts such as PdO, palladium halide catalysts such as PdBr 2 , PdCl 2 , and PdI 2 , such as palladium.
- palladium hydroxide catalysts such as Pd (OH) 2
- palladium oxide catalysts such as PdO
- palladium halide catalysts such as PdBr 2 , PdCl 2
- PdI 2 such as palladium.
- Palladium acetate catalysts such as acetate (Pd (OAc) 2 ), palladium trifluoroacetate (Pd (OCOCF 3 ) 2 ), such as Pd (RNC) 2 Cl 2 , Pd (acac) 2 , diacetate bis (triphenylphosphine) ) Palladium [Pd (OAc) 2 (PPh 3 ) 2 ], Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (NH 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , dichlorobis ( Benzonitrile) palladium [Pd (PhCN) 2 Cl 2 ], Pd (d (dppe) Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 , Pd [PCy 3 ] 2 Cl 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd [P ( o-tolyl) 3] 2 Cl 2, Pd (cod) 2 Cl 2, P
- This invention compound represented by this can be obtained.
- the amount of the reaction substrate 1 to 50 equivalents of the compound represented by the general formula (44) can be used with respect to 1 equivalent of the compound represented by the general formula (43).
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride
- an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide
- an alkali such as sodium ethoxide or potassium t-butoxide
- Metal alkoxides alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane and sodium amide
- organometallic compounds such as t-butyl lithium
- alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate
- Organic bases such as tributylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, etc. )
- halogenating reagent N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, potassium iodide, sodium iodide and the like can be used.
- 1 to 50 equivalents of a halogenating reagent can be used per 1 equivalent of the compound represented by the general formula (45).
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- the reaction temperature can be set to an arbitrary temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, but is usually arbitrarily within a range of 5 minutes to 100 hours. Can be set. Manufacturing method G
- This invention compound represented by this can be obtained.
- the amount of the reaction substrate 1 to 50 equivalents of the compound represented by the general formula (47) can be used with respect to 1 equivalent of the compound represented by the general formula (46).
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride
- an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide or sodium acetate, sodium ethoxide, potassium t-butoxide
- Alkali metal alkoxides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane
- alkali metal amides such as sodium amide
- organometallic compounds such as t-butyl lithium
- alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate
- Organic bases such as salts, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, etc.
- reaction temperature can be set to an arbitrary temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, but is usually arbitrarily within a range of 5 minutes to 100 hours. Can be set.
- reaction mixture after completion of the reaction is directly concentrated, dissolved in an organic solvent, concentrated after washing with water, or poured into ice water, concentrated after extraction with an organic solvent.
- the target compound of the present invention can be obtained by carrying out the usual post-treatment. Moreover, when the necessity for purification arises, it can be separated and purified by any purification method such as recrystallization, column chromatograph, thin layer chromatograph, liquid chromatographic fractionation and the like.
- the compound represented by the general formula (13) used in the production method B can be synthesized, for example, as follows. Reaction formula 1
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- the general formula ( 23) After the alcohol compound represented by 23) is obtained, the hydrazine compound represented by the general formula (25) is obtained by halogenation to obtain a halide compound represented by the general formula (24) and reacting with hydrazine. I can do it.
- the hydrazine compound represented by the general formula (25) obtained here and the carbonyl compound represented by the general formula (26) using a solvent inert to the reaction if necessary.
- the halide compound represented by the general formula (28) is added in the presence of a base, if necessary, and, if necessary, a solvent inert to the reaction.
- a hydrazine compound represented by the general formula (29) and in the presence of an acid, if necessary, by using a solvent inert to the reaction, the general formula ( The hydrazine compound represented by 30) can be obtained.
- the hydrazine compound represented by the general formula (30) obtained here is reacted in the presence of an acid, if necessary, using a solvent inert to the reaction, thereby being represented by the general formula (13). Hydrazine compounds can be obtained.
- the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.
- Cycloaliphatic hydrocarbons such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ethers such as 1,4-dioxane, esters such as ethyl acetate and ethyl propionate, dimethylformamide, dimethylacetamide, N Amides such as 2-methyl-2-pyrrolidone, triethyla Amines such as amine, tributylamine and N, N-dimethylaniline, pyridines such as pyridine and picoline, alcohols such as methanol, ethanol and ethylene glycol, acetonit
- alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
- alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
- alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium t-butoxide
- Alkali metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, sodium amide
- organometallic compounds such as t-butyl lithium
- alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine, tributylamine
- Organic bases such as N, N-dimethylaniline, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, imidazole, and 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene are represented by the general formula (27).
- 1 to 10 equivalents can be used per 1 equivalent of the above compound.
- mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
- carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, mandelic acid and tartaric acid, or methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
- Sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, phosphorus oxychloride, Amberlite IR-120 (H type), etc. are used in an amount of 1 to 10 equivalents per 1 equivalent of the compound represented by general formula (29) or general formula (30). be able to.
- the reaction temperature can be set to an arbitrary temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, and the reaction time varies depending on the concentration of the reaction substrate and the reaction temperature, but is usually arbitrarily within a range of 5 minutes to 100 hours. Can be set.
- Some of the compounds represented by the general formula (22) used here are known compounds, and some of them are available as commercial products. Others can also be synthesized according to a general synthesis method for ester compounds described in the literature. Some of the compounds represented by the general formula (26) used here are known compounds, and some of them are available as commercial products. Others can also be synthesized according to a general synthesis method for carbonyl compounds described in the literature.
- hydrazine and the carbonyl compound represented by the general formula (26) were reacted with a solvent inert to the reaction if necessary to obtain a hydrazine compound represented by the general formula (31). Thereafter, a hydrazine compound represented by the general formula (33) can be obtained by reacting with a Grignard reagent represented by the general formula (32). The hydrazine compound represented by the general formula (33) obtained here is reacted in the presence of an acid, if necessary, using a solvent inert to the reaction, thereby being represented by the general formula (13). Hydrazine compounds can be obtained.
- Some of the compounds represented by the general formula (26) used here are known compounds, and some of them are available as commercial products.
- each of the production intermediates produced by these methods can be used as it is in the next step without isolation and purification.
- Specific examples of the compound included in the present invention include compounds shown in Tables 2 to 15. However, the compounds in Tables 2 to 15 are for illustrative purposes, and the present invention is not limited thereto. In the table, “Et” represents an ethyl group.
- n-Pr and Pr-n are normal propyl groups
- i-Pr and Pr-i are isopropyl groups
- c-Pr and Pr-c are Cyclopropyl group
- n-Bu and Bu-n are normal butyl groups
- s-Bu and Bu-s are secondary butyl groups
- i-Bu and Bu-i are isobutyl groups
- c-Bu and Bu-c are cyclobutyl groups
- n-Pen and Pen-n are normal pentyl groups
- c-Pen and Pen-c are cyclopentyl groups
- n-Hex and Hex- n represents a normal hexyl group
- c-Hex and Hex-c represent a cyclohexyl group
- Ph represents a phenyl group.
- the aromatic heterocycles represented by A001 to A044 in the table each represent the
- aliphatic heterocycle represented by A051 to A068 in the table represents the following structure:
- partially saturated heterocyclic rings represented by A101 to A107 in the table each represent the following structure.
- Step 2 Synthesis of t-Butyl 3- (trichloromethyl) -1,2-oxaziridine-2-carboxylate 20.0 g (53.0 mol) of triphenyl (t-butoxycarbonylimino) phosphorane was suspended in 80 mL of toluene, and 8.84 g (60.0 mmol) of anhydrous chloral was obtained. ) Was added and heated to reflux at 120 ° C. for 4 hours.
- Step 3 Synthesis of 2-chloro-N- (2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl) acetamide 2-methyl-1-p-tolylpropan-2-ol 8.21 g, (50 mmol) and acetic acid 12.0 mL It was dissolved in 11.3 g (0.15 mol) of chloroacetonitrile, and 12.0 mL (0.15 mol) of sulfuric acid was added under ice cooling.
- Step 4 Synthesis of 2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amine 2-chloro-N- (2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl) acetamide6.24 g, (26.0 mmol) and 1.98 g thiourea (26.0 mmol) was dissolved in 50 mL of ethanol, and 10.2 mL of acetic acid was added dropwise at room temperature. After stirring at 85 ° C. for 3 hours, the resulting white suspension was allowed to cool and diluted by adding 300 mL of water.
- reaction solution was made alkaline with 20% by weight aqueous sodium hydroxide solution, extracted with hexane, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 4.04 g of the desired product as a yellow-green liquid. .
- 1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz) ⁇ 7.02-7.13 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
- Step 6 Synthesis of 2- (4-hexylphenyl) -1-morpholinoethanethione 1- (4-hexylphenyl) ethanone 5.0 g (25 mmol) was dissolved in morpholine 2.13 g (24.5 mmol), and sulfur 1.33 g (41.6 mmol) was added. The mixture was heated to reflux at 115 ° C. for 5 hours.
- Step 9 Synthesis of ethyl 2- (4-hexylphenyl) -4-methyl-3-oxopentanoate Under a nitrogen atmosphere, 6.0 g (24 mmol) of ethyl 2- (4-hexylphenyl) acetate was dissolved in 130 mL of dehydrated tetrahydrofuran, and -60 ° C Until cooled. To this solution was added 31.8 mL (36.2 mmol) of a lithium diisopropylamine hexane / tetrahydrofuran 1.14 M solution, and the mixture was heated to 0 ° C. and stirred for 1 hour. After cooling to ⁇ 60 ° C.
- Synthesis example 3 Synthesis of 3- (2-methyl-1-phenylpropan-2-yl) -1- (2-phenylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-5 (4H) -one (the present compound No. 3-04) Step 1; Synthesis of 2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acid Hexamethyldisilazane (34 g, 0.21 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (280 mL), and a 1.67 M n-butyllithium hexane solution (127 mL, 0.21 mol) was added dropwise, and the temperature was raised to 0 ° C. over 1 hour.
- the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the resulting pale yellow oil was heated at 100 ° C. for 2 hours to obtain a brown oil.
- the mixture was neutralized with saturated sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2) and chloroform (100 mL ⁇ 2).
- the obtained organic phase was concentrated and purified by medium pressure silica gel column chromatography (silica gel 80 g, ethyl acetate 100%) to obtain 8.41 g of the desired product as white crystals.
- Step 3 Synthesis of ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoate
- methylene chloride 16 mL
- anhydrous magnesium chloride 158 mg, 1.66 mmol
- 2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chloride (1.64 g, 8.3 mmol) was added at the same temperature, and the mixture was further stirred for 30 minutes, then warmed to room temperature and stirred for 20 hours. Methylene chloride was distilled off under reduced pressure, ethanol (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Thereafter, more toluene (2 mL) was added and continued at 60 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2).
- Synthesis example 5 Synthesis of 1- (1- (4-bromophenyl) -2-methylpropan-2-yl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-5 (4H) -one (the present compound No. 3-12) 1- (2 , 2-dimethyl-1,1-diphenylpropyl) -2- (propan-2-ylidene) hydrazine (147 mg, 0.500 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) at ⁇ 78 ° C.
- the obtained residue was dissolved in 2 mL of ethanol, trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of stirring, concentrated hydrochloric acid (3 mL) was further added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After completion of the stirring, the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then extracted with methylene chloride. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Synthesis example 7 Synthesis of methyl 2- (5-oxo-1- (2-phenylpropan-2-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) acetate (present compound No.4-01) tert-butyl 2- (2-phenylpropan-2-yl) hydrazinecarboxylate (250 mg, 1.00 mmol) is dissolved in methylene chloride (2 mL), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.40 g, 2.1 mmol) is added. And stirred at room temperature for 18 hours.
- the reaction solution was basified with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer obtained after the separation was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- the obtained residue was dissolved in toluene (2.0 mL) and acetic acid (70 ⁇ L), dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate (174 mg, 1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours, and further at 105 ° C. For 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature and then diluted with ethyl acetate.
- Synthesis example 8 Synthesis of 4-bromo-3-isopropyl-1- (2-methyl-1-phenylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-5 (4H) -one (the present compound No. 3-47) 3-isopropyl- 1- (2-methyl-1-phenylpropan-2-yl) -1H-pyrazol-5 (4H) -one (1.2 g, 4.6 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (35 mL). -Bromosuccinimide (908 mg, 5.10 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
- reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by hexane suspension washing to obtain 1.26 g of the desired product as a pale blue solid.
- reaction mixture was diluted with diethyl ether and washed successively with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine.
- the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (crude yield 174 mg).
- Step 2 Synthesis of 4- (4-hexylphenyl) -5- (methoxymethoxy) -1- (2-methyl-1- (p-tolyl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl 4- (4 -hexylphenyl) -5- (methoxymethoxy) -1- (2-methyl-1- (p-tolyl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylate (138 mg) in 2 mL of tetrahydrofuran and 0.7 mL of methanol Then, 5M sodium hydroxide aqueous solution 0.27 mL (1.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
- reaction mixture was diluted with methylene chloride and washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution.
- the obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (crude yield 142 mg).
- Step 3 Synthesis of 4- (4-hexylphenyl) -5- (methoxymethoxy) -1- (2-methyl-1- (p-tolyl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide 4- (4-hexylphenyl) ) -5- (methoxymethoxy) -1- (2-methyl-1- (p-tolyl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid (142 mg) dissolved in 1.4 mL of ethanol 90% of (4.6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride 125 mg (0.407 mmol) was added.
- Step 4 4- (4-hexylphenyl) -5- (methoxymethoxy) -1- (2-methyl-1- (p-tolyl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile 4- (4-hexylphenyl) -5- (methoxymethoxy) -1- (2-methyl-1- (p-tolyl) propan-2-yl) -1H-pyrazole-3-carboxamide 171 mg in 2 mL of methylene chloride Dissolve and add 0.3 mL (2 mmol) of triethylamine. . The mixture was cooled to 0 ° C.
- reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
- Step 2 Synthesis of 2-methyl-1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) propan-2-amine Dissolve 25.4 g of 1- (2-azido-2-methylpropyl) -4- (trifluoromethyl) benzene in 210 mL of ethyl acetate, After adding 0.84 g of 20 wt% palladium hydroxide carbon and replacing the inside of the reaction vessel with hydrogen gas, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, palladium hydroxide on carbon was filtered off, and 3M hydrochloric acid was added to the filtrate for liquid separation. The aqueous layer was basified with 5M aqueous sodium hydroxide and extracted with methylene chloride.
- reaction solution was washed successively with 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. Drying over anhydrous sodium sulfate Methylene chloride was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by medium pressure silica gel column chromatography (silica gel 100 g, ethyl acetate: hexane) to obtain 1.38 g of the desired product as a white solid.
- Synthesis Example 15 synthesis step 1 of tert-butyl 2- (1-benzylcyclopropyl) hydrazinecarboxylate; Synthesis of 1-benzylcyclopropanamine Dissolve 4.5 g (38 mmol) of phenylacetonitrile in 50 mL of tetrahydrofuran, and then add 12.4 mL (41.9 mmol) of tetraisopropyl orthotitanate and 78 mL (76 mmol) of 0.98M tetrahydrofuran solution of ethylmagnesium bromide sequentially. And stirred at room temperature for 1 hour.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and separated. 1M Hydrochloric acid was added to the obtained organic layer for liquid separation. The resulting aqueous layer was basified with 5M aqueous sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The obtained methylene chloride layer was concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (crude yield 2.68 g).
- Step 2 Synthesis of ethyl 2- (furan-2-yl) acetate Dissolve 24.8 g of 2- (furan-2-yl) acetic acid in 590 mL of N, N-dimethylformamide, 32.6 g (0.236 mol) of potassium carbonate, cesium carbonate 6.42 g (19.7 mmol) was added in that order. Further, 19 mL (0.24 mol) of iodoethane was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, distilled water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate.
- Step 3 Synthesis of ethyl 2- (furan-2-yl) -4-methyl-3-oxopentanoate Under nitrogen atmosphere, tetrahydrofuran (60 mL) and diisopropylamine (9.3 mL, 66 mmol) were cooled to 1.57 M n-butyllithium / 38 mL (60 mmol) of n-hexane solution was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
- the obtained organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
- Step 2 Synthesis of O-hexylhydroxylamine Dissolve 5.82 g of 2- (hexyloxy) isoindoline-1,3-dione in 95 mL of methanol, add 3.0 mL (62 mmol) of hydrazine monohydrate, and stir at 65 ° C for 30 minutes did. After completion of the reaction, the solid precipitated in the reaction mixture was removed by filtration, and the obtained solid was washed with methylene chloride.
- n-Pr and Pr-n are normal propyl groups
- i-Pr and Pr-i are isopropyl groups
- c-Pr and Pr-c are Cyclopropyl group
- n-Bu and Bu-n are normal butyl groups
- s-Bu and Bu-s are secondary butyl groups
- i-Bu and Bu-i are isobutyl groups
- c-Bu and Bu-c are cyclobutyl groups
- n-Pen and Pen-n are normal pentyl groups
- c-Pen and Pen-c are cyclopentyl groups
- n-Hex and Hex- n represents a normal hexyl group
- c-Hex and Hex-c represent a cyclohexyl group
- Ph represents a phenyl group.
- Table 21 shows the physical property values of the compounds of the present invention in Tables 16 to 20.
- 1 H NMR proton nuclear magnetic resonance
- Table 21 describes the 1 H NMR measurement conditions, the tautomeric structure, and the mixture ratio in the case of a mixture of tautomers in addition to the physical property values.
- 1 H NMR measurement was performed under the following conditions (i) to (iii) using tetramethylsilane (Me 4 Si) as a reference substance.
- IIi Measurement solvent DMSO-d6, 300 MHz.
- IIii Measurement solvent DMSO-d6, 400 MHz.
- [Formulation Example 1] Ingredients for producing granules containing the following ingredients: Compound represented by general formula (I) 10 mg Lactose: 700mg Corn starch: 274mg HPC-L: 16mg ⁇ 1000mg total The compound represented by the general formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. Add low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution to the mixed powder, knead and granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), then dry.
- HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
- a powder for capsule filling containing the following components is produced.
- the compound represented by the general formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These and magnesium stearate are mixed in a V-type mixer. Fill 10 mg powder into a No. 5 hard gelatin capsule.
- [Formulation Example 3] A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
- Lactose 90mg Corn starch: 42mg HPC-L: 3mg ⁇ 150mg total
- the compound represented by the general formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass corn starch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer. A low-viscosity hydroxypropylcellulose (HPC-L) aqueous solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated, and dried. The obtained dried granules are sieved with a vibrating screen (12/60 mesh), sized, and 150 mg of the dried granules are filled into a No. 4 hard gelatin capsule.
- HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
- [Formulation Example 4] A tablet containing the following ingredients is produced.
- the compound represented by the general formula (I), lactose, microcrystalline cellulose and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed. Magnesium stearate is added to the mixed powder to obtain a mixed powder for preparation. The mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
- the intravenous formulation is produced as follows.
- Myeloma cell line RPMI8226 (DS Pharma Biomedical) was cultured in a liquid in a CO 2 incubator (5% CO 2) using RPMI 1640 medium containing 10% (v / v) fetal bovine serum. The obtained cells were suspended in RPMI640 medium (GIBCO) containing 10% (v / v) fetal bovine serum, and this cell suspension was suspended in a 96-well flat bottom microplate (Corning) per well. Plating was performed at 100 ⁇ l / mL (400000 cells / well).
- the pyrazole compound according to the present invention exhibits excellent myeloma cell growth inhibitory activity and is a very useful compound in the treatment of multiple myeloma. It should be noted that all of the specifications, claims and abstracts of Japanese Patent Application 2010-268758 filed on December 1, 2010 and Japanese Patent Application 2011-217818 filed on September 30, 2011 The contents of which are hereby incorporated herein by reference.
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Abstract
Description
一方、ピラゾール化合物は種々の生理活性を示すことが報告されており、当該化合物を基に数多くの農薬や医薬用途の化合物が創出されてきた(例えば、特許文献1~2及び非特許文献6~8参照。)。
すなわち、本発明は下記〔1〕~〔10〕に関するものである。
一般式(1)
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C2~C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルキニル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1~D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、R31によって任意に置換されたC2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、R31によって任意に置換されたC2~C6アルキニル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Xは、単結合又は-(CR6R7)n-を表し、
R4及びR5は、各々独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、さらにR4とR5が-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2CH2-を形成することによりR4とR5がそれぞれ結合する炭素原子と共に3員環、4員環、5員環又は6員環を形成してもよく、
R6及びR7は、各々独立して水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R8は、D1~D23、E1~E8、M1~M9、C3~C10シクロアルキル、F1、F2、C3~C10シクロアルケニル、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
D1~D23は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
Ryは、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s1、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのRzが隣接する場合には、隣接する2つのRzは-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのRzのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR14が隣接する場合には、隣接する2つのR14は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR14のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルコキシ、C3~C10ハロシクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、さらに2つのR16が隣接する場合には、隣接する2つのR16は-OCH2O-を形成することにより、2つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R17は、-C(O)OR12、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R21は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、-OR23、-C(O)R24、-C(O)OR24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-S(O)2NR24R25、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR22が隣接する場合には、隣接する2つのR22は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルコキシ、C3~C10ハロシクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R23は、水素原子、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、フェニル、f個のR22で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がf個のR22で置換されていても良いベンジルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R24及びR25は、各々独立して水素原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、1-フェネチル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い1-フェネチル、2-フェネチル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い2-フェネチル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、-OR23、-C(R83)=NR84、-C(R83)=NOR84、-C(O)R24、-C(O)OR24、-S(O)cR24、-OS(O)2R24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-C(S)NH2、-S(O)2NR24R25、フェニル又はm個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R82は、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R83及びR84は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Zは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、又は-S(O)2NH2を表し、
a,b,d,e,f,g,k及びmは1~5の整数を表し、
cは0~2の整数を表し
q1は0~3の整数を表し、
q2は0~5の整数を表し、
q3は0~7の整数を表し、
q4は0~6の整数を表し、
q5は0~4の整数を表し、
rは0~2の整数を表し、
s1は0~4の整数を表し、
s2は0~3の整数を表し、
s3は0~2の整数を表し、
s4は0又は1の整数を表し、
nは1の整数を表し、
tは0又は1の整数を表し、
uは0又は1の整数を表す。]
で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
Xは-(CR6R7)n-を表す上記〔1〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
〔3〕
R1は、C1~C10アルキル、R17で置換されたC1~C10アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1~D12、D18、D19、D21~D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D1、D2、D4~D12、D18、D19、D21~D23、-C(O)R12、-C(O)OR12、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4及びR5は、各々独立してC1~C4アルキルを表し
R6及びR7は、水素原子を表し
