CZ287599A3

CZ287599A3 - Bicyklické aromatické aminokyseliny

Info

Publication number: CZ287599A3
Application number: CZ992875A
Authority: CZ
Inventors: Beate Diefenbach; Simon Goodman; Joachim März; Peter Raddatz; Friedrich Rippmann; Matthias Wiesner
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 1999-11-17
Also published as: CY2341B1; TR199901962T2; PT964856E; CN1085205C; DK0964856T3; JP2001511789A; JP4327257B2; DE19705450A1; KR20000071030A; CZ297366B6; SK284646B6; NO993901D0; NO993901L; EP0964856A1; CA2280727C; SK107199A3; HUP0001138A2; CN1252064A; WO1998035949A1; NO313289B1

Description

Bicyklické aromatické aminokyseliny

R¹ atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzvlovou skupinu,

R² R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR⁸ , COOR¹⁰, SO2 R⁶ nebo SO2R¹⁰,

R³ H, Hal, OA, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, -NH-acyl, -O-acyl, CN,

NO2 , OR¹⁰, SR¹⁰, R² nebo CONHR¹⁰ ,

R⁴ H, =0, =S, Ci-6alkyl nebo acyl,

R⁵ NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny jsou popřípadě chráněny běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo jsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰, nebo znamená R⁶,

R⁷ , R⁸ na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku, nebo

R⁷ a R⁸ spolu dohromady vazbu, • * * * Λ Λ « A ·

X, Υ	na sobě nezávisle =N-, -Ν-, 0, S, -CH2- nebo =C-, přičemž alespoň jeden ze symbolů X a Y znamená =N-, -N-, 0 nebo S,
• W, ζ	na sobě nezávisle chybí nebo znamená 0, S, NR¹, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO₂NH, NHSO2,
<	nebo CA=CA',
R⁶	heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy s 1 až 4 a- tomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH nebo =0,
R⁹	H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacyl, Oacyl, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, S02Ar nebo SO3H,
R¹⁰	H, A, Ar nebo aralkylen se 7 až 14 atomy uhlíku,
R¹¹	H nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
A, Α'	na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu
«	nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo skupinou R⁹ jednou, dvakrát nebo
/ ·	třikrát substituovanou, přičemž jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry,
Ar	jednokruhový nebo dvoukruhový aromatický systém nesubstituovaný nebo skupinou A a/nebo R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný s žádným, s jedním se dvěma, se třemi nebo se čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,

• · • ·

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a m, n na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, a jejich fyziologicky vhodné soli.

«

Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou známy napří, klad ze světového patentového spisu WO 94/29273, WO 96/00730 a

WO 96/18602.

úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, obzvláště použitelné k výrobě léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti obzvlášť cenné farmakologické vlastnosti. Především jsou inhibitory integrinu, přičemž obzvláště brzdí vzájemné působení a_v-integrinových receptorů s ligandy. Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny podle vynálezu v případě integrinů α_νβ3 a α_νβδ. Zcela obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny podle vynálezu jakožto antagonisty adhezních receptorů pro vitronektinový receptor α_νβ3. Toto působení se může doložit například zkouškou, kterou popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990). B. Felding-Habermann a D.A. Cheresh , (Curr. Opin. Cell. Biol., 5, str. 864, 1993) popsal význam integrinů jakožto receptorů adheze pro různé jevy a původce i nemocí, zvláště se zřetelem na vitronektinový receptor α_νβ3.

Závislost vzniku angiogeneze vzájemným působením vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů popsal P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) .

Možnost inhibice vzájemného působení a tak navození apoptoze (programovaná smrt buněk) angiogenních vaskulárních buněk cyklickým peptidem popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery,

M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh • to

- 4 • to • to (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994).

Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu brání připoutávání živých buněk na odpovídající matricové proteiny a v souhlase s tím také připoutávání nádorových buněk na matricové proteiny, se může získat v testu adheze buněk, který se provádí podobně, jako popsal F. Mitjans a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).

P.C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) popsal a_v03 antagonisty k boji proti rakovině a k ošetřování nádory navozujících angiogenních nemocí.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou proto používat jako účinné látky léčiv zvláště pro ošetřování nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických onemocnění jakož také k potlačení angiogenéze.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandů, například fibrinogenu na fibrinogenové receptory (glykoprotein Ilb/IIIa) zabraňují jakožto GPIIb/IIIa-antagonisty šíření rakovinových buněk metastázami. Tato skutečnost je doložena následujícím pozorováním:

šíření nádorových buněk z lokálního nádoru do vaskulárního systému probíhá vytvářením mikroagregátů (mikrothrombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou ochranou v mikroagregátech zastíněny a nejsou rozpoznány buňkami imunitního systému.

Mikroagregáty se mohou usazovat na stěnách žil, čímž se usnadňuje další pronikání nádorových buněk do tkání. Jelikož je vytváření mikrothrombů zprostředkováno vázáním fibrinogenu na receptory fibrinogenu na aktivovaných krevních destič-

kách, mohou být GPIIa/IIIb-antagonisty považovány za účinné látky brzdící metastázy.

Sloučeniny obecného vzorce I brzdí vedle vytváření fibrinogenu, fibronektinu a Willebrandova faktoru na fibrinogenovém receptorů krevních destiček také vázání dalších adhesivních proteinů, jako jsou vitronektin, kollagen a laminin na odpovídající receptory na povrchu buněk různých typů. Brání zvláště vzniku trombů krevních destiček a mohou se proto používat k ošetřování thrombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů a arteriosklerózy.

Vlastnosti sloučenin se mohou také dokázat způsoby, popsanými v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdění vázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor se může doložit způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 381033.

Brzdicí působení na agregaci thropmbocytů se může doložit in vitro způsobem, který popsal Born (Nátuře 4832, str.927 až 929, 1962).

Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků použitelných jakožto inhibitory integrinu. Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, přičemž znamená R² kafr-10-sulfonylovou skupinu, pro výrobu farmaceutických prostředků k potírání patologických angiogenních nemocí, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou jakožto účinné složky léčiv používat v humánní a ve veterinární medicíně k profylaxi a/nebo k terapii nemocí, jako jsou thrombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína • 4

-6-.

pektoris, nádorová onemocnění, osteolytické nemoci, jako je osteoporóza, patologická angiogenní onemocnění, jako jsou záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopatie, makulární degenerace, myopie, okulární histoplasmóza, reumatická arthritis, osteoarthritis, rubeotický glaukom, vředovitá kolitis, Krohnova nemoc, atheroskleróza, lupénka, restenóza po angioplastii, virová infekce, bakteriální infekce, houbová infekce, akutní selhání ledvin a při hojení ran k podpoře procesu hojení .

