CN1085205C

CN1085205C - 双环芳香氨基酸

Info

Publication number: CN1085205C
Application number: CN98803959A
Authority: CN
Inventors: B·迪芬巴赫; S·古德曼; J·迈尔兹; P·拉达茨; F·里普曼; M·维斯纳
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2002-05-22
Anticipated expiration: 2018-02-06
Also published as: ZA981178B; DE19705450A1; DE59805895D1; JP2001511789A; TR199901962T2; CA2280727C; NO993901D0; HUP0001138A2; SI0964856T1; ATE225776T1; ES2183332T3; PL335101A1; EP0964856B1; AU6620698A; CY2341B1; SK284646B6; NO993901L; CN1252064A; CZ297366B6; WO1998035949A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其生理学上可接的盐，其中X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹¹、m和n具有权利要求1所述的定义。所述化合物可以用作整合蛋白抑制剂，特别是用于预防和治疗循环系统疾病、血栓、梗塞、冠心病、动脉硬化、骨质疏松、由血管生成持续的或传播的病理症状及肿瘤治疗。

Description

双环芳香氨基酸

本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐

其中，R¹是氢、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，R²是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR⁶、COOR¹⁰、SO₂R⁶或SO₂R¹⁰，R³是氢、卤素、OA、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO₂、OR¹⁰、SR¹⁰、R²或CONHR¹⁰，R⁴是氢、＝O、＝S、C₁-C₆烷基或酰基，R⁵是NH₂、H₂N-C(＝NH)或H₂N-(C＝NH)-NH，其中一级氨基也可用常规氨基保护基团提供或可由R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰单、双或三取代，或R⁶，R⁷，R⁸各自独立是氢或不存在，R⁷和R⁸一起也可是单键，X，Y各自独立是＝N-、-N-、O、S、-CH₂-或＝C-，条件是至少X、Y的两个定义之一是＝N-、-N-、O或S，W，Z各自独立是O、S、NR¹、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO₂NH、NHSO₂或CA＝CA’，或是不存在，R⁶是具有1-4个N、O和/或S原子的单或双核杂环，且可以是未取代的，或由卤素、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH₂、NO₂、＝NH或＝O单、双或三取代，R⁹是氢、卤素、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ar或SO₃H，R¹⁰是氢、A、Ar或具有7-14个碳原子的芳烷基，R¹¹是氢或具有1-6个碳原子的烷基，A，A’各自独立是氢或未取代的或单-、双-或三-R⁹-取代的烷基或环烷基，各基团具有1-15个碳原子且其中一个、两个或三个亚甲基可由N、O和/或S取代，Ar是未取代的或单-、双-或三-A-和/或具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的R⁹-取代的单-或双-核芳环系统，卤素是氟、氯、溴或碘及m，n各自独立是0、1、2、3或4。

类似化合物在例如WO 94/29273\WO 96/00730和WO 96/18602中披露。

本发明的目的是发现具有宝贵性质的化合物，特别是发现可用于生产药物的化合物。

已发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药学性质且具有很好的耐受性。特别是，它们起整合蛋白(integrin)抑制剂的作用，尤其在α_v整合蛋白受体与配体间相互作用的抑制。所述化合物显示在整合蛋白α_vβ₃和α_vβ₅情况下的特殊活性。该化合物作为对玻连蛋白受体α_vβ₃的粘连受体拮抗剂是非常活泼的。此种作用可以证实，例如，通过J.W.Smith等在J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所述的方法、B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell.Biol.5，864(1993)中叙述证实，整合蛋白作为粘连受体，对于多种现象和病理学状态，尤其是与玻连蛋白受体α_vβ₃有关的现象和病理学状态有重要意义。

对于在血管整合蛋白和细胞外基质蛋白之间相互作用的血管生成的激发的依赖性可见P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science264，569-71(1994)中所述。

抑制此种相互作用，及进而激发血管发生的血管细胞编程性细胞死亡(细胞程序死亡)的可能性见P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中所述。

实验证明按照本发明的化合物也可防止活细胞对合适的基质蛋白的粘连，并且类似的，也可防止肿瘤细胞对基质蛋白的粘连，这可以由类似于F.Mitjans等在J.Cell Science 108，2825-2838(1995)中的方法的细胞粘连分析证实。

P.C.Brooks等在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中介绍α_vβ₃拮抗剂用于控制癌症和治疗肿瘤诱导的血管生成疾病。因而，按照本发明的式I化合物可以用作药剂，尤其是用于治疗肿瘤(oncoses)、骨质疏松和溶骨性疾病，以及用于抑制血管生成。

阻碍整合蛋白受体和配体相互作用例如，在血纤维蛋白原受体上的血纤维蛋白原(糖蛋白IIb/IIIa)的相互作用的式I化合物，如GP IIb/IIIa拮抗剂一样，阻止通过转移的肿瘤细胞的扩散。这可通过下述观察证明：肿瘤细胞从局部肿瘤扩散至血管系统由肿瘤细胞与血小板相互作用的小颗粒聚集体(微血栓)的生成而发生。肿瘤细胞通过在小颗粒聚集体中保护而屏蔽，并且不为免疫系统的细胞所识别。此种小颗粒聚集体能够连附于血管壁，进一步使肿瘤细胞进入组织变得容易。由于微血栓的生成是由血纤维蛋白原连接于活化的血小板上的血纤维蛋白原介导的，GP IIa/IIIb拮抗剂可以认作是有效的肿瘤转移抑制剂。

式I化合物不仅抑制血纤维蛋白原、纤连蛋白和Willebrand因子对血小板纤维蛋白原受体的结合，也抑制其它贴附蛋白如玻连蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白对在各种类型的细胞表面上相应的受体的贴附。尤其是，它们防止血小板血栓的发展，并因而可用于治疗血栓生成、中风、心肌梗塞、炎症及动脉硬化。