R8は、D1、D2、D4、D5、D7~D12、D19、D22、D23、E1~E8、F1、F2、C3~C10シクロアルキル、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はd個のR15で置換されていても良いフェニルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s1、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロシクロアルキル、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR14が隣接する場合には、隣接する2つのR14は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR14のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6ハロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR16が隣接する場合には、隣接する2つのR16は-OCH2O-を形成することにより、2つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ニトロ又はシアノを表し、 Zは、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表す上記〔2〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21~D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34又はベンジルを表し、
R8は、D2、D7、D23、F1、F2、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O- , -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1~C6アルキル又はフェニルを表し、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R22は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、 R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル又はフェノキシを表す上記〔3〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O- 又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子を表し、
R8は、D2、F1、F2、フェニル、又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O- , -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 R11は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、
R12は、C1~C6アルキルを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、フェニル又はフェノキシを表す上記〔4〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1~C10アルキル、R17で置換されたC1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C2~C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルキニル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1~D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Xは単結合を表す上記〔1〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
R1は、C1~C10アルキル、R17で置換されたC1~C10アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NOR13、D1~D12、D18、D19、D21~D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH- 又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D1、D2、D4~D12、D18、D19、D21~D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4及びR5は、各々独立してC1~C4アルキルを表し、
R8は、D1、D2、D4、D5、D7~D12、D19、D22、D23、E1~E9、F1、F2、C3~C10シクロアルキル、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rxは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又はフェニルを表し
Ryは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はd個のR15で置換されていても良いフェニルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s1、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、
さらに、2つのR14が隣接する場合には、隣接する2つのR14は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR14のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6ハロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR16が隣接する場合には、隣接する2つのR16は-OCH2O-を形成することにより、2つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR22が隣接する場合には、隣接する2つのR22は-OCH2O-を形成することにより、2つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ニトロ又はシアノを表し、 Zは、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表す上記〔6〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34又はベンジルを表し、
R8は、D2、D7、D23、F1、F2、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O--, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1~C6アルキル又はフェニルを表し、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、
R16はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R22は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、 R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル又はフェノキシを表す上記〔7〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、C1~C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子を表し、
R8は、D2、F1、F2、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよくさらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、
s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、
R12は、C1~C6アルキルを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ又はフェノキシを表す上記〔8〕記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
上記〔1〕~〔9〕の何れか1項に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物を有効成分として含有する多発性骨髄腫の治療剤。
本明細書において用いる用語につき、以下の通り定義する。
応答型:治療法に応答型である骨髄腫を指す。少なくとも50%のM蛋白質の減少がある。
安定型:治療に応答していない(M蛋白質の減少が50%に達していない)が、進行が認められない骨髄腫。
進行型:悪化(すなわち、Mタンパクの増加、及び臓器又は組織障害の悪化)している活発な骨髄腫。
再発型:初期には治療法に応答したが、その後、再び進行し始めた骨髄腫。患者は、初期治療後又はその後の治療法後に再発したとしてさらに分類されることがある。
難治型:初期治療法に応答しなかった骨髄腫、並びにその後の治療に応答しない再発型骨髄腫。
本発明の化合物により治療される多発性骨髄腫は、先に記載したあらゆる病期、分類、類縁疾患、カテゴリ、及び疾患状態にあるものであり得る。
「支持治療薬」は、多発性骨髄腫の症状と合併症を軽減するための作用物質である。その例としては、抗生物質、ビスホスホナート、血球増殖因子、利尿剤、及び鎮痛剤が挙げられるが、これらに限られるわけではない。
ビスホスホナートの例としては、エチドロナート(Didronel)、パミドロナート(Aredia)、アレンドロナート(Fosamax)、リセドロナート(Actonel)、ゾレドロナート(Zometa)、イバンドロナート(Boniva)が挙げられる。
利尿剤の例としては、例えば、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、クロロサリドンなどのチアジド誘導体が挙げられる。
鎮痛剤の例としては、オピオイド、COX-2阻害剤(例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、及びセレコキシブ)、サリチラート(例えば、アスピリン、トリサリチル酸コリン・マグネシウム、サルサラート、ジフニサル、及びサリチル酸ナトリウム)、プロピオン酸誘導体(例えば、フェノプロフェン・カルシウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、及びナプロキセン・ナトリウム)、インドール酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、スルフィンダック、エトダラック、及びトルメチン)、フェナマート(例えば、メフェナム酸及びメクロフェナマート)、ベンゾチアジン誘導体又はオキシカム(例えば、モビック又はピロキシカム)、あるいは、ピロール酢酸(例えば、ケトロラク)が挙げられる。
本発明の化合物による治療の対象となる動物は、哺乳動物であり、好ましくはヒトであるが、ペット(例えば、イヌ、ネコ等)或いは家畜(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等)であってもよい。
また、本発明の化合物を有効成分として含有する治療剤は、通常錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投与剤、直腸投与剤、経皮吸収剤あるいは注射剤として投与できる。本剤は1個の治療剤として、あるいはほかの治療剤との混合物として投与できる。それらは単体で投与してもよいが、一般的には医薬組成物の形態で投与する。それらの製剤は、薬理的、製剤学的に許容しうる添加物を加え、常法により製造することができる。すなわち、経口剤には通常の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、可塑剤、コーティング剤などの添加物を使用することができる。経口用液剤は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、あるいは使用前に水又はほかの適当な溶媒で調製するドライシロップとして供されてもよい。前記の液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤あるいは乳化剤のような通常の添加剤を含むことができる。直腸内投与する場合は座剤として投与することができる。坐剤はカカオ脂、ラウリン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、ウィテップゾール、ステアリン酸ナトリウム又はそれらの混合物など、適当な物質を基剤として用い、必要に応じて乳化剤、懸濁化剤、保存剤などを加えることができる。注射剤は、水性剤形あるいは用時溶解型剤形を形成するために、注射用蒸留水、生理食塩水、5%ブドウ糖溶液、プロピレングリコールなどの溶解剤ないし溶解補助剤、pH調節剤、等張化剤、安定化剤などの製剤成分が使用される。
一般式(1)で表される本発明化合物において、置換基R3が水素原子を表す場合、環内異性化により、互変異性体(2)~(4)の存在する場合があるが、本発明には、これら互変異性体(2)~(4)又は互変異性体の任意の割合の混合物を包含するものである。
本発明に包含される化合物には、異性化により生じるか否かに拘わらず、置換基の種類によってE-体及びZ-体の幾何異性体が存在する場合があるが、本発明はこれら幾何異性体又は幾何異性体の任意の割合の混合物を包含するものである。
或いは、本発明に包含される化合物のうちで、常法に従って金属塩にすることができるものは、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムといったアルカリ金属の塩、カルシウム、バリウム、マグネシウムといったアルカリ土類金属の塩又はアルミニウム、亜鉛、銅等の金属塩とすることができる。
プロドラッグとして利用できる化合物は、加溶媒分解により又は生理的条件下のインビボにおいて本発明の薬理学的に活性な化合物を生成する、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明の誘導体である。適当なプロドラッグを選択する方法及び製造する方法は、例えばDesign of Prodrugs(Elsevier,Amsterdam 1985)に記載されている。本発明において、水酸基を有する化合物である場合は、該化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることによって得られるアシルオキシ誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては-OCOC2H5、-OCO(t-Bu)、-OCOC15H31、-OCO(m-CO2Na-Ph)、-OCOCH2CH2CO2Na、-OCOCH(NH2)CH3、-OCOCH2N(CH3)2などがあげられる。本発明を形成する化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体がプロドラッグとして例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、-NHCO(CH2)20OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等が挙げられる。
本発明化合物におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。尚、本明細書中「ハロ」の表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本明細書におけるCα~Cβアルキルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルの表記は、炭素原子に結合した水素原子が、ハロゲン原子によって任意に置換された、炭素原子数がα~β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、このとき、2個以上のハロゲン原子によって置換されている場合、それらのハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。例えばフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、クロロフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ブロモフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロジフルオロメチル基、ジクロロフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモジフルオロメチル基、ブロモクロロフルオロメチル基、ジフルオロヨードメチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2-クロロ-2-フルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2-ブロモ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1-クロロ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-クロロ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、1,2-ジクロロ-1,2,2-トリフルオロエチル基、1-ブロモ-1,2,2,2-テトラフルオロエチル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチル基、2-フルオロプロピル基、2-クロロプロピル基、2,3-ジクロロプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロピル基、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル基、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、2,3-ジクロロ-1,1,2,3,3-ペンタフルオロプロピル基、2-フルオロ-1-メチルエチル基、2-クロロ-1-メチルエチル基、2-ブロモ-1-メチルエチル基、2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル基、ノナフルオロブチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβシクロアルキルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる環状の炭化水素基を表し、3員環から6員環までの単環又は複合環構造を形成することが出来る。また、各々の環は指定の炭素原子数の範囲でアルキル基によって任意に置換されていてもよい。例えばシクロプロピル基、1-メチルシクロプロピル基、2-メチルシクロプロピル基、2,2-ジメチルシクロプロピル基、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル基、1-アダマンチル基、2-アダマンチル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルケニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に1個又は2個以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-メチルエテニル基、2-ブテニル基、1-メチル-2-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、2-ペンテニル基、2-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、2-エチル-2-プロペニル基、1,1-ジメチル-2-プロペニル基、2-ヘキセニル基、2-メチル-2-ペンテニル基、2,4-ジメチル-2,6-ヘプタジエニル基、3,7-ジメチル-2,6-オクタジエニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる直鎖状又は分岐鎖状で、且つ分子内に1個又は2個以上の三重結合を有する不飽和炭化水素基を表し、例えばエチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、2-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、2-ヘキシニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルコキシの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル-O-基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、i-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、i-ブチルオキシ基、s-ブチルオキシ基、t-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルチオの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル-S-基を表し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、i-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルチオの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-S-基を表し、例えばジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、クロロジフルオロメチルチオ基、ブロモジフルオロメチルチオ基、2,2,2-トリフルオロエチルチオ基、1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチルチオ基、1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルチオ基、ヘプタフルオロプロピルチオ基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルチオ基、ノナフルオロブチルチオ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルスルフィニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-S(O)-基を表し、例えばジフルオロメチルスルフィニル基、トリフルオロメチルスルフィニル基、クロロジフルオロメチルスルフィニル基、ブロモジフルオロメチルスルフィニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルフィニル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルフィニル基、1,2,2,2-テトラフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチルスルフィニル基、ノナフルオロブチルスルフィニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルスルホニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル-SO2-基を表し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、i-プロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、i-ブチルスルホニル基、s-ブチルスルホニル基、t-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルスルホニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-SO2-基を表し、例えばジフルオロメチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、クロロジフルオロメチルスルホニル基、ブロモジフルオロメチルスルホニル基、2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル基、1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル基、2-クロロ-1,1,2-トリフルオロエチルスルホニル基、2-ブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエチルスルホニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルアミノの表記は、水素原子の一方が炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、i-プロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、i-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(Cα~Cβアルキル)アミノの表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたアミノ基を表し、例えばジメチルアミノ基、エチル(メチル)アミノ基、ジエチルアミノ基、n-プロピル(メチル)アミノ基、i-プロピル(メチル)アミノ基、ジ(n-プロピル)アミノ基、n-ブチル(メチル)アミノ基、i-ブチル(メチル)アミノ基、t-ブチル(メチル)アミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルコキシイミノの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルコキシ-N=基を表し、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基、n-プロピルオキシイミノ基、i-プロピルオキシイミノ基、n-ブチルオキシイミノ基、n-ペンチルオキシイミノ基、n-ヘキシルオキシイミノ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルカルボニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル-C(O)-基を表し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、2-メチルブタノイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルカルボニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるハロアルキル-C(O)-基を表し、例えばフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ジフルオロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロジフルオロアセチル基、ブロモジフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ヘプタフルオロブタノイル基、3-クロロ-2,2-ジメチルプロパノイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルコキシカルボニルの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル-O-C(O)-基を表し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n-プロピルオキシカルボニル基、i-プロピルオキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、i-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルアミノカルボニルの表記は、水素原子の一方が、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたカルバモイル基を表し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、n-プロピルカルバモイル基、i-プロピルカルバモイル基、n-ブチルカルバモイル基、i-ブチルカルバモイル基、s-ブチルカルバモイル基、t-ブチルカルバモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルアミノカルボニルの表記は、水素原子の一方が炭素原子数α~β個よりなる前記の意味であるハロアルキル基によって置換されたカルバモイル基を表し、例えば2-フルオロエチルカルバモイル基、2-クロロエチルカルバモイル基、2,2-ジフルオロエチルカルバモイル基、2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(Cα~Cβアルキル)アミノカルボニルの表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたカルバモイル基を表し、例えばN,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチル-N-メチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、N,N-ジ-n-プロピルカルバモイル基、N,N-ジ-n-ブチルカルバモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルアミノスルホニルの表記は、水素原子の一方が炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたスルファモイル基を表し、例えばメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、n-プロピルスルファモイル基、i-プロピルスルファモイル基、n-ブチルスルファモイル基、i-ブチルスルファモイル基、s-ブチルスルファモイル基、t-ブチルスルファモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるジ(Cα~Cβアルキル)アミノスルホニルの表記は、水素原子が両方とも、それぞれ同一でも又は互いに相異なっていてもよい炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基によって置換されたスルファモイル基を表し、例えばN,N-ジメチルスルファモイル基、N-エチル-N-メチルスルファモイル基、N,N-ジエチルスルファモイル基、N,N-ジ-n-プロピルスルファモイル基、N,N-ジ-n-ブチルスルファモイル基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルキルスルホニルオキシの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキルスルホニル-O-基を表し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、n-プロピルスルホニルオキシ基、i-プロピルスルホニルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβハロアルキルスルホニルオキシの表記は、炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるハロアルキルスルホニル-O-基を表し、例えばジフルオロメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、クロロジフルオロメチルスルホニルオキシ基、ブロモジフルオロメチルスルホニルオキシ基等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルコキシ(Cδ~Cε)アルキルの表記は、それぞれ前記の意味である任意のCα~Cβアルコキシ基、によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がδ~ε個よりなる前記の意味であるアルキル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるCα~Cβアルコキシ(Cδ~Cε)アルコキシの表記は、それぞれ前記の意味である任意のCα~Cβアルコキシ基によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がδ~ε個よりなる前記の意味であるアルコキシ基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
本明細書におけるハロゲン原子によって任意に置換された(Cα~Cβ)アルケニル又はR31によって任意に置換された(Cα~Cβ)アルケニルの表記は、任意のハロゲン原子又はR31によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキニル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。このとき、それぞれの(Cα~Cβ)アルケニル基上のハロゲン原子又は置換基R31が2個以上存在するとき、それぞれのR31又はハロゲン原子は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、ベンゼン環上がf個のR22で置換されていても良いベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルの表記は、任意のR21、R22又はR15によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がe、f、又はg個よりなる前記の意味であるベンジル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R21、R22又はR15が2個以上存在するとき、それぞれの置換基R21、R22又はR15は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるe個のR21で任意に置換されたフェニル、f個のR22で置換されていても良いフェニル、k個のR81で任意に置換されたフェニルの表記は、任意のR21、R22又はR81によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がe、f、又はk個よりなる前記の意味であるフェニル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R21、R22又はR81が2個以上存在するとき、それぞれの置換基R21、R22又はR81は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い1-フェネチルの表記は、任意のR14によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がb個よりなる前記の意味である1-フェネチル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R14が2個以上存在するとき、それぞれの置換基R14は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い2-フェネチルの表記は、任意のR14によって、ベンゼン環上の炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がb個よりなる前記の意味である2-フェネチル基を表す。このとき、それぞれのベンゼン環上の置換基R14が2個以上存在するとき、それぞれの置換基R14は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
本明細書におけるR17で置換された(Cα~Cβ)アルキルの表記は、R17によって、炭素原子に結合した水素原子が任意に置換された炭素原子数がα~β個よりなる前記の意味であるアルキル基を表し、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。このとき、それぞれの(Cα~Cβ)アルキル基上の置換基R17が2個以上存在するとき、それぞれのR17は互いに同一でも、又は互いに相異なっていてもよい。
すなわち、R1-I:C1~C6アルキル。
R1-II:C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル及びa個のR11によって置換されたフェニル[ここでR11はハロゲン原子、C1~C6アルキル又はC1~C6アルコキシを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R12はC1~C6アルキルを表し、R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、aは1~5の整数を表す。]。
R1-III:C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、D5、フェニル及びa個のR11によって置換されたフェニル[ここでR11はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、Rzはハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表し、R12はC1~C6アルキルを表し、R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、aは1~5の整数を表し、s2は0~3の整数を表す。]。
R1-IV:C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、フェニル及びa個のR11によって置換されたフェニル[ここでR11はハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、R12は水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R12は水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、Zはハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表し、RyはC1~C6アルキル又はフェニルを表し、Rzはハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、R16はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、aは1~5の整数を表し、mは1~5の整数を表し、s2は0~3の整数を表し、s3は0~2の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、R2で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R2-I:水素原子、C1~C6アルキル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eは1~5の整数を表す。]。
R2-II:水素原子、C1~C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-,又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Zはハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表し、Rzはハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eは1~5の整数を表し、s2は0~3の整数を表す。]。
R2-III:水素原子、C1~C6アルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル及びe個のR21で任意に置換されたフェニル[ここでR21はハロゲン原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R22はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、Zはハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R16はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、eは1~5の整数を表し、fは1~5の整数を表し、mは1~5の整数を表し、s2は0~3の整数を表す。]。
R3-I:水素原子。
R3-II:水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12及び-C(O)N(R12)R13 [ここでR12,R13はそれぞれ独立して水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表す。]、-Si(R32)(R33)R34[ここでR32,R33,R34はそれぞれ独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表す。]。
R3-III:水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12及び-C(O)N(R12)R13 [ここでR12,R13はそれぞれ独立して水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表す。]、-Si(R32)(R33)R34 [ここでR32,R33,R34はそれぞれ独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表す。]、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジル[ここでR15はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6ハロアルキルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、gは1~5の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、R4で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R4-I:C1~C4アルキル。
本発明に包含される化合物において、R5で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R5-I:C1~C4アルキル。
本発明に包含される化合物において、R4とR5で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R4+R5:-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2CH2-を形成することによりR4とR5がそれぞれ結合する炭素原子と共に3員環、4員環、5員環又は6員環を形成する。
本発明に包含される化合物において、R8で表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
R8-I:F1、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチル。
R8-II:D2、F1、フェニル及びk個のR81で任意に置換されたフェニル[ここでR81はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、フェニル又はフェノキシを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに2つのR81が隣接する場合は、隣接する2つのR81は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、kは1~5の整数を表し、s2は0~3の整数を表す。]
R8-III:D2、F1、フェニル及びk個のR81で任意に置換されたフェニル[ここでR81はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル又はフェノキシを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、さらに2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、Rzはハロゲン原子又はC1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、R16はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、kは1~5の整数を表し、mは1~5の整数を表し、s2は0~3の整数を表す。]。
本発明に包含される化合物において、Xで表される置換基の範囲として、例えば下記の各群が挙げられる。
X-1:単結合。
X-2:-CH2-。
これらの本発明に包含される化合物における各置換基の範囲を示す各群は、それぞれ任意に組み合わせることができそれぞれ本発明化合物の範囲を表す。R1、R2、R3、R8及びXについての範囲の組み合わせの例としては、例えば、以下の第1表に示す組み合わせが挙げられる。但し、第1表の組み合わせは例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-I R2-I R3-I R8-I X-1 R1-I R2-I R3-I R8-I X-2
R1-I R2-I R3-I R8-II X-1 R1-I R2-I R3-I R8-II X-2
R1-I R2-I R3-I R8-III X-1 R1-I R2-I R3-I R8-III X-2
R1-I R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-I R3-II R8-I X-1 R1-I R2-I R3-II R8-I X-2
R1-I R2-I R3-II R8-II X-1 R1-I R2-I R3-II R8-II X-2
R1-I R2-I R3-II R8-III X-1 R1-I R2-I R3-II R8-III X-2
R1-I R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-I R3-III R8-I X-1 R1-I R2-I R3-III R8-I X-2
R1-I R2-I R3-III R8-II X-1 R1-I R2-I R3-III R8-II X-2
R1-I R2-I R3-III R8-III X-1 R1-I R2-I R3-III R8-III X-2
R1-I R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-I R2-II R3-I R8-I X-1 R1-I R2-II R3-I R8-I X-2
R1-I R2-II R3-I R8-II X-1 R1-I R2-II R3-I R8-II X-2
R1-I R2-II R3-I R8-III X-1 R1-I R2-II R3-I R8-III X-2
R1-I R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-II R3-II R8-I X-1 R1-I R2-II R3-II R8-I X-2
R1-I R2-II R3-II R8-II X-1 R1-I R2-II R3-II R8-II X-2
R1-I R2-II R3-II R8-III X-1 R1-I R2-II R3-II R8-III X-2
R1-I R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-II R3-III R8-I X-1 R1-I R2-II R3-III R8-I X-2
R1-I R2-II R3-III R8-II X-1 R1-I R2-II R3-III R8-II X-2
R1-I R2-II R3-III R8-III X-1 R1-I R2-II R3-III R8-III X-2
R1-I R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-I R2-III R3-I R8-I X-1 R1-I R2-III R3-I R8-I X-2
R1-I R2-III R3-I R8-II X-1 R1-I R2-III R3-I R8-II X-2
R1-I R2-III R3-I R8-III X-1 R1-I R2-III R3-I R8-III X-2
R1-I R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-III R3-II R8-I X-1 R1-I R2-III R3-II R8-I X-2
R1-I R2-III R3-II R8-II X-1 R1-I R2-III R3-II R8-II X-2
R1-I R2-III R3-II R8-III X-1 R1-I R2-III R3-II R8-III X-2
R1-I R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-III R3-III R8-I X-1 R1-I R2-III R3-III R8-I X-2
R1-I R2-III R3-III R8-II X-1 R1-I R2-III R3-III R8-II X-2
R1-I R2-III R3-III R8-III X-1 R1-I R2-III R3-III R8-III X-2
R1-I R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-III R3-III R8-IV X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-III X-2
R1-I R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-I R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-II X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-I R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-I R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-I R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-I X-2
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-I R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-I R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-I R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-I R2-IV R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-I R3-I R8-I X-1 R1-II R2-I R3-I R8-I X-2
R1-II R2-I R3-I R8-II X-1 R1-II R2-I R3-I R8-II X-2
R1-II R2-I R3-I R8-III X-1 R1-II R2-I R3-I R8-III X-2
R1-II R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-I R3-II R8-I X-1 R1-II R2-I R3-II R8-I X-2
R1-II R2-I R3-II R8-II X-1 R1-II R2-I R3-II R8-II X-2
R1-II R2-I R3-II R8-III X-1 R1-II R2-I R3-II R8-III X-2
R1-II R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-I R3-III R8-I X-1 R1-II R2-I R3-III R8-I X-2
R1-II R2-I R3-III R8-II X-1 R1-II R2-I R3-III R8-II X-2
R1-II R2-I R3-III R8-III X-1 R1-II R2-I R3-III R8-III X-2
R1-II R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-II R3-I R8-I X-1 R1-II R2-II R3-I R8-I X-2
R1-II R2-II R3-I R8-II X-1 R1-II R2-II R3-I R8-II X-2
R1-II R2-II R3-I R8-III X-1 R1-II R2-II R3-I R8-III X-2
R1-II R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-II R3-II R8-I X-1 R1-II R2-II R3-II R8-I X-2
R1-II R2-II R3-II R8-II X-1 R1-II R2-II R3-II R8-II X-2
R1-II R2-II R3-II R8-III X-1 R1-II R2-II R3-II R8-III X-2
R1-II R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-II R3-III R8-I X-1 R1-II R2-II R3-III R8-I X-2
R1-II R2-II R3-III R8-II X-1 R1-II R2-II R3-III R8-II X-2
R1-II R2-II R3-III R8-III X-1 R1-II R2-II R3-III R8-III X-2
R1-II R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-III R3-I R8-I X-1 R1-II R2-III R3-I R8-I X-2
R1-II R2-III R3-I R8-II X-1 R1-II R2-III R3-I R8-II X-2
R1-II R2-III R3-I R8-III X-1 R1-II R2-III R3-I R8-III X-2
R1-II R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-III R3-II R8-I X-1 R1-II R2-III R3-II R8-I X-2
R1-II R2-III R3-II R8-II X-1 R1-II R2-III R3-II R8-II X-2
R1-II R2-III R3-II R8-III X-1 R1-II R2-III R3-II R8-III X-2
R1-II R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-III R3-III R8-I X-1 R1-II R2-III R3-III R8-I X-2
R1-II R2-III R3-III R8-II X-1 R1-II R2-III R3-III R8-II X-2
R1-II R2-III R3-III R8-III X-1 R1-II R2-III R3-III R8-III X-2
R1-II R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-III R3-III R8-IV X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-III X-2
R1-II R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-II R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-II R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-II R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-II X-2
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-II R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-II R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-II R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-I X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-II R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-II R2-IV R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-I R3-I R8-I X-1 R1-III R2-I R3-I R8-I X-2
R1-III R2-I R3-I R8-II X-1 R1-III R2-I R3-I R8-II X-2
R1-III R2-I R3-I R8-III X-1 R1-III R2-I R3-I R8-III X-2
R1-III R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-I R3-II R8-I X-1 R1-III R2-I R3-II R8-I X-2
R1-III R2-I R3-II R8-II X-1 R1-III R2-I R3-II R8-II X-2
R1-III R2-I R3-II R8-III X-1 R1-III R2-I R3-II R8-III X-2
R1-III R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-I R3-III R8-I X-1 R1-III R2-I R3-III R8-I X-2
R1-III R2-I R3-III R8-II X-1 R1-III R2-I R3-III R8-II X-2
R1-III R2-I R3-III R8-III X-1 R1-III R2-I R3-III R8-III X-2
R1-III R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-II R3-I R8-I X-1 R1-III R2-II R3-I R8-I X-2
R1-III R2-II R3-I R8-II X-1 R1-III R2-II R3-I R8-II X-2
R1-III R2-II R3-I R8-III X-1 R1-III R2-II R3-I R8-III X-2
R1-III R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-II R3-II R8-I X-1 R1-III R2-II R3-II R8-I X-2
R1-III R2-II R3-II R8-II X-1 R1-III R2-II R3-II R8-II X-2
R1-III R2-II R3-II R8-III X-1 R1-III R2-II R3-II R8-III X-2
R1-III R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-II R3-III R8-I X-1 R1-III R2-II R3-III R8-I X-2
R1-III R2-II R3-III R8-II X-1 R1-III R2-II R3-III R8-II X-2
R1-III R2-II R3-III R8-III X-1 R1-III R2-II R3-III R8-III X-2