Sloučeniny obecného vzorce I se moho jakožto antibakteriálnš působící látky používat při operacích v případě používání biologických materiálů, implantátů, katheteru nebo stimulátorů srdce. V tomto případě působí antiseptický, účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988) .

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí podle vynálezu spočívá v tom, že

a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo

kde R¹ , R³ , R⁴ , R⁵ , R⁷ , R⁸ , R¹¹ W, X, Y, Z, man nají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III R^z -L (III) kde R² má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo

c) se zmýdelfíuje ester obecného vzorce I, a/nebo

d) skupina R¹ a/nebo R⁵ se převádí na jinou skupinu R¹ a/nebo R⁵,a/nebo

e) se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v několika stereoizomérnich formách. Vynález zahrnuje všechny tato formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL- formy).

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými skupinami nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organizmu rychle štěpí na účinné sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Ac

BOC

CBZ

DCC1

DMF

DOPA

DPFN

EDC1

Et

Používané zkratky mají následující význam: acetyl terč.-butoxykarbonyl nebo Z benzyloxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid dimethylformamid (3,4-dihydroxyfenyl)alanin

3,5-dimethylpyrazol-l-formamidiniumnitrát

N-ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)karbodiimid ethyl • ·

Fmoc

HOBt

Me

Mtr

HONSu

OBn

OBut

Oct

OMe

OEt

Om

POA

TBTU

TFA

Trt

Z nebo CBZ

9-fluorenylmethoxykarbonyl

1-hydroxybenzotriazol methyl

4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl

N-hydroxysukcinimid benzylester terč.-butylester oktanoyl methylester ethylester ornithin fenoxyacetyl

0-(benzotriazol-l-yl)-N,Ν,Ν,Ν-tetramethyluroniumtetraf luorborát trifluoroctová kyselina trityl (trifenylmethyl) benzyloxykarbonyl

Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, například skupina symbolu A a A', jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, 2e jsou na sobě nezávislé.

V obecném vzorcích se alkylovou skupinou míní s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, iso-butylová, sek.-butylová, terč.-butylová, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-,

2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-lmethylpropylová, l-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2trimethylpropylová, heptylová, oktylová nonylová nebo decylová

Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, nebo 3-menthylová skupina. Cykloalkylovou skupi-

nou se míní zcela zvláště zbytek bicyklických terpenů, především skupina kafr-10-ylová.

Alkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová, dále také hexylenová, heptylenmová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Aralkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina alkylenfenylová například především skupina benzylová nebo fenethylová.

Cykloalkylenovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylenová, 1,2- nebo 1, 3-cyklobutylenová, 1,2- nebo 1,3cyklopentylenová, 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cyklohexylenová a dále skupina 1,2-, 1,3- nebo 1,4-cykloheptylenová.

Skupinou CO-A je alkanoylová nebo cykloalkanoylová skupina, s výhodou skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová nebo oktadekanoylová skupina.

Acylovou skupinou se míní acylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, která mál, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomů uhlíku s výhodou například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, trifluoracetylová nebo benzylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty skupiny alkylové, alkylenové, cykloalkylové, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové se uvádějí příkladně Hal, OA, NHA, NAA', CN, NO2, SA, SOA, SO2A, S02Ar a/nebo SO3H, zvláště například F, Cl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, nethylsulfonylová nebo fenylsulfonylová skupina.

Jakožto výhodné substituenty skupiny Ar a arylenové se u• A

AAA *A

AA· · *

A · A

- io .· ·:

A A A · A A AA

A A A A AAA AAA

A A

A A A A vádějí příkladně skupina A a/nebo Hal, OA, NHA, NAA', CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar a/nebo SOaH, zvláště například F, Cl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, aminoskupina, dimethylaminoskupina, methylthioskupina, skupina methylsulfinylová, nethylsulfonylová nebo feynsulfonylová skupina.

Ve skupině alkylové, alkylenové, cykloalkylová, cykloalkylenové, alkanoylové a cykloalkanoylové mohou být vždy jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry.

Ar-CO znamená aroylovou skupinu, s výhodou skupinu benzoylovou nebo naftoylovou.

Ar znamená nesubstituovanou s výhodou, jak shora uvedeno monosubstituovanou fenylovou skupinu, s výhodou skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, 0-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, 0-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-butylfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, 0-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, 0-, m- nebo p-bromfenylovou, 0-, m- nebo ρ-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-methylthiofenylovou, o-, m- nebo p-methylsulfinylfenylovou, o-, mnebo p-methylsulfonylfenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-methylaminofenylovou, o-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou,

2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methyl-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methyl-5-chlorfenylovou, 2-methyl-6-chlorfenylovou, 3-chlor-4-methylfenylovou, 3chlor-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-chlorfenylovou skupinu, skupinu 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methylfenylo• 9

99 • 9 9 9

9

999 9999 • 9 « • 9

9 9 9 ·9

99

9 9 ·

9 9 9 « ««9 999

9 • 9 9» vou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2methyl-3-bromfenylovou, 2-methyl-4-bromfenylovou, 2-methyl-5bromfenylovou, 2-methyl-6-bromfenylovou, 3-brom-4-methylfenylovou, 3-brom-5-methylfenylovou nebo 3-methyl-4-bromfenylovou skupinu, skupinu 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,5- nebo

3.4- dimethoxyfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterc.-butylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, p-jodfenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor3.5- dimethylfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, 2,5-difluor-4bromfenylovou, 2,4-dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou, 3-chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou, 2,4,6-triisopropylfenylovou, naftylovou, 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou, benzothiadiazol-5-ylovou nebo benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.

Dále znamená Ar s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo

5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo

4- pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5- , 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

- 12 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, Ί- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Arylen má stejný význam jako symbol Ar, přičemž je však další vazbou aromatického systému vázán na sousední skupinu.

Heterocykloarylen znamená s výhodou skupinu 1,2-, 2,3nebo 1,3-pyrrolidinylovou, 1,2-, 2,4-, 4,5- nebo 1,5-imidazolidinylovou, 1,2-, 2,3- nebo 1,3-pyrazolidinylovou, 2,3-, 3,44,5- nebo 2,5-oxazolidinylovou, 1,2-, 2,3-, 3,4-, nebo 1,4-isoxazolidinylovou, 2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-thiazolidinylovou,

2,3-, 3,4, 4,5- nebo 2,5-isothiazolidinylovou, 1,2-, 2,3-, 3,4, nebo 1,4-piperidinylovou, 1,4- nebo 1,2-piperazinylovou skupinu, dále s výhodou skupinu 1,2,3-tetrahydrotriazol-l,2nebo 1,4-ylovou, 1,2,4-tetrahydrotriazol-l,2- nebo -3,5-ylovou, 1,2- nebo 2,5-tetrahydrotetrazolylovou, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,4-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4- nebo -4,5-ylovou, 1,3,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,4-tetrahydrothiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 1,2,3thiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- nebo 1,5-ylovou, 2,3- nebo 3,4morfolinylovou, 2,3- 3,4- nebo 2,4-thiomorfolinylovou skupinu.

