CN111801325A - 作为Wnt信号转导通路的抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的作为Wnt信号通路抑制剂的化合物。最佳化合物显示出低的微摩尔范围内的效力和高有效率(>80％)，以及良好的微粒体稳定性。此外，化合物的体外表征在各种抗癌分析中显示出有前景的效果。最后，体内表征显示在乳腺组织中的高累积。
Description
技术领域
本发明涉及作为Wnt信号转导通路抑制剂的一类新的化合物。具体而言，本发明涉及这类化合物在治疗癌症(如三阴性乳腺癌)中的用途。此外，本发明涉及包含这些Wnt通路抑制剂的组合物及其医学用途。
背景技术
众所周知，Wnt信号转导通路与多种癌症有关。例如，乳腺癌是世界范围内女性最常被诊断出的和主要死亡原因的癌症。它通常分为三个主要亚型：非互斥的ER+(75％)和HER2+(20％)乳腺癌和TNBC(15％)。尽管TNBC所占的比例最小，但由于其侵袭性、快速增长和复发性，它不成比例地造成了高的乳腺癌死亡率。其特征在于缺乏雌激素、黄体酮和人表皮生长因子受体2(HER2)，这些受体都是目前可获得的药物的靶标。因此，TNBC患者只能依靠手术、放疗和化疗，并且迫切需要新的靶向治疗。Wnt通路抑制剂有可能被用作一般的抗癌药物，特别是针对乳腺癌，如TNBC(三阴性乳腺癌)。这种信号转导途径是动物胚胎发育所涉及的重要途径之一，在此过程中，它具有许多作用，包括调节细胞增殖和分化。然而，在健康的成人组织中，它基本上是无活性的，除了一些例外，如胃肠道的更新，以及损伤后的造血和再生。该途径的异常激活可导致肿瘤性质的疾病，如癌症(Nusse,R.,Wnt signalingin disease and in development.Cell Res,2005.15(1):p.28-32 and Polakis,P.,Drugging Wnt signalling in cancer.EMBO J,2012.31(12):p.2737-46)。由于TNBC乳腺癌的侵袭性形式对目前可用的靶向治疗没有响应，因此迫切需要开发药物来对抗癌症，尤其是该疾病(TNBC)。因此，用于有效治疗Wnt通路依赖性癌症(如TNBC乳腺癌)的新化合物将是有利的。
一些关于Wnt信号转导通路以及影响该通路的化合物的报道已经发表。
例如，Casás-Selves,M.等人，ChemMedChem,2017,12:p.917-924.研究了一系列1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺对Wnt信号转导的抑制作用，该研究旨在对相关机制进行层层分解分析。作者报道，甲酰胺可能通过线粒体电位的解偶联抑制ATP的合成，也可能通过SERCA2作为离子载体起作用，来抑制Wnt途径。所公开的化合物不同于本发明。
WO2008/071398公开了在细胞核内与β-连环蛋白结合的磺胺类药物，从而防止所述β-连环蛋白与BCL9蛋白结合，所述BCL9蛋白与癌细胞中Wnt信号转导诱导的增殖相关。特别注意显示良好细胞渗透性的低分子量的磺胺类药物，因为预期这些化合物比类似的和已知的通过相同机制起作用的Wnt抑制剂表现更好。现有技术文献确实提到了乳腺癌的治疗，但是没有公开用于TNBC治疗的磺胺类药物。所公开的化合物不同于本发明。
Ananda,H.等人，Mol Cell Biochem,2017,426p.149-160.公开了他们在各种癌细胞系中筛选的1-芳基-3,5-双(杂)芳基吡唑衍生物，以评估其对细胞生存力的活性。发现这些化合物对乳腺腺癌细胞和白血病细胞具有细胞毒性。他们的研究表明，这些化合物通过激活癌细胞内的凋亡诱导细胞死亡。该文献没有提及Wnt信号转导通路或观察到的效应如何与之相关。所公开的化合物不同于本发明。
Madhavilatha，B.et al.Med Chem Res，2017，26，p.1753-1763公开了1,2,3-三唑和异噁唑连接的吡唑衍生物的合成。随后评估了这些化合物对四种癌细胞系(包括MCF7乳腺癌细胞)的抗增殖功效。该文献没有提及Wnt信号转导通路或观察到的效应如何与之相关。所公开的化合物不同于本发明。
本发明人在基于转录读出的筛选(TopFlash分析)中筛选了小分子文库，以鉴定靶向Wnt信号转导通路的命中化合物。合成了一些已鉴定的分子，并进一步测试了它们在体外和体内的抗癌特性。发明人惊奇地发现，本发明化合物对Wnt信号转导通路的抑制导致例如TNBC生长减弱。
发明内容
因此，本发明的一个目的涉及鉴定抑制Wnt信号转导通路的新化合物。特别地，本发明的一个目的是提供抑制Wnt通路依赖性癌症(如TNBC乳腺癌)的新化合物。
因此，本发明的第一方面涉及式(I)的化合物
其中
X选自由如下组成的组：N和CH，
L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键，任选取代的C1-C8亚烷基，任选取代的C2-C8亚烯基，任选取代的C2-C8亚炔基，任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是，如果L4是键，那么L2不是键，
R1和R2独立地选自由如下组成的组：H、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
Ar3和Ar4独立地选自由如下组成的组：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的第二方面涉及根据第一方面的化合物，其用作药物。
本发明的第三方面涉及根据第一方面的化合物，其用于治疗癌症(特别是三阴性乳腺癌)。
本发明的第四方面涉及一种治疗癌症(例如依赖于Wnt通路的癌症，优选三阴性乳腺癌)的方法，所述方法包括将根据本发明第一方面的化合物施用于有此需要的患者的步骤。
本发明的第五方面涉及一种组合物，其包含根据本发明第一方面的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的第六方面涉及一种组合物，其包含根据本发明第一方面的化合物、另外的药学上可接受的抗癌化合物和药学上可接受的载体。
附图说明
图1显示了Wnt信号转导通路的描述。
图2显示了作为化合物1(FSA)的浓度函数的Wnt响应(对照的％)。Wnt-3a全通路激活(圆圈)；仅下游元件的LiCl激活(正方形)；海参荧光素酶(Renilla)，细胞健康对照(三角形)。另请参见实施例3。
图3显示了使用Wnt3a或LiCl比较化合物1(50μM)的效应的β-连环蛋白稳定性分析。另请参见实施例4。
图4显示化合物1(50μM)降低了TNBC细胞系HCC 1395中活性β-连环蛋白的稳定性和L细胞中总β-连环蛋白的水平。另请参见实施例4。
图5显示化合物1(50μM)抑制L-细胞(左图)和HCC 1395细胞(TNBC，右图)中DVL的磷酸化。另请参见实施例5。
图6显示了化合物1的剂量依赖性响应中的％细胞(BT-20，TNBC)。另请参见实施例6。
图7显示了在化合物1存在和不存在的情况下，BT-20、HCC 1806和MDA-MB 231TNBC细胞的％划痕修复率(scratch recovery)。另请参见实施例7。
图8显示了在化合物1存在和不存在的情况下，HCC 1395、BT-20、HCC 1806、MDA-MB231和MDA-MB 468细胞的增殖。另请参见实施例8。
图9显示了化合物1的微粒体稳定性(CYP[圆圈]和CYP+UGT[正方形])。另请参见实施例9。
图10a-c显示了化合物1(FSA)、24(F2-95)和25(F2-99)的体内药代动力学特征。显示了作为时间函数的血浆浓度。另请参见实施例10。
图11显示了如实施例11所述的化合物1(FSA)的合成路线。
图12显示了如实施例12所述的化合物24(F2-99)的合成路线。
图13显示了如实施例13所述的化合物25(F2-95)的合成路线。
下面将更详细地描述本发明。
具体实施方式
定义
在进一步详细讨论本发明之前，将首先定义以下术语和约定：