R1-III R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-III R3-I R8-I X-1 R1-III R2-III R3-I R8-I X-2
R1-III R2-III R3-I R8-II X-1 R1-III R2-III R3-I R8-II X-2
R1-III R2-III R3-I R8-III X-1 R1-III R2-III R3-I R8-III X-2
R1-III R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-III R3-II R8-I X-1 R1-III R2-III R3-II R8-I X-2
R1-III R2-III R3-II R8-II X-1 R1-III R2-III R3-II R8-II X-2
R1-III R2-III R3-II R8-III X-1 R1-III R2-III R3-II R8-III X-2
R1-III R2-III 3-II R8-IV X-1 R1-III R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-III R3-III R8-I X-1 R1-III R2-III R3-III R8-I X-2
R1-III R2-III R3-III R8-II X-1 R1-III R2-III R3-III R8-II X-2
R1-III R2-III R3-III R8-III X-1 R1-III R2-III R3-III R8-III X-2
R1-III R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-III R3-III R8-IV X-2
R1-III R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-III R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-III R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-III X-2
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-III R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-III R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-II X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-III R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-III R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-I X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-III R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-III R2-IV R3-III R8-IV X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-I R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-I R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-I R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-I R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-I R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-I R3-III R8-IV X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-II R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-II R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-II R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-II R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-II R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-II R3-III R8-IV X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-III R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-III R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-III R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-III R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-III R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-III R3-III R8-IV X-2
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R1 R2 R3 R8 X R1 R2 R3 R8 X
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R1-IV R2-IV R3-I R8-I X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-I X-2
R1-IV R2-IV R3-I R8-II X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-II X-2
R1-IV R2-IV R3-I R8-III X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-III X-2
R1-IV R2-IV R3-I R8-IV X-1 R1-IV R2-IV R3-I R8-IV X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-I X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-I X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-II X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-II X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-III X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-III X-2
R1-IV R2-IV R3-II R8-IV X-1 R1-IV R2-IV R3-II R8-IV X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-I X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-I X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-II X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-II X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-III X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-III X-2
R1-IV R2-IV R3-III R8-IV X-1 R1-IV R2-IV R3-III R8-IV X-2
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本発明化合物は、例えば以下の方法により製造することが出来る。
製造法A
反応基質の量は、一般式(11)で表される化合物1当量に対して1~50当量の一般式(12)で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの2種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式(11)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
反応温度は-60℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常5分から100時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式(11)で表される化合物1当量に対して1~10当量の一般式(12)で表される化合物を用い、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N、N-ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンやトルエン等の溶媒中、必要ならば塩基として水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンやピリジン等を一般式(11)で表される化合物1当量に対して1~3当量用いて、0~100℃の温度範囲で、10分から24時間反応を行なうのが好ましい。
製造法B
反応基質の量は、一般式(14)で表される化合物1当量に対して1~50当量の一般式(13)で表される化合物を用いることができる。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式(14)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
反応温度は-60℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常5分から100時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式(14)で表される化合物1当量に対して1~10当量の一般式(13)で表される化合物を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N、N-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば酸として酢酸、p-トルエンスルホン酸や塩酸等を一般式(14)で表される化合物1当量に対して1~3当量用いて、0~100℃の温度範囲で、10分から24時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式(14)で表されるケトエステル化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えば日本国特許出願公報(JP2002-020366号公報)、J. Med. Chem.、2005年、48巻、3400頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
製造法C
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの2種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式(15)及び一般式(17)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
反応温度は-60℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常5分から100時間の範囲で任意に設定できる。
製造法D
反応基質の量は、一般式(41)で表される化合物1当量に対して1~50当量の一般式(42)で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの2種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式(41)及び一般式(42)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
金属触媒を用いる場合、具体例としては、例えばPd(OH)2等の水酸化パラジウム触媒、例えばPdO等の酸化パラジウム触媒、例えばPdBr2、PdCl2、PdI2等のハロゲン化パラジウム触媒、例えばパラジウムアセテート(Pd(OAc)2),パラジウムトリフルオロアセテート(Pd(OCOCF3)2)等のパラジウム酢酸塩触媒、例えばPd(RNC)2Cl2,Pd(acac)2,ジアセテートビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[Pd(OAc)2(PPh3)2],Pd(PPh3)4,Pd2(dba)3,Pd(NH3)2Cl2,Pd(CH3CN)2Cl2,ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム[Pd(PhCN)2Cl2],Pd(dppe)Cl2,Pd(dppf)Cl2,Pd[PCy3]2Cl2,Pd(PPh3)2Cl2,Pd[P(o-tolyl)3]2Cl2,Pd(cod)2Cl2,Pd(PPh3)(CH3CN)2Cl2、Bis(di-tert-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(II)等の配位子に配位されたパラジウム金属錯体触媒等が挙げられる。
これらの金属触媒を、一般式(41)及び一般式(42)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。0.01~10当量用いることができる。
製造法E
反応基質の量は、一般式(43)で表される化合物1当量に対して1~50当量の一般式(44)で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの2種類以上を混合して用いてもよい。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式(43)及び一般式(44)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
製造法F
ハロゲン化試薬としてはN-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を用いることができる。
反応基質の量は、一般式(45)で表される化合物1当量に対して1~50当量のハロゲン化試薬を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。
反応温度は-60℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常5分から100時間の範囲で任意に設定できる。
製造法G
反応基質の量は、一般式(46)で表される化合物1当量に対して1~50当量の一般式(47)で表される化合物を用いることができる。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。
塩基を用いる場合、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、t-ブチルリチウム等の有機金属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、イミダゾール、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の有機塩基等を、一般式(46)及び一般式(47)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
反応温度は-60℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常5分から100時間の範囲で任意に設定できる。
一般的には、例えば一般式(46)及び一般式(47)で表される化合物1当量を用い、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N、N-ジメチルホルムアミド、クロロホルムや塩化メチレン等の溶媒中、必要ならば塩基として水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンやピリジン等を一般式(46)及び一般式(47)で表される化合物1当量に対して1~3当量用いて、0~100℃の温度範囲で、10分から24時間反応を行なうのが好ましい。
ここで用いられる一般式(47)で表されるアミン化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc、2011年、133巻、8704頁等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することが出来る。
製造法Bで用いられる一般式(13)で表される化合物は、例えば次のようにして合成することができる。
反応式1
ここで用いられる一般式(19)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載の公知の方法、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 2009年、52巻、3982頁、Chem. Commun., 2001年、1792頁、Synthesis 2000年、12巻、1709頁等に記載の方法に準じて容易に合成することができる。
またここで用いられる一般式(20)で表される化合物は、Journal of Medicinal Chemistry, 2009年、52巻、1471頁[52(5), 1471-1476; 2009]、国際特許出願公報(WO2008/073987号公報)等に記載の方法に準じて、公知化合物から容易に合成することができる。
あるいは製造法Bで用いられる一般式(13)は、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1986年、176頁、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1983年、1040頁等に記載の方法に準じて、例えば次のように合成することができる。
反応式2
ここで得られた一般式(25)で表されるヒドラジン化合物と一般式(26)で表されるカルボニル化合物を、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式(27)で表されるヒドラジン化合物とした後、一般式(28)で表されるハライド化合物を、必要ならば塩基の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式(29)で表されるヒドラジン化合物とし、酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式(30)で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで得られた一般式(30)で表されるヒドラジン化合物を酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式(13)で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、ピコリン等のピリジン類、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン及び水等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの2種類以上を混合して用いてもよい。
酸を用いる場合、塩酸、硫酸などの鉱酸、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、酒石酸などのカルボン酸類、あるいはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、オキシ塩化リン、Amberlite IR-120(H型)等を、一般式(29)及び一般式(30)で表される化合物1当量に対して1~10当量用いることができる。
反応温度は-60℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができ、反応時間は、反応基質の濃度、反応温度によって変化するが、通常5分から100時間の範囲で任意に設定できる。
ここで用いられる一般式(22)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のエステル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(26)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のカルボニル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(28)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のハライド化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
あるいは製造法Bで用いられる一般式(12)は、J. Am. Chem. Soc.、1958年、80巻、6562頁等に記載の方法に準じて、例えば次のように合成することができる。
反応式3
ここで得られた一般式(33)で表されるヒドラジン化合物を酸の存在下、必要ならば該反応に対して不活性な溶媒を用いて、反応させることにより、一般式(13)で表されるヒドラジン化合物を得ることが出来る。
ここで用いられる一般式(26)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のカルボニル化合物類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
また、ここで用いられる一般式(32)で表される化合物の或るものは公知化合物であり、一部は市販品として入手できる。また、それ以外のものも文献記載のグリニャール試薬類の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
これらの各反応においては、反応終了後、通常の後処理を行なうことにより原料化合物となる各々の製造中間体を得ることができる。
本発明に包含される化合物としては、具体的に例えば、第2表~第15表に示す化合物が挙げられる。但し、第2表~第15表の化合物は例示のためのものであって、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
尚、表中Etとの記載はエチル基を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプロピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を、c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、n-Bu及びBu-nはノルマルブチル基を、s-Bu及びBu-sはセカンダリーブチル基を、i-Bu及びBu-iはイソブチル基を、t-Bu及びBu-tはt-ブチル基を、c-Bu及びBu-cはシクロブチル基を、n-Pen及びPen-nはノルマルペンチル基を、c-Pen及びPen-cはシクロペンチル基を、n-Hex及びHex-nはノルマルヘキシル基を、c-Hex及びHex-cはシクロヘキシル基を、Phはフェニル基をそれぞれ表す。
表中A001~A044で表される芳香族複素環は、それぞれ下記の構造を表し、
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
H H H H H
H 4-F H H H
H 2-Cl H H H
H 3-Cl H H H
H 4-Cl H H H
H 4-Cl CH3 H H
H 4-Cl CH2Ph H H
H 4-Cl C(O)Ph H H
H 4-Cl C(O)OEt H H
H 4-Cl H H CH3
H 4-Cl CH3 H CH3
H 4-Cl H CH3 CH3
H 4-Br H H H
H 4-I H H H
H 2,4-Cl2 H H H
H 3,4-Cl2 H H H
H 4-NO2 H H H
H 4-CN H H H
H 2-CH3 H H H
H 3-CH3 H H H
H 4-CH3 H H H
H 4-CH3 CH3 H H
H 4-CH3 CH2Ph H H
H 4-CH3 C(O)Ph H H
H 4-CH3 C(O)OEt H H
H 4-CH3 H H CH3
H 4-CH3 CH3 H CH3
H 4-CH3 H CH3 CH3
H 4-Et H H H
H 4-n-Pr H H H
H 4-c-Pr H H H
H 4-i-Pr H H H
H 4-n-Bu H H H
H 4-c-Bu H H H
H 4-i-Bu H H H
H 4-t-Bu H H H
H 4-t-Bu CH3 H H
H 4-t-Bu CH2Ph H H
H 4-t-Bu C(O)Ph H H
H 4-t-Bu C(O)OEt H H
H 4-t-Bu H H CH3
H 4-t-Bu CH3 H CH3
H 4-t-Bu H CH3 CH3
H 4-n-Pen H H H
H 4-c-Pen H H H
H 4-n-Hex H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
H 4-n-Hex CH3 H H
H 4-n-Hex CH2Ph H H
H 4-n-Hex C(O)Ph H H
H 4-n-Hex C(O)OEt H H
H 4-n-Hex H H CH3
H 4-n-Hex CH3 H CH3
H 4-n-Hex H CH3 CH3
H 4-c-Hex H H H
H 4-n-C7H15 H H H
H 4-n-C8H17 H H H
H 4-n-C9H19 H H H
H 4-n-C10H21 H H H
H 2,4-(CH3) H H H
H 3,4-(CH3)2 H H H
H 4-CF3 H H H
H 4-OH H H H
H 2-OCH3 H H H
H 3-OCH3 H H H
H 4-OCH3 H H H
H 4-O-n-Hex H H H
H 4-O-c-Hex H H H
H 2,4-(OCH3)2 H H H
H 3,4-(OCH3)2 H H H
H 4-OCH2OCH3 H H H
H 4-OC2H4OEt H H H
H 4-OCF3 H H H
H 4-OPh H H H
H 4-OCH2Ph H H H
H 4-C(CH3)=NCH3 H H H
H 4-C(CH3)=NPh H H H
H 4-C(Ph)=NCH3 H H H
H 4-C(Ph)=NPh H H H
H 4-C(CH3)=NOCH3 H H H
H 4-C(CH3)=NOPh H H H
H 4-C(Ph)=NOCH3 H H H
H 4-C(Ph)=NOPh H H H
H 4-C(O)CH3 H H H
H 4-C(O)CF3 H H H
H 4-C(O)Ph H H H
H 4-C(O)OCH3 H H H
H 2-C(O)OEt H H H
H 3-C(O)OEt H H H
H 4-C(O)OEt H H H
H 4-C(O)OPh H H H
H 4-C(O)OCH2Ph H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
H 4-C(O)OCH(CH3)Ph H H H
H 4-C(O)OC2H4Ph H H H
H 4-SCH3 H H H
H 4-S(O)CH3 H H H
H 4-S(O)2CH3 H H H
H 4-SPh H H H
H 4-S(O)Ph H H H
H 4-S(O)2Ph H H H
H 4-OS(O)2CH3 H H H
H 4-OS(O)2Ph H H H
H 4-N(CH3)2 H H H
H 4-N(CH2Ph)2 H H H
H 4-N(CH3)(CH2Ph) H H H
H 4-NHCH3 H H H
H 4-NH(CH2Ph) H H H
H 4-C(O)N(CH3)2 H H H
H 4-C(O)N(CH2Ph)2 H H H
H 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H H H
H 4-C(O)NHCH3 H H H
H 4-C(O)NH(CH2Ph) H H H
H 4-C(O)NH(CH(CH3)Ph) H H H
H 4-C(O)NH(C2H4Ph) H H H
H 4-C(S)NH2 H H H
H 4-S(O)2N(CH3)2 H H H
H 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H H H
H 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H H H
H 4-S(O)2NHCH3 H H H
H 4-S(O)2NHPh H H H
H 4-S(O)2NH(CH2Ph) H H H
H 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H H H
H 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H H H
H 4-Ph H H H
H 4-Ph CH3 H H
H 4-Ph CH2Ph H H
H 4-Ph C(O)Ph H H
H 4-Ph C(O)OEt H H
H 4-Ph H H CH3
H 4-Ph CH3 H CH3
H 4-Ph H CH3 CH3
4-F H H H H
4-F 4-Cl H H H
4-F 4-Br H H H
4-F 4-CH3 H H H
4-F 4-t-Bu H H H
4-F 4-n-Hex H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-F 4-Ph H H H
2-Cl H H H H
2-Cl 4-Cl H H H
2-Cl 4-Br H H H
2-Cl 4-CH3 H H H
2-Cl 4-t-Bu H H H
2-Cl 4-n-Hex H H H
2-Cl 4-Ph H H H
3-Cl H H H H
3-Cl 4-Cl H H H
3-Cl 4-Br H H H
3-Cl 4-CH3 H H H
3-Cl 4-t-Bu H H H
3-Cl 4-n-Hex H H H
3-Cl 4-Ph H H H
4-Cl H H H H
4-Cl 4-Cl H H H
4-Cl 4-Br H H H
4-Cl 4-CH3 H H H
4-Cl 4-t-Bu H H H
4-Cl 4-t-Bu CH3 H H
4-Cl 4-n-Hex H H H
4-Cl 4-n-Hex CH3 H H
4-Cl 4-n-Hex H H CH3
4-Cl 4-n-Hex H CH3 CH3
4-Cl 4-Ph H H H
4-Cl 4-Ph CH3 H H
4-Br H H H H
4-Br 4-Cl H H H
4-Br 4-Br H H H
4-Br 4-CH3 H H H
4-Br 4-t-Bu H H H
4-Br 4-n-Hex H H H
4-Br 4-Ph H H H
3,4-Cl2 H H H H
3,4-Cl2 4-Cl H H H
3,4-Cl2 4-Br H H H
3,4-Cl2 4-CH3 H H H
3,4-Cl2 4-t-Bu H H H
3,4-Cl2 4-n-Hex H H H
3,4-Cl2 4-Ph H H H
4-NO2 H H H H
4-NO2 4-Cl H H H
4-NO2 4-Br H H H
4-NO2 4-CH3 H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-NO2 4-t-Bu H H H
4-NO2 4-n-Hex H H H
4-NO2 4-Ph H H H
4-CN H H H H
4-CN 4-Cl H H H
4-CN 4-Br H H H
4-CN 4-CH3 H H H
4-CN 4-t-Bu H H H
4-CN 4-n-Hex H H H
4-CN 4-Ph H H H
2-CH3 H H H H
2-CH3 4-Cl H H H
2-CH3 4-Br H H H
2-CH3 4-CH3 H H H
2-CH3 4-t-Bu H H H
2-CH3 4-n-Hex H H H
2-CH3 4-Ph H H H
3-CH3 H H H H
3-CH3 4-Cl H H H
3-CH3 4-Br H H H
3-CH3 4-CH3 H H H
3-CH3 4-t-Bu H H H
3-CH3 4-n-Hex H H H
3-CH3 4-Ph H H H
4-CH3 H H H H
4-CH3 4-Cl H H H
4-CH3 4-Br H H H
4-CH3 4-CH3 H H H
4-CH3 4-t-Bu H H H
4-CH3 4-t-Bu CH3 H H
4-CH3 4-n-Hex H H H
4-CH3 4-n-Hex CH3 H H
4-CH3 4-n-Hex H H CH3
4-CH3 4-n-Hex H CH3 CH3
4-CH3 4-Ph H H H
4-CH3 4-Ph CH3 H H
4-c-Pr H H H H
4-c-Pr 4-Cl H H H
4-c-Pr 4-Br H H H
4-c-Pr 4-CH3 H H H
4-c-Pr 4-t-Bu H H H
4-c-Pr 4-n-Hex H H H
4-c-Pr 4-Ph H H H
4-i-Pr H H H H
4-i-Pr 4-Cl H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-i-Pr 4-Br H H H
4-i-Pr 4-CH3 H H H
4-i-Pr 4-t-Bu H H H
4-i-Pr 4-n-Hex H H H
4-i-Pr 4-Ph H H H
4-t-Bu H H H H
4-t-Bu 4-Cl H H H
4-t-Bu 4-Br H H H
4-t-Bu 4-CH3 H H H
4-t-Bu 4-t-Bu H H H
4-t-Bu 4-t-Bu CH3 H H
4-t-Bu 4-n-Hex H H H
4-t-Bu 4-n-Hex CH3 H H
4-t-Bu 4-n-Hex H H CH3
4-t-Bu 4-n-Hex H CH3 CH3
4-t-Bu 4-Ph H H H
4-t-Bu 4-Ph CH3 H H
4-n-Hex H H H H
4-n-Hex H CH3 H H
4-n-Hex H CH2Ph H H
4-n-Hex H C(O)Ph H H
4-n-Hex H C(O)OEt H H
4-n-Hex H H H CH3
4-n-Hex H CH3 H CH3
4-n-Hex H H CH3 CH3
4-n-Hex 4-F H H H
4-n-Hex 2-Cl H H H
4-n-Hex 3-Cl H H H
4-n-Hex 4-Cl H H H
4-n-Hex 4-Cl CH3 H H
4-n-Hex 4-Cl CH2Ph H H
4-n-Hex 4-Cl C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-Cl C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-Cl H H CH3
4-n-Hex 4-Cl CH3 H CH3
4-n-Hex 4-Cl H CH3 CH3
4-n-Hex 4-Br H H H
4-n-Hex 4-I H H H
4-n-Hex 2,4-Cl2 H H H
4-n-Hex 3,4-Cl2 H H H
4-n-Hex 4-NO2 H H H
4-n-Hex 4-CN H H H
4-n-Hex 2-CH3 H H H
4-n-Hex 3-CH3 H H H
4-n-Hex 4-CH3 H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-CH3 CH3 H H
4-n-Hex 4-CH3 CH2Ph H H
4-n-Hex 4-CH3 C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-CH3 C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-CH3 H H CH3
4-n-Hex 4-CH3 CH3 H CH3
4-n-Hex 4-CH3 H CH3 CH3
4-n-Hex 4-Et H H H
4-n-Hex 4-n-Pr H H H
4-n-Hex 4-c-Pr H H H
4-n-Hex 4-i-Pr H H H
4-n-Hex 4-n-Bu H H H
4-n-Hex 4-c-Bu H H H
4-n-Hex 4-i-Bu H H H
4-n-Hex 4-t-Bu H H H
4-n-Hex 4-t-Bu CH3 H H
4-n-Hex 4-t-Bu CH2Ph H H
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-t-Bu H H CH3
4-n-Hex 4-t-Bu CH3 H CH3
4-n-Hex 4-t-Bu H CH3 CH3
4-n-Hex 4-n-Pen H H H
4-n-Hex 4-c-Pen H H H
4-n-Hex 4-n-Hex H H H
4-n-Hex 4-n-Hex CH3 H H
4-n-Hex 4-n-Hex CH2Ph H H
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-n-Hex H H CH3
4-n-Hex 4-n-Hex CH3 H CH3
4-n-Hex 4-n-Hex H CH3 CH3
4-n-Hex 4-c-Hex H H H
4-n-Hex 4-n-C7H15 H H H
4-n-Hex 4-n-C8H17 H H H
4-n-Hex 4-n-C9H19 H H H
4-n-Hex 4-n-C10H21 H H H
4-n-Hex 2,4-(CH3) H H H
4-n-Hex 3,4-(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-CF3 H H H
4-n-Hex 4-OH H H H
4-n-Hex 2-OCH3 H H H
4-n-Hex 3-OCH3 H H H
4-n-Hex 4-OCH3 H H H
4-n-Hex 4-O-n-Hex H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-O-c-Hex H H H
4-n-Hex 2,4-(OCH3)2 H H H
4-n-Hex 3,4-(OCH3)2 H H H
4-n-Hex 4-OCH2OCH3 H H H
4-n-Hex 4-OC2H4OEt H H H
4-n-Hex 4-OCF3 H H H
4-n-Hex 4-OPh H H H
4-n-Hex 4-OCH2Ph H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NPh H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NPh H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOPh H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOPh H H H
4-n-Hex 4-C(O)CH3 H H H
4-n-Hex 4-C(O)CF3 H H H
4-n-Hex 4-C(O)Ph H H H
4-n-Hex 4-C(O)OCH3 H H H
4-n-Hex 2-C(O)OEt H H H
4-n-Hex 3-C(O)OEt H H H
4-n-Hex 4-C(O)OEt H H H
4-n-Hex 4-C(O)OPh H H H
4-n-Hex 4-C(O)OCH2Ph H H H
4-n-Hex 4-C(O)OCH(CH3)Ph H H H
4-n-Hex 4-C(O)OC2H4Ph H H H
4-n-Hex 4-SCH3 H H H
4-n-Hex 4-S(O)CH3 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2CH3 H H H
4-n-Hex 4-SPh H H H
4-n-Hex 4-S(O)Ph H H H
4-n-Hex 4-S(O)2Ph H H H
4-n-Hex 4-OS(O)2CH3 H H H
4-n-Hex 4-OS(O)2Ph H H H
4-n-Hex 4-N(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-N(CH2Ph)2 H H H
4-n-Hex 4-N(CH3)(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-NHCH3 H H H
4-n-Hex 4-NH(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH2Ph)2 H H H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-C(O)NHCH3 H H H
4-n-Hex 4-C(O)NH(CH2Ph) H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-C(O)NH{CH(CH3)Ph} H H H
4-n-Hex 4-C(O)NH(C2H4Ph) H H H
4-n-Hex 4-C(S)NH2 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)2 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NHCH3 H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NHPh H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(CH2Ph) H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H H H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H H H
4-n-Hex 4-Ph H H H
4-n-Hex 4-Ph CH3 H H
4-n-Hex 4-Ph CH2Ph H H
4-n-Hex 4-Ph C(O)Ph H H
4-n-Hex 4-Ph C(O)OEt H H
4-n-Hex 4-Ph H H CH3
4-n-Hex 4-Ph CH3 H CH3
4-n-Hex 4-Ph H CH3 CH3
4-c-Hex H H H H
4-c-Hex 4-Cl H H H
4-c-Hex 4-Br H H H
4-c-Hex 4-CH3 H H H
4-c-Hex 4-t-Bu H H H
4-c-Hex 4-t-Bu CH3 H H
4-c-Hex 4-n-Hex H H H
4-c-Hex 4-n-Hex CH3 H H
4-c-Hex 4-n-Hex H H CH3
4-c-Hex 4-n-Hex H CH3 CH3
4-c-Hex 4-Ph H H H
4-c-Hex 4-Ph CH3 H H
3,4-(CH3)2 H H H H
3,4-(CH3)2 4-Cl H H H
3,4-(CH3)2 4-Br H H H
3,4-(CH3)2 4-CH3 H H H
3,4-(CH3)2 4-t-Bu H H H
3,4-(CH3)2 4-n-Hex H H H
3,4-(CH3)2 4-Ph H H H
2,4-(t-Bu)2 H H H H
2,4-(t-Bu)2 4-Cl H H H
2,4-(t-Bu)2 4-Br H H H
2,4-(t-Bu)2 4-CH3 H H H
2,4-(t-Bu)2 4-t-Bu H H H
2,4-(t-Bu)2 4-n-Hex H H H
2,4-(t-Bu)2 4-Ph H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-CF3 H H H H
4-CF3 4-Cl H H H
4-CF3 4-Br H H H
4-CF3 4-CH3 H H H
4-CF3 4-t-Bu H H H
4-CF3 4-n-Hex H H H
4-CF3 4-Ph H H H
4-OH H H H H
4-OH 4-Cl H H H
4-OH 4-Br H H H
4-OH 4-CH3 H H H
4-OH 4-t-Bu H H H
4-OH 4-n-Hex H H H
4-OH 4-Ph H H H
4-OCH3 H H H H
4-OCH3 4-Cl H H H
4-OCH3 4-Br H H H
4-OCH3 4-CH3 H H H
4-OCH3 4-t-Bu H H H
4-OCH3 4-n-Hex H H H
4-OCH3 4-Ph H H H
4-O-i-Pr H H H H
4-O-i-Pr 4-Cl H H H
4-O-i-Pr 4-Br H H H
4-O-i-Pr 4-CH3 H H H
4-O-i-Pr 4-t-Bu H H H
4-O-i-Pr 4-n-Hex H H H
4-O-i-Pr 4-Ph H H H
4-O-n-Hex H H H H
4-O-n-Hex 4-Cl H H H
4-O-n-Hex 4-Br H H H
4-O-n-Hex 4-CH3 H H H
4-O-n-Hex 4-t-Bu H H H
4-O-n-Hex 4-n-Hex H H H
4-O-n-Hex 4-Ph H H H
3,4-(OCH3)2 H H H H
3,4-(OCH3)2 4-Cl H H H
3,4-(OCH3)2 4-Br H H H
3,4-(OCH3)2 4-CH3 H H H
3,4-(OCH3)2 4-t-Bu H H H
3,4-(OCH3)2 4-n-Hex H H H
3,4-(OCH3)2 4-Ph H H H
4-OC2H4OEt H H H H
4-OC2H4OEt 4-Cl H H H
4-OC2H4OEt 4-Br H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3 R6 R7
---------------------------------------------------------------------
4-OC2H4OEt 4-CH3 H H H
4-OC2H4OEt 4-t-Bu H H H
4-OC2H4OEt 4-n-Hex H H H
4-OC2H4OEt 4-Ph H H H
4-OPh H H H H
4-OPh 4-Cl H H H
4-OPh 4-Br H H H
4-OPh 4-CH3 H H H
4-OPh 4-t-Bu H H H
4-OPh 4-n-Hex H H H
4-OPh 4-Ph H H H
4-OCH2Ph H H H H
4-OCH2Ph 4-Cl H H H
4-OCH2Ph 4-Br H H H
4-OCH2Ph 4-CH3 H H H
4-OCH2Ph 4-t-Bu H H H
4-OCH2Ph 4-n-Hex H H H
4-OCH2Ph 4-Ph H H H
4-Ph H H H H
4-Ph 4-Cl H H H
4-Ph 4-Br H H H
4-Ph 4-CH3 H H H
4-Ph 4-t-Bu H H H
4-Ph 4-t-Bu CH3 H H
4-Ph 4-n-Hex H H H
4-Ph 4-n-Hex CH3 H H
4-Ph 4-n-Hex H H CH3
4-Ph 4-n-Hex H CH3 CH3
4-Ph 4-Ph H H H
4-Ph 4-Ph CH3 H H
--------------------------------------------------------------------
第3表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H - H H H H
H - 4-CH3 H H H
F - H H H H
CH3 - H H H H
Et - H H H H
n-Pr - H H H H
c-Pr - H H H H
i-Pr - H H H H
n-Bu - H H H H
c-Bu - H H H H
i-Bu - H H H H
t-Bu - H H H H
n-Pen - H H H H
c-Pen - H H H H
n-Hex - H H H H
c-Hex - H H H H
n-C7H15 - H H H H
n-C8H17 - H H H H
n-C9H19 - H H H H
n-C10H2 - H H H H
CF3 - H H H H
C(Ph)=NCH3 - H H H H
C(CH3)=NPh - H H H H
C(Ph)=NOCH3 - H H H H
C(O)CH3 - H H H H
C(O)Et - H H H H
C(O)CF3 - H H H H
C(O)Ph - H H H H
C(O)Ph - 4-Cl H H H
C(O)Ph - 4-Cl H H CH3
C(O)Ph - 4-CH3 H H H
C(O)Ph - 4-CH3 CH3 H H
C(O)Ph - 4-CH3 CH2Ph H H
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)Ph H H
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)OEt H H
C(O)Ph - 4-CH3 H H CH3
C(O)Ph - 4-CH3 H CH3 CH3
C(O)Ph - 4-t-Bu H H H
C(O)Ph - 4-t-Bu H H CH3
C(O)Ph - 4-n-hex H H H
C(O)Ph - 4-n-hex H H CH3
C(O)Ph - 4-OCH3 H H H
C(O)Ph - 4-OCH3 H H CH3
C(O)Ph - 4-Ph H H H
C(O)Ph - 4-Ph H H CH3
C(O)CH2Ph - H H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
C(O)CH(CH3)Ph - H H H H
C(O)C2H4Ph - H H H H
C(O)OCH3 - H H H H
C(O)OEt - H H H H
C(O)OEt - 4-Cl H H H
C(O)OEt - 4-Cl H H CH3
C(O)OEt - 4-CH3 H H H
C(O)OEt - 4-CH3 CH3 H H
C(O)OEt - 4-CH3 CH2Ph H H
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)Ph H H
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)OEt H H
C(O)OEt - 4-CH3 H H CH3
C(O)OEt - 4-CH3 H CH3 CH3
C(O)OEt - 4-t-Bu H H H
C(O)OEt - 4-t-Bu H H CH3
C(O)OEt - 4-n-hex H H H
C(O)OEt - 4-n-hex H H CH3
C(O)OEt - 4-OCH3 H H H
C(O)OEt - 4-OCH3 H H CH3
C(O)OEt - 4-Ph H H H
C(O)OEt - 4-Ph H H CH3
C(O)OPh - H H H H
C(O)OCH2Ph - H H H H
C(O)OCH(CH3)Ph - H H H H
C(O)OC2H4Ph - H H H H
C(O)N(CH3)2 - H H H H
C(O)NHCH3 - H H H H
C(O)NH(CH2Ph) - H H H H
CH2Ph - H H H H
CH2(4-Cl-Ph) - H H H H
A001 H H H H H
A001 3-n-Bu H H H H
A002 H H H H H
A002 2-Cl H H H H
A003 H H H H H
A004 H H H H H
A005 H H H H H
A005 H 4-Cl H H H
A005 H 4-Cl H H CH3
A005 H 4-CH3 H H H
A005 H 4-CH3 CH3 H H
A005 H 4-CH3 CH2Ph H H
A005 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A005 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A005 H 4-CH3 H H CH3
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A005 H 4-CH3 H CH3 CH3
A005 H 4-t-Bu H H H
A005 H 4-t-Bu H H CH3
A005 H 4-n-hex H H H
A005 H 4-n-hex H H CH3
A005 H 4-OCH3 H H H
A005 H 4-OCH3 H H CH3
A005 H 4-Ph H H H
A005 H 4-Ph H H CH3
A005 2,5-(CH3)2 H H H H
A005 2,5-Cl2 H H H H
A005 2-Br H H H H
A006 H H H H H
A006 H 4-Cl H H H
A006 H 4-Cl H H CH3
A006 H 4-CH3 H H H
A006 H 4-CH3 CH3 H H
A006 H 4-CH3 CH2Ph H H
A006 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A006 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A006 H 4-CH3 H H CH3
A006 H 4-CH3 H CH3 CH3
A006 H 4-t-Bu H H H
A006 H 4-t-Bu H H CH3
A006 H 4-n-hex H H H
A006 H 4-n-hex H H CH3
A006 H 4-OCH3 H H H
A006 H 4-OCH3 H H CH3
A006 H 4-Ph H H H
A006 H 4-Ph H H CH3
A006 3-CH3 H H H H
A006 5-CH3 H H H H
A006 3-Cl H H H H
A006 5-Et H H H H
A006 5-Cl H H H H
A006 5-Br H H H H
A006 3-Br H H H H
A006 4-Br H H H H
A006 5-NO2 H H H H
A007 H H H H H
A007 5-CH3 H H H H
A007 3-CH3 H H H H
A007 5-Br H H H H
A007 5-NO2 H H H H
A007 5-Ph H H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A008 5-CH3 H H H H
A009 5-CH3 H H H H
A010 3,5-(CH3)2 H H H H
A010 3,5-Cl2 H H H H
A011 3,5-(CH3)2 H H H H
A011 3,5-Cl2 H H H H
A012 3-CH3 H H H H
A012 3-CH3 H H H H
A012 3-Cl H H H H
A013 3-CH3 H H H H
A013 3-CH3 H H H H
A013 3-Cl H H H H
A014 H H H H H
A014 H 4-Cl H H H
A014 H 4-Cl H H CH3
A014 H 4-CH3 H H H
A014 H 4-CH3 CH3 H H
A014 H 4-CH3 CH2Ph H H
A014 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A014 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A014 H 4-CH3 H H CH3
A014 H 4-CH3 H CH3 CH3
A014 H 4-t-Bu H H H
A014 H 4-t-Bu H H CH3
A014 H 4-n-hex H H H
A014 H 4-n-hex H H CH3
A014 H 4-OCH3 H H H
A014 H 4-OCH3 H H CH3
A014 H 4-Ph H H H
A014 H 4-Ph H H CH3
A015 H H H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Cl H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Cl H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH3 H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH2Ph H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)Ph H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)OEt H H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H CH3 CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-t-Bu H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-t-Bu H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-n-hex H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-n-hex H H CH3
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A016 2,4-(CH3)2 4-OCH3 H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-OCH3 H H CH3
A016 2,4-(CH3)2 4-Ph H H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Ph H H CH3
A017 2,4-(CH3)2 H H H H
A018 H H H H H
A018 3-CH3 H H H H
A019 3-Ph,5-CH3 H H H H
A019 3,5-(CH3)2 H H H H
A020 5-CH3 H H H H
A021 4-CH3 H H H H
A022 H H H H H
A023 2,4-(CH3)2 H H H H
A024 2-(4-pyridil) H H H H
A025 H H H H H
A026 H H H H H
A026 4-CH3 H H H H
A027 H H H H H
A027 4-CH3 H H H H
A028 H H H H H
A029 H H H H H
A030 H H H H H
A031 H H H H H
A032 H H H H H
A033 H H H H H
A034 H H H H H
A034 3,6-Cl2 H H H H
A035 H H H H H
A036 H H H H H
A036 H 4-Cl H H H
A036 H 4-Cl H H CH3
A036 H 4-CH3 H H H
A036 H 4-CH3 CH3 H H
A036 H 4-CH3 CH2Ph H H
A036 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A036 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A036 H 4-CH3 H H CH3
A036 H 4-CH3 H CH3 CH3
A036 H 4-t-Bu H H H
A036 H 4-t-Bu H H CH3
A036 H 4-n-hex H H H
A036 H 4-n-hex H H CH3
A036 H 4-OCH3 H H H
A036 H 4-OCH3 H H CH3
A036 H 4-Ph H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A036 H 4-Ph H H CH3