Symbol R⁶ znamená heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma kruhy, s výhodou znamená skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo

5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo

4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,

1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo • ·

-5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-,

4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenované.

Symbol R⁶ může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahvdro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan4- ylovou, tetrahydro-2- nebo 3-thienylovou, 2,3-dihydro-l-, 2-3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2, 5-dihydro-l-, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro1- , 2- nebo 4-imidazolylovou, 2, 3-dihydro-l-, -2-, 3-, 4- nebo

5- pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou,

1, 4-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,

3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo 4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-,

2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-,

-4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isochinolylovou skupinu.

• ·

Uvedené heterocyklické kruhy mohou mít také jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH nebo =0.

Symbol R⁶ zcela obzvláště s výhodou znamená skupinu lH-imidazolyl-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2-H-pyrazol-2-ylovou, lH-tetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou, 1-alkyl-l,5-dihydroimidazol-4-on2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin2-ylovou.

Symbol R¹¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ig, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného

vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
la) R¹	H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy	uhlíku,
R²	R¹⁰, CO-R¹⁰ , COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,
R³	H,
R⁴	H nebo =0,
R⁵	H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH,
W, Z	vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),
	NH, CONH nebo NHCO,
X	-NH-, 0 nebo -CH2-,
Y	NH nebo 0,
_R10	H, A nebo benzylovou skupinu,
R¹¹	H,
A	nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo vou s až 15 atomy uhlíku,	cykloalkylo-
m, n	vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2,

lb) R¹R²R³R⁴R⁵

W, Z

X

Y

R⁶

R¹⁰R¹¹A m, n lc) R¹R²R³R⁴R⁵

W, Z

X

Y

A

R10

R¹¹m, n

H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

H,

H nebo =0,

R⁶ vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),

NH, CONH nebo NHCO,

-NH-, 0 nebo -CH2-,

NH nebo 0, heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy s 1 až 4 atomy ze souboru atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH a =0,

H, A nebo benzylovou skupinu,

H, nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2,

H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

H,

H nebo =0,

H₂N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),

NH, CONH nebo NHCO,

-NH-, O nebo -CH2-,

NH nebo 0, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

H, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kafr-10ylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

H, vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2,

ld) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SOzR¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ R⁶ ,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),

NH, CONH nebo NHCO,

X -NH-, 0 nebo -CH2-,

Y NH nebo 0,

R⁶ heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy s 1 až 4 atomy ze souboru atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo s jedním, se dvěma nebo se třemi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, N0₂, =NH a =0,

R¹⁰ H, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kafr-10ylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹¹ Η,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2, le) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ R⁶ ,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),

NH, CONH nebo NHCO,

X -NH-, 0 nebo -CH2-,

Y NH nebo 0,

R⁶ skupinu lH-imidazolyl-2-ylovou, thiazol-2-ylovou, lH-benzimidazol-2-ylovou, 2-H-pyrazol-2-ylovou, 1Htetrazol-5-ylovou, 2-iminoimidazolidin-4-on-5-ylovou,

1-A-l,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2• · · ·

ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou,

R¹⁰ H, alkylovou skupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, kafr-10ylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,

R¹¹ H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2,

If) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ H₂N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),

NH, CONH nebo NHCO,

X -NH-, O nebo -CH2-,

Y NH nebo O,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2, lg) R¹ H nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R² R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰,

R³ H,

R⁴ H nebo =0,

R⁵ R⁶ ,

W, Z vždy na sobě nezávisle chybí nebo znamená C(=0),

NH, CONH nebo NHCO,

X -NH-, O nebo -CH2-,

Y NH nebo O,

R⁶ heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy s 1 až 4 atomy ze souboru atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo s jedním, se dvěma nebo se tře18

mi substituenty ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH₂, NO2, =NH a =0,

R¹⁰ Ar,

R¹¹ H,

A nesubstituovanou skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou s až 15 atomy uhlíku, m, n vždy na sobě nezávisle 0, 1 nebo 2.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R'-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R zna19

mená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširšim slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, terč.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové jako karbobenzoxyskupina (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

• · • · • · · · · · ·

Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid.

• ·

- 21 • «

Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 “C, za tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 °C.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat tak, že nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou zpravidla nové. Mohou se však připravovat o sobě známými způsoby.

Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu jako alkylsulfonyloxyskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí zpravidla zpravidla v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako jsou triethylamin, dimethylanilin, pyridin nebo chinolin.

Může být příznivá přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.

Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně -30 až 140 °C, zpra22 vidla -10 až 90 °C a zvláště přibližně 0 až přibližně 70 °C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1, 2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat tak, že se ester sloučeniny obecného vzorce I zmýdelní. účelně se to provádí solvolýzou nebo hydrogenolýzou, jak shora uvedeno, například použitím hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve směsi dioxanu a vody při teplotě 0 až 60 ⁸C, s výhodou 10 až 40 °C.

Dále je možné převádět skupinu symbolu R¹ a/nebo R⁵ na jinou skupinu symbolu R¹ a/nebo R⁵. Obzvláště se může karboxylová kyselina převádět na ester karboxylové kyseliny.

Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.

Kromě toho je možné běžnou skupinu, chránící aminoskupi• · • · · nu, nahrazovat atomem vodíku, přičemž se chránící skupina, jak shora uvedeno, odštěpuje solvolyticky nebo hydrogenolyticky nebo se běžná skupina, chránící aminoskupinu, uvolňuje solvolýzou nebo hydrogenolýzou.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsirová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou mohou převádět na své fysiologicky vhodné soli kovové nebo amoniové. Jakožto soli přicházejí v úvahu zvláště soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethylamoniové, diisoproipylamoniové, monoethanolamoniové, diethanolamoniové, nebo diisopropylamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové, dibenzylethylendiamoniové, dále napřík- 24 ·· ··

I · · · » · · · ·· · · · · lad soli s argininem nebo s lysinem.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitril například v objemovém poměru 82 ; 15 : 3.

Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto • · • ·

léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šfávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chufové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat jakožto integrinové inhibitory v boji proti nemocem, jako jsou zvláště patologická angiogenní onemocnění, thrombosy, srdeční infarkt, koronární onemocnění

srdce, arteriosklerosa, nádory, záněty a infekce.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky vhodné soli, kde znamená R² kafr-10-ylovou skupinu k boji proti patologickým angiogenním nemocem, nádorům, osteoporóze, zánětům a infekci.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.

Vynález objasňuji, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H) ⁺ · · 4 · 4 • 4 • 4 44 «4 * 4 4 • · ··

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Za tlaku okolí se po dobu Šesti hodin hydrogenuje v přítomnosti 1 g Raneyova-niklu roztok 12 g B0C-3-nitro-L-tyrosinbenzylesteru (1). Katalyzátor se oddělí a po obvyklém zpracování se získá 11,7 g B0C-3-amino-L-tyrosinbenzylesteru (2), FAB 387.

Roztok 9,3 g 2, 2,36 g maleinanhydridu a 3,3 ml triethylaminu ve 150 ml dimethylformamidu se zahřeje na teplotu 80 °C a míchá se dalších 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podobí chomatogafii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methamol 20:1 až 10:1. Získá se 5,1 g benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxyamido- 3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny, jako směsi diastereomerů (3), FAB 485.

Roztok 1 g 3 a 0,79 g 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu ve 20 ml dimethylformamidu se nechá reagovat ε 1 g Z-guanidinu a 1,75 ml ethyldiisopropylaminu a míchá se dvanáct hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému toluol/methanol 10:1) 0,2 g benzylesteru (2S)-2- terč.-butylo-xykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoethyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny (4 ) , FAB 660.

Za tlaku okolí a při teplotě místnosti se hydrogenuje v přítomnosti 100 mg palladia (10% na aktivním uhlí) roztok 200 mg 4 a 3 ml systému voda/3 ml dioxanu. Hodnota pH se udržuje 4 až 5 přidáváním IN kyseliny chlorovodíkové. Katalyzátor a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí jednu hodinu preparativní chromatografií HPLC (RP-18, za použití jako eluč• 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 «9 9 # 9 · 9 9 • 9 9«· · 9 • 99 9999 ·· 99 99 99 ního činidla gradientu acetonitril/voda + 0,3 % TFA 1:80 až 99:1) a získá se 40 mg trifluoracetátu (2S)-2-terc.-butyloxy-karboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino-2-oxoethyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny (5), FAB 660.

Příklad 2

V prostředí chránícího plynu se nechá reagovat roztok 6 g Z-L-DOPA-ethylesteru (6), 25 ml ethanolu a 25 ml vody s 2,3 g uhličitanu draselného. Rekční směs se zahřeje na teplotu 60 °C, přidá se 4,5 ml epibromhydrinu a zahřeje se na teplotu 90 °C. Reakční směs se míchá dvě hodiny, zpracuje se obvyklým způsobem a surový produkt se čistí na silikagelu. Získá se 5,6 g směsi (8) polohově isomerních diastereomerních párů, které se nedají oddělit:

ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3-(3R,3S)-hydroxy-methyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (7a) a ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-(2R,2S)-hydroxy-methyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (7b), FAB 416 .

Smíchá se routok 2 g 8 ve 30 ml pyridinu při teplotě 0 °C s 0,413 ml methansulfonylchloridu, míchá se po dobu dvou hodin a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 2,2 g ethylesteru (2S)-2-benzyloxykarboxamido-2-(2/3-methylsulfonyloxýmet-hyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (9), FAB 494.

Při teplotě 75 °C se dvanáct hodin míchá roztok 1,6 g 9,

1,6 g natriumazidu a 30 ml dimethylformamidu. Po obvyklém zpracování se získá ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3(2/3-azidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (10), FAB 441.

Smíchá se roztok 1,25 g 10 a 25 ml methanolu se 3,4 ml IN roztoku sodného louhu a směs se míchá dvanáct hodin hodin při teplotě místnosti. Zpracuje se obvyklým způsobem a získá ·· ·« ·· • · » · · · · * · · • ···· ···· • · · · · ·· 19 1 19 9

1119 1 1

1119 19 11 ·· *· se 1,3 g (2S)-2- benzyloxykarboxamido-3-(2/3-azidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (11), FAB 413.

Do roztoku 1,3 g li ve 40 ml pyridinu a 20 ml vody se zavádí při teplotě místnosti sirovodík po dobu 30 minut a směs se nechá stát dvanáct hodin. Po odstranění rozpouštědla se získá 1,5 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-aminomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (12), FAB 387.

Roztok 0,3 g 12, 0,23 g DPFN a 0,22 ml triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu se míchá dvanáct hodin při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se získá preparativní chromatograf ií HPLC (za obdobných podmínek jako podle příkladu 1 při čištění 5) oddělení 2-guanidinomethylových sloučenin od

3-guanidinomethylových sloučenin. Výtěžek 80 mg (2S)-2-benzyl-oxykarboxamido-3-(2-(2R,S)-guanidinomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (13), FAB 429.

Příklad 3

Roztok 0,95 g BOC-glycinu a 0,96 g karbonyldiimidazolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se míchá dvě hodiny. Přidá se 0,7 g 12 a míchá se dalších dvanácti hodin. Po obvyklém zpracování se získá 0,66 g (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2/3-terc.-bu-tyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl )pr'opionové kyseliny (14), FAB 544.

Nechá se reagovat 0,15 g (14) v 5 ml dichlormethanu s 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se osm hodin. Po odstranění rozpouštědla se přidá postupně 10 ml dimethylformamidu, 80 mg DPFN a 70 pl triethylaminu. Směs se ohřeje na teplotu 80 °C a míchá se dvanáct hodin.

čištění a izolování 2/3 isomerů se provede preparativní chromatografii HPLC jako podle příkladu 1. Získá se 42 mg (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4·· ··

·· ·» • · · · · · • · · ·· · • · · · · * • · · · • ····

-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (15), FAB 486.

Příklad 4

Roztokem 0,45 g 14 v 10 ml dioxanu a 5 ml vody se nechá v přítomnosti 0,2 g palladia (10% na uhlí) probublávat dvě hodiny vodík. Po odstraněni katalyzátoru a obvyklém zpracování se získá 0,28 g (2S)-2-amino-3-(2/3-terc.-butyloxykarboxamido-acetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (16 ) , FAB 410.

Do roztoku 0,28 g 16 v 5 ml acetonitrilu se přidá 430 μΐ Ν,Ο-bis-(trimethylsilyl)trifluoracetamidu (BSTFA), načež se směs vaří tři hodiny pod zpětným chladičem. Přidá se 66 μΐ pyridinu a 0,188 g chloridu R-kafr-10-sulfonové kyseliny a míchá se tři hodiny při teplotě 70 °C. Po obvyklém zpracování se získá 0,26 g (2S)-2-(R)-kafrsulfonamidoamido-3-(2/3-terc.-bu-tyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (17), FAB 624.