在本文中，C1-C10烷基应理解为通过从任何碳原子上除去氢原子而衍生自烷烃(CnH2n+2)或环烷烃(CnH2n)的单价基团，其中n是1-10，即包含1-10个碳原子。C1-C10烷基可以是直链(-CnH2n+1)、支链(-CnH2n+1)或环状(-CnH2n-1)。通过从非支链烷烃的末端碳原子上除去氢原子衍生的基团形成正烷基(n-烷基)基团的亚类(H(CH2)n-)。Cx-Cy(如C1-C10)通常也指对于烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基的碳原子总数。C2-C10烯基和炔基可以是直链或支链的，C3-C10烯基可以是环状的。此外，C2-C10烯基和炔基可以包含一个或多个烯烃或炔烃。
在本文中，亚烷基应理解为不一定在相邻碳原子上具有游离价的烷二基，例如丙烷-1,3-二基(-CH2CH2CH2-)或例如丙烷-1,2-二基(–CH(CH3)CH2–)。亚烯基和亚炔基在类似的上下文中应该理解为分别包含至少一个双键(烯烃)或三键(炔烃)的烯二基或炔二基。
本发明的第一方面涉及式(I)的化合物
其中
X选自由如下组成的组：N和CH，
L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键，C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，
R1和R2独立地选自由如下组成的组：H、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
Ar3和Ar4独立地选自由如下组成的组：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于L1、L2和L4，C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基可以独立地任选地被取代。
优选地，L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是，如果L4是键，那么L2不是键。
在本文上下文中，“条件是如果L4是键，那么L2不是键”，应理解为如果L4是键(简单地将核心杂环的氮与Ar4连接)，那么L2不是键，即L2在这些情况下选自由如下组成的组：C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合。
在另一个实施方案中，L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是，如果L4是键，那么-L2-R2不构成氢(-H)。
在本文中，表述“任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合”应被解释为意指L1、L2和L4除了键之外，亚烷基、亚烯基、亚炔基还可以包含一个或多个所列基团在例如亚烷基链中，或者在L1、L2或L4代表键的情况下，任选的一个或多个部分是存在的唯一一个或多个部分。
根据式(I)的化合物(包括酸性或碱性部分或两者)的性质，可以通过加入合适的酸或碱形成盐。术语盐具有在本领域中通常的含义，作为离子化合物，其可以通过酸和碱的中和反应形成。盐由相关数量的阳离子和阴离子组成，因此产物是电中性的。用于成盐的合适的酸可以包括但不限于氯化氢(HCl)、溴化氢(HBr)、碘化氢(HI)、富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、乙酸、葡萄糖酸、硫酸(H2SO4)、甲磺酸(CH3SO3H)、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)。用于成盐的合适的碱可以包括但不限于氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)、氢氧化锂(LiOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化镁(Mg(OH)2)、葡甲胺、氨(NH3)、氢氧化铝(Al(OH)3)和二乙醇胺。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐选自由如下组成的组：氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，药学上可接受的盐选自由如下组成的组：钠盐、钙盐、锂盐、钾盐、镁盐、铵盐和铝盐。
几个原因可能促使技术人员制备化合物的药学上可接受的盐，例如改善溶解性和/或渗透性和/或稳定性和/或易于纯化。在本发明的另一个实施方案中，制备了化合物的前药，例如酯。前药具有在本领域中通常的含义，即一种药物或化合物，其在施用后被代谢成药理学活性药物。前药通常用于改善ADME特性，如，低的生物利用度(如药物在胃肠道吸收不良)。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物是结晶固体。在本发明的另一个实施方案中，所述化合物是无定型固体。结晶和无定型固体具有在本领域中通常的含义。因此，结晶固体是指任何固体材料，其成分以形成晶格的高度有序的微观结构排列，即在原子维度水平上存在三维有序。结晶固体可以是单晶，也可以是由许多微观晶体(也称为微晶)组成的多晶。
一种化合物可以形成不同的结晶固体(多晶型物)，这取决于工艺参数，例如结晶过程中使用的溶剂、是否形成盐以及形成的盐的类型。在结晶或储存过程中，化合物可能形成溶剂化物或水合物。溶剂化物具有在本领域中通常的含义，并且应理解为结合有任何溶剂的固体。所述溶剂化物通常是水合物(即水与所述固体结合)。技术人员知道多晶型物以及溶剂化物/水合物可能具有非常不同的性质(例如生物利用度)。
在本发明的一个实施方案中，所述任选取代的芳基选自6元或10元芳基。
在本发明的另一个实施方案中，所述任选取代的杂芳基选自5、6、9或10元杂芳基，其中杂原子的数目为1-3，并且其中所述杂原子独立地选自由如下组成的组：N、S和O。
芳基和杂芳基具有在本领域中通常的含义，是指通过从环原子上除去氢原子而衍生自芳烃或杂芳烃的基团。此外，芳烃具有在本领域中通常的含义，即为单环或多环芳烃。同样，杂芳烃是通常通过以下方式衍生自芳烃的杂环化合物：用三价或二价杂原子分别取代一个或多个次甲基(-C＝)和/或亚乙烯基(-CH＝CH-)，通过这种方式来保持芳族体系的连续π-电子体系特征和对应于Hückel规则(4n+2)的多个平面外π-电子。杂原子具有在本领域中通常的含义，即指不是碳(C)或氢(H)的原子。杂原子的典型例子包括但不限于氮(N)、硫(S)、氧(O)和磷(P)。
在本发明的实施方案中，所述任选取代的芳基或杂芳基选自由衍生自以下的部分组成的组：苯、萘、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1H-吲哚、吲哚嗪、1H-吲唑、苯并咪唑、4-氮杂吲哚、5-氮杂吲哚、6-氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、7-氮杂吲唑、吡唑并[1,5-a]嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d]异噁唑、苯并[c]异噁唑、苯并[d]噁唑、苯并[c]异噻唑、苯并[d]噻唑、苯并[c][1,2,5]噻二唑(benzo[c][1,2,5]thiaciazole)、1H-苯并三唑、喹诺酮、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、1,8-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-b]吡嗪和吡啶并[2,3-b]吡嗪。
在本发明的优选实施方案中，所述任选取代的芳基或杂芳基选自由衍生自如下的部分组成的组：苯、吡啶和吲哚。