所述化合物的性质也可由在EP-A1 0 462 960所述的方法证明。血纤维蛋白原与血纤维蛋白原受体结合的抑制可由EP-A1 0 381 033所述的方法证实。

血小板聚集抑制作用可由Bom(Nature 4832，927-929，1962)的方法在体外证明。

类似地，本发明涉及按照权利要求1的式I化合物和/或其生理学可接受的盐，其可用于生产用作整合蛋白抑制剂的药物。本发明特别涉及按照权利要求1的式I化合物和/或其可接受的盐，其可用于生产控制病理学血管生成疾病、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染的药物，其中R²是樟脑-10-磺酰基。

式I化合物可用作人和兽医的药用试剂，用于预防和/或治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、肿瘤、溶骨性疾病如骨质疏松、病理性血管生成疾病例如炎症、眼科学疾病、糖尿病性视网膜病、斑点变性、轴性近视、眼的网状内皮细胞真菌病、类风湿性关节炎、骨关节炎、rubeotic青光眼、溃疡性结肠炎、Crohn’s病、动脉粥样硬化、牛皮癣、血管成型术后的再狭窄、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰竭及在伤口愈合中促进愈合。

式I化合物可用作具有抗微生物活性的物质，用于使用生物材料、移植物、导管或心脏起搏器的手术中。在此种情况下，该物质具有抗微生物的作用。抗微生物的活性可以通过P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中所述的方法证明。

本发明还涉及制备按照权利要求1的式I化合物及其盐的方法，其特征在于a)式I化合物是由其一个官能基衍生物经溶剂分解或氢解剂处理而释出的，或b)式II化合物与式III化合物反应，所述式II化合物为：其中，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹¹、W、X、Y、Z、m和n具有权利要求1所述的定义，所述式III化合物为：

R²-L III其中，R²具有权利要求1所述的定义，及L是氯、溴、碘、羟基或活性酯化的羟基，或c)式I化合物的酯水解，或d)基团R¹和/或R⁵转变成另一基团R¹和/或R⁵，和/或e)式I的碱性或酸性化合物经酸或碱处理转变成它的一种盐。

式I化合物具有至少一个手性中心，因而可以存在多个立体异构体形式。所有这些形式(例如D和L型)及其混合物(例如DL型)均包括在式I中。按照本发明的化合物也包括称作前体药物的衍生物，即指式I化合物已由例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰并迅速在体内离解成按照本发明的活性化合物。

先前及此后提及的缩略语表示为：Ac 乙酰基BOC 叔丁氧基羰基CBZ或Z 苄氧基羰基DCCI 二环己基碳二亚胺DMF 二甲基甲酰胺DOPA (3，4-二氢苯基)丙氨酸DPFN 3，5-二甲基吡唑-1-甲咪鎓硝酸盐EDCI N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺Et 乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羟基苯并三唑Me 甲基Mtr 4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基HONSu N-羟基琥珀酰亚胺OBn 苄基酯OBut 叔丁基酯Oct 辛酰基OMe 甲酯OEt 乙酯Om 2，5-二氨基戊酸POA 苯氧基乙酰基TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-糖醛酸(uronium)四氟硼酸盐TFA 三氟乙酸Trt 三苯甲基(三苯基甲基)Z或CBZ 苄氧基羰基

所有基团均可不只一次出现，例如A和A’可以相同或不同，即指它们是各自独立的，并用于整个发明中。

在上述分子式中，烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、还有戊基、1-、2-、或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-、或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。

环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或3-基。特别是，环烷基是双环萜的基团，及樟脑-10-基是特别优选的。

亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、还有亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。芳烷基优选苯基烷基，及例如，优选苄基或苯乙基。

亚环烷基优选亚环丙基、1，2-或1，3-亚环丁基、1，2-或1，3-亚环戊基、1，2-、1，3-或1，4-亚环己基、还有1，2-、1，3-或1，4-亚环庚基。

CO-A是链烷酰基或环烷酰基，并优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基或十八烷酰基。

酰基是C₁-C₇-酰基和具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子和优选，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基。

优选烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基、链烷酰基或环烷酰基的取代基为，例如，卤代、OA、NHA、NAA’、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ar和/或SO₃H，特别是，例如，F、Cl、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基或苯磺酰基。

优选Ar和亚芳基的取代基为，例如，A和/或卤代、OA、NHA、NAA’、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ar和/或SO₃H，特别是，例如，F、Cl、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲氨基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基或苯磺酰基。

在各个烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基、链烷酰基和环烷酰基基团中的一个、两个或三个亚甲基可以由N、O和/或S取代。

Ar-CO是芳酰基并优选是苯甲酰基或萘甲酰基。

Ar是未取代的或优选如所指定的单取代的苯基，特别优选苯基、邻、间或对甲苯基、邻、间或对乙苯基、邻、间或对丙苯基、邻、间或对异丙苯基、邻、间或对叔丁基苯基、邻、间或对氰基苯基、邻、间或对甲氧基苯基、邻、间或对乙氧基苯基、邻、间或对氟代苯基、邻、间或对溴代苯基、邻、间或对氯代苯基、邻、间或对甲硫基苯基、邻、间或对甲基亚硫酰基苯基、邻、间或对甲基磺酰基苯基、邻、间或对氨基苯基、邻、间或对甲氨基苯基、邻、间或对二甲氨基苯基、邻、间或对硝基苯基，另外，优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-，2-氯-5-甲基-，2-氯-6-甲基-，2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-，2-甲基-6-氯、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、2，5-二甲基苯基、对-碘代苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三异丙基苯基、奈基、1，3-苯并间二氧环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并噻二唑-5-基、或苯并噁二唑-5-基。