Obdobně jako při přípravě (15) se získá po odštěpení BOC-skupiny a guanylaci z 0,25 g 17 58 mg (2S)-2-(R)-kafrsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l,4-benzodioxan-6-yl)propionové kyseliny (18), FAB 566.

Obdobně se získá reakcí 16 s butylsulfonylchloridem (2S)-2-butylsulfonamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina se 4-tolylsulfonylchloridem (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina s benzylsulfonylchloridem

(2S)-2-benzylsulfonamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina s fenylsulfonylchloridem (2S) — 2—fenylsulfonamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina se 2-naftylsulfonylchloridem (2S) — 2—(2-naftylsulfonamido)-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina s cyklohexylsulfonylchloridem (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-(2/3-terc.butyloxykarboxamidoacetamidomethyl-1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina

Odštěpením BOC-skupiny a guanylací se získá (2S)-2-butylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl-l, 4benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-fenylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(2-guanidinoacetamidomethyl1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina

Příklad 5

Roztok 0,3 g (3) a 0,248 g 2-aminobenzimidazolu (A) v 10 ml dimethylformamidu se smísí s 0,26 g TBTU, 26 mg HOBT a 0,34 ml N-methylmorfolinu a míchá se dvanáct hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování se získá 0,14 g benzylesteru (2S)-(2-terc.-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoly 1 )karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny (19).

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá hydrogenací 19 60 mg (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)-propionové kyseliny (22), FAB 510.

Obdobně se získá reakcí 3 s 2-aminoimidazolem (B) benzylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2— [ N— (2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6yl}propionové kyseliny (20) a následným štěpením benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imid -azolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina (23), FAB 460, a se 2-aminomethylbenzimidazolem (C) benzylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)methylkarbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin3-on-6-ylJpropionové kyseliny (21), a následně štěpením benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benz-imidazolyl)methylkarbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina (24), FAB 524.

• 4 • · · • · ·

Příklad 6

Nechá se reagovat roztok 2 g 3 s 50 ml dichlormethanu s 5 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se získají 2 g benzylesteru (2S)-amino-3-{3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-vljpropionové kyseliny. Trifluoracetát (25 ) FAB 385.

Do roztoku 1 g 25 a 0,3 ml triethylaminu ve 25 ml acetonitrilu se přidá 1,2 ml BSTFA a směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Při teplotě 40 °C se přidá 0,19 ml pyridinu a 0,55 g chloridu (R)-kafr-10-sulfonové kyseliny a míchá se 12 hodin při teplotě 70 °C. Po obvyklém zpracování se získá 0,41 g benzylesteru (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-karboxymet.hyl-2H-l, 4-benzoxazin-3-on-6-yl jpropionové kyseliny (26). FAB 599 .

Obdobně se získá reakcí 25 s butylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny se 4-tolylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s benzylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s fenylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny • · • · s 2-naftylsulfonylchloridem benzylester (2S )-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny a s cyklohexylsulfonylchloridem benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny.

Obdobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 26 s A benzylester (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihvdro-2-[N(2-benzimidazolylkarbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (27), FAB 714, s B benzylester (2S )-2-Γ(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N(2-imidazolylkarbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on6-yljpropionové kyseliny (29).

Štěpením benzylesteru hydrogenací se získá z 27 (2S)-2—[(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (28), FAB 624, a z 29 (2S)—2-E(R)-kafrsulfonamido]-3-{3,4-dihydro-2-[N— (2-benzimidazolylmethyl )karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}~ propionová kyselina (30). FAB 638.

Podobně se získá reakcí:

benzylesteru (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N- ( 2benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2imidazolyl)karbamoyImethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on6-ylJpropionové kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolyl)karbamoylmethylJ-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-(4-tolylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2• · benzimidazolylmethyl) karbamoylmethyl]-2H-1, 4-benzoxazin-3-on6-yljpropionové kyseliny, z benzvlesteru (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s B benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido) — 3 — {3,4-dihydro-2-[N-(2imidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-benzylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on6-yl}propionové kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on6-ylJpropionové kyseliny, • · · • · z benzylesteru (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)— 3—{3,4-dihydro-2[N-(2-benzimidazolyl)karbamoyImethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on6-yl}propionové kyseliny s B benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny s C benzylester (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3, 4-dihydro-2[N-(2-benzimidazolyImethyl)karbamoyImethyl]-2H-l, 4-benzoxazin3-on-6-yljpropionové kyseliny, z benzylesteru (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2karboxymethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl)propionové kyseliny s A benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on6-ylJpropionové kyseliny, s B benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2[N-(2-imidazolyl)karbamoyImethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6yl}propionové kyseliny, s C benzylester (2S)-2-cyklohexylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2[N-(2-benzimidazolyImethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-yl}propionové kyseliny.

Obdobně se získají odštěpením benzylesteru hydrogenaci • · • · • · ·

- 38 následující sloučeniny:

(2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoly 1)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl} propionová kyselina, ( 2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina , ( 2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoly 1 )methylkarbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, ( 2S)-2-(4-tolylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, (2S)-2~(4-tolylsulfonamido)— 3—{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl )karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S) — 2—(4-tolylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoly lmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina , (2S)-2-benzylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, • · • · (2S)-2-fenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina, (2S)-2-fenylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethylJ-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina , ( 2S)-2-fenylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethylJ-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1}propionová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionová kyselina, (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihvdro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina (2S)-2-(2-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazol ylme thy 1 )karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl )karbamoylmethylJ-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina, (2S)-2-cyklohexylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethylJ-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina.

• · • 9 99 99 ··

9 · · · ·

9999 9

Příklad 7

Odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu se získá:

z 19 benzylester (2S)-(-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin~3-on-6-yl}propionové kyseliny (31a), FAB 500, z 20 benzylester (2S)-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1}propionové kyseliny (31b), z 21 benzylester (2S)-2-amino-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (31c)

Smísí se roztok 0,13 g 31a v 15 ml dichlormethanu s 22 pl chloridu butylsulfonové kyseliny (D) a 71 μΐ triethylaminu a míchá se 30 hodin. Po obvyklém zpracování se surový produkt hydrogenuje podle příkladu 1. Získá se po vyčištění preparativní chromatografii HPLC 13 mg (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4 -benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny (32a), FAB 530.