A037 H H H H H
A037 H 4-Cl H H H
A037 H 4-Cl H H CH3
A037 H 4-CH3 H H H
A037 H 4-CH3 CH3 H H
A037 H 4-CH3 CH2Ph H H
A037 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A037 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A037 H 4-CH3 H H CH3
A037 H 4-CH3 H CH3 CH3
A037 H 4-t-Bu H H H
A037 H 4-t-Bu H H CH3
A037 H 4-n-hex H H H
A037 H 4-n-hex H H CH3
A037 H 4-OCH3 H H H
A037 H 4-OCH3 H H CH3
A037 H 4-Ph H H H
A037 H 4-Ph H H CH3
A037 6-OCH3 H H H H
A037 6-Br H H H H
A038 H H H H H
A038 H 4-Cl H H H
A038 H 4-Cl H H CH3
A038 H 4-CH3 H H H
A038 H 4-CH3 CH3 H H
A038 H 4-CH3 CH2Ph H H
A038 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A038 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A038 H 4-CH3 H H CH3
A038 H 4-CH3 H CH3 CH3
A038 H 4-t-Bu H H H
A038 H 4-t-Bu H H CH3
A038 H 4-n-hex H H H
A038 H 4-n-hex H H CH3
A038 H 4-OCH3 H H H
A038 H 4-OCH3 H H CH3
A038 H 4-Ph H H H
A038 H 4-Ph H H CH3
A038 2-OCH3 H H H H
A038 4-OCH3 H H H H
A038 4-F H H H H
A039 H H H H H
A039 3-CH3 H H H H
A039 7-OCH3 H H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A040 H H H H H
A041 H H H H H
A041 H 4-Cl H H H
A041 H 4-Cl H H CH3
A041 H 4-CH3 H H H
A041 H 4-CH3 CH3 H H
A041 H 4-CH3 CH2Ph H H
A041 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A041 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A041 H 4-CH3 H H CH3
A041 H 4-CH3 H CH3 CH3
A041 H 4-t-Bu H H H
A041 H 4-t-Bu H H CH3
A041 H 4-n-hex H H H
A041 H 4-n-hex H H CH3
A041 H 4-OCH3 H H H
A041 H 4-OCH3 H H CH3
A041 H 4-Ph H H H
A041 H 4-Ph H H CH3
A041 6-NO2 H H H H
A041 6-Br H H H H
A042 H H H H H
A042 H 4-Cl H H H
A042 H 4-Cl H H CH3
A042 H 4-CH3 H H H
A042 H 4-CH3 CH3 H H
A042 H 4-CH3 CH2Ph H H
A042 H 4-CH3 C(O)Ph H H
A042 H 4-CH3 C(O)OEt H H
A042 H 4-CH3 H H CH3
A042 H 4-CH3 H CH3 CH3
A042 H 4-t-Bu H H H
A042 H 4-t-Bu H H CH3
A042 H 4-n-hex H H H
A042 H 4-n-hex H H CH3
A042 H 4-OCH3 H H H
A042 H 4-OCH3 H H CH3
A042 H 4-Ph H H H
A042 H 4-Ph H H CH3
A042 5-Br H H H H
A043 H H H H H
A044 H H H H H
A051 - H H H H
A052 - H H H H
A053 - H H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A054 - H H H H
A055 - H H H H
A056 - H H H H
A057 - H H H H
A058 - H H H H
A059 - H H H H
A060 - H H H H
A061 - H H H H
A062 - H H H H
A063 - H H H H
A064 - H H H H
A065 - H H H H
A066 - H H H H
A067 - H H H H
A068 - H H H H
A101 - H H H H
A102 - H H H H
A103 - H H H H
A104 - H H H H
A105 - H H H H
A106 - H H H H
A107 - H H H H
--------------------------------------------------------------------
第4表
表中、置換基R21の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H c-Pr - H H H
4-Cl c-Pr - H H H
4-Cl c-Pr - H H CH3
4-CH3 c-Pr - H H H
4-CH3 c-Pr - CH3 H H
4-CH3 c-Pr - CH2Ph H H
4-CH3 c-Pr - C(O)Ph H H
4-CH3 c-Pr - C(O)OEt H H
4-CH3 c-Pr - H H CH3
4-CH3 c-Pr - H CH3 CH3
4-t-Bu c-Pr - H H H
4-t-Bu c-Pr - H H CH3
4-n-hex c-Pr - H H H
4-n-hex c-Pr - CH3 H H
4-n-hex c-Pr - CH2Ph H H
4-n-hex c-Pr - C(O)Ph H H
4-n-hex c-Pr - C(O)OEt H H
4-n-hex c-Pr - H H CH3
4-n-hex c-Pr - H CH3 CH3
4-OCH3 c-Pr - H H H
4-OCH3 c-Pr - H H CH3
4-Ph c-Pr - H H H
4-Ph c-Pr - H H CH3
H c-Bu - H H H
H c-Pen - H H H
H c-Hex - H H H
4-Cl c-Hex - H H H
4-Cl c-Hex - H H CH3
4-CH3 c-Hex - H H H
4-CH3 c-Hex - CH3 H H
4-CH3 c-Hex - CH2Ph H H
4-CH3 c-Hex - C(O)Ph H H
4-CH3 c-Hex - C(O)OEt H H
4-CH3 c-Hex - H H CH3
4-CH3 c-Hex - H CH3 CH3
4-t-Bu c-Hex - H H H
4-t-Bu c-Hex - H H CH3
4-n-hex c-Hex - H H H
4-n-hex c-Hex - CH3 H H
4-n-hex c-Hex - CH2Ph H H
4-n-hex c-Hex - C(O)Ph H H
4-n-hex c-Hex - C(O)OEt H H
4-n-hex c-Hex - H H CH3
4-n-hex c-Hex - H CH3 CH3
4-OCH3 c-Hex - H H H
4-OCH3 c-Hex - H H CH3
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-Ph c-Hex - H H H
4-Ph c-Hex - H H CH3
H c-C7H15 - H H H
H c-C8H17 - H H H
H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl - H H H
H 1-adamantyl - H H H
H 2-adamantyl - H H H
H A001 H H H H
H A001 3-n-Bu H H H
H A002 H H H H
H A002 2-Cl H H H
H A003 H H H H
H A004 H H H H
H A005 H H H H
4-Cl A005 H H H H
4-Cl A005 H H H CH3
4-CH3 A005 H H H H
4-CH3 A005 H CH3 H H
4-CH3 A005 H CH2Ph H H
4-CH3 A005 H C(O)Ph H H
4-CH3 A005 H C(O)OEt H H
4-CH3 A005 H H H CH3
4-CH3 A005 H H CH3 CH3
4-t-Bu A005 H H H H
4-t-Bu A005 H H H CH3
4-n-hex A005 H H H H
4-n-hex A005 H CH3 H H
4-n-hex A005 H CH2Ph H H
4-n-hex A005 H C(O)Ph H H
4-n-hex A005 H C(O)OEt H H
4-n-hex A005 H H H CH3
4-n-hex A005 H H CH3 CH3
4-OCH3 A005 H H H H
4-OCH3 A005 H H H CH3
4-Ph A005 H H H H
4-Ph A005 H H H CH3
H A005 2,5-(CH3)2 H H H
H A005 2,5-Cl2 H H H
H A005 2-Br H H H
H A006 H H H H
4-Cl A006 H H H H
4-Cl A006 H H H CH3
4-CH3 A006 H H H H
4-CH3 A006 H CH3 H H
4-CH3 A006 H CH2Ph H H
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 A006 H C(O)Ph H H
4-CH3 A006 H C(O)OEt H H
4-CH3 A006 H H H CH3
4-CH3 A006 H H CH3 CH3
4-t-Bu A006 H H H H
4-t-Bu A006 H H H CH3
4-n-hex A006 H H H H
4-n-hex A006 H CH3 H H
4-n-hex A006 H CH2Ph H H
4-n-hex A006 H C(O)Ph H H
4-n-hex A006 H C(O)OEt H H
4-n-hex A006 H H H CH3
4-n-hex A006 H H CH3 CH3
4-OCH3 A006 H H H H
4-OCH3 A006 H H H CH3
4-Ph A006 H H H H
4-Ph A006 H H H CH3
H A006 3-CH3 H H H
H A006 5-CH3 H H H
H A006 3-Cl H H H
H A006 5-Et H H H
H A006 5-Cl H H H
H A006 5-Br H H H
H A006 3-Br H H H
H A006 4-Br H H H
H A006 5-NO2 H H H
H A007 H H H H
H A007 5-CH3 H H H
H A007 3-CH3 H H H
H A007 5-Br H H H
H A007 5-NO2 H H H
H A007 5-Ph H H H
H A008 5-CH3 H H H
H A009 5-CH3 H H H
H A010 3,5-(CH3)2 H H H
H A010 3,5-Cl2 H H H
H A011 3,5-(CH3)2 H H H
H A011 3,5-Cl2 H H H
H A012 3-CH3 H H H
H A012 3-Me H H H
H A012 3-Cl H H H
H A013 3-CH3 H H H
H A013 3-Me H H H
H A013 3-Cl H H H
H A014 H H H H
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-Cl A014 H H H H
4-Cl A014 H H H CH3
4-CH3 A014 H H H H
4-CH3 A014 H CH3 H H
4-CH3 A014 H CH2Ph H H
4-CH3 A014 H C(O)Ph H H
4-CH3 A014 H C(O)OEt H H
4-CH3 A014 H H H CH3
4-CH3 A014 H H CH3 CH3
4-t-Bu A014 H H H H
4-t-Bu A014 H H H CH3
4-n-hex A014 H H H H
4-n-hex A014 H H H CH3
4-OCH3 A014 H H H H
4-OCH3 A014 H H H CH3
4-Ph A014 H H H H
4-Ph A014 H H H CH3
H A015 H H H H
H A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-Cl A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-Cl A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH3 H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH2Ph H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)Ph H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)OEt H H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H CH3 CH3
4-t-Bu A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-t-Bu A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-n-hex A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-n-hex A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-OCH3 A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-OCH3 A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
4-Ph A016 2,4-(CH3)2 H H H
4-Ph A016 2,4-(CH3)2 H H CH3
H A017 2,4-(CH3)2 H H H
H A018 H H H H
H A018 3-CH3 H H H
H A019 3-Ph,5-CH3 H H H
H A019 3,5-(CH3)2 H H H
H A020 5-CH3 H H H
H A021 4-CH3 H H H
H A022 H H H H
H A023 2,4-(CH3)2 H H H
---------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H A024 2-(4-pyridil) H H H
H A025 H H H H
H A026 H H H H
H A026 4-CH3 H H H
H A027 H H H H
H A027 4-CH3 H H H
H A028 H H H H
H A029 H H H H
H A030 H H H H
H A031 H H H H
H A032 H H H H
H A033 H H H H
H A034 H H H H
H A034 3,6-Cl2 H H H
H A035 H H H H
H A036 H H H H
H A037 H H H H
4-Cl A037 H H H H
4-Cl A037 H H H CH3
4-CH3 A037 H H H H
4-CH3 A037 H CH3 H H
4-CH3 A037 H CH2Ph H H
4-CH3 A037 H C(O)Ph H H
4-CH3 A037 H C(O)OEt H H
4-CH3 A037 H H H CH3
4-CH3 A037 H H CH3 CH3
4-t-Bu A037 H H H H
4-t-Bu A037 H H H CH3
4-n-hex A037 H H H H
4-n-hex A037 H CH3 H H
4-n-hex A037 H CH2Ph H H
4-n-hex A037 H C(O)Ph H H
4-n-hex A037 H C(O)OEt H H
4-n-hex A037 H H H CH3
4-n-hex A037 H H CH3 CH3
4-OCH3 A037 H H H H
4-OCH3 A037 H H H CH3
4-Ph A037 H H H H
4-Ph A037 H H H CH3
H A037 6-OCH3 H H H
H A037 6-Br H H H
H A038 H H H H
4-Cl A038 H H H H
4-Cl A038 H H H CH3
4-CH3 A038 H H H H
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 A038 H CH3 H H
4-CH3 A038 H CH2Ph H H
4-CH3 A038 H C(O)Ph H H
4-CH3 A038 H C(O)OEt H H
4-CH3 A038 H H H CH3
4-CH3 A038 H H CH3 CH3
4-t-Bu A038 H H H H
4-t-Bu A038 H H H CH3
4-n-hex A038 H H H H
4-n-hex A038 H CH3 H H
4-n-hex A038 H CH2Ph H H
4-n-hex A038 H C(O)Ph H H
4-n-hex A038 H C(O)OEt H H
4-n-hex A038 H H H CH3
4-n-hex A038 H H CH3 CH3
4-OCH3 A038 H H H H
4-OCH3 A038 H H H CH3
4-Ph A038 H H H H
4-Ph A038 H H H CH3
H A038 2-OCH3 H H H
H A038 4-OCH3 H H H
H A038 4-F H H H
H A039 H H H H
H A039 3-CH3 H H H
H A039 7-OCH3 H H H
H A040 H H H H
H A041 H H H H
4-Cl A041 H H H H
4-Cl A041 H H H CH3
4-CH3 A041 H H H H
4-CH3 A041 H CH3 H H
4-CH3 A041 H CH2Ph H H
4-CH3 A041 H C(O)Ph H H
4-CH3 A041 H C(O)OEt H H
4-CH3 A041 H H H CH3
4-CH3 A041 H H CH3 CH3
4-t-Bu A041 H H H H
4-t-Bu A041 H H H CH3
4-n-hex A041 H H H H
4-n-hex A041 H H H CH3
4-OCH3 A041 H H H H
4-OCH3 A041 H H H CH3
4-Ph A041 H H H H
4-Ph A041 H H H CH3
H A041 6-NO2 H H H
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H A041 6-Br H H H
H A042 H H H H
4-Cl A042 H H H H
4-Cl A042 H H H CH3
4-CH3 A042 H H H H
4-CH3 A042 H CH3 H H
4-CH3 A042 H CH2Ph H H
4-CH3 A042 H C(O)Ph H H
4-CH3 A042 H C(O)OEt H H
4-CH3 A042 H H H CH3
4-CH3 A042 H H CH3 CH3
4-t-Bu A042 H H H H
4-t-Bu A042 H H H CH3
4-n-hex A042 H H H H
4-n-hex A042 H H H CH3
4-OCH3 A042 H H H H
4-OCH3 A042 H H H CH3
4-Ph A042 H H H H
4-Ph A042 H H H CH3
H A042 5-Br H H H
H A043 H H H H
4-Cl A043 H H H H
4-Cl A043 H H H CH3
4-CH3 A043 H H H H
4-CH3 A043 H CH3 H H
4-CH3 A043 H CH2Ph H H
4-CH3 A043 H C(O)Ph H H
4-CH3 A043 H C(O)OEt H H
4-CH3 A043 H H H CH3
4-CH3 A043 H H CH3 CH3
4-t-Bu A043 H H H H
4-t-Bu A043 H H H CH3
4-n-hex A043 H H H H
4-n-hex A043 H H H CH3
4-OCH3 A043 H H H H
4-OCH3 A043 H H H CH3
4-Ph A043 H H H H
4-Ph A043 H H H CH3
H A044 H H H H
4-Cl A044 H H H H
4-Cl A044 H H H CH3
4-CH3 A044 H H H H
4-CH3 A044 H CH3 H H
4-CH3 A044 H CH2Ph H H
4-CH3 A044 H C(O)Ph H H
--------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 A044 H C(O)OEt H H
4-CH3 A044 H H H CH3
4-CH3 A044 H H CH3 CH3
4-t-Bu A044 H H H H
4-t-Bu A044 H H H CH3
4-n-hex A044 H H H H
4-n-hex A044 H H H CH3
4-OCH3 A044 H H H H
4-OCH3 A044 H H H CH3
4-Ph A044 H H H H
4-Ph A044 H H H CH3
H A051 - H H H
H A052 - H H H
H A053 - H H H
H A054 - H H H
H A055 - H H H
H A056 - H H H
H A057 - H H H
H A058 - H H H
H A059 - H H H
H A060 - H H H
H A061 - H H H
H A062 - H H H
H A063 - H H H
H A064 - H H H
H A065 - H H H
H A066 - H H H
H A067 - H H H
H A068 - H H H
H A101 - H H H
H A102 - H H H
H A103 - H H H
H A104 - H H H
H A105 - H H H
H A106 - H H H
H A107 - H H H
--------------------------------------------------------------------
第5表
表中、-の表記は、無置換を表す。
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
H - c-Pr - H H H
CH3 - c-Pr - H H H
H - c-Bu - H H H
CH3 - c-Bu - H H H
H - c-Pen - H H H
CH3 - c-Pen - H H H
H - c-Hex - H H H
CH3 - c-Hex - H H H
CH3 - c-Hex - CH3 H H
CH3 - c-Hex - CH2Ph H H
CH3 - c-Hex - C(O)Ph H H
CH3 - c-Hex - C(O)OEt H H
CH3 - c-Hex - H H CH3
CH3 - c-Hex - H CH3 CH3
C(O)CH3 - c-Pr - H H H
C(O)CH3 - c-Hex - H H H
C(O)CH3 - c-Hex - CH3 H H
C(O)CH3 - c-Hex - CH2Ph H H
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)Ph H H
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)OEt H H
C(O)CH3 - c-Hex - H H CH3
C(O)CH3 - c-Hex - H CH3 CH3
C(O)Ph - c-Pr - H H H
C(O)Ph - c-Hex - H H H
C(O)Ph - c-Hex - CH3 H H
C(O)Ph - c-Hex - CH2Ph H H
C(O)Ph - c-Hex - C(O)Ph H H
C(O)Ph - c-Hex - C(O)OEt H H
C(O)Ph - c-Hex - H H CH3
C(O)Ph - c-Hex - H CH3 CH3
A005 H A005 H H H H
A005 H A006 H H H H
A005 H A014 H H H H
A005 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A005 H A037 H H H H
A005 H A038 H H H H
A005 H A041 H H H H
A005 H A042 H H H H
A005 H A043 H H H H
A005 H A044 H H H H
A006 H A005 H H H H
A006 H A006 H H H H
A006 H A006 H CH3 H H
A006 H A006 H CH2Ph H H
A006 H A006 H C(O)Ph H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A006 H A006 H H H CH3
A006 H A006 H H CH3 CH3
A006 H A014 H H H H
A006 H A016 2,4-(CH3)2 CH H H
A006 H A037 H H H H
A006 H A037 H CH3 H H
A006 H A037 H CH2Ph H H
A006 H A037 H C(O)Ph H H
A006 H A037 H H H CH3
A006 H A037 H H CH3 CH3
A006 H A038 H H H H
A006 H A038 H CH3 H H
A006 H A038 H CH2Ph H H
A006 H A038 H C(O)Ph H H
A006 H A038 H H H CH3
A006 H A038 H H CH3 CH3
A006 H A041 H H H H
A006 H A041 H CH3 H H
A006 H A041 H CH2Ph H H
A006 H A041 H C(O)Ph H H
A006 H A041 H H H CH3
A006 H A041 H H CH3 CH3
A006 H A042 H H H H
A006 H A042 H CH3 H H
A006 H A042 H CH2Ph H H
A006 H A042 H C(O)Ph H H
A006 H A042 H H H CH3
A006 H A042 H H CH3 CH3
A006 H A043 H H H H
A006 H A044 H H H H
A014 H A005 H H H H
A014 H A006 H H H H
A014 H A014 H H H H
A014 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A014 H A037 H H H H
A014 H A038 H H H H
A014 H A041 H H H H
A014 H A042 H H H H
A014 H A043 H H H H
A014 H A044 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A005 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A006 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A014 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A016 2,4-(CH3)2 H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A016 2,4-(CH3)2 A037 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A038 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A041 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A042 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A043 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 A044 H H H H
A036 H A005 H H H H
A036 H A006 H H H H
A036 H A014 H H H H
A036 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A036 H A037 H H H H
A036 H A038 H H H H
A036 H A041 H H H H
A036 H A042 H H H H
A036 H A043 H H H H
A036 H A044 H H H H
A037 H A005 H H H H
A037 H A006 H H H H
A037 H A006 H CH3 H H
A037 H A006 H CH2Ph H H
A037 H A006 H C(O)Ph H H
A037 H A006 H H H CH3
A037 H A006 H H CH3 CH3
A037 H A014 H H H H
A037 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A037 H A037 H H H H
A037 H A037 H CH3 H H
A037 H A037 H CH2Ph H H
A037 H A037 H C(O)Ph H H
A037 H A037 H H H CH3
A037 H A037 H H CH3 CH3
A037 H A038 H H H H
A037 H A038 H CH3 H H
A037 H A038 H CH2Ph H H
A037 H A038 H C(O)Ph H H
A037 H A038 H H H CH3
A037 H A038 H H CH3 CH3
A037 H A041 H H H H
A037 H A041 H CH3 H H
A037 H A041 H CH2Ph H H
A037 H A041 H C(O)Ph H H
A037 H A041 H H H CH3
A037 H A041 H H CH3 CH3
A037 H A042 H H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A037 H A042 H CH3 H H
A037 H A042 H CH2Ph H H
A037 H A042 H C(O)Ph H H
A037 H A042 H H H CH3
A037 H A042 H H CH3 CH3
A037 H A043 H H H H
A037 H A044 H H H H
A038 H A005 H H H H
A038 H A006 H H H H
A038 H A006 H CH3 H H
A038 H A006 H CH2Ph H H
A038 H A006 H C(O)Ph H H
A038 H A006 H H H CH3
A038 H A006 H H CH3 CH3
A038 H A014 H H H H
A038 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A038 H A037 H H H H
A038 H A037 H CH3 H H
A038 H A037 H CH2Ph H H
A038 H A037 H C(O)Ph H H
A038 H A037 H H H CH3
A038 H A037 H H CH3 CH3
A038 H A038 H H H H
A038 H A038 H CH3 H H
A038 H A038 H CH2Ph H H
A038 H A038 H C(O)Ph H H
A038 H A038 H H H CH3
A038 H A038 H H CH3 CH3
A038 H A041 H H H H
A038 H A041 H CH3 H H
A038 H A041 H CH2Ph H H
A038 H A041 H C(O)Ph H H
A038 H A041 H H H CH3
A038 H A041 H H CH3 CH3
A038 H A042 H H H H
A038 H A042 H CH3 H H
A038 H A042 H CH2Ph H H
A038 H A042 H C(O)Ph H H
A038 H A042 H H H CH3
A038 H A042 H H CH3 CH3
A038 H A043 H H H H
A038 H A044 H H H H
A041 H A005 H H H H
A041 H A006 H H H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A041 H A006 H CH3 H H
A041 H A006 H CH2Ph H H
A041 H A006 H C(O)Ph H H
A041 H A006 H H H CH3
A041 H A006 H H CH3 CH3
A041 H A014 H H H H
A041 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A041 H A037 H H H H
A041 H A037 H CH3 H H
A041 H A037 H CH2Ph H H
A041 H A037 H C(O)Ph H H
A041 H A037 H H H CH3
A041 H A037 H H CH3 CH3
A041 H A038 H H H H
A041 H A038 H CH3 H H
A041 H A038 H CH2Ph H H
A041 H A038 H C(O)Ph H H
A041 H A038 H H H CH3
A041 H A038 H H CH3 CH3
A041 H A041 H H H H
A041 H A041 H CH3 H H
A041 H A041 H CH2Ph H H
A041 H A041 H C(O)Ph H H
A041 H A041 H H H CH3
A041 H A041 H H CH3 CH3
A041 H A042 H H H H
A041 H A042 H CH3 H H
A041 H A042 H CH2Ph H H
A041 H A042 H C(O)Ph H H
A041 H A042 H H H CH3
A041 H A042 H H CH3 CH3
A041 H A043 H H H H
A041 H A044 H H H H
A042 H A005 H H H H
A042 H A006 H H H H
A042 H A006 H CH3 H H
A042 H A006 H CH2Ph H H
A042 H A006 H C(O)Ph H H
A042 H A006 H H H CH3
A042 H A006 H H CH3 CH3
A042 H A014 H H H H
A042 H A016 2,4-(CH3)2 H H H
A042 H A037 H H H H
A042 H A037 H CH3 H H
--------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3 R6 R7
on ring of R2 on ring of R8
--------------------------------------------------------------------
A042 H A037 H CH2Ph H H
A042 H A037 H C(O)Ph H H
A042 H A037 H H H CH3
A042 H A037 H H CH3 CH3
A042 H A038 H H H H
A042 H A038 H CH3 H H
A042 H A038 H CH2Ph H H
A042 H A038 H C(O)Ph H H
A042 H A038 H H H CH3
A042 H A038 H H CH3 CH3
A042 H A041 H H H H
A042 H A041 H CH3 H H
A042 H A041 H CH2Ph H H
A042 H A041 H C(O)Ph H H
A042 H A041 H H H CH3
A042 H A041 H H CH3 CH3
A042 H A042 H H H H
A042 H A042 H CH3 H H
A042 H A042 H CH2Ph H H
A042 H A042 H C(O)Ph H H
A042 H A042 H H H CH3
A042 H A042 H H CH3 CH3
A042 H A043 H H H H
A042 H A044 H H H H
--------------------------------------------------------------------
第6表
表中、置換基R11、R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
R11 R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H H H H H H
H 4-CH3 H H H H
H 4-t-Bu H H H H
H 4-t-Bu 4-CH3 H H H
H 4-t-Bu H CH3 H H
H 4-t-Bu 4-CH3 CH3 H H
H 4-n-Hex H H H H
H 4-n-Hex 4-Cl H H H
H 4-n-Hex 4-Br H H H
H 4-n-Hex 4-CH3 H H H
H 4-n-Hex H CH3 H H
H 4-n-Hex 4-CH3 CH3 H H
H 4-n-Hex H CH2Ph H H
H 4-n-Hex H C(O)OEt H H
H 4-n-Hex H C(O)Ph H H
H 4-n-Hex H H H CH3
H 4-n-Hex H H CH3 CH3
H 4-Ph H H H H
H 4-Ph 4-CH3 H H H
H 4-Ph H CH3 H H
H 4-Ph 4-CH3 CH3 H H
4-F H H H H H
2-Cl H H H H H
3-Cl H H H H H
4-Cl H H H H H
4-Cl 4-t-Bu H H H H
4-Cl 4-t-Bu 4-CH3 H H H
4-Cl 4-n-Hex H H H H
4-Cl 4-n-Hex 4-Cl H H H
4-Cl 4-n-Hex 4-Br H H H
4-Cl 4-n-Hex 4-CH3 H H H
4-Cl 4-Ph H H H H
4-Cl 4-Ph 4-CH3 H H H
4-Br H H H H H
3,4-Cl2 H H H H H
4-NO3 H H H H H
4-CN H H H H H
2-CH3 H H H H H
3-CH3 H H H H H
4-CH3 H H H H H
4-CH3 4-t-Bu H H H H
4-CH3 4-t-Bu 4-CH3 H H H
4-CH3 4-n-Hex H H H H
4-CH3 4-n-Hex 4-Cl H H H
4-CH3 4-n-Hex 4-Br H H H
4-CH3 4-n-Hex 4-CH3 H H H
--------------------------------------------------------------------
R11 R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
4-CH3 4-Ph H H H H
4-CH3 4-Ph 4-CH3 H H H
3,4-(CH3)2 H H H H H
4-OCH3 H H H H H
4-OCH3 4-t-Bu H H H H
4-OCH3 4-n-Hex H H H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Cl H H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Br H H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-CH3 H H H
4-OCH3 4-Ph H H H H
3,4-(OCH3) H H H H H
4-Ph H H H H H
--------------------------------------------------------------------
第7表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R1 R2 (Z)m R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H H - H H H H
Et H - H H H H
n-Pr H - H H H H
n-Bu H - H H H H
c-Bu H - H H H H
n-Pen H - H H H H
c-Pen H - H H H H
CF3 H - H H H H
CF3 H - 4-CH3 H H H
CF3 H - 4-CH3 CH3 H H
CF3 A005 - H H H H
CF3 A006 - H H H H
CF3 A014 H H H H
CF3 A016 2,4-(CH3)2 H H H H
CF3 A036 H H H H H
CF3 A037 - H H H H
CF3 A038 - H H H H
CF3 A041 - H H H H
CF3 A042 - H H H H
CN H - H H H H
C(O)OEt H - H H H H
Ph H - H H H H
(4-CH3)Ph H - H H H H
(4-i-Pr)Ph H - H H H H
(4-OCH3)Ph H - H H H H
(4-OCH3)Ph H - 4-CH3 H H H
--------------------------------------------------------------------
第8表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R1 (Z)m R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
H - H H H H H
Et - H H H H H
n-Pr - H H H H H
n-Bu - H H H H H
CF3 - H H H H H
CF3 - 4-CH3 H H H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 H H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 CH3 H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 H H CH3
CF3 - 4-t-Bu H H H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 CH3 H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H H CH3
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H CH3 CH3
CF3 - 4-Ph H H H H
CO2Et - H H H H H
A001 H H H H H H
A002 H H H H H H
A003 H H H H H H
A005 H H H H H H
A005 2,5-(CH3)2 H H H H H
A005 2,5-Cl2 H H H H H
A005 2-Br H H H H H
A006 H H H H H H
A006 3-CH3 H H H H H
A006 5-CH3 H H H H H
A006 3-Cl H H H H H
A006 5-Et H H H H H
A006 5-Cl H H H H H
A006 5-Br H H H H H
A006 3-Br H H H H H
A006 4-Br H H H H H
A006 5-NO2 H H H H H
A007 H H H H H H
A007 5-CH3 H H H H H
A007 3-CH3 H H H H H
A007 5-Br H H H H H
A007 5-NO2 H H H H H
A007 5-Ph H H H H H
A008 5-CH3 H H H H H
A009 5-CH3 H H H H H
A010 3,5-(CH3)2 H H H H H
A010 3,5-Cl2 H H H H H
A011 3,5-(CH3)2 H H H H H
A011 3,5-Cl2 H H H H H
A012 3-CH3 H H H H H
--------------------------------------------------------------------
R1 (Z)m R21 R81 R3 R6 R7
--------------------------------------------------------------------
A012 3-CH3 H H H H H
A012 3-Cl H H H H H
A013 3-CH3 H H H H H
A013 3-CH3 H H H H H
A013 3-Cl H H H H H
A014 H H H H H H
A015 H H H H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H H H H
A017 2,4-(CH3)2 H H H H H
A034 H H H H H H
A034 3,6-Cl2 H H H H H
A035 H H H H H H
A036 H H H H H H
A037 H H H H H H
A037 6-OCH3 H H H H H
A037 6-Br H H H H H
A038 H H H H H H
A038 2-OCH3 H H H H H
A038 4-OCH3 H H H H H
A038 4-F H H H H H
--------------------------------------------------------------------
第9表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
H H H
H 4-F H
H 2-Cl H
H 3-Cl H
H 4-Cl H
H 4-Cl CH3
H 4-Cl CH2Ph
H 4-Cl C(O)Ph
H 4-Cl C(O)OEt
H 4-Br H
H 4-I H
H 2,4-Cl2 H
H 3,4-Cl2 H
H 4-NO2 H
H 4-CN H
H 2-CH3 H
H 3-CH3 H
H 4-CH3 H
H 4-CH3 CH3
H 4-CH3 CH2Ph
H 4-CH3 C(O)Ph
H 4-CH3 C(O)OEt
H 4-Et H
H 4-n-Pr H
H 4-c-Pr H
H 4-i-Pr H
H 4-n-Bu H
H 4-c-Bu H
H 4-i-Bu H
H 4-t-Bu H
H 4-t-Bu CH3
H 4-t-Bu CH2Ph
H 4-t-Bu C(O)Ph
H 4-t-Bu C(O)OEt
H 4-n-Pen H
H 4-c-Pen H
H 4-n-Hex H
H 4-n-Hex CH3
H 4-n-Hex CH2Ph
H 4-n-Hex C(O)Ph
H 4-n-Hex C(O)OEt
H 4-c-Hex H
H 4-n-C7H15 H
H 4-n-C8H17 H
H 4-n-C9H19 H
H 4-n-C10H21 H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
H 2,4-(CH3) H
H 3,4-(CH3)2 H
H 4-CF3 H
H 4-OH H
H 2-OCH3 H
H 3-OCH3 H
H 4-OCH3 H
H 4-O-n-Hex H
H 4-O-c-Hex H
H 2,4-(OCH3)2 H
H 3,4-(OCH3)2 H
H 4-OCH2OCH3 H
H 4-OC2H4OEt H
H 4-OCF3 H
H 4-OPh H
H 4-OCH2Ph H
H 4-C(CH3)=NCH3 H
H 4-C(CH3)=NPh H
H 4-C(Ph)=NCH3 H
H 4-C(Ph)=NPh H
H 4-C(CH3)=NOCH3 H
H 4-C(CH3)=NOPh H
H 4-C(Ph)=NOCH3 H
H 4-C(Ph)=NOPh H
H 4-C(O)CH3 H
H 4-C(O)CF3 H
H 4-C(O)Ph H
H 4-C(O)OCH3 H
H 2-C(O)OEt H
H 3-C(O)OEt H
H 4-C(O)OEt H
H 4-C(O)OPh H
H 4-C(O)OCH2Ph H
H 4-C(O)OCH(CH3)Ph H
H 4-C(O)OC2H4Ph H
H 4-SCH3 H
H 4-S(O)CH3 H
H 4-S(O)2CH3 H
H 4-SPh H
H 4-S(O)Ph H
H 4-S(O)2Ph H
H 4-OS(O)2CH3 H
H 4-OS(O)2Ph H
H 4-N(CH3)2 H
H 4-N(CH2Ph)2 H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
H 4-N(CH3)(CH2Ph) H
H 4-NHCH3 H
H 4-NH(CH2Ph) H
H 4-C(O)N(CH3)2 H
H 4-C(O)N(CH2Ph)2 H
H 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H
H 4-C(O)NHCH3 H
H 4-C(O)NH(CH2Ph) H
H 4-C(O)NH(CH(CH3)Ph) H
H 4-C(O)NH(C2H4Ph) H
H 4-C(S)NH2 H
H 4-S(O)2N(CH3)2 H
H 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H
H 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H
H 4-S(O)2NHCH3 H
H 4-S(O)2NHPh H
H 4-S(O)2NH(CH2Ph) H
H 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H
H 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H
H 4-Ph H
H 4-Ph CH3
H 4-Ph CH2Ph
H 4-Ph C(O)Ph
H 4-Ph C(O)OEt
4-F H H
4-F 4-Cl H
4-F 4-Br H
4-F 4-CH3 H
4-F 4-t-Bu H
4-F 4-n-Hex H
4-F 4-Ph H
2-Cl H H
2-Cl 4-Cl H
2-Cl 4-Br H
2-Cl 4-CH3 H
2-Cl 4-t-Bu H
2-Cl 4-n-Hex H
2-Cl 4-Ph H
3-Cl H H
3-Cl 4-Cl H
3-Cl 4-Br H
3-Cl 4-CH3 H
3-Cl 4-t-Bu H
3-Cl 4-n-Hex H
3-Cl 4-Ph H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
4-Cl H H
4-Cl 4-Cl H
4-Cl 4-Br H
4-Cl 4-CH3 H
4-Cl 4-t-Bu H
4-Cl 4-t-Bu CH3
4-Cl 4-n-Hex H
4-Cl 4-n-Hex CH3
4-Cl 4-Ph H
4-Cl 4-Ph CH3
4-Br H H
4-Br 4-Cl H
4-Br 4-Br H
4-Br 4-CH3 H
4-Br 4-t-Bu H
4-Br 4-n-Hex H
4-Br 4-Ph H
3,4-Cl2 H H
3,4-Cl2 4-Cl H
3,4-Cl2 4-Br H
3,4-Cl2 4-CH3 H
3,4-Cl2 4-t-Bu H
3,4-Cl2 4-n-Hex H
3,4-Cl2 4-Ph H
4-NO2 H H
4-NO2 4-Cl H
4-NO2 4-Br H
4-NO2 4-CH3 H
4-NO2 4-t-Bu H
4-NO2 4-n-Hex H
4-NO2 4-Ph H
4-CN H H
4-CN 4-Cl H
4-CN 4-Br H
4-CN 4-CH3 H
4-CN 4-t-Bu H
4-CN 4-n-Hex H
4-CN 4-Ph H
2-CH3 H H
2-CH3 4-Cl H
2-CH3 4-Br H
2-CH3 4-CH3 H
2-CH3 4-t-Bu H
2-CH3 4-n-Hex H
2-CH3 4-Ph H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
3-CH3 H H
3-CH3 4-Cl H
3-CH3 4-Br H
3-CH3 4-CH3 H
3-CH3 4-t-Bu H
3-CH3 4-n-Hex H
3-CH3 4-Ph H
4-CH3 H H
4-CH3 4-Cl H
4-CH3 4-Br H
4-CH3 4-CH3 H
4-CH3 4-t-Bu H
4-CH3 4-t-Bu CH3
4-CH3 4-n-Hex H
4-CH3 4-n-Hex CH3
4-CH3 4-Ph H
4-CH3 4-Ph CH3
4-c-Pr H H
4-c-Pr 4-Cl H
4-c-Pr 4-Br H
4-c-Pr 4-CH3 H
4-c-Pr 4-t-Bu H
4-c-Pr 4-n-Hex H
4-c-Pr 4-Ph H
4-i-Pr H H
4-i-Pr 4-Cl H
4-i-Pr 4-Br H
4-i-Pr 4-CH3 H
4-i-Pr 4-t-Bu H
4-i-Pr 4-n-Hex H
4-i-Pr 4-Ph H
4-t-Bu H H
4-t-Bu 4-Cl H
4-t-Bu 4-Br H
4-t-Bu 4-CH3 H
4-t-Bu 4-t-Bu H
4-t-Bu 4-t-Bu CH3
4-t-Bu 4-n-Hex H
4-t-Bu 4-n-Hex CH3
4-t-Bu 4-Ph H
4-t-Bu 4-Ph CH3
4-n-Hex H H
4-n-Hex H CH3
4-n-Hex H CH2Ph
4-n-Hex H C(O)Ph
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
4-n-Hex H C(O)OEt
4-n-Hex 4-F H
4-n-Hex 2-Cl H
4-n-Hex 3-Cl H
4-n-Hex 4-Cl H
4-n-Hex 4-Cl CH3
4-n-Hex 4-Cl CH2Ph
4-n-Hex 4-Cl C(O)Ph
4-n-Hex 4-Cl C(O)OEt
4-n-Hex 4-Br H
4-n-Hex 4-I H
4-n-Hex 2,4-Cl2 H
4-n-Hex 3,4-Cl2 H
4-n-Hex 4-NO2 H
4-n-Hex 4-CN H
4-n-Hex 2-CH3 H
4-n-Hex 3-CH3 H
4-n-Hex 4-CH3 H
4-n-Hex 4-CH3 CH3
4-n-Hex 4-CH3 CH2Ph
4-n-Hex 4-CH3 C(O)Ph
4-n-Hex 4-CH3 C(O)OEt
4-n-Hex 4-Et H
4-n-Hex 4-n-Pr H
4-n-Hex 4-c-Pr H
4-n-Hex 4-i-Pr H
4-n-Hex 4-n-Bu H
4-n-Hex 4-c-Bu H
4-n-Hex 4-i-Bu H
4-n-Hex 4-t-Bu H
4-n-Hex 4-t-Bu CH3
4-n-Hex 4-t-Bu CH2Ph
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)Ph
4-n-Hex 4-t-Bu C(O)OEt
4-n-Hex 4-n-Pen H
4-n-Hex 4-c-Pen H
4-n-Hex 4-n-Hex H
4-n-Hex 4-n-Hex CH3
4-n-Hex 4-n-Hex CH2Ph
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)Ph
4-n-Hex 4-n-Hex C(O)OEt
4-n-Hex 4-c-Hex H
4-n-Hex 4-n-C7H15 H
4-n-Hex 4-n-C8H17 H
4-n-Hex 4-n-C9H19 H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-n-C10H21 H
4-n-Hex 2,4-(CH3) H
4-n-Hex 3,4-(CH3)2 H
4-n-Hex 4-CF3 H
4-n-Hex 4-OH H
4-n-Hex 2-OCH3 H
4-n-Hex 3-OCH3 H
4-n-Hex 4-OCH3 H
4-n-Hex 4-O-n-Hex H
4-n-Hex 4-O-c-Hex H
4-n-Hex 2,4-(OCH3)2 H
4-n-Hex 3,4-(OCH3)2 H
4-n-Hex 4-OCH2OCH3 H
4-n-Hex 4-OC2H4OEt H
4-n-Hex 4-OCF3 H
4-n-Hex 4-OPh H
4-n-Hex 4-OCH2Ph H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NCH3 H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NPh H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NCH3 H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NPh H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOCH3 H
4-n-Hex 4-C(CH3)=NOPh H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOCH3 H
4-n-Hex 4-C(Ph)=NOPh H
4-n-Hex 4-C(O)CH3 H
4-n-Hex 4-C(O)CF3 H
4-n-Hex 4-C(O)Ph H
4-n-Hex 4-C(O)OCH3 H
4-n-Hex 2-C(O)OEt H
4-n-Hex 3-C(O)OEt H
4-n-Hex 4-C(O)OEt H
4-n-Hex 4-C(O)OPh H
4-n-Hex 4-C(O)OCH2Ph H
4-n-Hex 4-C(O)OCH(CH3)Ph H
4-n-Hex 4-C(O)OC2H4Ph H
4-n-Hex 4-SCH3 H
4-n-Hex 4-S(O)CH3 H
4-n-Hex 4-S(O)2CH3 H
4-n-Hex 4-SPh H
4-n-Hex 4-S(O)Ph H
4-n-Hex 4-S(O)2Ph H
4-n-Hex 4-OS(O)2CH3 H
4-n-Hex 4-OS(O)2Ph H
4-n-Hex 4-N(CH3)2 H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
4-n-Hex 4-N(CH2Ph)2 H
4-n-Hex 4-N(CH3)(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-NHCH3 H
4-n-Hex 4-NH(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)2 H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH2Ph)2 H
4-n-Hex 4-C(O)N(CH3)(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-C(O)NHCH3 H