Ar进一步优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。

亚芳基具有如对Ar相同的定义，条件是源自芳香系统的另外的键连接于最近的邻接基团。

杂环烷基优选1，2-、2，3-或1，3-吡咯烷基，1，2-、2，4-、4，5-、或1，5-咪唑烷基、1，2-、2，3-或1，3-吡唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噁唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-异噁唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噻唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-异噻唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-哌啶基、1，4-或1，2-哌嗪基，进一步优选1，2，3-四氢三唑-1，2-或-1，4-基、1，2，4-四氢三唑-1，2-或3，5-基、1，2-或2，5-四氢四唑基、1，2，3-四氢噁二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氢噁二唑-2，3-、-3，4-或-4，5-基、1，3，4-四氢噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氢噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，3-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、2，3-或3，4-吗啉基、2，3-、3，4-或2，4-硫代吗啉基。

R⁶是单或双核杂环，优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，进一步优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基、2-、3-或4-4-H-硫代吡喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。

杂环基也可以是部分或全部氢化的。

R⁶也可以是，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。

所述杂环基也可以由卤代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH₂、NO₂、＝NH或＝O一次、两次或三次取代。

特别是R⁶为1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基咪唑啉-4-酮-5-基、1-烷基-1，5-二氢咪唑啉-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。

R¹¹是具有1-6个碳原子的烷基，优选氢。

类似的，本发明特别涉及式I的化合物，其中至少一个所述基团具有一个上述优选的定义。部分化合物的优选基团可由下述相应于式I的式Ia至式Ig表示，其中，未确定的基团具有式I所述的定义，但是，在Ia)中，R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、 CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是H₂N-C-(＝NH)或H₂N-C(＝NH)-NH，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

R¹⁰ 是^H、A或苄基，

R¹¹ 是H，

A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的环烷基，及

m，n各自独立是0、1或2，在Ib)中， R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是R⁶，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

R⁶ 是具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双核杂环，并

可以未取代或由卤代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、

COOA、CONH₂、NO₂、＝NH或＝O单-、双-或三取代，

R¹⁰ 是H、A或苄基，

R¹¹ 是H，

A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的环烷基，及

m，n各自独立是0、1或2，在Ic)中， R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是H₂N-C(＝NH)或H₂N-C(＝NH)-NH，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

A 是具有1-6碳原子的烷基，

R¹⁰ 是H、具有1-6碳原子的烷基，樟脑-10-基或苄基，

R¹¹ 是H，

m，n各自独立是0、1或2，在Id)中， R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是R⁶，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

R⁶ 是具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双核杂环，并

可以未取代或由卤代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、

COOA、CONH₂、NO₂、＝NH或＝O单-、双-或三取代，

R¹⁰ 是H、具有1-4碳原子的烷基，樟脑-10-基或苄基，

R¹¹ 是H，

A 是具有1-6碳原子的未取代的烷基，及

m，n各自独立是0、1或2，在Ie)中， R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是R⁶，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

R⁶ 是1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、

2H吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基咪唑啉-4-酮

(imidazolidin-4-on)-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑啉-4-酮

(imidazol-4-on)-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-

基，

R¹⁰ 是H、具有1-4碳原子的烷基，樟脑-10-基或苄基，

R¹¹ 是H，

A 是具有1-6碳原子的未取代的烷基，及

m，n各自独立是0、1或2，在If)中， R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是H₂N-C(＝NH)或H₂N-C(＝NH)-NH，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

R¹⁰ 是Ar，

R¹¹ 是H，

A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的环烷基，及

m，n各自独立是0、1或2，在Ig)中，R¹ 是氢或具有1-6个碳原子的烷基，

R² 是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰，

R³ 是氢，

R⁴ 是H或＝O，

R⁵ 是R⁶，

W，Z 各自独立为无取代基、C(＝O)、NH、CONH或

NHCO，

X 是-NH-、O或-CH₂-，

Y 是NH或O，

R⁶ 是具有1-4个N、O和/或S原子的单-或双核杂环，并

可以未取代或由卤代、A、-CO-A、OH、CN、COOH、

COOA、CONH₂、NO₂、＝NH或＝O单-、双-或三取代，

R¹⁰ 是Ar，

R¹¹ 是H，

A 是未取代的烷基或具有1-15碳原子的环烷基，及

m，n各自独立是0、1或2，

此外，式I化合物及其制备原料是由已知的方法，如文献中所述的方法(例如，在如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart的标准著作)，特别是在已知并适于所述反应的条件下进行的。为此目的使用本领域已知的各变量(在此没有详细说明)也是可能的。

如果需要，原料也可以直接生成，因而，其可以不经从反应混合物中分离，而直接再进行反应，以提供式I化合物。

式I化合物可以优选由通过使用溶剂分解或氢解试剂处理式I化合物的官能性衍生物之一而释放得到。

用于溶剂分解或氢解的优选原料是相应于式I的另外的化合物，但是，该化合物包括替代一个或多个游离氨基和/或羟基的相应保护的氨基和/或羟基，优选该化合物具有氨基保护基团团替代H原子键合于N原子，特别是具有R’-N基团替代NH基团，其中R’是氨基保护基团团，和/或具有羟基保护基团替代羟基上的H原子，例如相应于式I的化合物，但是，具有替代-COOH基团的-COOR”基团，其中，R”是羟基保护基团。

在原料分子中存在许多相同或不相同的保护的氨基和/或羟基也是可能的。如果存在的保护基团彼此不相同它们可在许多情况下选择性消除。

术语“氨基保护基团”一般已知并认作是适于在反应中保护(封闭)氨基并且在分子中进行所需化学反应后易于除去。尤其是此类典型的基团为未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团在所需反应(或序列反应)后除去，它们的性质和体积不是非常关键的；然而，优选其具有1-20，特别是1-8个碳原子。术语“酰基”可以在涉及本发明方法的较广的意义上解释。它包括衍生自下述的酰基基团：脂肪族、芳香脂肪族、芳香或杂环羧酸或磺酸，尤其是烷氧基羰基、芳氧基羰基及，特别是芳烷氧基羰基。此种酰基的实例是链烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯基乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“羰基苯甲酰氧基”)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，以及CBZ、FMOC、苄基和乙酰基。