Obdobně se získá reakcí D a následnou hydrogenací s 31b (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (32b) • Α ·Α AA AA • A AAAA A

A · A AA A • AA AA AA AA • AAAA A A a s 31c (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolylmethyl)karbamoylmethyl]-2H-l, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina (32c)

Příklad 8

Roztok 2,1 g 1, 3,7 g diesteru 2,4-dibromadipové kyseliny, 1,4 g uhličitanu draselného a 0,137 g 18-Krone-6 ve 100 ml toluenu se míchá dvě hodiny při teplotě 80 °C. Po obvyklém zpracování se získá 1,8 g benzylester (2S)-2-terc.-butyloxv-karboxamido-3-Γ 3-nitro-4-(1,4-bis-(ethoxykarbonyl)-4-brombu -tyloxy)fenyljpropionové kyseliny (34) v podobě bezbarvého sirupu, FAB 696.

Roztok 1,5 g 34 a 0,7 g natriumazidu v 60 ml dimethylformamidu se míchá dvanáct hodin při teplotě 60° C. Po obvyklém zpracování se získá 1,3 g benzylesteru (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3-nitro-4-(1,4-bis-(ethoxykarbonyl)-4-azido-butyloxy)fenyljpropionové kyseliny (35), FAB 658.

V 50 ml methanolu se rozpustí 1,1 g 35, smísí se s 5,9 ml IN roztoku hydroxidu sodného a míchá se 5 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 0,85 g ( 2S )-2-terc .-butyloxykarbojxami-do-3-[3-nitro-4-(1,4-bis-karboxy1-4-azidobutyloxy)fenyl]pro -pionové kyseliny (36), FAB 512.

Roztok 0,5 g 36 v 10 ml dioxanu a 5 ml vody se hydrogenuje šest hodin v přítomnosti 0,1 palladia (10% na aktivním uhlí). Hodnota pH se udržuje pomocí IN kyseliny chlorovodíkové 4 až 6. Odstraněním rozpouštědla se získá 0,21 g (2S )-2-terc.- butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2, 3-amino-3-karboxylpro -pyl)-2H-(1,4-benzoxazin-3-on-6-yl]propionové kyseliny (37 ), FAB 456.

• ·

Surový produkt 37 (0,2 g) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, 2 ml ethanolu a 1 ml vody a guanyluje se 24 hodin s 0,354 g DPFM v přítomnosti 0,5 ml triethylaminu při teplotě 60 °C. Po obvyklém zpracování se získá 0,1 g (2S)-2-terc.-bu- tyloxykarboxamido-3-[3, 4-dihydro-2-(3-guanidino-3-karbonyl propyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl]propionové kyseliny (38), FAB 480.

Roztok 50 mg 38 (trifluoracetát) ve 2 ml dimethylformamidu se smísí s 32 mg 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu a 60 ul ethyldiisopropylaminu a míchá se 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 22 mg (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-[3-(2-imino-4-oxoimidazolidin-5-yl)propyl]-2H-1,4 -benzoxazin-3-on-6-yl]propionové kyseliny (39).

Příklad 9

Roztok benzylesteru (2S)-2-butylsulfonamido-3-{3-hydro-xymethyl-1,4-benzodioxan-6-yljpropionové kyseliny v dimethylformamidu se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím terc.butylesteru kyseliny bromoctové a s hydridem sodným. Směs se míchá dvě hodiny a po obvyklém zpracování se získá benzylester

2-butylsulfonamido-3-(2-terc-butoxykarbonylmethoxymethyl-2,3 -dihyrobenzo[1,4]dioxin-6-yl}propionové kyseliny.

Obdobně se získá po následném odětěpení BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou, reakcí s 2-aminobenzimidazolem a štěpením benzylesteru hyderogenací (2S)-2-butylsulfonamido-3-{2-[(lH-imidazol-2-ylkarbamoyl)methoxymethyl] - 2,3-dihydrobenzo -[1,4]dioxin-6-yl}propionové kyseliny.

Obdobně se získá 2-(4-tolylsulfonamido-3-{2-[(lH-imidazol- 2-ylkarbamoyl)methoxymethyl]-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6 yl}propionová kyselina.

·* * · · · • · « ·

Φ · • Φ Φ Φ · · # « · φ « ·· » · « « Φ Φ ΦΦΦΦ φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ

Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ ®·

Příklad 10

Reakcí 25 s 2,2,2-trichlor-l,1-dimethylethylesterem chlormravenčí kyseliny a následným štěpením benzylesteru hydrogenací se získá (2S)-2-{[(2,2,2-trichlor-l,1-dimethyl)et-hyl]karboxamido}-3-(3, 4-dihydro-2-karboxymethyl-2H-l, 4-benzo-xazin-3-on-6-yl)propionová kyselina (40).

Obdobně poskytuje reakce 40 s A trifluoracetát (2S)—

2-{[(2,2,2-trichlor-l,1-dimethyl)ethyloxy]karboxamido}-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoyl)karbamoylmethyl-2H-l,4-benzoxa-zin-3-on-6-yl)propionové kyseliny, FAB 726.

Obdobně se získá (2S)-2-{[(neopentyloxy)ethyl]karboxamido}-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazoyl)karbamoylmethyl-2H-l,4 benzoxazin-3-on-6-yl)propionová kyselina, FAB 524.

Příklad 11

Reakcí B0C-3-amino-L-tyrosinethylesteru s 5-benzylesterem (2S)-brompentandikyseliny [získatelným reakcí gama-benzylesteru L-glutaminové kyseliny s dusitanem sodným a s bromidem draselným v kyselině sírové] a EDC1 v dichlormethanu při teplotě místnosti se získá po dvanáctihodinovém míchání a po obvyklém zpracování benzylester (4S)-4-brom-4-[5-((2S)-2-terc.-butylo-xykarbonylamino-2-ethoxykarbonylethyl)-2-hydroxyfenylkarbamo-yl]máselné kyseliny, FAB 608.

• ·· ♦· *» ·· »· ··*· ···· · ·» « • · · · ·· ···· • ······· ··· ··· • · »··· » · ······· ·· ·· ·· ··

Udržováním po dobu dvanácti hodin s DBU (diazabicykloundec-7-en) v toluenu na teplotě 100 °C se získá po obvyklém zpracování ethylester (2S)-3-[(2R)-2-(2-benzyloxykarbonylet-hyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-yl]-2-terc.-bu-toxykarbonylaminopropionové kyseliny, FAB 527. Hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí se získá ethylester (2S)-2-terc.-butoxykarbonylamino-3-[(2R)-2-(2-karboxyethyl)-3-oxo -3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]propionové kyseliny (41 ) , FAB 437.