4-n-Hex 4-C(O)NH(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-C(O)NH{CH(CH3)Ph} H
4-n-Hex 4-C(O)NH(C2H4Ph) H
4-n-Hex 4-C(S)NH2 H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)2 H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH2Ph)2 H
4-n-Hex 4-S(O)2N(CH3)(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-S(O)2NHCH3 H
4-n-Hex 4-S(O)2NHPh H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(CH2Ph) H
4-n-Hex 4-S(O)2NH{CH(CH3)Ph} H
4-n-Hex 4-S(O)2NH(C2H4Ph) H
4-n-Hex 4-Ph H
4-n-Hex 4-Ph CH3
4-n-Hex 4-Ph CH2Ph
4-n-Hex 4-Ph C(O)Ph
4-n-Hex 4-Ph C(O)OEt
4-c-Hex H H
4-c-Hex 4-Cl H
4-c-Hex 4-Br H
4-c-Hex 4-CH3 H
4-c-Hex 4-t-Bu H
4-c-Hex 4-t-Bu CH3
4-c-Hex 4-n-Hex H
4-c-Hex 4-n-Hex CH3
4-c-Hex 4-Ph H
4-c-Hex 4-Ph CH3
3,4-(CH3)2 H H
3,4-(CH3)2 4-Cl H
3,4-(CH3)2 4-Br H
3,4-(CH3)2 4-CH3 H
3,4-(CH3)2 4-t-Bu H
3,4-(CH3)2 4-n-Hex H
3,4-(CH3)2 4-Ph H
2,4-(t-Bu)2 H H
2,4-(t-Bu)2 4-Cl H
2,4-(t-Bu)2 4-Br H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
2,4-(t-Bu)2 4-CH3 H
2,4-(t-Bu)2 4-t-Bu H
2,4-(t-Bu)2 4-n-Hex H
2,4-(t-Bu)2 4-Ph H
4-CF3 H H
4-CF3 4-Cl H
4-CF3 4-Br H
4-CF3 4-CH3 H
4-CF3 4-t-Bu H
4-CF3 4-n-Hex H
4-CF3 4-Ph H
4-OH H H
4-OH 4-Cl H
4-OH 4-Br H
4-OH 4-CH3 H
4-OH 4-t-Bu H
4-OH 4-n-Hex H
4-OH 4-Ph H
4-OCH3 H H
4-OCH3 4-Cl H
4-OCH3 4-Br H
4-OCH3 4-CH3 H
4-OCH3 4-t-Bu H
4-OCH3 4-n-Hex H
4-OCH3 4-Ph H
4-O-i-Pr H H
4-O-i-Pr 4-Cl H
4-O-i-Pr 4-Br H
4-O-i-Pr 4-CH3 H
4-O-i-Pr 4-t-Bu H
4-O-i-Pr 4-n-Hex H
4-O-i-Pr 4-Ph H
4-O-n-Hex H H
4-O-n-Hex 4-Cl H
4-O-n-Hex 4-Br H
4-O-n-Hex 4-CH3 H
4-O-n-Hex 4-t-Bu H
4-O-n-Hex 4-n-Hex H
4-O-n-Hex 4-Ph H
3,4-(OCH3)2 H H
3,4-(OCH3)2 4-Cl H
3,4-(OCH3)2 4-Br H
3,4-(OCH3)2 4-CH3 H
3,4-(OCH3)2 4-t-Bu H
3,4-(OCH3)2 4-n-Hex H
-------------------------------------------------------------------
R21 R81 R3
-------------------------------------------------------------------
3,4-(OCH3)2 4-Ph H
4-OC2H4OEt H H
4-OC2H4OEt 4-Cl H
4-OC2H4OEt 4-Br H
4-OC2H4OEt 4-CH3 H
4-OC2H4OEt 4-t-Bu H
4-OC2H4OEt 4-n-Hex H
4-OC2H4OEt 4-Ph H
4-OPh H H
4-OPh 4-Cl H
4-OPh 4-Br H
4-OPh 4-CH3 H
4-OPh 4-t-Bu H
4-OPh 4-n-Hex H
4-OPh 4-Ph H
4-OCH2Ph H H
4-OCH2Ph 4-Cl H
4-OCH2Ph 4-Br H
4-OCH2Ph 4-CH3 H
4-OCH2Ph 4-t-Bu H
4-OCH2Ph 4-n-Hex H
4-OCH2Ph 4-Ph H
4-Ph H H
4-Ph 4-Cl H
4-Ph 4-Br H
4-Ph 4-CH3 H
4-Ph 4-t-Bu H
4-Ph 4-t-Bu CH3
4-Ph 4-n-Hex H
4-Ph 4-n-Hex CH3
4-Ph 4-Ph H
4-Ph 4-Ph CH3
------------------------------------------------------------------
第10表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R2 (Z)m R81 R3
------------------------------------------------------------------
H - H H
H - 4-CH3 H
F - H H
CH3 - H H
Et - H H
n-Pr - H H
c-Pr - H H
i-Pr - H H
n-Bu - H H
c-Bu - H H
i-Bu - H H
t-Bu - H H
n-Pen - H H
c-Pen - H H
n-Hex - H H
c-Hex - H H
n-C7H15 - H H
n-C8H17 - H H
n-C9H19 - H H
n-C10H2 - H H
CF3 - H H
C(Ph)=NCH3 - H H
C(CH3)=NPh - H H
C(Ph)=NOCH3 - H H
C(O)CH3 - H H
C(O)Et - H H
C(O)CF3 - H H
C(O)Ph - H H
C(O)Ph - 4-Cl H
C(O)Ph - 4-CH3 H
C(O)Ph - 4-CH3 CH3
C(O)Ph - 4-CH3 CH2Ph
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)Ph
C(O)Ph - 4-CH3 C(O)OEt
C(O)Ph - 4-t-Bu H
C(O)Ph - 4-n-hex H
C(O)Ph - 4-OCH3 H
C(O)Ph - 4-Ph H
C(O)CH2Ph - H H
C(O)CH(CH3)Ph - H H
C(O)C2H4Ph - H H
C(O)OCH3 - H H
C(O)OEt - H H
C(O)OEt - 4-Cl H
C(O)OEt - 4-CH3 H
C(O)OEt - 4-CH3 CH3
------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
------------------------------------------------------------------
C(O)OEt - 4-CH3 CH2Ph
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)Ph
C(O)OEt - 4-CH3 C(O)OEt
C(O)OEt - 4-t-Bu H
C(O)OEt - 4-n-hex H
C(O)OEt - 4-OCH3 H
C(O)OEt - 4-Ph H
C(O)OPh - H H
C(O)OCH2Ph - H H
C(O)OCH(CH3)Ph - H H
C(O)OC2H4Ph - H H
C(O)N(CH3)2 - H H
C(O)NHCH3 - H H
C(O)NH(CH2Ph) - H H
CH2Ph - H H
CH2(4-Cl-Ph) - H H
A001 H H H
A001 3-n-Bu H H
A002 H H H
A002 2-Cl H H
A003 H H H
A004 H H H
A005 H H H
A005 H 4-Cl H
A005 H 4-CH3 H
A005 H 4-CH3 CH3
A005 H 4-CH3 CH2Ph
A005 H 4-CH3 C(O)Ph
A005 H 4-CH3 C(O)OEt
A005 H 4-t-Bu H
A005 H 4-n-hex H
A005 H 4-OCH3 H
A005 H 4-Ph H
A005 2,5-(CH3)2 H H
A005 2,5-Cl2 H H
A005 2-Br H H
A006 H H H
A006 H 4-Cl H
A006 H 4-CH3 H
A006 H 4-CH3 CH3
A006 H 4-CH3 CH2Ph
A006 H 4-CH3 C(O)Ph
A006 H 4-CH3 C(O)OEt
A006 H 4-t-Bu H
A006 H 4-n-hex H
------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
------------------------------------------------------------------
A006 H 4-OCH3 H
A006 H 4-Ph H
A006 3-CH3 H H
A006 5-CH3 H H
A006 3-Cl H H
A006 5-Et H H
A006 5-Cl H H
A006 5-Br H H
A006 3-Br H H
A006 4-Br H H
A006 5-NO2 H H
A007 H H H
A007 5-CH3 H H
A007 3-CH3 H H
A007 5-Br H H
A007 5-NO2 H H
A007 5-Ph H H
A008 5-CH3 H H
A009 5-CH3 H H
A010 3,5-(CH3)2 H H
A010 3,5-Cl2 H H
A011 3,5-(CH3)2 H H
A011 3,5-Cl2 H H
A012 3-CH3 H H
A012 3-CH3 H H
A012 3-Cl H H
A013 3-CH3 H H
A013 3-CH3 H H
A013 3-Cl H H
A014 H H H
A014 H 4-Cl H
A014 H 4-CH3 H
A014 H 4-CH3 CH3
A014 H 4-CH3 CH2Ph
A014 H 4-CH3 C(O)Ph
A014 H 4-CH3 C(O)OEt
A014 H 4-t-Bu H
A014 H 4-n-hex H
A014 H 4-OCH3 H
A014 H 4-Ph H
A015 H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H
A016 2,4-(CH3)2 4-Cl H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 H
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH3
------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
------------------------------------------------------------------
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 CH2Ph
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)Ph
A016 2,4-(CH3)2 4-CH3 C(O)OEt
A016 2,4-(CH3)2 4-t-Bu H
A016 2,4-(CH3)2 4-n-hex H
A016 2,4-(CH3)2 4-OCH3 H
A016 2,4-(CH3)2 4-Ph H
A017 2,4-(CH3)2 H H
A018 H H H
A018 3-CH3 H H
A019 3-Ph,5-CH3 H H
A019 3,5-(CH3)2 H H
A020 5-CH3 H H
A021 4-CH3 H H
A022 H H H
A023 2,4-(CH3)2 H H
A024 2-(4-pyridil) H H
A025 H H H
A026 H H H
A026 4-CH3 H H
A027 H H H
A027 4-CH3 H H
A028 H H H
A029 H H H
A030 H H H
A031 H H H
A032 H H H
A033 H H H
A034 H H H
A034 3,6-Cl2 H H
A035 H H H
A036 H H H
A036 H 4-Cl H
A036 H 4-CH3 H
A036 H 4-CH3 CH3
A036 H 4-CH3 CH2Ph
A036 H 4-CH3 C(O)Ph
A036 H 4-CH3 C(O)OEt
A036 H 4-t-Bu H
A036 H 4-n-hex H
A036 H 4-OCH3 H
A036 H 4-Ph H
A037 H H H
A037 H 4-Cl H
A037 H 4-CH3 H
------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
------------------------------------------------------------------
A037 H 4-CH3 CH3
A037 H 4-CH3 CH2Ph
A037 H 4-CH3 C(O)Ph
A037 H 4-CH3 C(O)OEt
A037 H 4-t-Bu H
A037 H 4-n-hex H
A037 H 4-OCH3 H
A037 H 4-Ph H
A037 6-OCH3 H H
A037 6-Br H H
A038 H H H
A038 H 4-Cl H
A038 H 4-CH3 H
A038 H 4-CH3 CH3
A038 H 4-CH3 CH2Ph
A038 H 4-CH3 C(O)Ph
A038 H 4-CH3 C(O)OEt
A038 H 4-t-Bu H
A038 H 4-n-hex H
A038 H 4-OCH3 H
A038 H 4-Ph H
A038 2-OCH3 H H
A038 4-OCH3 H H
A038 4-F H H
A039 H H H
A039 3-CH3 H H
A039 7-OCH3 H H
A040 H H H
A041 H H H
A041 H 4-Cl H
A041 H 4-CH3 H
A041 H 4-CH3 CH3
A041 H 4-CH3 CH2Ph
A041 H 4-CH3 C(O)Ph
A041 H 4-CH3 C(O)OEt
A041 H 4-t-Bu H
A041 H 4-n-hex H
A041 H 4-OCH3 H
A041 H 4-Ph H
A041 6-NO2 H H
A041 6-Br H H
A042 H H H
A042 H 4-Cl H
A042 H 4-CH3 H
A042 H 4-CH3 CH3
------------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R81 R3
------------------------------------------------------------------
A042 H 4-CH3 CH2Ph
A042 H 4-CH3 C(O)Ph
A042 H 4-CH3 C(O)OEt
A042 H 4-t-Bu H
A042 H 4-n-hex H
A042 H 4-OCH3 H
A042 H 4-Ph H
A042 5-Br H H
A043 H H H
A044 H H H
A051 - H H
A052 - H H
A053 - H H
A054 - H H
A055 - H H
A056 - H H
A057 - H H
A058 - H H
A059 - H H
A060 - H H
A061 - H H
A062 - H H
A063 - H H
A064 - H H
A065 - H H
A066 - H H
A067 - H H
A068 - H H
A101 - H H
A102 - H H
A103 - H H
A104 - H H
A105 - H H
A106 - H H
A107 - H H
------------------------------------------------------------------
第11表
表中、置換基R21の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R21 R8 (Z)m R3
------------------------------------------------------------------
H c-Pr - H
4-Cl c-Pr - H
4-CH3 c-Pr - H
4-CH3 c-Pr - CH3
4-CH3 c-Pr - CH2Ph
4-CH3 c-Pr - C(O)Ph
4-CH3 c-Pr - C(O)OEt
4-t-Bu c-Pr - H
4-n-hex c-Pr - H
4-n-hex c-Pr - CH3
4-n-hex c-Pr - CH2Ph
4-n-hex c-Pr - C(O)Ph
4-n-hex c-Pr - C(O)OEt
4-OCH3 c-Pr - H
4-Ph c-Pr - H
H c-Bu - H
H c-Pen - H
H c-Hex - H
4-Cl c-Hex - H
4-CH3 c-Hex - H
4-CH3 c-Hex - CH3
4-CH3 c-Hex - CH2Ph
4-CH3 c-Hex - C(O)Ph
4-CH3 c-Hex - C(O)OEt
4-t-Bu c-Hex - H
4-n-hex c-Hex - H
4-n-hex c-Hex - CH3
4-n-hex c-Hex - CH2Ph
4-n-hex c-Hex - C(O)Ph
4-n-hex c-Hex - C(O)OEt
4-OCH3 c-Hex - H
4-Ph c-Hex - H
H c-C7H15 - H
H c-C8H17 - H
H bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl - H
H 1-adamantyl - H
H 2-adamantyl - H
H A001 H H
H A001 3-n-Bu H
H A002 H H
H A002 2-Cl H
H A003 H H
H A004 H H
H A005 H H
4-Cl A005 H H
4-CH3 A005 H H
------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
------------------------------------------------------------------
4-CH3 A005 H CH3
4-CH3 A005 H CH2Ph
4-CH3 A005 H C(O)Ph
4-CH3 A005 H C(O)OEt
4-t-Bu A005 H H
4-n-hex A005 H H
4-n-hex A005 H CH3
4-n-hex A005 H CH2Ph
4-n-hex A005 H C(O)Ph
4-n-hex A005 H C(O)OEt
4-OCH3 A005 H H
4-Ph A005 H H
H A005 2,5-(CH3)2 H
H A005 2,5-Cl2 H
H A005 2-Br H
H A006 H H
4-Cl A006 H H
4-CH3 A006 H H
4-CH3 A006 H CH3
4-CH3 A006 H CH2Ph
4-CH3 A006 H C(O)Ph
4-CH3 A006 H C(O)OEt
4-t-Bu A006 H H
4-n-hex A006 H H
4-n-hex A006 H CH3
4-n-hex A006 H CH2Ph
4-n-hex A006 H C(O)Ph
4-n-hex A006 H C(O)OEt
4-OCH3 A006 H H
4-Ph A006 H H
H A006 3-CH3 H
H A006 5-CH3 H
H A006 3-Cl H
H A006 5-Et H
H A006 5-Cl H
H A006 5-Br H
H A006 3-Br H
H A006 4-Br H
H A006 5-NO2 H
H A007 H H
H A007 5-CH3 H
H A007 3-CH3 H
H A007 5-Br H
H A007 5-NO2 H
H A007 5-Ph H
------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
------------------------------------------------------------------
H A008 5-CH3 H
H A009 5-CH3 H
H A010 3,5-(CH3)2 H
H A010 3,5-Cl2 H
H A011 3,5-(CH3)2 H
H A011 3,5-Cl2 H
H A012 3-CH3 H
H A012 3-Me H
H A012 3-Cl H
H A013 3-CH3 H
H A013 3-Me H
H A013 3-Cl H
H A014 H H
4-Cl A014 H H
4-CH3 A014 H H
4-CH3 A014 H CH3
4-CH3 A014 H CH2Ph
4-CH3 A014 H C(O)Ph
4-CH3 A014 H C(O)OEt
4-t-Bu A014 H H
4-n-hex A014 H H
4-OCH3 A014 H H
4-Ph A014 H H
H A015 H H
H A016 2,4-(CH3)2 H
4-Cl A016 2,4-(CH3)2 H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 H
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH3
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 CH2Ph
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)Ph
4-CH3 A016 2,4-(CH3)2 C(O)OEt
4-t-Bu A016 2,4-(CH3)2 H
4-n-hex A016 2,4-(CH3)2 H
4-OCH3 A016 2,4-(CH3)2 H
4-Ph A016 2,4-(CH3)2 H
H A017 2,4-(CH3)2 H
H A018 H H
H A018 3-CH3 H
H A019 3-Ph,5-CH3 H
H A019 3,5-(CH3)2 H
H A020 5-CH3 H
H A021 4-CH3 H
H A022 H H
H A023 2,4-(CH3)2 H
H A024 2-(4-pyridil) H
------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
------------------------------------------------------------------
H A025 H H
H A026 H H
H A026 4-CH3 H
H A027 H H
H A027 4-CH3 H
H A028 H H
H A029 H H
H A030 H H
H A031 H H
H A032 H H
H A033 H H
H A034 H H
H A034 3,6-Cl2 H
H A035 H H
H A036 H H
H A037 H H
4-Cl A037 H H
4-CH3 A037 H H
4-CH3 A037 H CH3
4-CH3 A037 H CH2Ph
4-CH3 A037 H C(O)Ph
4-CH3 A037 H C(O)OEt
4-t-Bu A037 H H
4-n-hex A037 H H
4-n-hex A037 H CH3
4-n-hex A037 H CH2Ph
4-n-hex A037 H C(O)Ph
4-n-hex A037 H C(O)OEt
4-OCH3 A037 H H
4-Ph A037 H H
H A037 6-OCH3 H
H A037 6-Br H
H A038 H H
4-Cl A038 H H
4-CH3 A038 H H
4-CH3 A038 H CH3
4-CH3 A038 H CH2Ph
4-CH3 A038 H C(O)Ph
4-CH3 A038 H C(O)OEt
4-t-Bu A038 H H
4-n-hex A038 H H
4-n-hex A038 H CH3
4-n-hex A038 H CH2Ph
4-n-hex A038 H C(O)Ph
4-n-hex A038 H C(O)OEt
------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
------------------------------------------------------------------
4-OCH3 A038 H H
4-Ph A038 H H
H A038 2-OCH3 H
H A038 4-OCH3 H
H A038 4-F H
H A039 H H
H A039 3-CH3 H
H A039 7-OCH3 H
H A040 H H
H A041 H H
4-Cl A041 H H
4-CH3 A041 H H
4-CH3 A041 H CH3
4-CH3 A041 H CH2Ph
4-CH3 A041 H C(O)Ph
4-CH3 A041 H C(O)OEt
4-t-Bu A041 H H
4-n-hex A041 H H
4-OCH3 A041 H H
4-Ph A041 H H
H A041 6-NO2 H
H A041 6-Br H
H A042 H H
4-Cl A042 H H
4-CH3 A042 H H
4-CH3 A042 H CH3
4-CH3 A042 H CH2Ph
4-CH3 A042 H C(O)Ph
4-CH3 A042 H C(O)OEt
4-t-Bu A042 H H
4-n-hex A042 H H
4-OCH3 A042 H H
4-Ph A042 H H
H A042 5-Br H
H A043 H H
4-Cl A043 H H
4-CH3 A043 H H
4-CH3 A043 H CH3
4-CH3 A043 H CH2Ph
4-CH3 A043 H C(O)Ph
4-CH3 A043 H C(O)OEt
4-t-Bu A043 H H
4-n-hex A043 H H
4-OCH3 A043 H H
4-Ph A043 H H
------------------------------------------------------------------
R21 R8 (Z)m R3
------------------------------------------------------------------
H A044 H H
4-Cl A044 H H
4-CH3 A044 H H
4-CH3 A044 H CH3
4-CH3 A044 H CH2Ph
4-CH3 A044 H C(O)Ph
4-CH3 A044 H C(O)OEt
4-t-Bu A044 H H
4-n-hex A044 H H
4-OCH3 A044 H H
4-Ph A044 H H
H A051 - H
H A052 - H
H A053 - H
H A054 - H
H A055 - H
H A056 - H
H A057 - H
H A058 - H
H A059 - H
H A060 - H
H A061 - H
H A062 - H
H A063 - H
H A064 - H
H A065 - H
H A066 - H
H A067 - H
H A068 - H
H A101 - H
H A102 - H
H A103 - H
H A104 - H
H A105 - H
H A106 - H
H A107 - H
------------------------------------------------------------------
第12表
表中、-の表記は、無置換を表す。
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
---------------------------------------------------------------
H - c-Pr - H
CH3 - c-Pr - H
H - c-Bu - H
CH3 - c-Bu - H
H - c-Pen - H
CH3 - c-Pen - H
H - c-Hex - H
CH3 - c-Hex - H
CH3 - c-Hex - CH3
CH3 - c-Hex - CH2Ph
CH3 - c-Hex - C(O)Ph
CH3 - c-Hex - C(O)OEt
C(O)CH3 - c-Pr - H
C(O)CH3 - c-Hex - H
C(O)CH3 - c-Hex - CH3
C(O)CH3 - c-Hex - CH2Ph
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)Ph
C(O)CH3 - c-Hex - C(O)OEt
C(O)Ph - c-Pr - H
C(O)Ph - c-Hex - H
C(O)Ph - c-Hex - CH3
C(O)Ph - c-Hex - CH2Ph
C(O)Ph - c-Hex - C(O)Ph
C(O)Ph - c-Hex - C(O)OEt
A005 H A005 H H
A005 H A006 H H
A005 H A014 H H
A005 H A016 2,4-(CH3)2 H
A005 H A037 H H
A005 H A038 H H
A005 H A041 H H
A005 H A042 H H
A005 H A043 H H
A005 H A044 H H
A006 H A005 H H
A006 H A006 H H
A006 H A006 H CH3
A006 H A006 H CH2Ph
A006 H A006 H C(O)Ph
A006 H A014 H H
A006 H A016 2,4-(CH3)2 CH
A006 H A037 H H
A006 H A037 H CH3
A006 H A037 H CH2Ph
A006 H A037 H C(O)Ph
---------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
---------------------------------------------------------------
A006 H A038 H H
A006 H A038 H CH3
A006 H A038 H CH2Ph
A006 H A038 H C(O)Ph
A006 H A041 H H
A006 H A041 H CH3
A006 H A041 H CH2Ph
A006 H A041 H C(O)Ph
A006 H A042 H H
A006 H A042 H CH3
A006 H A042 H CH2Ph
A006 H A042 H C(O)Ph
A006 H A043 H H
A006 H A044 H H
A014 H A005 H H
A014 H A006 H H
A014 H A014 H H
A014 H A016 2,4-(CH3)2 H
A014 H A037 H H
A014 H A038 H H
A014 H A041 H H
A014 H A042 H H
A014 H A043 H H
A014 H A044 H H
A016 2,4-(CH3)2 A005 H H
A016 2,4-(CH3)2 A006 H H
A016 2,4-(CH3)2 A014 H H
A016 2,4-(CH3)2 A016 2,4-(CH3)2 H
A016 2,4-(CH3)2 A037 H H
A016 2,4-(CH3)2 A038 H H
A016 2,4-(CH3)2 A041 H H
A016 2,4-(CH3)2 A042 H H
A016 2,4-(CH3)2 A043 H H
A016 2,4-(CH3)2 A044 H H
A036 H A005 H H
A036 H A006 H H
A036 H A014 H H
A036 H A016 2,4-(CH3)2 H
A036 H A037 H H
A036 H A038 H H
A036 H A041 H H
A036 H A042 H H
A036 H A043 H H
A036 H A044 H H
---------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
---------------------------------------------------------------
A037 H A005 H H
A037 H A006 H H
A037 H A006 H CH3
A037 H A006 H CH2Ph
A037 H A006 H C(O)Ph
A037 H A014 H H
A037 H A016 2,4-(CH3)2 H
A037 H A037 H H
A037 H A037 H CH3
A037 H A037 H CH2Ph
A037 H A037 H C(O)Ph
A037 H A038 H H
A037 H A038 H CH3
A037 H A038 H CH2Ph
A037 H A038 H C(O)Ph
A037 H A041 H H
A037 H A041 H CH3
A037 H A041 H 1CH2Ph
A037 H A041 H C(O)Ph
A037 H A042 H H
A037 H A042 H CH3
A037 H A042 H CH2Ph
A037 H A042 H C(O)Ph
A037 H A043 H H
A037 H A044 H H
A038 H A005 H H
A038 H A006 H H
A038 H A006 H CH3
A038 H A006 H CH2Ph
A038 H A006 H C(O)Ph
A038 H A014 H H
A038 H A016 2,4-(CH3)2 H
A038 H A037 H H
A038 H A037 H CH3
A038 H A037 H CH2Ph
A038 H A037 H C(O)Ph
A038 H A038 H H
A038 H A038 H CH3
A038 H A038 H CH2Ph
A038 H A038 H C(O)Ph
A038 H A041 H H
A038 H A041 H CH3
A038 H A041 H CH2Ph
A038 H A041 H C(O)Ph
---------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
---------------------------------------------------------------
A038 H A042 H H
A038 H A042 H CH3
A038 H A042 H CH2Ph
A038 H A042 H C(O)Ph
A038 H A043 H H
A038 H A044 H H
A041 H A005 H H
A041 H A006 H H
A041 H A006 H CH3
A041 H A006 H CH2Ph
A041 H A006 H C(O)Ph
A041 H A014 H H
A041 H A016 2,4-(CH3)2 H
A041 H A037 H H
A041 H A037 H CH3
A041 H A037 H CH2Ph
A041 H A037 H C(O)Ph
A041 H A038 H H
A041 H A038 H CH3
A041 H A038 H CH2Ph
A041 H A038 H C(O)Ph
A041 H A041 H H
A041 H A041 H CH3
A041 H A041 H CH2Ph
A041 H A041 H C(O)Ph
A041 H A042 H H
A041 H A042 H CH3
A041 H A042 H CH2Ph
A041 H A042 H C(O)Ph
A041 H A043 H H
A041 H A044 H H
A042 H A005 H H
A042 H A006 H H
A042 H A006 H CH3
A042 H A006 H CH2Ph
A042 H A006 H C(O)Ph
A042 H A014 H H
A042 H A016 2,4-(CH3)2 H
A042 H A037 H H
A042 H A037 H CH3
A042 H A037 H CH2Ph
A042 H A037 H C(O)Ph
A042 H A038 H H
A042 H A038 H CH3
---------------------------------------------------------------
R2 (Z)m R8 (Z)m R3
on ring of R2 on ring of R8
---------------------------------------------------------------
A042 H A038 H CH2Ph
A042 H A038 H C(O)Ph
A042 H A041 H H
A042 H A041 H CH3
A042 H A041 H CH2Ph
A042 H A041 H C(O)Ph
A042 H A042 H H
A042 H A042 H CH3
A042 H A042 H CH2Ph
A042 H A042 H C(O)Ph
A042 H A043 H H
A042 H A044 H H
---------------------------------------------------------------
第13表
表中、置換基R11、R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものである。
R11 R21 R81 R3
---------------------------------------------------------------
H H H H
H 4-CH3 H H
H 4-t-Bu H H
H 4-t-Bu 4-CH3 H
H 4-t-Bu H CH3
H 4-t-Bu 4-CH3 CH3
H 4-n-Hex H H
H 4-n-Hex 4-Cl H
H 4-n-Hex 4-Br H
H 4-n-Hex 4-CH3 H
H 4-n-Hex H CH3
H 4-n-Hex 4-CH3 CH3
H 4-n-Hex H CH2Ph
H 4-n-Hex H C(O)OEt
H 4-n-Hex H C(O)Ph
H 4-Ph H H
H 4-Ph 4-CH3 H
H 4-Ph H CH3
H 4-Ph 4-CH3 CH3
4-F H H H
2-Cl H H H
3-Cl H H H
4-Cl H H H
4-Cl 4-t-Bu H H
4-Cl 4-t-Bu 4-CH3 H
4-Cl 4-n-Hex H H
4-Cl 4-n-Hex 4-Cl H
4-Cl 4-n-Hex 4-Br H
4-Cl 4-n-Hex 4-CH3 H
4-Cl 4-Ph H H
4-Cl 4-Ph 4-CH3 H
4-Br H H H
---------------------------------------------------------------
R11 R21 R81 R3
---------------------------------------------------------------
3,4-Cl2 H H H
4-NO3 H H H
4-CN H H H
2-CH3 H H H
3-CH3 H H H
4-CH3 H H H
4-CH3 4-t-Bu H H
4-CH3 4-t-Bu 4-CH3 H
4-CH3 4-n-Hex H H
4-CH3 4-n-Hex 4-Cl H
4-CH3 4-n-Hex 4-Br H
4-CH3 4-n-Hex 4-CH3 H
4-CH3 4-Ph H H
4-CH3 4-Ph 4-CH3 H
3,4-(CH3)2 H H H
4-OCH3 H H H
4-OCH3 4-t-Bu H H
4-OCH3 4-n-Hex H H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Cl H
4-OCH3 4-n-Hex 4-Br H
4-OCH3 4-n-Hex 4-CH3 H
4-OCH3 4-Ph H H
3,4-(OCH3) H H H
4-Ph H H H
---------------------------------------------------------------
第14表
表中、置換基R81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R1 R2 (Z)m R81 R3
---------------------------------------------------------------
H H - H H
Et H - H H
n-Pr H - H H
n-Bu H - H H
c-Bu H - H H
n-Pen H - H H
c-Pen H - H H
CF3 H - H H
CF3 H - 4-CH3 H
CF3 H - 4-CH3 CH3
CF3 A005 - H H
CF3 A006 - H H
CF3 A014 H H
CF3 A016 2,4-(CH3)2 H H
CF3 A036 H H H
CF3 A037 - H H
CF3 A038 - H H
CF3 A041 - H H
CF3 A042 - H H
CN H - H H
C(O)OEt H - H H
Ph H - H H
(4-CH3)Ph H - H H
(4-i-Pr)Ph H - H H
(4-OCH3)Ph H - H H
(4-OCH3)Ph H - 4-CH3 H
---------------------------------------------------------------
第15表
表中、置換基R21及びR81の置換位置を表す番号は、それぞれ下記の構造式に於いて記された番号の位置に対応するものであり、-の表記は、無置換を表す。
R1 (Z)m R21 R81 R3
---------------------------------------------------------------
H - H H H
Et - H H H
n-Pr - H H H
n-Bu - H H H
CF3 - H H H
CF3 - 4-CH3 H H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 H
CF3 - 4-CH3 4-CH3 CH3
CF3 - 4-t-Bu H H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 H
CF3 - 4-n-Hex 4-CH3 CH3
CF3 - 4-Ph H H
CO2Et - H H H
A001 H H H H
A002 H H H H
A003 H H H H
A005 H H H H
A005 2,5-(CH3)2 H H H
A005 2,5-Cl2 H H H
A005 2-Br H H H
A006 H H H H
A006 3-CH3 H H H
A006 5-CH3 H H H
A006 3-Cl H H H
A006 5-Et H H H
A006 5-Cl H H H
A006 5-Br H H H
A006 3-Br H H H
A006 4-Br H H H
A006 5-NO2 H H H
A007 H H H H
A007 5-CH3 H H H
A007 3-CH3 H H H
A007 5-Br H H H
A007 5-NO2 H H H
A007 5-Ph H H H
A008 5-CH3 H H H
A009 5-CH3 H H H
A010 3,5-(CH3)2 H H H
A010 3,5-Cl2 H H H
A011 3,5-(CH3)2 H H H
A011 3,5-Cl2 H H H
A012 3-CH3 H H H
A012 3-CH3 H H H
A012 3-Cl H H H
A013 3-CH3 H H H
---------------------------------------------------------------
R1 (Z)m R21 R81 R3
---------------------------------------------------------------
A013 3-CH3 H H H
A013 3-Cl H H H
A014 H H H H
A015 H H H H
A016 2,4-(CH3)2 H H H
A017 2,4-(CH3)2 H H H
A034 H H H H
A034 3,6-Cl2 H H H
A035 H H H H
A036 H H H H
A037 H H H H
A037 6-OCH3 H H H
A037 6-Br H H H
A038 H H H H
A038 2-OCH3 H H H
A038 4-OCH3 H H H
A038 4-F H H H
---------------------------------------------------------------
以下の合成例で得られた化合物において、同定はプロトン核磁気共鳴(1H NMR)により行った。なお、ケミカルシフト値(δ値)は基準物質としてテトラメチルシラン(Me4Si)を用いた。
合成例1
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol(本発明化合物No.3-07)
工程1;
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphoraneの合成
カルバジン酸t-ブチル25 g(0.19 mol)を酢酸80 mL及び水160 mLに溶解させ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム15 g(0.22 mol)を少量ずつ分割して添加した。氷冷下30分攪拌した後、ジイソプロピルエーテル250 mLにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200 mLで2回、飽和食塩水100 mLで1回順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過してt-butyl carbonazidateのジエチルエーテル溶液を得た。
上記のようにして得られたt-butyl carbonazidateのジエチルエーテル溶液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン49.6 g(0.189 mol)を少量ずつ加え、室温下で、1時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体をヘキサン200 mLで洗浄後、減圧下乾燥することで、目的物67 gを白色結晶として得た。
工程2;
t-Butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate の合成
Triphenyl(t-butoxycarbonylimino)phosphorane20.0 g(53.0 mol)をトルエン80 mLに懸濁させ、無水クロラール8.84 g(60.0 mmol)を加えて、120℃で4時間加熱還流した。放冷後、ヘキサン300 mL を加えて、生じた白色固体をろ別し、ろ液を減圧下濃縮することで、茶色液体を得た。これをクロロホルム200 mLに溶解させ、氷冷下、氷冷した炭酸カリウム3.74 g(50.0 mmol)の水20 mL溶液及び氷冷したOXONE (2KHSO5・KHSO4・K2SO4 、デュポン社から供給されたもの)4.94 g(15 mmol)の水40 mL溶液を同時に加えて1時間攪拌する操作を3度繰り返した。水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌する操作を3度繰り返した。再度、水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌する操作を3度繰り返した。水層を除去し、氷冷した炭酸カリウム11.2 g(150 mmol)の水60 mL溶液及び氷冷したOXONE 14.8 g(45 mmol)の水120 mL溶液を氷冷下で同時に加え、1時間攪拌した。水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌した。再度、水層を取り除いた後、氷冷下、同様の炭酸カリウム水溶液とOXONE水溶液を同時に加えて1 時間攪拌した。水層を除いた後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル{100:0(体積比、以下同じである)~80:20}で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物10.3 gを淡黄色オイルとして得た。
工程3;
2-chloro-N-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)acetamideの合成
2-methyl-1-p-tolylpropan-2-ol8.21 g,(50 mmol)と酢酸12.0 mLをクロロアセトニトリル11.3 g(0.15 mol)に溶解させ、氷冷下、硫酸12.0 mL(0.15 mol)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応液を氷水200mLへ注ぎ、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮することで、目的物10.8 gを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11 (d, J =7.7Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.24 (br, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.98 (s, 2H). 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 6H)zz
2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amineの合成
2-chloro-N-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)acetamide6.24 g,(26.0 mmol)とチオ尿素1.98 g(26.0 mmol)をエタノール50 mLに溶解させ、室温で酢酸10.2 mLを滴下した。85℃で、3時間撹拌した後、生じた白色懸濁液を放冷し、水300 mLを加えて希釈した。20重量%水酸化ナトリウム水溶液で、反応液をアルカリ性にした後、ヘキサンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を減圧濃縮することで、目的物4.04 gを黄緑色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.02-7.13 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). 1.18 (br, 2H), 1.16 (s, 6H)
工程5;
t-butyl 2-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
別途調製した2-methyl-1-p-tolylpropan-2-amine2.40 g(14.7 mmol)を塩化メチレン20 mLに溶解させ、氷冷下、別途調製したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate2.60 g(10.0 mmol)を塩化メチレン10 mLに溶解させて加えた。氷冷下で30分、室温で1時間攪拌後、減圧下塩化メチレンを除去した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル(100:0~0:100)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物1.61 gを無色結晶として得た。
工程6;
2-(4-hexylphenyl)-1-morpholinoethanethioneの合成
1-(4-hexylphenyl)ethanone5.0 g(25 mmol)をモルホリン2.13 g(24.5 mmol)に溶解させ、硫黄1.33 g(41.6 mmol)を加えて115℃で5時間加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、メタノールを添加し、結晶として析出した反応生成物をろ取、洗浄、乾燥して目的物4.50 gを淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11~7.26 (m, 4H), 4.3~4.5 (m, 4H), 3.6~3.9 (m, 4H) 3.35~3.48 (m, 2H), 2.55~2.60 (m, 2H), 1.51~1.70 (m, 2H), 1.23~1.42 (m, 6H), 0.82~1.01 (m, 3H)
工程7;
2-(4-hexylphenyl)acetic acidの合成
1-(4-hexylphenyl)ethanone12.0 g(39.3 mmol)を氷酢酸23.6 g(393 mmol)に溶解させ、水4.95 g(275 mmol)及び硫酸5.79 g(58.9 mmol)を加えて150℃で6.5時間加熱還流した。反応終了後、水400 mLで希釈し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:20~1:4)にて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物5.74 gを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.08~7.21 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.55~2.61 (m, 2H), 1.51~1.67 (m, 2H), 1.20~1.41 (m, 6H), 0.86~0.90 (m, 3H)
工程8;
ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetateの合成
2-(4-hexylphenyl)acetic acid5.5 g(25 mmol)をエタノール11 mLに溶解させ、硫酸1.1 g(11.2 mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。冷却した炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)を加えて反応停止後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮し、目的物5.68 gを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.06~7.22 (m, 4H), 4.14 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.50~1.65 (m, 2H), 1.1~1.4 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.82~0.92 (m, 3H)
ethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
窒素雰囲気下、ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate6.0 g(24 mmol)を脱水テトラヒドロフラン130 mLに溶解させ、-60℃まで冷却した。この溶液にリチウムジイソプロピルアミンヘキサン/テトラヒドロフラン1.14 M溶液31.8 mL(36.2 mmol)を添加し、0℃まで昇温後1時間攪拌した。再び-60℃まで冷却後、isobutyryl chloride3.6 g(34 mmol)を添加し、-60℃~室温で15時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150ml)を加えて反応停止後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル:ヘキサン(0:100~1:9)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物5.39 gを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.11~7.33 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 4.19 (d, J = 7.1Hz, 2H), 2.67~2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.50~1.71 (m, 2H), 1.22~1.42 (m, 6H), 1.27 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.81~0.95 (m, 3H)
工程10;
4-(4-hexylphenyl)-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-p-tolylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol(本発明化合物No.3-07)の 合成
t-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate200 mg(0.72 mmol)を塩化メチレン3 mLに溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物251 mg(1.3 mmol)を加えて室温で23時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)で塩基性とし、分液にて得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン0.80 mL及び酢酸35 μLに溶解させ、別途調製したethyl 2-(4-hexylphenyl)-4-methyl-3-oxopentanoate226 mg(0.71 mmol)を加えて90℃で8時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル(1:20~1:3)で溶出する中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物130 mgを淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.18~7.42 (m, 4H), 7.00 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.16 (sep, J = 7.2Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.54~1.58 (m, 2H), 1.26~1.36 (m, 6H), 1.07 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.87~0.92 (m, 3H)
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one(本発明化合物No.3-16)
工程1;
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazineの合成
Acetone azine (1.50 g, 13.4 mmol)をジエチルエーテル10mLに溶解させ、benzylmagnesium bromide 0.6 Mテトラヒドロフラン溶液32 mL(19.2 mmol)を添加し、45℃で24時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加えて反応停止後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル(9:1~6:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物710 mgを淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.03~7.28 (m, 5H), 4.2~4.4 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)