在本发明的一个实施方案中，所述芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、叠氮基(-N3)、偶氮C1-C10烷基(-N2-烷基)、氰酰基(-OCN)、异氰酸根(-NCO)、硝氧基(-ONO2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)、–N(C1-C10烷基)2、(-N+(C1-C10烷基)3)、1,3-或1,4-二氧基、吗啡酚基(morpholyl)、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、亚硝基(-NO)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、过氧氢基(-OOH)、C1-C10过氧烷基(-OO-烷基)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、氨基甲酰氧基(-OC(O)NH2)、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、磺酰基(-SH)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、C1-C10烷基硫代酯(-C(O)S-烷基)、亚磺酸(-SO2H)、硫代羧酸(-C(O)SH)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、亚氨基(-N＝CH2)、具有1-3个卤素原子的甲基卤化物和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
同样，在本发明的一个实施方案中，L1、L2和L4可以独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、叠氮基(-N3)、偶氮C1-C10烷基(-N2-烷基)、氰酰基(-OCN)、异氰酸根(-NCO)、硝氧基(-ONO2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)、–N(C1-C10烷基)2、(-N+(C1-C10烷基)3)、1,3-或1,4-二氧基、吗啡酚基、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、亚硝基(-NO)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、过氧氢基(-OOH)、C1-C10过氧烷基(-OO-烷基)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、氧杂环丁烷基、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、氨基甲酰氧基(-OC(O)NH2)、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、磺酰基(-SH)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、C1-C10烷基硫代酯(-C(O)S-烷基)、亚磺酸(-SO2H)、硫代羧酸(-C(O)SH)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、亚氨基(-N＝CH2)、具有1-3个卤素原子的甲基卤化物和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
任选的取代基通常可以包括由所述取代基的1-6个单体构成的均聚物或杂聚物。
卤素可包括氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和氟(F)。
在本发明的优选实施方案中，所述芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基(-O-烷基)和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
在本发明的优选实施方案中，Ar3和Ar4独立地选自由以下组成的组：苯基、
和
优选苯基和
在本发明的优选实施方案中，X是N。
在本发明的另一个优选实施方案中
R1是H或任选取代的苯基，
R2是H或任选取代的9元杂芳基。
在本发明的一个实施方案中，所述C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基和C2-C8亚炔基可以是直链或支链的，优选直链的。支链亚烷基、亚烯基或亚炔基可以包含伯(R-CH3)、仲(R-CH2-R)、叔(R2CH-R)和/或季(R3C-R)碳原子(R≠H)的任何可能的组合。在本发明的另一个实施方案中，C3-C8亚烷基和C4-C8亚烯基可以是环状的。C3-C8亚烷基可以是环状的以形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷或环辛烷。C4-C8亚烯基可以是环状的以形成环丁烯、环戊烯、环戊二烯、环己烯、环己二烯等。
在优选实施方案中，L4不仅仅是键，即在一个实施方案中，L4选自由如下组成的组：C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合。
在另一个优选实施方案中，L2是键，R2是H。
在本发明的一个实施方案中，L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键、C1-C8亚烷基，其任选地包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是如果L4是键，那么L2不是键。
在本发明的优选实施方案中，L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键、C1-C8亚烷基、式(A)的部分
其中m和p是独立地选自0-8的整数，条件是m+p等于或小于8，或式(B)
其中q和r是独立地选自0-8的整数，条件是q+r等于或小于8，并且其中Y1和Y2独立地选自CH和N，条件是如果L4是键，那么L2不是键。
在本发明的一个更优选的实施方案中
L1是键，
L2是键或式(A)的化合物，其中m和p是独立地选自0-4的整数，
L4是键或式(B)的化合物，其中q和r是独立地选自0-4的整数，并且其中Y1是CH，并且Y2是N，条件是如果L4是键，那么L2不是键。
在本发明的一个更优选的实施方案中
L1是键，
L2是键或式(A)的化合物，其中m和p是独立地选自0-4的整数，
L4是式(B)的化合物，其中q和r是独立地选自0-4的整数，并且其中Y1是CH，并且Y2是N。
在本发明的一个更优选的实施方案中
X是N，
L1是键，
L2是键或式(A)的化合物，其中m和p是独立地选自0-4的整数，
L4是键或式(B)的化合物，其中q和r是独立地选自0-4的整数，并且其中Y1是CH，并且Y2是N，
条件是如果L4是键，那么L2不是键。
R1是H或任选取代的苯基，
R2是H或任选取代的9元杂芳基，
Ar3和Ar4独立地选自由如下组成的组：任选取代的6元芳基和任选取代的6元杂芳基，
其中所述相同或不同的任选的取代基独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基(-O-烷基)和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-2的整数。
在本发明的一个更优选的实施方案中
X是N，
L1是键，
L2是键或式(A)的化合物，其中m和p是独立地选自0-4的整数，
L4是式(B)的化合物，其中q和r是独立地选自0-4的整数，并且其中Y1是CH，并且Y2是N。
R1是H或任选取代的苯基，
R2是H或任选取代的9元杂芳基。
Ar3和Ar4独立地选自由如下组成的组：任选取代的6元芳基和任选取代的6元杂芳基，
其中所述相同或不同的任选的取代基独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基(-O-烷基)和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-2的整数。