根据所用的保护基团除去氨基保护基团，例如，用强酸，优选用TFA或高氯酸，也用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯或对甲苯磺酸。在另外的惰性溶剂存在下是可能的，但并不总是必须的。合适的或优选的惰性溶剂是有机的，例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，也有醇如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选使用过量的TFA而不加入其它溶剂，高氯酸是以乙酸和70％高氯酸以9∶1比率的混合物形式使用。解离的反应温度在约0℃和约50℃之间，优选在15-30℃之间(室温)。

BOC、Obut和Mtr基团可以除去，例如优选使用在二氯甲烷中的TFA或于15-30℃使用大约3-5N在二噁烷中的HCl，及可以于15-30℃使用大约5-50％在DMF中的二甲胺、二乙胺或哌啶除去FMOC基团。

可通过氢解(例如CBZ或苄基)除去的保护基团可以例如，在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，优选在碳载体上)的存在下用氢处理去除。在此情况下合适的溶剂是如上所指的，尤其是例如，醇如甲醇或乙醇或酰胺如DMF。一般来说，氢解是在温度约0和100℃之间，在约1和200巴之间，优选于20-30℃在1-10巴下进行。CBZ基团的氢解可满意的在例如在甲醇中的5-10％Pd/C或用甲酸胺(代替氢)在甲醇/DMF的Pd/C下，于20-30℃进行。

式I化合物可以优选由式II化合物与式III化合物反应得到。一般来说，式II和III原料化合物是新化合物。然而，它们可以通过已知的方法制得。

在式III化合物中，L优选为Cl、Br、I或活泼性修饰的OH基团如具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。通常，式II化合物在惰性溶剂中，在酸结合剂优选有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下反应。加入碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳氢酸盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的其它弱酸盐是有益的。反应的时间取决于应用的条件，为几分钟至14天，并且反应温度在约-30℃和140℃之间，一般在-10℃和90℃之间，特别是在约0℃和约70℃之间。

合适的惰性溶剂的实例是烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；甘油醚如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈，亚砜如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯、水或上述溶剂的混合物。

进一步水解式I酯是可能的。此优选经过上述溶剂分解或氢解进行，例如，于温度0-60℃之间，优选于10-40℃之间，使用NaOH或KOH在二噁烷/水中进行。

有可能进一步将R¹和/或R²基团转化成另一R¹和/或R⁵基团。特别是，可以将羧酸转化成羧酸酯。氰基经例如，与羟胺和随后的N-羟基脒在催化剂如Pd/C存在下与氢的反应转化成脒基。

有可能进一步经如上所述的由溶剂分解或氢解去除保护基团使氢置换常规氨基保护基团，或经溶剂分解或氢解释放由常规保护基团保护的氨基。

式I的碱可以用酸转化成相应的酸加成盐，例如经等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应并接着蒸发。特别适用于此反应的酸是提供生理学可接受的盐的酸。因而，使用无机酸是可能的，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如(正)磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳脂肪酸、芳香酸或杂环的一或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一和二磺酸、月桂基硫酸。使用与生理学不可接受的酸成的盐，例如苦味酸盐可以用于分离和/或纯化式I化合物。

另一方面，式I的酸可以与碱反应转化成其生理学可接受的金属或铵盐的一种。在此过程，合适的盐尤其是钠、钾、镁、钙和铵盐，也可以是取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐、一乙醇-、二乙醇-或二异丙醇铵盐、环己基、二环己基铵盐、二苄基乙二铵盐、此外，例如与精氨酸或赖氨酸成的盐。

式I化合物含有一个或多个手性中心，因而可以存在外消旋或旋光活性形式。所得外消旋体可以经已知的机械或化学方法拆分成对映体。优选非对映异构体由外消旋混合物经与旋光活性的拆分剂反应生成。合适的拆分剂的例子是旋光活性酸如D和L型酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。有利的对映体拆分也使用装填有旋光活性的拆分剂柱(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)；合适的流动相的实例是己烷/异丙醇/乙腈混合物，例如体积比82∶15∶3。

因此，使用已经为旋光活性的原料经上述方法得到旋光活性的式I化合物也是可能的。

本发明进一步涉及应用式I化合物和/或其生理学可接受的盐制备药用组合物，特别是经非化学的方法制备。为此目的，所述化合物可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或辅助物质，及如果需要，与一种或多种活性成分一起转化成合适的剂型。

本发明进一步涉及包含至少一种式I化合物和/或其一种生理学上可接受的盐的药用组合物。

这些组合物可以用作人用或兽用药物。合适的赋形剂为适于肠道(例如口服)、非肠道、局部给药或以吸入喷雾的给药形式的有机或无机物质，并且这些物质不与新化合物反应，例如水、植物油、苄基醇、亚烷基乙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。尤其是，用于口服的为片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂或滴剂，用于直肠给药的为栓剂，用于非肠道给药的为溶液剂，优选油性溶液或水溶液，也可以是悬浮液、乳液或植入剂，及用于局部给药的为膏剂、霜剂或粉末剂。所述新化合物也可为冻干的并可以使用所得的冻干物，例如用于生产注射产物。所述组合物可以是灭菌的和/或包含辅助物质如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或各种其它活性成分，例如一种或多种维生素。可以用于吸入喷雾给药的喷雾剂包含既可溶于也可悬浮于推进剂气体或推进剂气体混合物(例如CO₂或含氯氟烃)中的活性成分。在此种情况下，所述活性成分优选以微粒化的形式使用，并且一种或多种另外的生理学耐受的溶剂例如乙醇的存在是可能的。用于吸入的溶液可以使用常规的吸入器给药。

式I化合物及其生理学可接受的盐可以用作控制疾病的整合蛋白抑制剂，特别是用于病理性血管源性疾病、血栓、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、炎症及感染的治疗。