工程2;
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5(4H)-one(本発明化合物No.3-16)の合成
1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine 500 mg(2.45 mmol)を氷酢酸3.0 mLに溶解させ、ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate 429 mg(2.23 mmol)を加えて100℃で4時間攪拌した。室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)で中和した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水・乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン-酢酸エチル(100:1~9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物330 mgを淡橙色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.12~7.62 (m, 10H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
3-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one(本発明化合物No.3-04)の合成
工程1;
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acidの合成
ヘキサメチルジシラザン(34g、0.21mol)をテトラヒドロフラン(280mL)に溶解させ、-78℃で、1.67Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(127mL,0.21mol)を滴下した後、1時間かけて0℃まで昇温した。反応液を再び-78℃に冷却し、benzyl isobutyrate(25g、0.14mol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。同温度にて、さらにクロロトリメチルシラン(36mL、0.12mol)を滴下し、1時間撹拌した後、室温に昇温した後、19時間撹拌を継続した。反応終了後、該反応溶液を減圧下にて溶媒を一部留去し、得られた白色懸濁液に、ヘキサン(200mL)を添加した後、窒素雰囲気下でセライトろ過を行い、該反応液中の白色固体を除去した。ろ液を減圧下にて留去し、得られた淡黄色オイルを、100℃で2時間加熱することで、茶色オイルが得られた。得られた茶色オイルに、1M塩酸10mLを添加し、60℃で4時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル(100mL×2)、クロロホルム(100mL×2)で抽出した。得られた有機相を濃縮し、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル80 g、酢酸エチル100%)にて精製し、目的物 8.41gを白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.20-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.21 (s, 6H)
工程2;
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chlorideの合成
2,2-dimethyl-3-phenylpropanoic acid(4.0g、0.023mol)に塩化チオニル(2.97g、0.025mol)を室温で少しずつ加え、70℃で3時間撹拌した。室温でさらに、15時間撹拌した後、反応溶液を分留(113-115℃、5mmHg)することで、目的物2.89gを無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.20-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoateの合成
ethyl 3-oxobutanoate(1.09g、8.3mmol)の塩化メチレン(16mL)溶液に、無水塩化マグネシウム(158mg、1.66mmol)を添加した後、反応液を0℃にまで冷却し、ピリジン(1.34mL、16.6mmol)を添加し、30分撹拌した。同温度で、2,2-dimethyl-3-phenylpropanoyl chloride(1.64g、8.3mmol)を添加し、さらに30分撹拌した後に、室温にまで昇温し、20時間撹拌した。塩化メチレンを減圧にて留去した後、エタノール(2mL)を添加し、室温で2日間した。その後、さらにトルエン(2mL)を添加し、60℃で5時間を継続した。反応終了後、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、酢酸エチル(50mL×2)にて抽出した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去し、得られた茶色オイルを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:19~1:9)にて精製することで、目的物 370mgを淡褐色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.18-7.32 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H)
工程4;
3-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one(本発明化合物No.3-04)の合成
tert-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate (250mg、1.00mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.40g、2.1mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。攪拌終了後、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することにより、反応を停止させた。分液後に得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン(3.0mL)、酢酸(70μL)に溶解させ、ethyl 4,4-dimethyl-3-oxo-5-phenylpentanoate(248mg、1.00mmol)を添加し、90℃で3時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、酢酸エチルを添加した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:9~3:7) にて精製し、目的物42mgを褐色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.15-7.34 (m, 8H), 6.98-7.10 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79 (s, 2H)., 1.84 (s, 6H), 1.18 (s, 6H)
5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole(本発明化合物No.3-13)と5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole(本発明化合物No.3-14)の合成
3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol(83mg、0.30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)に溶解し、室温にて55重量%水素化ナトリウム(鉱油中に分散)(26mg、0.60mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(18μL、0.30mmol)を滴下し、さらに同温度で、18時間撹拌を継続した。該反応溶液に水を添加して反応を停止した後、酢酸エチル(10mL×2回)にて抽出した。得られた有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12 g、ヘキサン100%) にて精製し、5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole 35mgを無色固体として、5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole 10mgを無色オイルとして、それぞれ得た。
5-methoxy-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
5-methoxy-4-methyl-3-phenyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16-7.36 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
1-(1-(4-bromophenyl)-2-methylpropan-2-yl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-5(4H)-one(本発明化合物No.3-12)の合成
1-(2,2-dimethyl-1,1-diphenylpropyl)-2-(propan-2-ylidene)hydrazine(147mg、0.500mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に,-78℃にて1.61Mのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(0.37mL,0.60mmol)を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、p-ブロモベンジルブロミド(125mg,0.50mmol)を滴下した。同温度で1時間撹拌を継続した後、室温まで昇温し、さらに室温下にて18時間撹拌した。該反応用液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を停止した後、酢酸エチル(10mL×3)にて抽出した。得られた有機層を減圧にて濃縮した。得られた残渣をエタノール2mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、室温にて24時間撹拌した。攪拌終了後、該反応溶液にさらに濃塩酸(3mL)を添加し、80℃で5時間撹拌した。攪拌終了後、該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン(3.0mL)及び酢酸(70μL)に溶解し、イソブチリル酢酸メチル(72mg、0.50mmol)を添加し、90℃で3時間攪拌した。室温まで放冷した後、該反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:9~3:7) にて精製し、目的物15mgを褐色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
ethyl 5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylate(本発明化合物No.4-27)の合成
3-isopropyl-1-(2-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one(1.22g、5.00mmol)及び水酸化カルシウム(435mg、7.50mmol)をジオキサン(20mL)に懸濁させ、45℃に加熱し、1時間撹拌した。攪拌終了後、室温まで放冷した後、該反応溶液にクロロギ酸エチル(597mg、5.50mmol)を滴下した後、90℃で6時間撹拌した。反応終了後、得られた淡褐色懸濁液を、氷冷した3M塩酸に投入した後、クロロホルム(20mL×5回)にて抽出した。得られた有機相を、0.06M塩酸(50mL×2)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル40 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:19~1:9) にて精製し、目的物650mgを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ9.71 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H)., 7.05-7.12 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.36 (t, 7.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
methyl 2-(5-oxo-1-(2-phenylpropan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)acetate(本発明化合物No.4-01)の合成
tert-butyl 2-(2-phenylpropan-2-yl)hydrazinecarboxylate (250mg、1.00mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.40g、2.1mmol)を添加し、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、分液後に得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥・ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をトルエン(2.0mL)及び酢酸(70μL)に溶解させ、1,3-アセトンジカルボン酸ジメチル(174mg、1.00mmol)を添加し、90℃で3時間攪拌し、さらに105℃で3時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、該反応溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:9~3:7) にて精製し、目的物96.3mgを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.18-7.34 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.87 (s, 6H)
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one(本発明化合物No.3-47)の合成
3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (1.2g、4.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)に溶解させ、N-ブロモスクシンイミド(908mg、5.10mmol)を加えて室温で30分攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサン懸濁洗浄にて精製し、目的物1.26gを淡青色固体として得た
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.06-7.29 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
methyl 4-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzoate(本発明化合物No.4-23)の合成
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate (360mg、0.82mmol)の1,2-ジメトキシエタン(4.8ml)溶液に、4-(methoxycarbonyl)phenylboronic acid(164mg、0.911mmol)、Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(80mg、0.07mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(3.6ml)を添加し、窒素雰囲気下86℃で16時間撹拌した。反応終了後、1,2-ジメトキシエタンを減圧にて留去した後、ジクロロメタンにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧下もて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:20~1:4) にて精製し、目的物100mgを淡黄色固体の互変異性体混合物として得た
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H)
(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methanone(本発明化合物No.4-71)
工程1;
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoateの合成
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5(4H)-one (3.00g、8.90mmol)をテトラヒドロフラン39mLに溶解し、氷浴で0℃まで冷却し、トリエチルアミン1.80g(17.8mmol)、ベンゾイルクロリド1.38g(9.82mmol)の順に滴下し、窒素雰囲気下室温にて3時間撹拌した。蒸留水を加え反応を停止させた後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12g、酢酸エチル:ヘキサン=1:20) にて精製し、目的物3.34gを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.98-8.05 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 6.78-6.88 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.92-3.06 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
工程2;
(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)(phenyl)methanone(本発明化合物No.4-71)の合成
4-bromo-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl benzoate 1.60g(3.63mmol)をテトラヒドロフラン16mLに溶解し、冷媒(アセトン/ドライアイス)を用いて-60℃まで冷却し、1.63M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液2.60ml(4.24mmol)を滴下し、窒素雰囲気下72℃にて4時間撹拌した。蒸留水を加え反応を停止させた後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル12g、酢酸エチル:ヘキサン=1:20) にて精製し、目的物520mgを黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.15-7.63 (m, 8H), 6.90-6.98 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile(本発明化合物No.4-86)
工程1;
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylateの合成
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate 152 mg(0.329 mol)をN,N-ジメチルホルムアミド 1.6 mLに溶解し、氷冷下にて60重量%水素化ナトリウム(鉱油中に分散)26mg(0.65 mmol)、クロロメチルメチルエーテル 0.050 mL(0.66 mmol)の順に添加し、室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物(粗収量174 mg)を得た。
工程2;
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acidの合成
ethyl 4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate (138 mg)をテトラヒドロフラン2 mL及びメタノール 0.7 mLに溶解し、5M水酸化ナトリウム水溶液 0.27 mL(1.4 mmol)を添加し、室温にて20時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。獲られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物(粗収量142 mg)を得た。
工程3;
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamideの合成
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (142 mg)をエタノール 1.4 mLに溶解し、純度90%の(4.6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド 125 mg(0.407 mmol)を添加した。室温にて30分攪拌した後、アンモニアの 2M エタノール溶液0.54 mL(1.1 mmol)を添加し、1.5時間攪拌を継続した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去した後、酢酸エチルを添加した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。獲られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して化合物5 (粗収量171 mg)を白色アモルファスとして得た。
工程4;
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide 171 mgを塩化メチレン 2 mLに溶解し、トリエチルアミン 0.3mL(2 mmol)を添加した。。氷浴で0℃まで冷却し、トリクロロアセチルクロリド 0.080 mL(0.72 mmol)を滴下し、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、反応今後物に塩化メチレンを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物(粗収量266 mg)を得た。
工程5;
4-(4-hexylphenyl)-5-hydroxy-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile(本発明化合物No.4-86)の合成
4-(4-hexylphenyl)-5-(methoxymethoxy)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile 266 mgをテトラヒドロフラン4 mL及びメタノール 0.8 mLに溶解し、4M塩酸ジオキサン溶液 (0.70 mL、2.8 mmol)を添加し、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を一部留去し、反応混合物中に析出した結晶をろ別し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄した。イソプロピルエーテル溶液をろ液と併せ、減圧下にて濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10 g、酢酸エチル : ヘキサン=0:100~20:80) にて精製し、目的物88.1 mgを白色固体として得た。
融点140 - 142℃
1-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)ethanone O-methyl oxime(本発明化合物No.4-89)
1-(5-hydroxy-3-isopropyl-1-(2-methyl-1-phenylpropan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)ethanone 150mg(0.50mmol)、メトキシアミン塩酸塩209mg(2.50mmol)及び酢酸ナトリウム286mg(3.49mmol)に、蒸留水1.3ml及びエタノール1.3mlを添加し、室温にて16時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル4g、酢酸エチル:ヘキサン=1:99) にて精製し、目的物70mgを橙色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.12-7.22 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.98-3.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
4-(4-hexylphenyl)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol(本発明化合物No.4-90)
工程1;ethyl 3-(dimethylamino)-2-(4-hexylphenyl)acrylateの合成
ethyl 2-(4-hexylphenyl)acetate 0.50 g(2.0 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド 7 mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 0.31mL(2.3 mmol)を添加し、60℃にて18時間攪拌した。攪拌終了後、さらにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 0.65 mL(4.9mmol)を添加し、60℃にて24時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物にジエチルエーテルを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物を褐色液体として得た。
工程2;
4-(4-hexylphenyl)-1-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)-1H-pyrazol-5-ol(本発明化合物No.4-90)の合成
ethyl 3-(dimethylamino)-2-(4-hexylphenyl)acrylateとtert-butyl 2-(2-methyl-1-(p-tolyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylate 0.50 g(1.8 mmol)を酢酸 2 mLに溶解し、90℃にて24時間攪拌した。攪拌終了後、さらに酢酸 0.5 mLを添加し、48時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30 g、酢酸エチル: ヘキサン=0:100~35:65) にて精製した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物164 mgを白色固体として得た。
融点149 - 151℃
tert-butyl 2-(2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
工程1;
1-(2-azido-2-methylpropyl)-4-(trifluoromethyl)benzeneの合成
4-トリフルオロメチルフェニル酢酸 25 g(0.12 mol)にエタノール 300 mL、濃硫酸(95%、5mL)を添加し、40℃にて16時間攪拌した。反応終了後、減圧下にてエタノールを留去し、酢酸エチルで希釈した後、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetate 27.9gの粗物を得た。
ethyl 2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)acetate 27.9 gを脱水テトラヒドロフラン 150 mLに溶解し、窒素雰囲気下氷冷下にて0.99Mのメチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液280 mL(0.28 mol)を滴下し、室温にて2時間攪拌した。攪拌終了後、蒸留水を添加して反応を停止した。有機層を1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して、2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-ol 26.3 gの粗物を得た。
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-ol 26.3 gを塩化メチレン 400 mLに溶解し、氷冷下にてトリメチルシリルアジド 25 mL(0.19 mol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 24 mL(0.19 mol)の順に滴下し、室温にて20時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、目的物 25.4 gを得た。
工程2;
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amineの合成
1-(2-azido-2-methylpropyl)-4-(trifluoromethyl)benzene 25.4 gを酢酸エチル 210 mLに溶解し、20重量%水酸化パラジウム炭素 0.84 gを添加し、反応容器中を水素ガスで置換した後に、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、水酸化パラジウム炭素をろ別し、ろ液に3M塩酸を加えて分液した。水層を5M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を減圧下にて濃縮して、目的物 4.27 gを褐色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.2-1.5 (m, 2H), 1.32 (s, 6H)
工程3;
tert-butyl 2-(2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-yl)hydrazinecarboxylateの合成
2-methyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propan-2-amine 4.2 gを塩化メチレン 30 mLに溶解し、氷冷下にて、別途調整したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 5.6 g (21 mmol)を添加した。室温にて30分攪拌した後、反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 減圧下塩化メチレンを除去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル100 g、酢酸エチル :ヘキサン) にて精製し、目的物1.38 gを白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.8-6.0 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.03 (s, 6H)
tert-butyl 2-(1-benzylcyclopropyl)hydrazinecarboxylateの合成
工程1;
1-benzylcyclopropanamineの合成
フェニルアセトニトリル 4.5 g(38 mmol)をテトラヒドロフラン 50 mLに溶解し、オルトチタン酸テトライソプロピル12.4 mL(41.9 mmol)、エチルマグネシウムブロミドの0.98Mテトラヒドロフラン溶液 78 mL(76 mmol)を順次添加し、室温にて1時間攪拌した。攪拌終了後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 9.6 mL(78 mmol)を添加し、さらに室温にて1時間攪拌を継続した。、反応終了後、2M 水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層に3M塩酸を添加し、分液した。得られた水層を5M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を減圧下にて溶媒を留去することにより、目的物3.28 gを得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.2-7.4 (m, 5H), 2.75 (s, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 4H)
工程2;
tert-butyl 2-(1-benzylcyclopropyl)hydrazinecarboxylateの合成
1-benzylcyclopropanamine 10.6 g(72.0 mmol)を塩化メチレン 90 mLに溶解し、氷冷下にて、別途調製したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 14.3 g(54.5 mmol)を添加し、室温にて30分攪拌した。反応終了後、減圧下にて塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル350 g、酢酸エチル : ヘキサン = 1: 20)にて精製し、目的物 4.6 gを褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.2-7.4 (m, 5H), 5.8-6.0 (m, 1H), 3.9-4.2 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.75-0.85 (m, 2H), 0.5-0.55 (m, 2H)
tert-butyl 2-(3-benzylpentan-3-yl)hydrazinecarboxylateの合成
工程1
3-benzylpentan-3-amineの合成
フェニルアセトニトリル 3.0 g(26 mmol)をテトラヒドロフラン 50 mLに溶解し、チタンイソプロポキシド 8.3mL(28 mmol)を添加し、窒素雰囲気下、エチルマグネシウムブロミドの0.90Mテトラヒドロフラン 溶液 115 mL(104 mmol)を滴下した。1時間攪拌した後、氷冷下にて水を滴下し、反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液した。得られた有機層に1M塩酸を添加し、分液した。得られた水層を5M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。得られた塩化メチレン層を、減圧下にて濃縮して、目的物(粗収量2.68 g)を得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.1-7.5 (m, 5H), 2.64 (s, 2H), 1.2-1.5 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H)
工程2;
tert-butyl 2-(3-benzylpentan-3-yl)hydrazinecarboxylateの合成
3-benzylpentan-3-amine 2.68 gを塩化メチレン 20 mLに溶解し、氷冷下にて、別途調製したt-butyl 3-(trichloromethyl)-1,2-oxaziridine-2-carboxylate 4.8 g(18 mmol)を添加した。室温にて30分攪拌した後、反応溶液を10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 減圧下塩化メチレンを除去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30 g、酢酸エチル : ヘキサン=0:100~20:80)にて精製し、目的物 1.62 gを薄褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ7.1-7.4 (m, 5H), 5.5-5.7 (br, 1H), 3.6-3.8 (Br, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.3-1.5 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H)
ethyl 2-(furan-2-yl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
工程1;
2-(furan-2-yl)acetic acidの合成
フルフリルアルコール 25 g(0.25 mmol)をテトラヒドロフラン 250 mLに溶解し、氷冷下にて三臭化リン 8.7 mLを添加し、同温度にて90分攪拌した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、蒸留水にて洗浄した後、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、2-(bromomethyl)furanの祖物を得た
2-(bromomethyl)furanをN,N-ジメチルホルムアミド 125 mLに溶解し、シアン化ナトリウム 13.7 g(0.280mmol)を添加し、室温にて11時間攪拌した。攪拌終了後、N,N-ジメチルホルムアミド 100 mL、シアン化ナトリウム 13.7 g(0.280 mmol)を添加し、更に8時間攪拌を継続した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加し、蒸留水にて洗浄した後、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、。2-(furan-2-yl)acetonitrileの祖物を得た。
2-(furan-2-yl)acetonitrileを蒸留水 300 mLに懸濁させ、水酸化カリウム 50 g(0.89 mmol)を添加し、4時間加熱還流した。反応終了後、ジエチルエーテルを添加して分液した後、得られた水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルを加えて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して目的物 25.2 gを得た。
工程2;
ethyl 2-(furan-2-yl)acetateの合成
2-(furan-2-yl)acetic acid 24.8 gをN,N-ジメチルホルムアミド 590 mLに溶解し、炭酸カリウム32.6 g(0.236 mol)、炭酸セシウム 6.42 g(19.7 mmol)の順に添加した。さらに氷冷下にて、ヨードエタン 19 mL(0.24mol)を添加し、室温にて14時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に蒸留水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して、目的物 17.0 gを褐色液体として得た。
工程3;
ethyl 2-(furan-2-yl)-4-methyl-3-oxopentanoateの合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン 60 mL及びジイソプロピルアミン 9.3 mL(66 mmol)に、氷冷下にて1.57 M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液38 mL(60 mmol) を滴下し、室温まで昇温した後に、30分攪拌した。攪拌終了後、-78℃に冷却し、ethyl 2-(furan-2-yl)acetate 4.62 g(30.0 mmol)を滴下し、同温度にて1時間撹拌した。攪拌終了後、-78℃にてイソブチリルクロリド3.8 mL(36 mmol)を添加し、徐々に昇温した後に、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30 g、酢酸エチル : ヘキサン=1:10) にて精製し、目的物 22gを橙色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ13.5 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 6.1-6.2 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
O-hexylhydroxylamineの合成
工程1
2-(hexyloxy)isoindoline-1,3-dioneの合成
N-ヒドロキシスクシイミド 3.0 g(18 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド 30 mLに溶解し、氷冷下にて60重量%水素化ナトリウム(鉱油中に分散)0.81 g(20 mmol)を添加し、室温にて30分攪拌した。攪拌終了後、氷冷下にてブロモヘキサン2.8 mL(20 mmol)、ヨウ化ナトリウム 35 mg(0.23 mmol)を順次滴下し、70℃にて20時間攪拌を継続した。反応終了後、反応混合物を氷水に投入し、反応混合物中に析出した固体をろ過により取り出し、乾燥することにより、目的物5.82 gを白色固体として得た。
工程2;
O-hexylhydroxylamineの合成
2-(hexyloxy)isoindoline-1,3-dione 5.82 gをメタノール 95 mLに溶解させ、ヒドラジン・一水和物 3.0mL(62 mmol)を添加し、65℃にて30分攪拌した。反応終了後、反応混合物中に析出した固体をろ過により取り出し、得られた固体を塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレン溶液とろ液を併せ、減圧下にて濃縮し、単蒸留 (塔頂110℃)することで、目的物とヒドラジンの混合物を得た。得られた混合物にジエチルエーテルを添加し、蒸留水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮することで、目的物0.76 gを無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, Me4Si, 300MHz)δ5.84 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
尚、表中Etとの記載はエチル基を表し、以下同様にn-Pr及びPr-nはノルマルプロピル基を、i-Pr及びPr-iはイソプロピル基を、c-Pr及びPr-cはシクロプロピル基を、n-Bu及びBu-nはノルマルブチル基を、s-Bu及びBu-sはセカンダリーブチル基を、i-Bu及びBu-iはイソブチル基を、t-Bu及びBu-tはt-ブチル基を、c-Bu及びBu-cはシクロブチル基を、n-Pen及びPen-nはノルマルペンチル基を、c-Pen及びPen-cはシクロペンチル基を、n-Hex及びHex-nはノルマルヘキシル基を、c-Hex及びHex-cはシクロヘキシル基を、Phはフェニル基をそれぞれ表す。
表16、表17、表18、表19及び表20中の「No.」は、本発明化合物のNo.である。
第16表
No. R1 R2 R3 R81
――――――――――――――――――――――――――――――――
1-01 CH3 H H H
1-02 CH3 CH3 H H
1-03 CH3 n-Hex H H
1-04 CH3 PhCH2 H H
1-06 Ph Ph H H
1-07 n-Pr Ph H H
1-11 CH3 Ph H H
3-01 4-(OCH3)Ph H H H
3-02 i-Pr H H H
3-03 Ph H H H
3-04 1,1-(CH3)2-2-Ph-Et H H H
3-08 i-Pr (4-n-Hex)Ph H H
3-13 Ph H CH3 H
3-14 Ph CH3 CH3 H
3-27 c-Pr (4-n-Hex)Ph H H
3-28 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-29 c-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-30 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-31 (4-Ph)Ph n-Hex H 4-Cl
3-32 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
4-01 CH2C(O)OCH3 H H H
4-12 i-Pr n-Pr H H
4-13 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H H
4-14 (4-Ph)Ph n-Hex H H
4-15 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H H
4-16 (4-t-Bu)Ph n-Hex H H
4-17 (4-t-Bu)Ph n-Hex H 4-Cl
4-27 i-Pr C(O)OEt H H
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第17表
No. R1 R2 R3 R81
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1-12 CH3 Ph H H
2-01 CH3 H H H
2-02 CH3 CH3 H H
2-03 CH3 n-Hex H H
2-04 CH3 PhCH2 H H
2-05 CF3 Ph H H
2-06 Ph Ph H H
2-07 n-Pr Ph H H
2-09 i-Pr Ph H H
2-10 c-Pr Ph H H
2-12 n-Bu Ph H H
2-14 (4-CH3)Ph Ph H H
2-15 (4-Cl)Ph Ph H H
2-16 (3,4-(OCH3)2)Ph Ph H H
2-18 pyridin-2-yl Ph H H
2-19 CH3 (4-CH3)Ph H H
2-20 CH3 (2-CH3)Ph H H
2-21 CH3 {3,4-(CH3)2}Ph H H
2-22 CH3 (4-Ph)Ph H H
2-23 CH3 (4-t-Bu)Ph H H
2-24 CH3 naphthalen-1-yl H H
2-25 CH3 (4-n-Hex)Ph H H
2-28 CH3 (4-OCH3)Ph H H
2-29 CH3 benzo[d][1,3]dioxol-5-yl H H
2-30 CH3 {4-O(CH2)2OEt}Ph H H
2-31 CH3 (4-Cl)Ph H H
2-32 CH3 (3,4-Cl2)Ph H H
2-33 CH3 thiophen-2-yl H H
2-34 i-Pr (4-CH3)Ph H H
2-35 i-Pr (2-CH3)Ph H H
2-36 i-Pr {3,4-(CH3)2}Ph H H
2-37 i-Pr (4-Ph)Ph H H
2-38 i-Pr (4-t-Bu)Ph H H
2-39 i-Pr naphthalen-1-yl H H
2-40 i-Pr (4-n-Hex)Ph H H
2-43 i-Pr (4-OCH3)Ph H H
2-44 i-Pr benzo[d][1,3]dioxol-5-yl H H
2-45 i-Pr {4-O(CH2)2OEt}Ph H H
2-46 i-Pr (4-Cl)Ph H H
2-47 i-Pr (3,4-Cl2)Ph H H
2-48 i-Pr thiophen-2-yl H H
2-49 CH3 (4-CF3)Ph H H
2-50 i-Pr (4-CF3)Ph H H
3-05 i-Pr H H 4-CH3
3-06 (4-OCH3)Ph H H 4-CH3
3-07 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
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No. R1 R2 R3 R81
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3-09 CF3 H H 4-CH3
3-10 1,1-(CH3)2-2-Ph-Et H H 4-CH3
3-11 Ph H H 4-CH3
3-12 i-Pr H H 4-Br
3-16 Ph H H H
3-17 i-Pr H H H
3-18 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 2-CH3
3-19 i-Pr H H 3-CH3
3-20 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 3-CH3
3-21 i-Pr (4-n-Hex)Ph PhC(O) 3-CH3
3-22 i-Pr H H 4-t-Bu
3-23 i-Pr (4-n-Hex)Ph PhC(O) 4-t-Bu
3-33 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-34 c-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-35 i-Pr n-Pr H 4-Cl
3-36 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-37 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-Cl
3-38 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-39 c-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-40 (4-Ph)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-41 (4-t-Bu)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-OCH3
3-43 i-Pr H PhC(O) 4-t-Bu
3-44 i-Pr n-Pr H H
3-45 (4-t-Bu)Ph n-Hex H H
3-46 i-Pr Br H 3-CH3
3-47 i-Pr Br H H
3-48 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-n-Hex
3-49 i-Pr H PhC(O) H
4-03 i-Pr (4-n-Hex)Ph CH3 4-n-Hex
4-18 (4-Ph)Ph n-Hex H 4-Cl
4-19 (4-t-Bu)Ph n-Hex H 4-Cl
4-20 (4-Ph)Ph n-Hex H 4-OCH3
4-21 (4-t-Bu)Ph n-Hex H 4-OCH3
4-22 i-Pr n-Pr H 4-OCH3
4-23 i-Pr (4-C(O)OMe)Ph CH3 H
4-56 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H 4-CH3
4-57 i-Pr (4-c-Hex)Ph H 4-CH3
4-58 i-Pr furan-2-yl H 4-CH3
4-59 n-Hex (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-60 c-Hex (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-61 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-62 i-Pr (4-n-Hex)Ph H C(O)OEt
4-71 i-Pr C(O)Ph H H
4-72 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-73 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-74 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 4-CF3
4-75 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 4-CF3
4-76 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 4-CF3
4-83 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 2,4-F2
4-84 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 2,4-F2
4-85 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 2,4-F2
4-86 CN (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-88 i-Pr C(O)CH3 H H
4-89 i-Pr C(NOCH3)CH3 H H
4-90 H (4-n-Hex)Ph H 4-CH3
4-91 i-Pr C(NO-n-Hex)CH3 H H
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第18表
No. R1 R2 R3 R6 R7 R81
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3-24 i-Pr H H CH3 H H
3-25 i-Pr (4-n-Hex)Ph H CH3 H H
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第19表
No. R1 R2 R3 R8
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4-28 i-Pr (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-29 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H naphthalen-1-yl
4-30 i-Pr (4-c-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-31 i-Pr furan-2-yl H naphthalen-1-yl
4-32 n-Hex (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-33 c-Hex (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-34 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H naphthalen-1-yl
4-35 i-Pr (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-36 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H thiophen-2-yl
4-37 i-Pr (4-c-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-38 i-Pr furan-2-yl H thiophen-2-yl
4-39 n-Hex (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-40 c-Hex (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-41 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H thiophen-2-yl
4-42 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-43 i-Pr (4-n-C8H17)Ph H 1-adamantyl
4-44 i-Pr (4-c-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-45 i-Pr furan-2-yl H 1-adamantyl
4-46 n-Hex (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-47 c-Hex (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-48 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H 1-adamantyl
4-80 i-Pr (4-n-Hex)Ph H 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl
4-81 (2,4-F2)Ph (4-n-Hex)Ph H 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl
4-82 C(O)OEt (4-n-Hex)Ph H 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl
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第20表
No. R1 R2 R3 R4 R5
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4-49 i-Pr (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-50 i-Pr (4-n-Oct)Ph H -CH2CH2-
4-51 i-Pr (4-c-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-52 i-Pr furan-2-yl H -CH2CH2-
4-53 n-Hex (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-54 c-Hex (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-55 furan-2-yl (4-n-Hex)Ph H -CH2CH2-
4-87 i-Pr (4-n-Hex)Ph H C2H5 C2H5
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但しR3が水素原子の場合、1H NMR測定時、化合物の構造が測定条件によって互変異性体構造P-1, P-2又はP-3をとることが分かっている。第21表には物性値に加え1H NMR測定条件、互変異性体の構造、互変異性体の混合物の場合その混合比、を記載する。
1H NMR測定は、基準物質としてテトラメチルシラン(Me4Si)を用い、以下の(i)~(iii)の条件により行った。
(i);測定溶媒CDCl3, 300MHz。
(ii);測定溶媒DMSO-d6, 300MHz。
(iii);測定溶媒DMSO-d6, 400MHz。