本发明更优选的实施方案涉及式(II)的化合物
其中
L1、L2和L4如第一方面所定义，
R1和R2如第一方面所定义，
R5、R6、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且独立地选自由如下组成的组：H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)或–N(C1-C10烷基)2、氰基(-CN)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
关于R5、R6、R7和R8、R9和R10，应当理解，其代表在它们所连接的苯基上具有零个(所有R＝H)或一至三个取代基的选择。对于非氢取代基，它们可以在邻位、对位、或间位或它们的组合。此外，如对这些R基团所定义的，两个单独的R基团可以被桥连以形成双环系统，特别是当R基团是烷基或烷氧基并且当它们位于苯环上的相邻碳上时。如下所述的化合物(IV)和(V)是这种双环体系的例子。
在本发明的实施方案中
R5、R6、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且独立地选自由如下组成的组：H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
在本发明的一个优选的实施方案中
R5、R6、R7、R8是H，并且
R9和R10是C1-C10烷氧基(-O-烷基)；其中当相邻时，所述C1-C10烷氧基可以与桥构件Z连接，其中Z是–(CH2)n-，并且n是1。
在优选实施方案中，L4不仅仅是键，即，在一个实施方案中，L4选自由如下组成的组：C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，其任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合。
本发明的另一个优选的实施方案涉及式(III)的化合物
其中
L4独立地选自由如下组成的组：C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，其任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，
R5、R6、R7、R8、R9和R10如任何前述实施方案中所定义，
Ar1选自由如下组成的组：任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂芳基，或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的一个实施方案中，Ar1任选地被取代，并且选自由衍生自以下的部分组成的组：苯、萘、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪，优选地是任选地取代的苯。
本发明的特别优选的实施方案涉及式(IV)、(V)和(VI)的化合物：
或任何其药学上可接受的盐或溶剂化物。特别优选的是化合物(IV)和(V)，最优选的是化合物(IV)。
本发明的第二方面涉及根据本发明第一方面的化合物，即，式(I)至(VI)中任一项的化合物，其用作药物。
本发明的第三方面涉及根据本发明第一方面的化合物，其用于治疗癌症。优选地，所述癌症可以是与Wnt信号转导通路相关的癌症，例如依赖Wnt信号转导通路的癌症，包括可以通过抑制Wnt信号转导通路来治疗或预防的癌症。
在本发明的一个实施方案中，所治疗的癌症选自由如下组成的组：胶质瘤(例如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤)、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML))、肾上腺皮质癌、皮肤癌(例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤)、胆道癌(胆管癌)、膀胱癌(例如尤文肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤)、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、胃癌、胃肠道类癌、肝细胞(肝)癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、肾癌(包括肾母细胞瘤)、喉癌、唇和口腔(口)癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(B细胞瘤、霍奇金淋巴瘤)、间皮瘤、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤)、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、垂体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌、胚胎瘤；非典型畸胎样/横纹肌样瘤、类癌瘤(胃肠道)、生殖细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)(软组织肉瘤)、组织细胞增生症(Langerhans细胞)、Langerhans细胞组织细胞增生症、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫癌、AIDS相关癌症(如卡波西肉瘤(软组织肉瘤))、非霍奇金淋巴瘤、肛门癌、皮肤T细胞淋巴瘤、输卵管癌、胆囊癌、唾液腺癌、乳头状瘤病。
原发性CNS淋巴瘤(淋巴瘤)、阑尾癌、支气管肿瘤、心脏肿瘤、脊索瘤、嗅母细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病、毛细胞白血病、下咽癌、具有隐匿原发性的转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、蕈样肉芽肿、鼻腔鼻窦癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、胸膜肺母细胞瘤、原发性腹膜癌、儿童血管肿瘤、小细胞肺癌、口咽癌和下咽癌、胸腺瘤和胸腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌输尿管和肾盂(移行细胞癌)，尿道癌，阴道癌，血管瘤，外阴癌，Merkel细胞癌。
某些癌症类型目前被认为与Wnt通路有关，因此可能受到该通路的抑制的影响。因此，本发明的一个优选实施方案是治疗选自由如下组成的组的癌症：胶质瘤(例如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤)、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML))、肾上腺皮质癌、皮肤癌(例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤)、胆道癌(胆管癌)、膀胱癌(例如尤文肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤)、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、胃癌、胃肠道类癌、肝细胞(肝)癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、肾癌(包括肾母细胞瘤)、喉癌、唇和口腔(口)癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(B细胞瘤、霍奇金淋巴瘤)、间皮瘤、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤)、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、垂体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌、胚胎瘤；