按照权利要求1的式I化合物和/或其可接受的盐优选用于控制病理性血管生成疾病、肿瘤、骨质疏松、炎症及感染，其中R²是樟脑-10-基。

在本文中，通常按类似于其它已知的和商业可得到的肽给服本发明的物质是可能的，尤其是类似于US-A 4 472 305中所述的化合物，优选剂量在约0.05和500mg之间，特别是每剂量单位在0.5和100mg之间。每日剂量优选在约0.01和2mg/kg体重之间。然而对于每个患者的特定剂量取决于许多因素，例如取决于所用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别，取决于饮食、给药时间及给药途径，取决于排泄率、药用物质的联合使用及适用于治疗的特定病症的严重程度。优选非肠道给药。

此前及此后所述的全部温度以℃表示。在下述实施例中“常规处理”指：如果需要，可以加入水，如果需要，根据最终产物的组成，pH调节至2和10之间，提取用乙酸乙酯或二氯甲烷进行，并分出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发并经硅胶柱层析纯化和/或结晶纯化。质谱(MS)：EI(电子撞击离子化)M⁺

FAB(快速原子轰击)(M+H)⁺

实施例1

于室温常压下，在1g阮尼镍存在下，对在200ml THF中的12gBOC-3-硝基-L-酪氨酸苄酯(“1”)溶液氢化6小时。除去催化剂，常规处理后得到11.7g BOC-3-氨基-L-酪氨酸苄酯(“2”)，FAB 387。将在150ml DMF中的9.3g“2”、2.36g马来酸酐和3.3ml三乙胺的溶液加热至80℃并搅拌12小时。除去溶剂，将残留物经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇20∶1-10∶1作洗脱剂。得到5.1g(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-丙酸苄酯，为非对映体混合物(“3”)，FAB 485。

将1g Z-胍和1.75ml乙基二异丙胺加至在20ml DMF中的1g“3”和0.79g2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物溶液中，于室温搅拌该混合物12小时。常规处理后所得物经硅胶层析(甲苯/甲醇10∶1)，得0.2g(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氢-2-(2-苄氧基羰基胍基-2-氧乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-丙酸苄酯(“4”)，FAB 660。

于室温常压下，在100mg钯(在10％活性碳上)存在下，对200mg“4”和3ml水/3ml二噁烷的溶液氢化。通过加入1N HCl以保持pH4-5。除去催化剂和溶剂。残留物经制备HPLC(RP-18，用乙腈/水+0.3％TFA，由1∶80-99∶1梯度洗脱1小时)纯化得到40mg(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氢-2-(2-胍基-2-氧乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)-丙酸(“5”)，三氟乙酸盐，FAB 660。

实施例2

在保护气体下，将2.3g碳酸钾加至在25ml乙醇和25ml水中的6g Z-L-DOPA乙酯(“6”)溶液。将该混合物加热至60℃，加入4.5ml环氧溴丙烷，将该混合物加热至90℃。搅拌2小时后，常规处理。粗产物经硅胶层析纯化得到5.6g成对的，不分离的位置异构对映体“8”的混合物：(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(3-(3R，3S)-羟基-甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸乙酯(“7a”)及(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(2-(2R，2S)-羟基-甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸乙酯(“7b”)，FAB 416。

于0℃，将0.413ml甲磺酰氯加至在30ml吡啶中的2g“8”的溶液中，搅拌2小时后，进行常规处理。得到2.2g(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(2/3-甲基磺酰氧基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸乙酯(“9”)，FAB494。

于75℃，将1.6g“9”、1.6g叠氮化钠和30ml DMF的溶液搅拌12小时。经常规处理后得到(2S)-2-苄基-氧基甲酰胺基-3-(2/3-叠氮甲基-1，4-苯丙二噁烷-6-基)丙酸乙酯(“10”)，FAB 441。

将3.4ml的1N氢氧化钠溶液加至1.25g“10”和25ml甲醇的溶液中，并于室温搅拌12小时。常规处理得到1.3g(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(2/3-叠氮甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸(“11”)，FAB 413。

于室温，将硫化氢通入1.3g“11”在40ml吡啶和20ml水的溶液中30分钟，放置12小时。除去溶剂得到1.5g(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(2/3-氨基-甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)-丙酸(“12”)，FAB 387。

于60℃，将在10ml DMF中的0.3g“12”、0.23g 3，5-二甲基吡唑-1-甲脒鎓(formamidinium)硝酸盐(DPEN)和0.22ml三乙胺的溶液搅拌12小时。用制备性HPLC(类似于实施例1纯化“5”的方法)常规处理，由3-胍甲基化合物得到分离的2-胍甲基化合物。得率：80mg(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(2-(2R，S)-胍甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“13”)，FAB 429。

实施例3

将在20ml THF中的0.95g BOC-甘氨酸和0.96g羰基二咪唑的溶液搅拌2小时。然后加入0.7g“12”，并将该混合物搅拌12小时。常规处理得到0.66g(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“14”)，FAB 544。

将0.5ml三氟乙酸加至在5ml二氯甲烷中的0.15g“14”的溶液中并搅拌8小时。除去溶剂后，加入10ml DMF，接着加入80mg DPFN和70μl三乙胺。将混合物加热至80℃并搅拌12小时。通过制备性HPLC按类似于实施例1的方法进行2/3异构体的纯化及分离。得到42mg(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(胍基乙酰胺基基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“15”)，FAB 486。

实施例4

在0.2g钯(10％在活性炭上)存在下，将氢通过在10ml二噁烷和5ml水中0.45g“14”的溶液2小时。除去催化剂并经常规处理得到0.28g(2S)-2-氨基-3-(2/3-叔丁氧甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“16”)，FAB 410。