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No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
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1-01 (i) P-2
δ7.2-7.4 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (s, 6H)
1-02 (i) P-2
δ7.2-7.4 (m, 5H), 3.00 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.30 (d, J = 7.7 Hz, 3H)
1-03 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ 9.33 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.80 (s, 6H) , 1.1-1.4(m, 8H), 0.8-0.9(m, 3H)
δ 9.4-9.5 (br, 1H), 6.8-7.5 (m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.74(s, 6H), 1.1-1.4(m, 8H), 0.8-0.9(m, 3H)
1-04 (i) P-2
δ 6.8-7.4 (m, 10H), 2.9-3.7 (m, 3H), 1.4-2.2(m, 9H)
1-06 (ii) P-1
δ 9.89 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 15H), 1.96 (s, 6H)
1-07 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ 9.66 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 10H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.4-1.7 (m, 2H), 0.8-1.0 (m, 3H)
δ 10.27 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 10H), 2.6-2.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 6H), 1.4-1.7 (m, 2H), 0.8-1.0 (m, 3H)
1-11 融点 224~225℃
1-12 融点 188~189℃
2-01 (i) P-2
δ 7.1-7.3 (m, 5H), 3.17(s, 2H), 3.11(s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)
2-02 (i) P-2
δ 7.0-7.3 (m, 5H), 2.8-3.3 (m, 3H) ,1.2-2.1 (m, 12H)
2-03 (i) P-2
δ 7.0-7.3 (m, 5H), 3.19(d, J=13.2 Hz,1H), 3.06(d, J=13.2 Hz,1H), 2.97(t, J=5.7 Hz,1H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 0.8-1.4 (m, 13H)
2-04 (iii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 10.04 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 8H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.67(s, 2H), 3.15(s, 2H), 1.77(s, 3H), 1.48(s, 6H)
δ 9.43 (s, 1H), 7.0-7.4 (m, 8H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.46(s, 2H), 3.21(s, 2H), 1.90(s, 3H), , 1.40(s, 6H)
2-05 (ii) P-1
δ 10.96 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 5H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
2-06 (ii) P-1
δ 10.14 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 13H), 6.9-7.1 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)
2-07 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 9.89(s, 1H), 6.8-7.6 (m, 10H), 3.26(s, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.52(s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ 9.84 (s, 1H), 6.8-7.6 (m, 10H), 3.17(s, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.49(s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 0.7-0.9 (m, 3H)
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No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-09 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ 9.79(s, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.1-7.3(m, 4H), 6.8-6.9(m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.87(sep, J=6.9 Hz,1H), 1.53(s, 6H), 1.02(d, J=6.8 Hz,6H)
δ 9.39 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.0-7.1(m, 2H), 3.20(s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.06(d, J=7.1 Hz,6H)
2-10 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ 9.95(s, 1H), 7.51(d, J=6.9 Hz,2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.1-7.3(m, 3H), 6.8-6.9(m, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.49(s, 6H), 0.6-0.7 (m, 4H)
δ 9.19 (s, 1H), 7.75(d, J=7.4 Hz,2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.1-7.3(m, 3H), 7.0-7.1(m, 2H), 3.21(s, 2H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.46(s,6H)0.8-0.9 (m, 4H)
2-12 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 9.90(s, 1H), 6.8-7.6(m, 10H), 3.25(s, 2H), 2.42(t, J=7.6 Hz,2H), 1.52(s, 6H), ,1.1-1.5 (m, 4H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ 9.84 (s, 1H), 6.8-7.6(m, 10H), 3.17 (s, 2H), 2.42(t, J=7.6 Hz,2H), 1.49(s,6H), 1.1-1.5 (m, 4H), 0.7-0.9 (m, 3H)
2-14 (ii) P-1
δ 9.9-10.2 (br, 1H), 6.9-7.4 (m, 14H), 3.24 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
2-15 (ii) P-1
δ 10.25(s, 1H), 7.1-7.5 (m, 12H), 6.9-7.1 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 1.60 (s, 6H)
2-16 (ii) P-1
δ 10.11(s, 1H), 6.6-7.4 (m, 13H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
2-18 (ii) P-1
δ 10.22 (s, 1H), 8.36(d, J=4.7 Hz,1H), 7.69(t, J=7.8 Hz,1H), 7.42(d, J=8.0 Hz,1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 6.99(d, J=7.7 Hz,2H)3.27 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)
2-19 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 9.97 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.19 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)
δ 9.89 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.28 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.46.(s, 6H)
2-20 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ 9.97 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.0-3.4(m, 2H), 2.19(s, 3H),, 1.79(s, 3H), 1.51(s, 6H)
δ 9.83 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.0-3.4(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.89(s, 3H), 1.45(s, 6H)
2-21 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 9.84(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.0-7.3 (m, 6H), 6.95(d, J=7.1 Hz,2H), 3.28(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)
δ 9.94(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.0-7.3 (m, 6H), 6.95(d, J=7.1 Hz,2H), 3.18(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.50 (s, 6H),
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-22 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ 10.08(s, 1H), 6.9-7.8(m, 14H), 3.31(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.48 (s, 6H)
δ 10.15 (s, 1H), 6.9-7.8(m, 14H), 3.21(s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.53 (s, 6H)
2-23 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ 9.88(s, 1H), 6.9-7.6(m, 9H), 3.28(s, 2H), 2.16(s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.30 (s, 18H)
δ 9.97(s, 1H), 6.9-7.6(m, 9H), 3.18(s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.30 (s, 18H)
2-24 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ 10.00 (s, 1H), 6.9-8.0(m, 12H), 3.29(d , J=14.0 Hz,1H), 3.13(d , J=12.7 Hz,1H), 1.77 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)
δ 10.06 (s, 1H), 6.9-8.0(m, 12H), 3.1-3.4(m , 2H), 1.90 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)
2-25 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ 9.88(s, 1H), 6.9-7.7(m, 9H), 3.29(s, 2H), 3.57(t, J=7.5 Hz,2H),2.16(s, 3H), 1.4-1.7 (m, 8H), 1.30 (s, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
δ 9.96 (s, 1H), 6.9-7.7(m, 9H), 3.18(s, 2H), 3.57(t, J=7.5 Hz,2H), 2.04(s, 3H), 1.4-1.7 (m, 8H), 1.30 (s, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
2-28 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 9.90 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
δ 9.80 (s, 1H), 6.9-7.6 (m, 9H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
2-29 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ 9.94 (s, 1H), 6.8-7.4(m, 8H), 6.00(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.15(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.44 (s, 6H)
δ 9.89(s, 1H), 6.8-7.4(m, 8H), 6.01(s, 2H), 3.17(s, 2H), 2.02(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.49 (s, 6H)
2-30 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ 9.80 (s, 1H), 7.52(d, J=8.5 Hz,2H)7.1-7.4(m, 5H), 6.9-7.1(m, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51(q, J=7.0 Hz,2H), 3.29(s, 2H), 2.14(s, 3H), 1.44(s, 6H), 1.14(t, J=7.0 Hz,6H)
δ 9.90(s, 1H), 7.52(d, J=8.5 Hz,2H)7.1-7.4(m, 5H), 6.9-7.1(m, 2H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51(q, J=7.0 Hz,2H), 3.19(s, 2H), 2.02(s, 3H), 1.50(s, 6H), 1.14(t, J=7.0 Hz,3H)
2-31 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.16(s, 1H), 6.9-7.8 (m, 9H), 3.29 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)
δ10.16(s, 1H), 6.9-7.8 (m, 9H), 3.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.51 (s, 6H)
2-32 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.4-10.5 (m, 1H), 6.8-8.2 (m, 8H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 3H), 1.48 (s, 6H)
δ10.3-10.4 (m, 1H), 6.8-8.2 (m, 8H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.48 (s, 6H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-33 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ10.3 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)
δ10.2 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 8H), 3.18 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)
2-34 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.73 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.84 (sep, J = 7.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.31 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
2-35 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.76 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.21 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 0.95 (d, J = 6.9Hz, 3H)
δ9.41 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.86 (d, J = 6.9Hz, 3H)
2-36 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.70 (s, 1H), 6.8-7.3 (m, 8H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (sep, J = 7.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.28 (s, 1H), 6.8-7.3 (m, 8H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
2-37 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.91 (s, 1H), 6.8-7.8 (m, 14H), 3.16 (s, 2H), 2.93 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.48 (s, 1H), 6.8-7.8 (m, 14H), 3.22 (s, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
2-38 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.7-9.8 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.3-9.4 (m, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.31 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-39 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.76 (s, 1H), 7.2-8.1 (m, 10H), 6.9-7.0 (m, 2H), 3.1-3.3(m, 2H), 2.4-2.8 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.6-9.7 (m, 1H), 7.2-8.1 (m, 10H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-40 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ9.72 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.85 (sep, J = 5.5 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
δ9.3-9.4 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
2-43 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.68 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
δ9.27 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
2-44 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.73 (s, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H), 6.02 (s 2H), 3.12 (s, 2H), 2.83(sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
δ9.33 (s, 1H), 6.7-7.5 (m, 8H), 6.02 (s 2H), 3.19 (s, 2H), 2.9-3.1 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.0-1.2 (m, 6H)
2-45 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.68 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.27 (s, 1H), 6.8-7.4 (m, 9H), 4.0-4.2 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.94 (sep, J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.14 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
2-46 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.91 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H), 6.8-6.9 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.02(d, J = 6.9 Hz, 6H)
δ9.55 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 7H),7.0-7.1 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.06(d, J = 6.9 Hz, 6H)
2-47 (ii) P-1
δ10.0-10.2 (br, 1H), 7.4-7.8 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 4H), 6.8-7.1 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2-48 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ10.05 (s, 1H), 6.8-7.5 (m, 8H), 3.14 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.61(s, 1H), 6.8-7.5 (m, 8H), 3.22 (s, 2H), 2.8-3.1 (m, 1H), 1.51 (s, 6H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
2-49 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.41 (s, 1H), 6.9-8.1 (m, 9H), 3.29 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
δ10.3-10.4 (br, 1H), 6.9-8.1 (m, 9H), 3.1-3.4 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 6H)
2-50 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ10.09 (s, 1H), 6.8-7.9 (m, 9H), 3.15 (s, 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.05 (s, 6H)
δ9.7-9.8 (br, 1H), 6.8-7.9 (m, 9H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.03 (s, 6H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-01 (i) P-2
δ7.60 (dd, J = 6.8, 2,1Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 6.8, 2,4Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.94 (s, 6H)
3-02 (i) P-2
δ7.15-7.35 (m. 5H), 3.20 (s, 2H), 2.68 (sep, J = 6.8Hz, 1H), 1.86 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8Hz, 6H)
3-03 (i) P-2
δ7.62-7.70 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 8H), 3.63 (s, 2H), 1.95 (s, 6H)
3-04 (i) P-2
δ7.15-7.34 (m, 8H), 6.98-7.10 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79 (s, 2H)., 1.84 (s, 6H), 1.18 (s, 6H)
3-05 (i) P-2
δ7.04 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 6.8Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.09 (d, 6.8Hz, 6H)
3-06 (i) P-2
δ7.55 (dd, J = 6.8, 2.1Hz, 2H), 7.03 (s, 4H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)
3-07 (i) P-2
δ7.18~7.42 (m, 4H), 7.00 (s, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.16 (sep, J = 7.2Hz, 1H), 2.61 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.54~1.58 (m, 2H), 1.26~1.36 (m, 6H), 1.07 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.87~0.92 (m, 3H)
3-08 (i) P-2
δ6.91~7.42 (m, 9H), 3.22 (sep, J = 7.2Hz, 1H),2.4~2.7 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.53~1.57 (m, 2H), 1.23~1.35 (m, 6H), 1.12 (d, J=7.2Hz, 6H), 0.8~0.9 (m, 3H)
3-09
融点 144.6~145.5℃
3-10 (i) P-2
δ6.91-7.33 (m, 9H), 3.06 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.10 (s, 6H)
3-11 (i) P-2
δ7.55-7.66 (m, 2H), 7.25-7.42 (m, 3H), 7.03 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (s, 6H)
3-12 (i) P-2
δ7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.10 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
3-13 (i) P-1
δ7.83 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
3-14 (i) P-1
δ7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.16-7.36 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (s, 6H)
3-16 (i) P-2
δ7.12~7.62 (m, 10H), 3.59 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-17 (i) P-2
δ7.09-7.25 (m, 5H), 3.13 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.58 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
3-18 (i) P-1とP-2の混合物 4:6
δ6.94-7.46 (m, 8H), 6.17 (br, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.13-3.17 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95-1.20 (m, 6H), 0.75-0.95 (m, 3H)
δ6.94-7.46 (m, 8H), 4.17 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.11 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.95-1.20 (m, 6H), 0.75-0.95 (m, 3H)
3-19 (i) P-2
δ7.25-7.15 (m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 6.85-7.05 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.59 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
3-20 (i) P-1とP-2の混合物 5:5
δ6.88-7.47 (m, 8H), 6.14 (br, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H), 0.82-0.93 (m, 3H)
δ6.88-7.47 (m, 8H), 4.12 (s, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 6H), 1.05-1.15 (m, 6H), 0.82-0.93 (m, 3H)
3-21 (i) P-1
7.95-8.0 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6 6.03 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.92 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (d, J 6.9 Hz, 6H)
3-22 (i) P-2
δ7.2-7.3 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.9 Hz, 6H)
3-23 (i) P-1とP-2の混合物 5:5
δ6.90-7.47 (m, 8H), 6.13 (br, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.05-3.19 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.94-1.09 (m, 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)
δ6.90-7.47 (m, 8H), 4.13 (s, 1H), 3.05-3.19 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 2H), 2.39-2.51 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 0.94-1.09 (m, 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-24 (i) P-2
δ7.12-7.30 (m, 5H), 3.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.50-2.65 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H)
3-25 (i) P-1とP-2の混合物 5:5
δ6.88-7.45 (m, 9H), 6.07 (br, 1H), 3.93-4.06 (m, 1H), 3.11 (sep, J = 7.2 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 1.81-1.20 (m, 8H), 1.59 (s, 6H), 0.83-1.20 (m, 12H)
δ6.88-7.45 (m, 9H), 4.11 (s, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 2H), 2.35-2.52 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 8H), 1.59 (s, 6H), 0.83-1.20 (m, 12H)
3-27 (ii) P-1とP-3の混合物 9:1
δ9.63 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.4Hz, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.7-1.9(m, 1H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.05 (m, 7H)
δ9.45-9.55 (br, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.05-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.4Hz, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.7-1.9(m, 1H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.05 (m, 7H)
3-28 (ii) P-1とP-3の混合物 1:9
δ9.7-9.8 (br, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.05-3.2 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75-0.9 (m, 3H)
δ9.56 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.75-0.9 (m, 3H)
3-29 (ii) P-1とP-3の混合物 9:1
δ9.67 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.7-1.9(m, 1H) 1.83 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.1 (m, 7H)
δ9.45-9.55 (br, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.7-1.9(m, 1H) 1.83 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.7-1.1 (m, 7H)
3-30 (ii) P-1
δ9.88 (br, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.3-7.55 (m, 7H), 7.1-7.2 (m, 6H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
3-31 (ii) P-1
δ9.70 (s, 1H), 7.65-8.05 (m, 6H), 7.0-7.6 (m, 7H), 2.4-2.55 (m, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.3-1.55 (m, 2H), 1.1-1.3 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
3-32 (ii) P-1
δ9.80 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 6H), 7.05-7.15 (m, 6H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.93 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 3H)
3-33 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.75 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 6H) 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.84 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz 2H), 1.53 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.31 (s, 1H), 7.15-7.4 (m, 6H) 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.9-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz 2H), 1.51 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H),1.2-1.4 (m, 6H), 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-34 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.3 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.55-0.75 (m, 4H)
δ9.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.3 (m, 4H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65-1.75(m, 1H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.55-0.75 (m, 4H)
3-35 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ9.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.69 (sep, J = 6.9Hz, 1H), 2.15-2.3 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
δ8.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.69 (sep, J = 6.9Hz, 1H),, 2.05-2.15 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
3-36 (ii) P-1
δ10.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 11H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
3-37 (ii) P-1とP-3の混合物 9:1
δ10.04 (s, 1H), 7.0-7.65 (m, 10H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 0.8-0.95 (m, 3H)
δ9.85-9.95 (m, 1H), 6.9-7.65 (m, 10H), 3.21 (s, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.23 (s, 9H), 0.8-0.95 (m, 3H)
3-38 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.66 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H) 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.75-2.9 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.87 (t J = 6.9 Hz, 3H)
δ9.25-9.35 (br, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.85-6.95 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.9-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.07 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.87 (t J = 6.9 Hz, 3H)
3-39 (ii) P-2
δ7.4-7.55 (m, 2H) 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.5-2.6 (m,2H), 1.65-1.8 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.8-1.0 (m, 3H), 0.7-0.8 (m, 2H), 0.6-0.7 (m, 2H)
3-40 (ii) P-1
δ10.0-10.1 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85-7.7 (m, 13H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 8H), 1.15-1.35 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
3-41 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.85 (s, 1H), 6.75-7.3 (m, 12H), 3.73 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.9-10.0 (m, 1H), 6.75-7.65 (m, 12H), 3.67 (s, 3H), 3.05-3.25 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.24 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 3H)
3-43 (i) P-1
δ7.9-8.0 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.83-3.00 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
3-44 (i) P-1とP-2の混合物 1:9
δ7.01-7.40 (m, 5H), 5.84 (br, 1H), 3.0-3.25 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.45-1.91 (m, 2H), 1.01-1.44 (m, 6H), 0.83-1.01 (m, 3H)
δ7.01-7.40 (m, 5H), 3.00-3.28 (m, 3H), 2.45-2.65 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.45-1.91 (m, 2H), 1.01-1.44 (m, 6H), 0.83-1.01 (m, 3H)
3-45 (i) P-1
δ7.85-7.95 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H), 3.94 (br, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 0.95-1.19 (m, 8h), 0.74-0.82 (m, 3H)
3-46 (i) P-2
δ7.05-7.2 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 2.92-3.13 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.46-1.61 (m, 6H), 1.06-1.19 (m, 6H)
3-47 (i) P-2
7.06-7.29 (m, 5H), 4.64 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
3-48 (i) P-1とP-2の混合物 5:5
δ6.89-7.47 (m, 8H), 6.13 (br, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 2.49-2.65 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.45-1.62 (m, 4H), 1.20-1.43 (m, 12H), 0.96-1.19 (m, 6H), 0.81-0.93 (m, 6H)
δ6.89-7.47 (m, 8H), 4.11 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.49-2.65 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.62 (m, 4H), 1.20-1.43 (m, 12H), 0.96-1.19 (m, 6H), 0.81-0.93 (m, 6H)
3-49 (i) P-1
δ7,13-7.19 (m, 3H), 6.73-6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.87 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
4-01 (i) P-2
δ7.18-7.34 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 1.87 (s, 6H)
4-03 (i) P-1
δ7.08-7.30 (m, 7H), 6.87-6.76 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.95 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51-1.70 (m, 2H), 1.21-1.42 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-12 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.26 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 6.89 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.82 (sep, J = 6.9Hz, 1H), 2.20 (t, J = 7.8Hz, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.37 (m, 2H), 1.19 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.23 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.8-3.0 (m, 1H), 2.0-2.15 (m, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.37 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-13 (ii) P-1
δ9.87 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.1-7.5 (m, 10H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-14 (ii) P-1とP-2の混合物 6:4
δ9.68 (s, 1H), 7.0-8.0 (m, 14H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9(m, 3H)
δ7.0-8.0 (m, 14H), 3.31 (s, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9(m, 3H)
4-15 (ii) P-1
δ9.78 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 13H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-16 (ii) P-1
δ9.59 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.1-7.35 (m, 3H), 7.00 (d, J = 7.0Hz, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.05-1.45 (m, 6H), 1.31 (s, 9H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-17 (ii) P-1とP-3の混合物 1:6
δ9.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 0.7-0.8 (m, 3H)
δ9.7-9.8 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.1-7.6 (m, 6H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.30 (s, 9H), 0.7-0.8 (m, 3H)
4-18 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.96 (s, 1H), 7.3-7.7 (m, 9H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.45 (br, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.1-7.7 (m, 11H), 3.26 (s, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.2-1.35 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-19 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.87 (s, 1H), 6.8-7.9 (m, 8H), 3.17 (s, 2H), 2.4-2.55 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ9.3-9.4 (m, 1H), 6.8-7.9 (m, 8H), 3.23 (s, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.25 (s, 9H), 1.0-1.5 (m, 8H), 0.7-0.9 (m, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-20 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ9.90 (s, 1H), 7.3-7.7 (m, 9H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ9.4-9.5 (m, 1H), 6.6-7.8 (m, 13H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.0-1.2 (m, 6H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-21 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.80 (s, 1H), 6.6-7.9 (m, 8H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.0-1.6 (m, 8H), 0.7-0.9 (m, 3H)
δ9.35 (m, 1H), 6.6-7.9 (m, 8H), 3.68 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.0-1.6 (m, 8H), 1.25 (s, 9H), 0.7-0.9 (m, 3H)
4-22 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ9.43 (s, 1H), 6.66 (s, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3Hz, 3H)
δ8.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.7-2.9 (m, 2H), 2.0-2.2(m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.8Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3Hz, 3H)
4-23 (i) P-1とP-2の混合物 9:1
δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 6.37 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 1.08 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
δ8.0-8.1 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.35-2.5 (m, 1H), 1.65 (s, 6H), 0.95-1.05 (m, 6H)
4-27 (i) P-1
δ9.71 (s, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H)., 7.05-7.12 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.36 (t, 7.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
4-28 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ9.66 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.60 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.7Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
9.29 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.95 (sep, J = 6.6Hz, 1H), 2.58 (t, J = 8.0Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
4-29 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.66 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.60 (s, 2H), 2.82(sep, J = 6.5Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