非典型畸胎样/横纹肌样瘤、类癌瘤(胃肠道)、生殖细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)(软组织肉瘤)、组织细胞增生症(Langerhans细胞)、Langerhans细胞组织细胞增生症、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、视网膜母细胞瘤、子宫癌、AIDS相关癌症(如卡波西肉瘤(软组织肉瘤))、非霍奇金淋巴瘤、肛门癌、皮肤T细胞淋巴瘤、输卵管癌、胆囊癌、唾液腺癌、乳头状瘤病。
本发明的一个更优选的实施方案是治疗选自由如下组成的组的癌症：胶质瘤(例如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤)、白血病(例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML))、肾上腺皮质癌、皮肤癌(例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤)、胆道癌(胆管癌)、膀胱癌(例如尤文肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤)、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、胃癌、胃肠道类癌、肝细胞(肝)癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、肾癌(包括肾母细胞瘤)、喉癌、唇和口腔(口)癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(B细胞瘤、霍奇金淋巴瘤)、间皮瘤、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤)、鼻咽癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、垂体瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、宫颈癌、胚胎瘤。
在本发明的一个实施方案中，本发明第一方面的化合物用于治疗依赖于Wnt通路的癌症。
在本发明的优选实施方案中，本发明第一方面的化合物用于治疗乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌。
本发明的第四方面涉及一种治疗癌症(例如依赖于Wnt通路的癌症，优选三阴性乳腺癌)的方法，所述方法包括将本发明第一方面的化合物施用于有此需要的患者的步骤。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的化合物以有效量施用。有效量是指获得所需临床效果所必需的剂量。优选地，选择这样的剂量以使得体内浓度在治疗窗内，以在功效和毒性之间优化，实现最大的治疗益处，而不会导致不可接受的副作用或毒性。
所述化合物可以通过任何药学上可接受的途径施用，包括选自由如下组成的组的方法：口服施用、静脉内施用和皮下施用。口服施用可以是以片剂、小袋剂(sachet)或胶囊的形式。静脉内施用和皮下施用可以是以溶液的形式，优选水溶液，最优选缓冲水溶液。
在本发明的另一个实施方案中，本发明第一方面的化合物与另外的药学上可接受的抗癌化合物联合施用。除了相加效应之外，本领域技术人员很清楚，化合物的某些组合可能导致协同效应(即，大于单个效应相加的效应)。这是所希望的，并且可允许给予较低剂量的单个化合物。在本发明的另一个实施方案中，所述另外的药学上可接受的抗癌化合物是有效治疗乳腺癌(如三阴性乳腺癌)的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述另外的药学上可接受的抗癌化合物选自由如下组成的组：盐酸雷洛昔芬、枸橼酸他莫昔芬、阿贝西利、甲氨蝶呤、紫杉醇白蛋白稳定纳米颗粒制剂、曲妥珠单抗抗体-药物偶联物(Ado-Trastuzumab Emtansine)、依维莫司、阿那曲唑、帕米膦酸二钠、依西美坦、卡培他滨、克拉芬、环磷酰胺、多西他赛、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、甲磺酸埃立布林、依维莫司、依西美坦、5-FU(氟尿嘧啶注射液)、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、甲氨蝶呤、氟维司群、盐酸吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、甲磺酸埃立布林、曲妥珠单抗、帕洛昔布、伊沙匹隆、伊沙匹隆、曲妥珠单抗抗体-药物偶联物、瑞昔布、拉帕替尼双辛酸酯、来曲唑、醋酸甲地孕酮、环磷酰胺、马来酸奈拉替尼、枸橼酸他莫昔芬、紫杉醇、帕洛昔布、帕米膦酸二钠、培妥珠单抗、瑞博西尼、多西他赛、噻替派、托瑞米芬、曲妥珠单抗、甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸长春碱、阿贝西利、卡培他滨、醋酸戈舍瑞林。在本发明的另一个实施方案中，本发明第一方面的化合物与另外的几种药学上可接受的抗癌化合物(如两至三种另外的化合物)联合施用。用于这种联合疗法的化合物可以同时施用或交错施用。
本发明的第五方面涉及包含根据第一方面的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。术语药学上可接受的载体或赋形剂具有在本领域中通常的含义，是指制剂中使用的任何添加剂，例如制备制剂所需的填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、溶剂、缓冲剂、分散剂或包衣。剂型可以是本领域技术人员熟知的任何剂型，例如片剂、小袋剂、胶囊、悬浮液、溶液、乳膏、乳剂、凝胶、脂质体或软膏。
本发明的第六方面涉及一种组合物，其包含根据第一方面的化合物、另外的药学上可接受的抗癌化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。上述任何载体、赋形剂或药学上可接受的抗癌化合物都是合适的。
本发明的另一个实施方案涉及包含根据本发明第一方面的化合物的组合物，其中所述另外的药学上可接受的抗癌化合物是有效治疗乳腺癌(如三阴性乳腺癌)的化合物。
应当注意，在本发明的一个方面的上下文中描述的实施方案和特征也适用于本发明的其他方面。特别地，涉及所述化合物的实施方案也适用于用作药物和用于治疗癌症的相同化合物。
本申请中引用的所有专利和非专利参考文献作为参考全部引入本文。
现在将在以下非限制性实施例中进一步详细描述本发明。
实施例
材料和方法
常规
如果没有另外说明，则细胞生长在DMEM 10％FBS,1％PenStrep(Gibco)中。细胞在37℃，5％CO2，>80％RH下孵育。使用的三阴性细胞系(ATCC)是:BT-20,HCC 1395,MDA-MB231,MDA-MB 468和HCC 1806。对于β-连环蛋白稳定性分析和蛋白质印迹分析，也使用小鼠L细胞。
化合物鉴定
使用TOPflash试验筛选含有1000种化合物的商业(ChemDiv Inc.,San Diego,California,US)小分子文库(高多样性的GPCR靶向化合物库，其包含通过ChemDiv选择的1000种化合物，专注于从40'000GPCR靶向化合物库中最大化化学多样性[参见http://www.chemdiv.com,特别是http://www.chemdiv.com/gpcr-target-platform-library-2/])的Wnt通路抑制效应。该筛选鉴定的化合物1(FSA)是Wnt通路在体外最有效的抑制剂。这种化合物被选择用于进一步开发。在第一轮筛选中，使用TOPFLash报告子分析，对34种随机选择的类似于化合物1的但存在一些内部变异的化合物，测试了其抑制Wnt通路的能力。化合物首先在5和50μM的浓度下进行测试，以显示浓度依赖性。然后确定最有前景的化合物的IC50值和有效率(efficacy)，以帮助选择第二轮待筛选的化合物。