将430μl N，O-双(三甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)加至在5ml乙腈中的0.28g“16”的溶液中，然后，于回流下将该混合物沸腾3小时。然后加入66μl吡啶和0.188g R-樟脑-10-磺酰氯，于70℃，将该混合物搅拌3小时。常规处理后，得到0.26g(2S)-2-(R)-樟脑磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“17”)，FAB 624。

由0.25g“17”中除去BOC基团，并以类似于制备“15”的方法胍基化，得到58mg(2S)-2-(R)-樟脑磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸(“18”)，FAB 566。

类似于“16”的反应，使用丁基磺酰氯得到(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

使用4-甲苯磺酰氯得到(2S)-2-(4-甲苯磺酰胺基)-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

使用苄基磺酰氯得到(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

使用苯基磺酰氯得到(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

使用2-萘基磺酰氯得到(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-(2/3-叔丁氧基甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

使用环己基磺酰氯得到(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-(2/3-叔丁氧甲酰胺基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

因而除去BOC基团并脒基化得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

(2S)-2-(4-甲苯磺酰胺基)-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸及

实施例5

将0.26g TBTU、26mg HOBT和0.34ml N-甲基吗啉加至在10mlDMF中的0.3g“3”和0.248g的2-氨基苯并咪唑(“A”)的溶液中，并于室温搅拌12小时。常规处理得到0.14g(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“19”)。按照类似于实施例1的方法，使“19”氢化得到60mg(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“22”)，FAB 510。

类似于“3”的反应，使用2-氨基咪唑(“B”)得到

(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“20”)及接着解离该苄酯得到

(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“23”)，FAB 640；

以及，使用2-氨基甲基苯并咪唑(“C”)得到

(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“21”)及接着解离该苄酯得到

(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“24”)，FAB524。

实施例6

将5ml TFA加至在50ml二氯甲烷中的2g“3”的溶液中，并于室温搅拌1小时。除去溶剂得到2g(2S)-氨基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯，三氟乙酸盐(“25”)，FAB 385。

将1.2ml BSTFA加至在25ml乙腈中的1g“25”和0.3ml三乙胺中，然后于回流下沸腾2小时。然后，于40℃，加入0.19ml吡啶和0.55g(R)-樟脑-10-磺酰氯，于70℃搅拌12小时。常规处理后得到0.41g(2S)-2-[(R)-樟脑磺酰胺基]-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯(“26”)，FAB 599。

类似于“25”的反应，使用丁基磺酰氯得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯；使用4-甲苯磺酰氯得到

(2S)-2-(4-甲苯磺酰胺基)-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯；使用苄基磺酰氯得到

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯；使用苯基磺酰氯得到

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯；使用2-萘基磺酰氯得到

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯及使用环己基磺酰氯得到

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯。

类似于实施例5进行“26”的反应，使用“A”得到

(2S)-2-[(R)-樟脑磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“27”)，FAB714。使用“B”得到

(2S)-2-[(R)-樟脑磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯及使用“C”得到

(2S)-2-[(R)-樟脑磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“29”)。

通过氢解解离苄酯，自“27”得到

(2S)-2-[(R)-樟脑磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“28”)，FAB 624及自“29”得到

(2S)-2-[(R)-樟脑磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“30”)，FAB638。

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧基-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯的类似的反应使用“A”得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“B”得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“C”得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯；

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯的类似的反应使用“A”得到

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“B”得到

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“C”得到

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯；

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯的类似的反应使用“A”得到

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“B”得到

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“C”得到

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯；

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯的类似的反应使用“A”得到

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“B”得到

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“C”得到

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯；

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯的类似的反应使用“A”得到

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“B”得到

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“C”得到

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯；

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-(3，4-二氢-2-羧甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸苄酯的类似的反应使用“A”得到

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“B”得到

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯，使用“C”得到

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯。

通过氢解上述苄酯的类似解离得到下述化合物：

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-(2-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

(2S)-2-环己基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；

实施例7

使用在二氯甲烷中TFA消去BOC基团，由“19”得到

(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“31a”)，FAB 500；由“20”得到

(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“31b”)及由“21”得到

(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸苄酯(“31c”)

将22μl丁基磺酰氯(“D”)和71μl三乙胺加至在15ml二氯甲烷中的0.13g的“31a”的溶液中，并搅拌30小时。粗产物经常规处理后按照类似于实施例1的方法氢化。经制备性HPLC纯化得到13mg(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“32a”)，FAB 530；“D”的类似反应并随后氢化，使用“31b”得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“32b”)使用“31c”得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基甲基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“32c”)

实施例8

于80℃，将在100ml甲苯中的2.1g“1”、3.7g的2，4-二溴代己二酸二乙酯、1.4g碳酸钾和0.137g的18-冠醚-6的溶液搅拌2小时。常规处理后得到1.8g无色糖浆的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3-硝基-4-(1，4-双(乙氧羰基)-4-溴代丁氧基)苯基]丙酸苄酯(“34”)，FAB 696。

于60℃，将在60ml DMF中的1.5g“34”和0.7g叠氮化钠的溶液搅拌12小时。常规处理得到1.3g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3-硝基-4-(1，4-双(乙氧羰基)-4-叠氮基丁氧基)苯基]丙酸苄酯(“35”)，FAB658。

将1.1g“35”溶于50ml甲醇中，并加入5.9ml的1N NaOH，搅拌5小时。常规处理得到0.85g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3-硝基-4-(1，4-双羧基-4-叠氮基丁氧基)苯基]丙酸(“36”)，FAB 512。

在0.1g钯(10％在活性炭上)存在下，将在10ml二噁烷和5ml水中的0.5g“36”的溶液氢化6小时。使用1N HCl保持pH在4-6之间。除去催化剂和溶剂，得到0.21g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氢-2-(3-氨基-3-羧丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“37”)，FAB 456。

将粗产品“37”(0.2g)溶于10ml DMF、2ml乙醇和1ml水中，于60℃，在0.5ml三乙胺存在下，使用0.354g DPFN脒基化24小时。常规处理得到0.1g的(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-[3，4-二氢-2-(3-胍基-3-羧丙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}-丙酸(“38”)，FAB 480。