Obdobně jako podle příkladu 5 se získá reakcí 41 s A ethylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethy1]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny (42) a s B ethylester (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2[N-(2-imidazolyl)karbamoylethyl] - ( 2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionové kyseliny (43), FAB 502.

Štěpením ethylesteru v případě 42 a 43 vodným roztokem hydroxidu sodného se získají sloučeniny (2S)-2-terč.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl )karbamoylethyl]-( 2R)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 524 a • ·

(2S)-2-terč.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylethyl] - (2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 474.

Obdobně se získá sloučenina (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyl)karbamoylethyl] — (2 S)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 474.

Příklad 12

Odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu se získají ze 42 a 43 následující sloučeniny:

ethylester (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl )karbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny (44) a ethylester (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1}propionové kyseliny (45), FAB 402.

Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí 44 s 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny a z toho štěpením esteru (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-benzimidazolyl)karbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin -3-on-6-yljpropionová kyselina, FAB 620.

Obdobně se získá reakcí 45 • · · s 3-chlor-6-methoxyfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyIkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzo-xazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s 1-naftylsulfonylchloridem ethylester (25)-2-( í-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyIkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionové kyseliny, s 2,3,5,6 -tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6 -tetramethylfenylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyIkarbamoylethyl] - (2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionové kyseliny, s (R)-kafr-10-sulfonylchloridem ethylester (25)-2-[ (R)-kafr-10-sulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2[N—(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropicncvé kyseliny, s butylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(butylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, s propylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-isopropoxykarboxanido-3-(3,4-dihydro-2-[N(2-imidazolyIkarbamoylethyl] - (2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionové kyseliny, s butylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-isobutoxykarboxanido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolyIkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· · · · · · s pentylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-neopentyloxykarboxanido-3-(3,4-dihydro-2[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6 -ylJpropionové kyseliny, s benzylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (23)-2-benzyloxykarboxanido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2 -imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, s benzylsulfonylchloridem ethylester (23)-2-benzylsulfonanido-3-(3,4-dihydro-2-[N-( 2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, s benzolsulfonylchloridem ethylester ( 2S)-2-benzolsulfonanido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, a štěpením esteru následující deriváty propionové kyseliny (23)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2[M-(2-imidazolylkarbamoylethyl3-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, FAB 578, (23)-2-(1-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl ]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina, FAB 564, (2S)-2-(2,3,5,6 -tetramethylfenylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin3-on-6-ylJpropionová kyselina, FAB 570, ( 2S)-2-[(R)-kafr-10-sulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoyl ethyl ]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 588, • · · · · ·

(2S ) -2-(butylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 494, ( 2S ) -2-isopropoxykarboxamido-3-( 3,4-dihydro-2-[N-(2-imídasolylkarbamoylethyl3 -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 460, ( 2S ) -2-isobutoxykarboxamido-3- ( 3,4-dihydro-2- [N- ( 2-imidazolylkarbamoylethyl3 -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina, FAB 474, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl3 -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 488, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl3 -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionová kyselina, FAB 508, (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl]-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-ylJpropionová kyselina, FAB 528, (2S)-2-benzolsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarbamoylethyl3 -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, FAB 514.

Obdobně se získá (2S)-2-(l,l-dimethyl-2,2,2-trichlor-ethyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-[N-(2-imidazolylkarb-amoylethyl3 -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, FAB 578.

Příklad 13

Ve 300 ml 2,5 n kyseliny sírové se rozpustí 25 g L-0m(N^d®^lťa-Z) se 37 g bromidu draselného a smísí se při tep• · lotě 0 °C ε 9,7 g natriumnitritu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 11 g (2S)-2-brom-4-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny v podobě oleje, El 330.

Následnou reakcí s BOC-3-amino-L-tyrosinethylesterem a EDC1 v dichlormethanu se po 12-hodinovém míchání při teplotě místnosti a po obvyklém zpracování a následující reakci produktu s DBU (diazabicykloundec-7-en) v toluenu při teplotě 100 °C získá ethylester (2S)-3-[(2R)-2-(3-benzyloxykarbonylamino-propyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl]-2-terc. -butoxykarbcnylaminopropionové kyseliny (46), FAB 556.

Hydrolysou esteru vodným roztokem hydroxidu sodného a následným odštěpením Z-skupiny hydrogenací (v přítomnosti palladia na uhlí) v systému dioxan/voda se získá (2S)-3-[(2R)-2-(3-aminopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-y1] -2 -terč.-butoxykarbonylaminopropionová kyselina, FAB 394.

Obdobně jako podle příkladu 3 se z ní získá reakcí s DPFN (2S)-3-[(2R)-2-(3-guanidinopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-yl]-2-terc.-butoxykarbonylaminopropionová kyselina, FAB 436.

Odštěpením BOC-skupiny trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu se získá ze 46 ethylester (2S)-2-amino-3-[(2R)-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-3-oxo-3,4-dihydro-2H-ben zo[l,4]oxazin-6-yl]propionové kyseliny (47), trifluoracetát, FAB 456.

• · ·· ··· ··· • · · · * • · ·· · · · ·

Obdobně jako podle příkladu 6 se získá reakcí 47 s 2,3,5,6 -tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)—3—{3,4— -dihydro-2-(3-benzylcxykarbonylaminoprofc>yl)-(2R)-2H-1,4-benzo-xazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, se 3-chlor-6-methoxyfenylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benz-oxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, s naftylsulfonylchloridem ethylester (2S)—2—(1-naftylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-y1}propionové kyseliny, s 2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonylchloridem ethylester (2S) — 2—(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzo-xazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s (R)-kafr-10-sulfonylchloridem ethylester (2S)-2-((R)-kafr-10-ylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, s butylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-(butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzy1-oxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, FAB 576, s propylesterem chlormraveněí kyseliny ethylester (2S)-2-isopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny, • · • · • · ·· ·· s isobutylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-iscbutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl) -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionové kyseliny, s pentylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2~

-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl) - (2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionové kyseliny, FAB 570, s benzylesterem chlormravenčí kyseliny ethylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionové kyseliny, s benzylsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-benzylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-(3-ben-zyloxykarbonylaminopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionové kyseliny, s benzolsulfonylchloridem ethylester (2S)-2-benzolsulfonanido-3-(3,4-dihydro-2-(3-benzyloxykarbonylaminopropyl ) -(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionové kyseliny,

Z uvedených esterů kyseliny propionové chráněných Z-skupinou se štěpením esteru a hydrogenací získají následující sloučeniny:

(2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-( 3-aminopropyl)-(2R)-2H-1, 4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionová kyselina, (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, • · • · (2S)-2-(1-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido) — 3—{3 ,4-dihydro-2( 3-aminopropyl) - ( 2R) -2.H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S )-2-((R)-kafr-10-ylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro~2~(3-aminopropyl )-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (23)-2-(butylsulfonamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)( 2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-propionová kyselina, ( 2S)-2-isopropoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)( 2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, ( 2S)-2-isobutoxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, ( 2S)-2-neopentyloxykarboxanido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina,

FAB 408, ( 2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonanido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)( 2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, ( 2S)-2-benzolsulfonanido-3-{3,4-dihydro-2-(3-aminopropyl)( 2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina.