对于第二轮筛选，在ChemDiv集合(约150万种化合物)中通过整体化学(Tanimoto)和亚结构(通过广义结构搜索)相似性来选择化合物。使用JChem软件对全部的相似化合物的集合(约1000种化合物)进行聚类，并选择每个亚结构聚类的1-2个代表进行分析，从而得到117种化合物的综合性列表。
TopFlash分析
对于筛选，将TOPFlash报告质粒稳定转染的BT-20细胞以每孔15K细胞接种在白色组织培养处理过的96孔板(Greiner)中，并孵育过夜。如果需要，根据制造商的方案，使用X-tremeGENE HP DNA转染试剂(罗氏)，用pRL-CMV质粒额外转染细胞，并再次孵育过夜。在加入Wnt3a(最终浓度250ng/ml)和孵育18-24小时之前，用DMSO或化合物预处理细胞1小时。然后移除培养基，向细胞中加入12μl 10％蔗糖溶液以防止干燥。在将荧光素酶萤火虫缓冲液(50μl；25mM甘氨酰甘氨酸,15mM KxPO4,4mM EGTA,2mM ATP,1mM DTT,15mM MgSO4,0.1mMCoA,75μM萤光素,pH 8.0)与裂解缓冲液(15μl；25mM甘氨酰甘氨酸pH 7.8,1％Triton X-100,15mM MgSO4,4mM EGTA,1mM DTT)一起注射后，再注入海肾(renilla)萤火虫缓冲液(50μl；1.1M NaCl,2.2mM Na2EDTA,0.22M KxPO4,0.44mg/mL BSA,1.3mM NaN3,1.43μM腔肠素,pH 5.0)，然后使用Victor3 Multilabel Counter(PerkinElmer)读板。使用Prism 6软件(GraphPad)分析数据。
增殖试验(MTT)
将TNBC细胞系以先前确定的浓度接种在96孔板中并孵育24小时。第二天，将培养基替换为含有化合物或相应量的DMSO(作为对照)的培养基。72小时后，通过加入1mg/ml噻唑蓝(Roth)在PBS中的溶液，在37℃下进一步培养2-4小时，并通过加入50μl DMSO溶解细胞，测量增殖。使用Victor3 Multilabel Counter(PerkinElmer)在570nm处读取吸光度。
迁移试验
细胞迁移是通过使用所谓的划痕试验来测量的。将TNBC细胞系接种到透明平底96孔板中融合，并孵育过夜。第二天，用10μl移液管头在单层上造成直创伤口。然后用PBS仔细洗涤细胞，并用含有化合物或DMSO的培养基处理。将每个孔单独成像，并将细胞孵育6-18小时。此后，再次对孔成像，并使用ImageJ测量细胞前沿的迁移。
集落形成试验
将TNBC细胞系以先前确定的浓度接种在6孔板中并孵育24小时。然后用化合物或单独的DMSO处理细胞，之后每天观察集落形成情况。一旦集落足够大(70-100个细胞)，将细胞用4％PFA在PBS中的溶液(pH 7.4)固定。然后用1％结晶紫溶液对集落进行染色，并对单个孔拍摄图像以计数集落数。使用ImageJ进行集落计数和分析。
β-连环蛋白稳定性试验和免疫印迹
将细胞接种到12孔板中达到70-80％的融合，并孵育过夜。然后将培养基换成含有化合物或DMSO的培养基，并将细胞预培养1小时。将用于Wnt通路刺激的Wnt3a直接加入至终浓度为250ng/ml，并孵育以使β-连环蛋白稳定(L细胞，6小时；HCC 1395和BT-20，18小时)，DVL磷酸化(1.5-2小时)或LRP6磷酸化(1.5小时)。用冰冷的PBS洗涤细胞后，加入70μl RIPA缓冲液(50mM Tris pH 7.4，1％Triton X-100，0.1％SDS，150mM NaCl，1mM EDTA，1mM DTT，蛋白酶抑制剂(Roche))溶解细胞，如果需要，可含磷酸酶抑制剂(4mM NaF，4mM咪唑，2.3mMNa2MoO4,4mM Na3VO4.,8mM C4H4Na2O6*2H2O,2mM Na4P2O7,2mMβ-甘油磷酸盐)，并在冰上摇动10分钟，使细胞裂解。收集细胞裂解物，并在4℃下以16000g离心15分钟，以除去细胞碎片。样品用Bradford法平衡，并分别用SDS-PAGE和蛋白质印迹法进一步分离和分析。使用了以下抗体：抗β-连环蛋白，1:1000，BD Bioscience#610153；抗活性β-连环蛋白，1:1000，MerckMillipore#05-665；抗DVL2,1:1000,Cell Signaling#3223S；抗DVL3，1:1000，CellSignaling#3218S；抗p-LRP6(S1490)，1:1000，Cell Signaling#2568S；抗a-微管蛋白，1:2000，Sigma#T6199。
实施例1：使用TOPFlash报告试验鉴定的Wnt通路抑制剂的效力(potency)和有效
率。
表1：平均效力IC50(μM)和有效率(％)。
*ChemDiv文库目录号
实施例2：所鉴定的Wnt通路抑制剂的结构。
表2：化合物1-27的结构。
实施例3使用Wnt3a或LiCl激活化合物1的Wnt响应(对照的百分比)。
图2显示，化合物1在特异性抑制Wnt3a激发的通路激活中是有效的，同时不改变在CMV启动子控制下表达的海肾荧光素酶(其因此用于细胞健康对照)的水平。此外，当通路的下游部分被LiCl激活时，化合物1不抑制，证实化合物1必须作用于Wnt通路的破坏复合物之上(见图1)。
实施例4：β-连环蛋白稳定性分析。
为了独立确认化合物1的Wnt抑制效应，使用了经典的β-连环蛋白稳定性分析(见图3和图4)。分析了化合物1对BT-20细胞中胞质β-连环蛋白积累的影响(见图3)，基本上符合使用TopFlash获得的结果。
化合物1在广谱细胞系中显示活性(见图4)：L细胞(小鼠成纤维细胞)几乎不存在基础β-连环蛋白水平，因此被选择用于该试验；此外，HCC 1395细胞被用作另一个代表性的TNBC细胞系。结果显示，当在HCC 1395细胞上测试时，L-细胞中总β-连环蛋白水平通过FSA明显降低，并且活性β-连环蛋白水平降低，证实了经典Wnt/β-连环蛋白通路的抑制(见图1)。
实施例5：化合物1对DVL磷酸化的影响。
检测了化合物1对高水平磷蛋白DVL的影响。在Wnt通路激活时，所述磷蛋白DVL在40多个位点被磷酸化，当通过电泳分析时，这可以检测为位移。化合物1明显抑制在Wnt3a刺激L-细胞(DVL2和DVL3)和HCC 1395细胞(DVL2)时观察到的位移(见图5)。这表明，化合物1靶向DVL本身或其上游的蛋白质(见图1)。
实施例6：用MTT法检测化合物1存在下TNBC细胞系的增殖。
测量化合物1对TNBC细胞(BT-20,HCC 1395,MDA-MB 468,HCC 1806,MDA-MB 231)增殖的影响(见图6和表3)。MTT试验表明，化合物1确实能够以浓度依赖的方式停止所选细胞系的增殖，其IC50类似于对BT-20的Wnt抑制的IC50。这表明细胞增殖可能与抑制Wnt通路有关，而不是由于一般毒性。这些体外数据表明，化合物1具有很强的抗癌特性。
表3对TNBC细胞系的效力和有效率
实施例7：TNBC细胞系迁移试验。
图7显示了三个TNBC细胞系BT-20、HCC 1806和MDA-MB 468的划痕修复。可以看出，化合物1明显抑制除MDA-MB 468以外的细胞的迁移。这些体外数据表明，化合物1具有很强的抗癌特性。
实施例8：TNBC细胞系的集落形成试验。
图8清楚地显示了在化合物1存在下对不同TNBC细胞系的集落形成的抑制。这些体外数据表明，化合物1具有很强的抗癌特性。
实施例9：化合物1、24和25的体外微粒体稳定性。
图9和表4显示了化合物1、24和25的微粒体稳定性。这些化合物显示，在体外所述化合物的微粒体稳定性下降。
表4：化合物1、25和26的CYP和UGT稳定性。
实施例10化合物1、24和25的体内药代动力学特征。