将32mg的2-氯代-1-甲基吡啶鎓碘化物和60μl乙基二异丙胺加至在2ml DMF中的50mg“38”(三氟乙酸盐)的溶液中并搅拌12小时。常规处理得到22mg(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[3-(2-亚胺基-4-氧代咪唑啉-5-基)丙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“39”)。

实施例9

将等摩尔量的溴乙酸叔丁酯和氢化钠加至(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-(3-羟甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸苄酯的DMF溶液中。将该混合物搅拌2小时，常规处理得到2-丁基磺酰胺基-3-(2-叔丁氧羰基甲氧基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸苄酯。

类似地，接着使用TFA消去BOC基团，与2-氨基苯并咪唑反应，并通过氢解除去苄酯得到化合物(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{2-[(1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)甲氧基甲基]-1，4-苯并二噁烷-6-基}丙酸。

类似的得到2-(4-甲苯基磺酰胺基)-3-{2-[(1H-咪唑-2-基氨基甲酰基)甲氧基甲基]-1，4-苯并二噁烷-6-基}丙酸。

实施例10

使“25”与2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基氯代甲酸酯反应，接着经氢解进行苄酯的解离得到化合物(2S)-2-{[(2，2，2-三氯-1，1-二甲基)乙基]-甲酰胺基}-3-(3，4-二氢-2-羰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸(“40”)。

类似于实施例5，使“40”与“A”反应得到化合物(2S)-2-{[(2，2，2-三氯-1，1-二甲基)乙氧基]-甲酰胺基}-3-(3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，三氟乙酸盐，FAB726

类似的得到化合物(2S)-2-{[(新戊氧基)乙基]甲酰胺基}-3-(3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，FAB 524。

实施例11

使BOC-3-氨基-L-酪氨酸乙酯与(2S)-溴代戊二酸5-苄基酯[通过L-谷氨酸的γ-苄酯与NaNO₂和KBr在硫酸中反应得到]及在二氯甲烷中的5DCl，于室温反应，搅拌12小时后，并经常规处理后得到化合物(4S)-4-溴-4-[5-((2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧羰基乙基-2-羟基苯基氨基甲酰基)丁酸苄酯，FAB 608。

于100℃，加热在甲苯中的DBU(二氮杂双环十一碳-7-烯)12小时，常规处理后得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(2-苄氧基-羰乙基)-3-氧代3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯，FAB 524。用Pd/C氢解得到(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[(2R)-2-(2-羧乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸乙酯(“41”)，FAB 437。

类似于实施例5，“41”与“A”反应得到

(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“42”)，及与“B”反应得到

(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“43”)，FAB 502。

使用NaOH水溶液解离“42”与“43”的乙酯得到化合物

(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 524及

(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 474。

类似地，得到下述化合物

(2S)-2-叔丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 474。

实施例12

使用在二氯甲烷中的TFA由“42”和“43”中消除BOC基团，得到下述化合物

(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“44”)及

(2S)-2-氨基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯(“45”)，FAB 402。

类似于实施例6，“44”与2，3，5，6-四甲基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯及其酯的解离得到

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB620。

“45”与3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰氯的类似反应得到

(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与1-萘基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与2，3，5，6-四甲基苯基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与(R)-樟脑-10-磺酰氯反应得到

(2S)-2-[(R)-樟脑-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与丁基磺酰氯反应得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与氯代甲酸异丙酯反应得到

(2S)-2-异丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与氯代甲酸异丁酯反应得到

(2S)-2-异丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与氯代甲酸新戊酯反应得到

(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与氯代甲酸苄酯反应得到

(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与苄基磺酰氯反应得到

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，

及其酯解得到下述丙酸衍生物

(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB578；

(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 564；

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB570；

(2S)-2-[(R)-樟脑-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 588；

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 494；

(2S)-2-异丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 460；

(2S)-2-异丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 474；

(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 488；

(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 508；

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 528；

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 514。

类似地，得到化合物(2S)-2-(1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基甲酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基乙基]-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 578。

实施例13

于0℃，将25g L-Om(N^δ-Z)与37g溴化钾一起溶于300L的2.5N硫酸中，加入9.7g亚硝酸钠。允许该混合物温热至室温，然后搅拌12小时。常规处理得到11g油状的(2S)-2-溴-4-苄氧基羰基氨基丁酸，EI 330。

接着，与BOC-3-氨基-L-酪氨酸乙基酯及在二氯甲烷中的EDCl于室温反应，搅拌12小时后，常规处理并接着于100℃，使产物与在甲苯中的DBU(二氮杂双环十一碳-7-烯)反应得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯(“46”)，FAB 556。

使用氢氧化钠水溶液进行酯水解，接着通过在二噁烷/水中的氢(Pd/C)解，除去Z基团，得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(3-氨基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸，FAB394。

类似于实施例3，与DPFN反应得到化合物(2S)-3-[(2R)-2-(3-胍基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-叔丁氧基羰基氨基丙酸，FAB 436。

使用在二氯甲烷中的TFA，由“46”中消除BOC基团，得到化合物(2S)-2-氨基-3-[(2R)-2-(3-苄氧基羰基氨基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]丙酸乙酯(“47”)，三氟乙酸盐，FAB 456。

类似于实施例6，“47”与2，3，5，6-四甲基苯基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯与3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与1-萘基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与2，3，5，6-四甲基苯基磺酰氯反应得到

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与(R)-樟脑-10-磺酰氯反应得到

(2S)-2-[(R)-樟脑-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与丁基磺酰氯反应得到

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，FAB 576；与氯代甲酸异丙酯反应得到

(2S)-2-异丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与氯代甲酸异丁酯反应得到

(2S)-2-异丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与氯代甲酸新戊酯反应得到

(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，FAB 570；与氯代甲酸苄酯反应得到

(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与苄基磺酰氯反应得到

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯，与苯基磺酰氯反应得到

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-苄氧羰基氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸乙酯。