δ9.29 (s, 1H), 6.9-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.85-3.0 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.7Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-30 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.68 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.59 (s, 2H), 2.82 (sep, J = 6.7Hz, 1H), 1.65-1.8 (m, 5H), 1.59 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 6H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.29 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.85-3.0 (m, 1H), 1.65-1.8 (m, 5H), 1.59 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
4-31 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.17 (s, 1H), 6.3-8.3 (m, 10H), 3.62 (s, 2H), 2.95 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.03 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
δ9.69 (s, 1H), 6.3-8.3 (m, 10H), 3.71 (s, 2H), 3.24 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.09 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
4-32 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ9.81 (s, 1H), 8.0-8.15 (m, 1H), 7.7-7.85 (m, 2H), 6.9-7.6 (m, 8H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2,3-2.45 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.85-1.0 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
δ9.72 (s, 1H), 8.25-8.35 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 6.9-7.6 (m, 8H), 3.72 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2,3-2.45 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.85-1.0 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
4-33 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.61 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.59 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.0-1.7 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.28 (s, 1H), 6.8-8.3 (m, 11H), 3.69 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.0-1.7 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-34 (ii) P-1
δ10.25 (s, 1H), 8.1-8.2 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.35 (t J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.3-6.4 (m, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.45-1.7 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-35 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.74 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.89(sep, J = 6.5Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.41 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-36 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.74 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
δ9.45-9.55 (m, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-37 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.76 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.89 (sep, J = 6.5 Hz, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 5H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
δ9.41 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.1-1.5 (m, 5H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
4-38 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.15 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.6-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.02 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.12 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
δ9.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.6-6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.19 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
4-39 (ii) P-1
δ9.84 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2,3-2.45 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.05-1.65 (m, 16H), 0.75-0.9 (m, 6H)
4-40 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.70 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05-1.75 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.34 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 5H), 6.8-6.95 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.05-1.75 (m, 18H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-41 (ii) P-1
δ10.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 4H), 6.90 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-42 (ii) P-1とP-3の混合物 9:1
δ9.57 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H), 2.87 (sep, J = 7.1 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.45-1.85 (m, 13H), 1.25-1.4 (m, 12H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
δ9.60 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H), 3.0-3.15 (m, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.45-1.85 (m, 13H), 1.25-1.4 (m, 12H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-43 (ii) P-1
δ9.57 (s, 1H), 7.17(s, 4H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.2-1.9 (m, 29H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
4-44 (ii) P-1
δ9.58 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2 Hz, 13.4 Hz, 4H), 2.8-2.95 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.15-1.9 (m, 27H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-45 (ii) P-1とP-3の混合物 8:2
δ9.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 6.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.02 (sep, J = 5.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.3-1.85 (m, 17H), 1.13 (d, J = 5.1 Hz, 6H)
δ9.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.3-1.85 (m, 17H), 1.26 (d, J = 5.3 Hz, 6H)
4-46 (ii) P-1
δ9.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.45-2.65 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.05-1.85 (m, 33H), 0.7-0.9 (m, 6H)
4-47 (ii) P-1
δ9.53 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.1-1.8 (m, 35H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
4-48 (ii) P-1
δ10.04 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (s, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75-1.9 (m, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.2-1.7 (m, 19H), 0.8-0.95 (m, 3H)
4-49 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ10.21 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.8-2.9(m,1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 16H), 0.86 (t, J = 5.3 Hz, 3H)
δ9.73 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.9-3.05 (m,1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 16H), 0.86 (t, J = 5.3 Hz, 3H)
4-50 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ10.21 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 20H), 0.86 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
δ9.72 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.95 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 1.5-1.6 (m, 2H), 0.9-1.35 (m, 20H), 0.86 (t, J = 5.4 Hz, 3H)
4-51 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ10.21 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.05 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 4H), 0.95-1.5 (m, 16H)
δ9.74 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 4H), 0.95-1.5 (m, 16H)
4-52 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ10.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 5H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45-6.5 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.9-3.05 (m, 1H), 1.0-1.25 (m, 8H), 0.85-1.0 (m, 2H)
δ10.21 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.1-7.25 (m, 5H), 6.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.4-6.5 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.0-1.25 (m, 8H), 0.85-1.0 (m, 2H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-53 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.41 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.75-0.95 (m, 8H)
δ9.80 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 9H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.0-1.4 (m, 16H), 0.75-0.95 (m, 8H)
4-54 (ii) P-1とP-3の混合物 6:4
δ10.22 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 7.0-7.1 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45-2.7 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 8H), 1.25-1.5 (m, 8H), 1.0-1.25 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 5H))
δ9.69 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 7H), 6.9-7.0 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45-2.7 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 8H), 1.25-1.5 (m, 8H), 1.0-1.25 (m, 4H), 0.8-0.95 (m, 5H))
4-55 (ii) P-1
δ10.21 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05-7.35 (m, 9H), 6.40 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.5-1.65 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 0.9-1.0 (m, 2H), 0.8-0.9 (m, 5H)
4-56 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.68 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 4H), 6.85-7.1 (m, 2H), 6.65-6.85 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.86 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 10H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.8-0.95 (m, 3H)
δ9.29 (s, 1H), 7.1-7.35 (m, 4H), 6.85-7.1 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.15-1.4 (m, 10H), 1.0-1.1 (m, 6H), 0.8-0.95 (m, 3H)
4-57 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.69 (s, 1H), 7.15-7.2 (m, 4H), 6.85-7.0 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.85 (sep, J = 6.7Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.50 (s, 6H), 1.15-1.5 (m, 5H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
δ9.29 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15-7.2 (m, 2H), 6.85-7.0 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.65-1.9 (m, 5H), 1.50 (s, 6H), 1.15-1.5 (m, 5H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 6H)
4-58 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ10.11 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.98 (sep, J = 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.07 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
δ9.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85-7.05 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.98 (sep, J = 5.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.15 (d, J = 4.6 Hz, 6H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-59 (ii) P-1とP-3の混合物 5:5
δ9.79 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 4H), 6.9-7.05 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2,35-2.5 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 8H), 1.05-1.2 (m, 6H), 0.85-0.9 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
δ9.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 6.9-7.05 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2,35-2.5 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 8H), 1.05-1.2 (m, 6H), 0.85-0.9 (m, 3H), 0.7-0.85 (m, 3H)
4-60 (ii) P-1とP-3の混合物 7:3
δ9.64 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 6.85-7.05 (m, 2H), 6.65-6.8 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.4-2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 8H), 1.50 (s, 6H), 1.25-1.4 (m, 8H), 1.05-1.25 (m, 2H), 0.8-0.95 (m, 3H)
δ9.2-9.3 (m, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 6.85-7.05 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.4-2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 8H), 1.50 (s, 6H), 1.25-1.4 (m, 8H), 1.05-1.25 (m, 2H), 0.8-0.95 (m, 3H)
4-61 (ii) P-1
δ10.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.82 Hz, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.7 (m, 2H), 1.2-1.45 (m, 6H), 0.8-0.9 (m, 3H)
4-62 (ii) P-1
δ7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 0.8-0.9 (m, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
No. 測定条件 互変異性体 混合比
1H NMRケミカルシフト値 又は融点
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4-71 (i) P-1
δ7.15-7.63 (m, 8H), 6.90-6.98 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.60-2.74 (m, 1H), 1.64 (s, 6H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
4-72
融点 117~119℃
4-73
融点 69~71℃
4-74
融点 113~115℃
4-75
融点 102~104℃
4-76
融点 101~103℃
4-80
融点 88~90℃
4-81
融点 58~60℃
4-82
融点 133~135℃
4-83
融点 109~111℃
4-84
融点 108~110℃
4-85
融点 88~90℃
4-86
融点 140~142℃
4-87
融点 108~110℃
4-88 (i) P-1
δ12.7-13.1 (br, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 6.84-6.94 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
4-89 (i) P-1
δ10.7-11.4 (br, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.98-3.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.57 (s, 6H),. 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
4-90
融点 149~151℃
4-91 (ii) P-1
δ9.6-9.9 (br, 1H), 7.1-7.25 (m, 3H), 6.8-6.9 (m, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.07 (sep, J = 7.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 6.8Hz, 3H)
―――――――――――――――――――――――――――――――――
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する
成分: 一般式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 :700mg
コーンスターチ: 274mg
HPC-L :16mg
─────────────────────────────
計 1000mg
一般式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5~1mm)した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し顆粒剤を得る。
〔製剤例2〕
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分: 一般式(I)で表される化合物 10mg
乳糖: 79mg
コーンスターチ :10mg
ステアリン酸マグネシウム :1mg
─────────────────────────────
計 100mg
一般式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
〔製剤例3〕
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分: 一般式(I)で表される化合物 15mg
乳糖 :90mg
コーンスターチ :42mg
HPC-L: 3mg
─────────────────────────────
計 150mg
一般式(I)で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-L)水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で篩過し、整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 :一般式(I)で表される化合物 10mg
乳糖 :90mg
微結晶セルロース :30mg
ステアリン酸マグネシウム: 5mg
CMC-Na :15mg
─────────────────────────────
計 150mg
一般式(I)で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
〔製剤例5〕
静脈用製剤は次のように製造する。
一般式(I)で表される化合物 :100mg
飽和脂肪酸グリセリド :1000mL
上記成分の溶液は通常、1分間に1mLの速度で患者に静脈内投与される。
〔試験例〕
次に、本発明化合物の骨髄種細胞増殖阻害剤としての有用性について、以下の試験例において具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。なお、CO2インキュベーターにおけるCO2の濃度(%)は、雰囲気中のCO2の体積%で示した。
骨髄腫細胞株RPMI8226(DSファーマバイオメディカル社製)を、CO2インキュベーター(5%CO2)内で、10%(v/v)胎児ウシ血清を含むRPMI1640培地を用いて、液体培養した。得られた細胞を、10%(v/v)胎児ウシ血清を含むRPMI640培地(GIBCO社製)中に懸濁し、本細胞懸濁液を96ウェル平底マイクロプレート(コーニング社製)に1ウェル当たり100μl/mL(400000細胞/ウエル)となるようにプレーティングした。さらに、ジメチルスルホキシド中に溶解した実施例記載のいずれかの化合物を最終濃度0.1乃至10μg/mLとなるように0.1%(v/v)添加した。この際、陰性対照としては0.1%(v/v)ジメチルスルホキシドを設定した。
37℃で4日間、CO2インキュベーター(5%CO2)内で液体培養した後、生細胞数をWST法にて測定した。すなわち、Cell Counting Kit-8溶液(同仁化学社製)を各ウェルに10 μlずつ添加した後、CO2インキュベーター(5%CO2)内で4時間呈色反応を行い、マイクロプレートリーダーを用い、450 nmの吸光度を測定した。引き続き、供試化合物を添加時の細胞増殖活性を、供試化合物を含まない細胞増殖活性(陰性対照)と比較して、供試化合物の細胞増殖阻害活性を算出し、細胞増殖を50%阻害する濃度(IC50)を求めた。その結果、本発明化合物はRPMI8226細胞に対して優れた増殖阻害活性を示し、骨髄腫細胞の増殖阻害活性を有することが確認された。
RPMI8226細胞増殖に対する供試化合物のIC50(μg/mL)を第22表に示す。
―――――――――
No. IC50
(μg/mL)
―――――――――
1-03 4.0
1-07 8.1
3-01 11.1
3-02 11.6
3-03 6.4
3-07 8.8
2-01 10.6
2-03 6.3
2-05 5.3
2-06 10.8
2-07 7.4
2-09 8.9
2-10 8.4
2-12 4.9
2-14 6.6
2-15 5.8
2-16 11.2
2-19 13.4
2-20 38.8
2-21 6.8
2-22 4.2
2-23 0.16
2-24 6.8
2-25 6.2
2-28 68.6
2-29 14.5
2-31 5.7
2-32 4.1
2-33 12.3
2-49 3.6
2-34 6.7
2-35 5.6
2-36 17.7
2-37 3.9
2-39 4.4
2-40 6.5
2-43 7.9
2-44 7.7
2-45 20.7
2-46 3.9
2-47 3.3
2-48 6.4
2-50 3.9
3-05 4.9
3-06 7.7
―――――――――
No. IC50
(μg/mL)
―――――――――
3-07 5.3
3-09 4.3
3-10 7.6
3-11 4.8
3-12 5.4
3-13 5.4
3-14 7.9
3-16 3.5
3-17 4.4
3-18 7.4
3-19 4.3
3-20 6.6
3-21 4.5
3-22 3.9
3-23 8.5
3-24 4.2
3-25 7.4
3-27 7.7
3-28 4.9
3-29 5.5
3-30 24.9
3-31 6.4
3-32 27.1
3-33 5.9
3-34 3.2
3-35 3.8
3-38 4.2
3-39 0.4
3-40 76.7
3-41 17.0
3-43 8.0
3-44 3.3
3-45 5.6
3-46 3.3
3-47 3.3
3-49 4.3
4-01 11.1
4-03 6.4
4-12 5.6
4-13 8.3
4-14 3.8
4-15 10.2
4-16 4.2
4-17 5.6
―――――――――
No. IC50
(μg/mL)
―――――――――
4-18 5.6
4-19 21.6
4-20 4.8
4-21 6.1
4-22 4.1
4-23 6.3
4-27 5.5
4-28 19.5
4-30 43.2
4-31 3.3
4-33 54.6
4-34 18.7
4-35 10.5
4-36 13.5
4-37 8.5
4-38 3.4
4-39 10.0
4-40 9.9
4-41 12.5
4-45 3.9
4-48 8.5
4-49 3.4
4-50 3.3
4-51 3.2
4-52 8.4
4-53 4.5
4-54 36.1
4-55 11.7
4-56 30.2
4-57 10.0
4-58 3.3
4-59 22.5
4-60 38.6
4-61 6.4
―――――――――
No. IC50
(μg/mL)
―――――――――
4-71 3.2
4-72 4.3
4-73 5.9
4-74 6.6
4-75 3.2
4-76 3.6
4-80 9.6
4-81 5.4
4-82 6.7
4-83 7.1
4-84 3.2
4-85 5.4
4-86 3.3
4-87 9.9
4-88 3.7
4-89 4.7
4-90 5.5
4-91 57.7
―――――――――
なお、2010年12月1日に出願された日本特許出願2010-268758号及び2011年9月30日に出願された日本特許出願2011-217818号の明細書、特許請求の範囲及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (10)
- 式(1)
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C2~C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルキニル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1~D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N- 又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、R31によって任意に置換されたC2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、R31によって任意に置換されたC2~C6アルキニル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Xは、単結合又は-(CR6R7)n-を表し、
R4及びR5は、各々独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、さらにR4とR5が-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-又は-CH2CH2CH2CH2CH2-を形成することによりR4とR5がそれぞれ結合する炭素原子と共に3員環、4員環、5員環又は6員環を形成してもよく、
R6及びR7は、各々独立して水素原子又はC1~C6アルキルを表し、
R8は、D1~D23、E1~E8、M1~M9、C3~C10シクロアルキル、F1、F2、C3~C10シクロアルケニル、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
D1~D23は、それぞれ下記の構造式で表される芳香族複素環を表し、
Ryは、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s1、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのRzが隣接する場合には、隣接する2つのRzは-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのRzのそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルコキシ、C3~C10ハロシクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、 R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、D1~D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR14が隣接する場合には、隣接する2つのR14は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR14のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルコキシ、C3~C10ハロシクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、さらに2つのR16が隣接する場合には、隣接する2つのR16は-OCH2O-を形成することにより、2つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R17は、-C(O)OR12、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R21は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、-OR23、-C(O)R24、-C(O)OR24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-S(O)2NR24R25、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR22が隣接する場合には、隣接する2つのR22は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルコキシ、C3~C10ハロシクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルコキシ、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R23は、水素原子、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、フェニル、f個のR22で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がf個のR22で置換されていても良いベンジルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R24及びR25は、各々独立して水素原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、1-フェネチル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い1-フェネチル、2-フェネチル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良い2-フェネチル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R31は、ハロゲン原子又はフェニルを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、-OR23、-C(R83)=NR84、-C(R83)=NOR84、-C(O)R24、-C(O)OR24、-S(O)cR24、-OS(O)2R24、-NR24R25、-C(O)NR24R25、-C(S)NH2、-S(O)2NR24R25、フェニル又はm個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R82は、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R83及びR84は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル、d個のR15で置換されていても良いフェニル、ベンジル又はベンゼン環上がd個のR15で置換されていても良いベンジルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Zは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、C1~C10アルキル、C1~C10ハロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、-C(O)NH2、-C(S)NH2、又は-S(O)2NH2を表し、
a,b,d,e,f,g,k及びmは1~5の整数を表し、
cは0~2の整数を表し
q1は0~3の整数を表し、
q2は0~5の整数を表し、
q3は0~7の整数を表し、
q4は0~6の整数を表し、
q5は0~4の整数を表し、
rは0~2の整数を表し、
s1は0~4の整数を表し、
s2は0~3の整数を表し、
s3は0~2の整数を表し、
s4は0又は1の整数を表し、
nは1の整数を表し、
tは0又は1の整数を表し、
uは0又は1の整数を表す。]
で表されるピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - Xは-(CR6R7)n-を表す請求項1記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。
- R1は、C1~C10アルキル、R17で置換されたC1~C10アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1~D12、D18、D19、D21~D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D1、D2、D4~D12、D18、D19、D21~D23、-C(O)R12、-C(O)OR12、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH- 又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4及びR5は、各々独立してC1~C4アルキルを表し
R6及びR7は、水素原子を表し
R8は、D1、D2、D4、D5、D7~D12、D19、D22、D23、E1~E8、F1、F2、C3~C10シクロアルキル、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rxは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又はフェニルを表し、
Ryは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はd個のR15で置換されていても良いフェニルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s1、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロシクロアルキル、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR14が隣接する場合には、隣接する2つのR14は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR14のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6ハロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR16が隣接する場合には、隣接する2つのR16は-OCH2O-を形成することにより、2つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR22が隣接する場合には、隣接する2つのR22は-OCH2O-を形成することにより、2つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ニトロ又はシアノを表し、 Zは、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表す請求項2記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21~D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34又はベンジルを表し、
R8は、D2、D7、D23、F1、F2、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1~C6アルキル又はフェニルを表し、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R22は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、 R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル又はフェノキシを表す請求項3記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O- 又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子を表し、
R8は、D2、F1、F2、フェニル、又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、 R11は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、
R12は、C1~C6アルキルを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、フェニル又はフェノキシを表す請求項4記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - R2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1~C10アルキル、R17で置換されたC1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C2~C10アルケニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、ハロゲン原子によって置換されたC2~C10アルキニル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(R12)=NR13、-C(R12)=NOR13、D1~D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2O-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2CH2N(Ry)-, -CH2N(Ry)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2O-, -CH2CH2OCH2-, -CH2OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2S-, -CH2CH=CH-, -OCH=CH-, -SCH=CH-, -N(Ry)CH=CH-, -OCH=N-, -SCH=N-, -N(Ry)CH=N-, -N(Ry)N=CH-, -CH=CHCH=CH-, -OCH2CH=CH-, -N=CHCH=CH-, -N=CHCH=N-又は-N=CHN=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Xは単結合を表す請求項1記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - R1は、C1~C10アルキル、R17で置換されたC1~C10アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R13)R12、-C(R12)=NOR13、D1~D12、D18、D19、D21~D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D1、D2、D4~D12、D18、D19、D21~D23、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34、ベンジル又はベンゼン環上がg個のR15で置換されていてもよいベンジルを表し、gが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R4及びR5は、各々独立してC1~C4アルキルを表し、
R8は、D1、D2、D4、D5、D7~D12、D19、D22、D23、E1~E9、F1、F2、C3~C10シクロアルキル、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rxは、水素原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル又はフェニルを表し
Ryは、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はd個のR15で置換されていても良いフェニルを表し、dが2以上の整数を表すとき、各々のR15は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s1、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、ニトロ又はフェニルを表し、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、D2、D4、D5、D7、D21、D22、D23、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR14が隣接する場合には、隣接する2つのR14は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-, -CH=CHCH=CH-又は-N=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR14のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R14は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、フェノキシ又はフェニルを表し、
R15は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ又はC1~C6ハロアルキルを表し、
R16は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR16が隣接する場合には、隣接する2つのR16は-OCH2O-を形成することにより、2つのR16のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C1~C10ハロアルキル、C1~C10ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、フェノキシ、フェニル又はf個のR22で置換されていても良いフェニルを表し、fが2以上の整数を表すとき、各々のR22は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R22は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C10アルコキシ、C1~C10ハロアルキル又はC1~C10ハロアルコキシを表し、さらに、2つのR22が隣接する場合には、隣接する2つのR22は-OCH2O-を形成することにより、2つのR22のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環を形成してもよく、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ベンジル、ベンゼン環上がb個のR14で任意に置換されていても良いベンジル、フェニル又はb個のR14で任意に置換されていても良いフェニルを表し、bが2以上の整数を表すとき、各々のR14は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルキル、C1~C6アルコキシ(C1~C6)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ニトロ又はシアノを表し、 Zは、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを表す請求項6記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、-C(O)OR12、D2、D4、D5、D7、D21、D23、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR11が隣接する場合には、隣接する2つのR11は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR11のそれぞれが結合する炭素原子と共に6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、D2、D7、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-, -OCH=CH-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子、C1~C4アルキル、C3~C4シクロアルキル、C1~C4アルコキシ(C1~C4)アルキル、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)R13、-Si(R32)(R33)R34又はベンジルを表し、
R8は、D2、D7、D23、F1、F2、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Ryは、C1~C6アルキル又はフェニルを表し、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ、フェニル又はm個のR16で置換されていても良いフェニルを表し、mが2以上の整数を表すとき、各々のR16は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、s2又はs3が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R12及びR13は、各々独立して水素原子、C1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、
R16はハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R17は、-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R22は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル又はC1~C6ハロアルコキシを表し、
R32、R33及びR34は、各々独立してC1~C6アルキル又はC3~C6シクロアルキルを表し、 R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、C3~C6ハロシクロアルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ハロシクロアルキル又はフェノキシを表す請求項7記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - R1は、C1~C6アルキル、R17で置換されたC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C6シクロアルキル、フェニル又はa個のR11によって置換されたフェニルを表し、aが2以上の整数を表すとき、各々のR11は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R2は、C1~C6アルキル、D2、ベンジル、ベンゼン環上がe個のR21で任意に置換されたベンジル、フェニル又はe個のR21で任意に置換されたフェニルを表し、eが2以上の整数を表すとき、各々のR21は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
さらに、2つのR21が隣接する場合には、隣接する2つのR21は-OCH2O-, -OCH2CH2O-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR21のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R3は、水素原子を表し、
R8は、D2、F1、F2、フェニル又はk個のR81で任意に置換されたフェニルを表し、kが2以上の整数を表すとき、各々のR81は互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよくさらに、2つのR81が隣接する場合には、隣接する2つのR81は-OCH2O-, -CH2CH2CH2-又は-CH=CHCH=CH-を形成することにより、2つのR81のそれぞれが結合する炭素原子と共に5員環又は6員環を形成してもよく、このとき、環を形成する各々の炭素原子に結合した水素原子はZによって任意に置換されていてもよく、さらに、同時に2個以上のZで置換されている場合、各々のZは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
Rzは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、フェノキシ又はフェニルを表し、
s2が2以上の整数を表すとき、各々のRzは互いに同一であっても又は互いに相異なっていてもよく、
R11は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ又はニトロを表し、
R12は、C1~C6アルキルを表し、
R17は-C(O)OR12又はフェニルを表し、
R21は、ハロゲン原子、C1~C10アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C2アルコキシ(C1~C2)アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、ニトロ、シアノ又はフェニルを表し、
R81は、ハロゲン原子、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ又はフェノキシを表す請求項8記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物。 - 請求項1~請求項9の何れか1項に記載のピラゾール化合物、該化合物の互変異性体、それらの医薬的に許容され得る塩又はそれら化合物の溶媒和物を有効成分として含有する多発性骨髄腫の治療剤。
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