进行了一项体内实验，以获得所述化合物耐受性的大致ADME曲线和第一印象，并确定任何急性毒性。给三只荷瘤小鼠注射最有前景的三种化合物1、24和25。在给每只小鼠依次注射每种化合物后，在动物中未观察到明显的不良反应。为了研究动力学，定期采集血样。所有化合物都有相似的消除曲线，半衰期在3至8小时之间(见图10a-c)。组织分析(表5)显示，化合物1和25呈现更好的组织水平，即，化合物24在乳腺中达到的平均浓度约为8μM，而化合物1约为20μM，化合物25约为27μM。对于化合物1和24，达到的最大血浆水平低于1μM，然而，对于化合物25，其令人惊讶的约为50μM。仅在乳腺内注射两次后，化合物显示出与体外观察到的(20-40μM)接近的一般高水平的累积。该数据令人鼓舞，因为假设对于乳腺癌的体内效应将需要高的组织浓度。
表5：化合物1、24和25的体内组织浓度。
实施例11化合物1(FSA)的合成
化合物1由市售原料开始，分四步合成(见图11)。将苯肼(11.4)(1eq.)和胡椒醛(11.5)(1eq.)溶于无水EtOH中，并加入AcOH(0.2eq.)。在室温下搅拌反应直至完成，蒸发掉溶剂，得到粗产物11.6。将粗产物重新溶解在无水THF中，然后加入盐酸(0.5eq.)和戊二酸半醛(1eq.)。在氩气气氛下回流反应直至完成，蒸发掉溶剂，得到粗产物11.7。在氩气下将Pd/C加入到粗产物11.7中，然后加入乙酸。混合物在室温下搅拌直至反应完成，通过celite过滤，并蒸发掉溶剂以得到粗产物11.8。所述粗产物通过硅胶色谱纯化以得到纯的11.8。将11.8溶于无水DMF和Et3N(5eq.)。将HATU(1.05eq.)加入到混合物中，然后加入5-甲基色胺盐酸盐。反应在室温下搅拌直至完成，并通过加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液进行后处理。分离各相，将有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干以得到粗1。所述粗产物通过硅胶色谱纯化以得到1。
实施例12：化合物24(F2-99)的合成
化合物24由市售原料开始，分三步合成(见图12)。将肼·HCl(20eq.)(12.1)和1-Boc-4-哌啶酮(1eq.)(12.2)溶于MeOH，并加入NaCNBH3(5eq.)，并在室温下搅拌反应直至完成。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，并分离各相。有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干以得到粗12.3。将粗产物12.3溶解在无水EtOH和TFA(1eq.)中，之后加入3-羟基-1,3-二苯基-丙烯酮。将混合物在氩气下回流直至反应完成，并蒸发掉溶剂。将粗产物重新溶解在无水DCM中，并加入TFA(20eq.)。反应在室温下搅拌，直到完全脱保护。蒸发掉溶剂，并加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，并分离各相。有机相用饱和NaHCO3水溶液(1x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干以得到粗12.4。所述粗产物通过硅胶色谱纯化以得到纯的12.4。将12.4溶解在无水DMF中，并在氩气下将其添加到另一个含有溶于无水DMF中的胡椒酸、HATU、Et3N(5eq.)的烧瓶中。反应在室温下搅拌直至完成。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相，有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干以得到粗24。所述粗产物通过硅胶色谱纯化以得到纯的24。
实施例13化合物25(F2-95)的合成
化合物25由市售原料开始，分2步合成(见图13)。4-溴吡咯-2-羧酸在氩气下溶解在无水DMF中，并冷却至0℃，然后缓慢加入NaH(2.5eq.)。让反应升温到室温，并搅拌直到氢气停止放出。滴加2-甲基苄基溴(1.0eq.)，在室温下搅拌反应，直到通过TLC判断反应完成。在室温下，向该反应混合物中加入Et3N(5eq.)和HATU(1.05eq.)，然后加入1-苯基哌嗪(1.05eq.)。将反应搅拌15分钟，并通过加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液进行后处理。分离各相，有机相用饱和NaHCO3水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发至干以得到粗13.3。所述粗产物通过硅胶色谱纯化以得到13.3。将13.3溶解在二噁烷：H2O的混合物中，并在超声下用氩气脱气。在氩气下，向脱气的混合物中加入K2CO3(5eq.)、4-吡啶基硼酸(1.5eq.)、Pd(OAc)2(0.05eq.)和PPh3(0.25eq.)，并在80℃下加热反应混合物直到反应完成。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，并分离各相，并用饱和NaHCO3水溶液(3x)、饱和NaCl水溶液(1x)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发至干以得到粗产物25。所述粗产物通过硅胶色谱纯化以得到纯的25。
参考文献
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Claims (16)
1.式(I)的化合物
其中
X选自由如下组成的组：N和CH，
L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键，任选取代的C1-C8亚烷基，任选取代的C2-C8亚烯基，任选取代的C2-C8亚炔基，其任选包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是，如果L4是键，那么L2不是键，
R1和R2独立地选自由如下组成的组：H、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
Ar3和Ar4独立地选自由如下组成的组：任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的芳基选自6元或10元芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选取代的杂芳基选自5元、6元、9元或10元杂芳基，其中杂原子的数目为1-3，并且其中所述杂原子独立地选自由如下组成的组：N、S和O。
4.根据前述任一项权利要求中所述的化合物，其中所述芳基和杂芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、叠氮基(-N3)、偶氮C1-C10烷基(-N2-烷基)、氰酰基(-OCN)、异氰酸根(-NCO)、硝氧基(-ONO2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)、–N(C1-C10烷基)2、(-N+(C1-C10烷基)3)、1,3-或1,4-二氧基、吗啡酚基、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、亚硝基(-NO)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、过氧氢基(-OOH)、C1-C10过氧烷基(-OO-烷基)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、氧杂环丁烷基、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、氨基甲酰氧基(-OC(O)NH2)、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