上述Z-保护的丙酸酯的酯解离和氢解得到下述化合物

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-[(R)-樟脑-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-异丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-异丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 408；

(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-(3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-氨基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸。

类似于实施例3，上述丙酸与DPFN反应得到下述化合物

(2S)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-(3-氯代-6-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-(1-萘基磺酰胺基)-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-[(R)-樟脑-10-磺酰胺基]-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-丁基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 456；

(2S)-2-异丙氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-异丁氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-新戊氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，FAB 450；

(2S)-2-苄氧基甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-苄基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸，

(2S)-2-苯基磺酰胺基-3-{3，4-二氢-2-(3-胍基丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基)丙酸。

下述实施例涉及药用组合物：

实施例A：小药囊

将在3L双蒸水中的100g式I活性物质和5g磷酸氢二钠的溶液，用2N盐酸调节至pH6.5，过滤灭菌，分散在小药瓶中，在无菌条件下冻干，并灭菌密封。每个小药瓶中含有5mg活性物质。

实施例B：栓剂

将20g式I活性物质与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，注入塑模中并放冷。每个栓剂含有20mg活性物质。

实施例C：溶液剂

由在940ml双蒸水中的1g式I活性物质、9.38g NaH₂PO₄.2H₂O、28.48g Na₂HPO₄.12H₂O和0.1g氯化benzalkonium制备溶液。调节pH至6.8，体积至1L，将该溶液放射灭菌。该溶液可用作滴眼液的形式。

实施例D：软膏剂

在无菌条件下，将500mg式I活性物质与99.5g凡士林混合。

实施例E：片剂

以常规方法，将1kg式I活性物质、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，每片含有10mg活性物质。

实施例F：包衣片

以类似于实施例E的方法压片，然后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料进行包衣。

实施例G：胶囊

以常规方法，将2kg式I活性物质装进硬明胶胶囊中，这样每粒胶囊含有20mg活性物质。

实施例H：安瓿

将在60L双蒸水中的1kg式I活性物质的溶液，通过过滤灭菌，分散进安瓿中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每个安瓶中含有10mg活性物质。

实施例I：吸入喷雾剂

将14g式I活性物质溶于10L等渗NaCl溶液中，将该溶液分散于可以从商业购得的带有泵机制的喷雾器具中。该溶液可以喷雾进入口或鼻内。一次喷雾(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims

1.式(I)化合物及其生理学上可接受的盐

其中，R¹是氢、具有1-6个碳原子的烷基或苄基，R²是R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR⁶、COOR¹⁰、SO₂R⁶或SO₂R¹⁰，R³是氢、卤素、OA、NHR¹⁰、N(R¹⁰)₂、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO₂、OR¹⁰、SR¹⁰、R²或CONHR¹⁰，R⁴是氢、＝O、＝S、C₁-C₆烷基或酰基，R⁵是NH₂、H₂N-C(＝NH)或H₂N-(C＝NH)-NH，其中一级氨基也可用常

规氨基保护基团提供或可由R¹⁰、CO-R¹⁰、COOR¹⁰或SO₂R¹⁰单、双

或三取代，或R⁶，R⁷，R⁸各自独立是氢或不存在，R⁷和R⁸一起也可是单键，X，Y各自独立是＝N-、-N-、O、S、-CH₂-或＝C-，条件是至少X、Y

的两个定义之一是＝N-、-N-、O或S，W，Z各自独立是O、S、NR¹、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、

NHC(＝S)、C(＝S)、SO₂NH、NHSO₂或CA＝CA′，或是不存在，R⁶是具有1-4个N、O和/或S原子的单或双核杂环，且可以是未取代

的，或由卤素、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH₂、

NO₂、＝NH或＝O单、双或三取代，R⁹是氢、卤素、OA、NHA、NAA′、NH酰基、O酰基、CN、NO₂、SA、SOA、SO₂A、SO₂Ar或SO₃H，R¹⁰是氢、A、Ar或具有7-14个碳原子的芳烷基，R¹¹是氢或具有1-6个碳原子的烷基，其中，酰基选自C₁-C₇酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基，A，A′各自独立是氢或未取代的或单-、双-或三-R⁹-取代的烷基或环烷基，各基团具有1-15个碳原子且其中一个、两个或三个亚甲基可由N、O和/或S取代，Ar是未取代的或单-、双-或三-A-和/或具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的R⁹-取代的单-或双-核芳环系统，卤素是氟、氯、溴或碘及m，n各自独立是0、1、2、3或4。

2.权利要求1的式I化合物的对映体或非对映异构体。

3.权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐a)(2S)-2-苄氧甲酰胺基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；b)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-[3，4-二氢-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基)丙酸；c)(2S)-2-苄氧甲酰胺基-3-(2-胍基乙酰胺基基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；d)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；e)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；f)(2S)-2-叔丁氧甲酰胺基-3-{3，4-二氢-2-[2-(2-亚氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并二噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。

4.权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于a)式I化合物是通过使用溶剂分解或氢解试剂处理其官能衍生物之一而释出的，或b)式II化合物与式III化合物反应，所述式II化合物为

其中，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R¹¹、W、X、Y、Z、m和n具有权利要求1所述的定义，所述式III化合物为：

R²-L III其中，R²具有权利要求1所述的定义，及L是氯、溴、碘、羟基或活性酯化的羟基，或c)式I的酯水解，或d)基团R¹和/或R⁵转变成另一基团R¹和/或R⁵，和/或e)式I的碱性或酸性化合物用酸或碱处理转变成它的一种盐。

5.药用组合物，其特征为含有至少一种权利要求1的式I化合物和/或其一种生理学上可接受的盐。

6.权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在生产药物中的用途。

7.权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐用于生产用作α_v整合蛋白抑制剂的药物。