Obdobně jako podle příkladu 3 se získají z uvedených propionových kyselin reakcí s DPFN následující sloučeniny:

( 2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}-pro• · • · pionová kyselina, (2S)-2-(3-chlor-6-methoxyfenylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(1-naftylsulfonamido)-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl )-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-(2,3,5,6-tetramethylfenylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-((R)-kafr-10-ylsulfonamido)-3-(3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-y1}propionová kyselina , (2S)-2-(butylsulfonamido-3-(3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, FAB 456, (2S ) -2-isopropoxykarboxamido-3-(3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-isobutoxykarboxanido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl )- ( 2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-neopentyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)-(2R)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-yljpropionová kyselina, FAB 450, (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl )-(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-benzylsulfonanido-3-{3,4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina, (2S)-2-benzolsulfonanido-3-{3, 4-dihydro-2-(3-guanidinopropyl)(2R)-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina.

Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků.

Příklad A: injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 31 dvakrát destilované vody nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: čípky

Roztaví se směs účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C: Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy,

1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem slisuje na tablety tak, že • · · · · ···· ·· ··

- 55 každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F: Dražé

Podobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, na které se o sobě známým způsobem nanese povlak ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragakantu a barviva.

Příklad G: Kapsle kg účinné látky obecného vzorce I se plní obvyklým způsobem do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I: Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Technická využitelnost

Bicyklické aromatické aminokyseliny vhodné jakožto GPIIb/IIaantagonisty a jako inhibitory a_v-integrinu pro výrobu farmaceutických prostředků k potírání například patologických angiogenních nemocí, thrombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R² R¹⁰, CO-R¹⁰, COOR⁶, COOR¹⁰, SO₂R^e nebo SO2R¹⁰,

P.³ H, Hal, OA, NHR¹⁰ , N(R¹⁰)₂, -NH-acyl, -O-acyl, CN,

NO2 , OR¹⁰ , SR¹⁰, R² nebo CONHR¹⁰,

R⁴ H, =0, = S, Ci-6alkyl nebo acyl,

R⁵ NH2, H2N-C(=NH) nebo H2N-C(=NH)-NH, přičemž primární aminoskupiny jsou popřípadě chráněny běžnou skupinou chránící aminoskupinu nebo jsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího R¹⁰ , CO-R¹⁰, COOR¹⁰ nebo SO2R¹⁰, nebo znamená R⁶,

R⁷, R⁸ na sobě nezávisle chybí nebo znamená atom vodíku, nebo

R⁷ a R⁸ spolu dohromady vazbu,

X, Y na sobě nezávisle =N-, -N-, O, S, -CH2- nebo =C-, přičemž alespoň jeden ze symbolů X a Y znamená • ♦ • · w, z

R⁶

R⁹

R^{1 0}

R¹¹

A, A'

Ar

Hal m, n =N-, -N-, O nebo S, na sobě nezávisle chybí nebo znamená O, S, NR¹ , C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2, nebo CA=CA', heterocyklus s jedním nebo se dvěma kruhy ε 1 až 4 atomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, -CO-A, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2 , =NH nebo =0,

H, Hal, OA, NHA, NAA', NHacyl, Oacyl, CN, NO2, SA,

SOA, SO2A, S0₂Ar nebo SO3H,

H, A, Ar nebo aralkylen se 7 až 14 atomy uhlíku,

H nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu s až 15 atomy uhlíku nesubstituovanou nebo skupinou R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovanou, přičemž jsou jedna, dvě nebo tři methylenové skupiny popřípadě nahrazeny atomem dusíku, kyslíku a/nebo síry, jednokruhový nebo dvoukruhový aromatický systém nesubstituovaný nebo skupinou A a/nebo R⁹ jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný s žádným, s jedním se dvěma, se třemi nebo se čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a na sobě nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4, • · a jejich fyziologicky vhodné soli.
2. Enantiomery nebo stereomery sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
3. Sloučeniny podle nároku 1, kterými jsou

a) (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinomethyl-l, 4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina,

b) (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-[3,4-dihydro-2-(2-guanidino-2-oxoethyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-on-6-ylIpropionová kyselina,

c) (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-(2-guanidinoacetamidomethyl1,4-benzodioxan-6-yl)propionová kyselina,

d) (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2imidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6-yl}propionová kyselina,

e) (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamido-3-{3,4-dihydro-2-[N-(2benzimidazolyl)karbamoylmethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-on-6yljpropionová kyselina,

f) (2S)-2-terc.-butyloxykarboxamído-3-{3,4-dihydro-2-[2-(2imino-4-oxoimidazolidin-5-yl)ethyl]-2H-l,4-benzoxazin-3-on6-ylIpropionová kyselina, a jejich fyziologicky vhodné soli.
4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich solí ,vyznačující se tím, že

a) se sloučenina obecného vzorce I uvolňuje ze svého funkčního • · • · derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem, nebo kde R¹ , R3 , R⁴ , R^{5 *} , R⁷ , R^{8 *} , R¹¹ W, X, Y, Z, m a n nají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

R² -L (III) kde R² má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo

c) se zmýdelňuje ester obecného vzorce I, a/nebo

d) skupina R¹ a/nebo R⁵ se převádí na jinou skupinu R¹ a/nebo R⁵ a/nebo

e) se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
5. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodná sůl spolu s alespoň jedním pevným, tekutým a/nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou uvádí na vhodnou dávkovači formu.

• ·
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 a/nebo jednu její fyziologicky vhodnou sůl.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto GPIIb/IIa-antagonisty k potírání thrombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce a arteriosklerózy.
8. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli jako inhibitory a_v-integrinu k potírání patologických angiogenních nemocí, thrombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
9. Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R² kafr-10ylovou skupinu podle nároku 1 a jejich fyziologicky vhodné soli jako inhibitory a_v-integrinu k potírání patologických angiogenních nemocí, thrombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí .
10. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí k výrobě léčiva.
11. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí jako inhibitory ctv-integrinu k výrobě léčiva.