、磺酰基(-SH)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、C1-C10烷基硫代酯(-C(O)S-烷基)、亚磺酸(-SO2H)、硫代羧酸(-C(O)SH)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、亚氨基(-N＝CH2)、具有1-3个卤素原子的甲基卤化物和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，L1、L2和L4被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同并且独立地选自由以下组成的组：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、叠氮基(-N3)、偶氮C1-C10烷基(-N2-烷基)、氰酰基(-OCN)、异氰酸根(-NCO)、硝氧基(-ONO2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)、–N(C1-C10烷基)2、(-N+(C1-C10烷基)3)、1,3-或1,4-二氧基、吗啡酚基、氰基(-CN)、异氰基(-NC)、亚硝基(-NO)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、过氧氢基(-OOH)、C1-C10过氧烷基(-OO-烷基)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、氧杂环丁烷基、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、氨基甲酰氧基(-OC(O)NH2)、-OC(O)NH(C1-C10烷基)、-OC(O)N(C1-C10烷基)2、磺酰基(-SH)、C1-C10烷基硫醚(-S-烷基)、C1-C10烷基硫代酯(-C(O)S-烷基)、亚磺酸(-SO2H)、硫代羧酸(-C(O)SH)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、磷酸酯(-OPO(OH)2)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)、亚氨基(-N＝CH2)、具有1-3个卤素原子的甲基卤化物和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述任选取代的芳基或杂芳基选自由衍生自以下的部分组成的组：苯、萘、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、1H-吲哚、吲哚嗪、1H-吲唑、苯并咪唑、4-氮杂吲哚、5-氮杂吲哚、6-氮杂吲哚、7-氮杂吲哚、7-氮杂吲唑、吡唑并[1,5-a]嘧啶、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d]异噁唑、苯并[c]异噁唑、苯并[d]噁唑、苯并[c]异噻唑、苯并[d]噻唑、苯并[c][1,2,5]噻二唑、1H-苯并三唑、喹诺酮、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、1,8-萘啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-b]吡嗪和吡啶并[2,3-b]吡嗪。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键、C1-C8亚烷基，其任选地包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，条件是如果L4是键，那么L2不是键。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中L1、L2和L4独立地选自由如下组成的组：键、C1-C8亚烷基、式(A)的部分
其中m和p是独立地选自0-8的整数，条件是m+p等于或小于8，或式(B)
其中q和r是独立地选自0-8的整数，条件是q+r等于或小于8，并且其中Y1和Y2独立地选自CH和N，条件是如果L4是键，那么L2不是键。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有式(II)：
其中
L1、L2和L4如前述任一权利要求所定义，
R1和R2如前述任一权利要求所定义，
R5、R6、R7、R8、R9和R10可以相同或不同，并且独立地选自由如下组成的组：H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苯基、氨基(-NH2)、-CH2NH(C1-C10烷基)、CH2N(C1-C10烷基)2、氨基烷基(-NH(C1-C10烷基)或–N(C1-C10烷基)2、氰基(-CN)、CONH2、CONH(C1-C10烷基)、CON(C1-C10烷基)2、羟基(-OH)、C1-C10烷基羟基(-烷基-OH)、C1-C10烷氧基(-O-烷基)、羧酸(-COOH)、C1-C10烷基酯(-COO-烷基)、C1-C10烷基酰基(-CO-烷基)、C1-C10硫醚(-S-烷基)、磺酸(-SO3H)、C1-C10烷基磺酸酯(-SO3-烷基)、膦酸(-PO(OH)2)、C1-C10烷基膦酸酯(-PO(O-烷基)2)、次膦酸(-P(O)(H)OH)、SO2NH2、异羟肟酸(-CONHOH)、C1-C10烷基磺酰脲(-NHCONHSO2(烷基))、C1-C10酰基磺酰胺(-SO2-NHCO-(烷基)、羟基胺(-NHOH)、硝基(-NO2)和卤素；其中当相邻时，所述C1-C10烷基和/或所述C1-C10烷氧基中的两个可以与桥构件Z连接，其中Z是-(CH2)n-，并且n是1-6的整数，
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R5、R6、R7、R8是H，并且
R9和R10是C1-C10烷氧基(-O-烷基)；其中当相邻时，所述C1-C10烷氧基可以与桥构件Z连接，其中Z是–(CH2)n-，并且n是1。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有式(III)：
其中
L4选自由如下组成的组：C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基，其任选地包含一个或多个选自由如下组成的组的部分：酰胺、硫代酰胺、酯、胺、脲、氨基甲酸酯、醛亚胺、酮和
其中Y1和Y2独立地选自CH和N；或者它们的组合，
R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求9-10中任一项所定义，
Ar1选自由如下组成的组：任选取代的苯基和任选取代的5元或6元杂芳基，
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Ar1任选地被取代，并且选自由衍生自如下的部分组成的组：苯、萘、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪，优选地是任选地取代的苯。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其选自式(IV)、(V)、和(VI)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用作药物。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其用于治疗乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌。
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Application publication date: 20201020 |