JP4709740B2 - 二環式芳香族アミノ酸およびその中間体を調製する方法 - Google Patents

Description

本発明は、二環式芳香族アミノ酸およびその中間体を調製する方法に関する。

二環式芳香族アミノ酸は、インテグリンアンタゴニストの調製に適したテンプレートであることが判明している。

この種類の物質は、例えばＷＯ９４／２９２７３、ＷＯ９６／００７３０およびＷＯ９６／１８６０２から知られており、あるいはＷＯ９８／３５９４９から知られている。

これらの物質の典型的な代表物は、２種の立体中心を含み、したがって４種のジアステレオマー形態が生じる。最適化された全体的収率を有する、このような化合物に適した調製方法では、複雑なキラル精製が回避できるので、反応を立体選択的に実施することが特に重要である。

本発明は、化合物、特にＷＯ９８／３５９４９に記載の物質を調製する新規な方法を発見する目的を有する。

適切なチロシン誘導体との反応によりベンゾオキサジノン骨格の立体選択的な構築を促進して、ジアステレオマーとして純粋な生成物がもたらされる、反応性のヒドロキシグルタル酸の誘導体が、エナンチオマーとして純粋なグルタミン酸から調製され得ることを見出した。ＷＯ９８／３５９４９に記載の合成経路とは対照的に、本発明による方法は、実質上ラセミ化なしに行われ、クロマトグラフィーまたは結晶化によるジアステレオマー分割を回避することができる。

本発明は、式Ｉの化合物、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
Ｒ⁵は、第１級アミノ基が従来のアミノ保護基を備えてもよく、またはＲ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰もしくはＳＯ₂Ｒ¹⁰により一、二、もしくは三置換されていてもよい、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ、あるいはＲ⁶を表し、
Ｘは、存在しないか、またはＮＨを表し、
Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＰｈまたはＳＯ₃Ｈを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換され、かつ１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、非置換か、あるいはＡおよび／またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
Ｐｈは、非置換か、あるいはＡにより一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、式ＩＩの化合物
Ｒ⁷−Ｌ ＩＩ
［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、

［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
ｂ）次いで、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
Ｒ⁸−Ｌ ＩＶ
［式中、
Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
と反応させて、式Ｖの化合物を得、

［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表す］
ｃ）次いで、式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＰｈまたはＳＯ₃Ｈを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換され、かつ、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、非置換か、あるいはＡおよび／またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
Ｐｈは、非置換か、あるいはＡにより一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＰｈまたはＳＯ₃Ｈを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換され、かつ、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、非置換か、あるいはＡおよび／またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
Ｐｈは、非置換か、あるいはＡにより一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
ｄ）次いで、式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩの化合物に変換され、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＰｈまたはＳＯ₃Ｈを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換され、かつ、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、非置換か、あるいはＡおよび／またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
Ｐｈは、非置換か、あるいはＡにより一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
ｅ）続いて、所望により、式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩＩＩａの化合物に変換され、

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、ｄ）で示された意味を有し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
ｅ）次いで、式ＶＩＩＩの化合物または式ＶＩＩＩａの化合物を、
ｅ）ｉ）式ＩＸの化合物
Ｒ⁵−Ｈ ＩＸ
［式中、
Ｒ⁵は、第１級アミノ基が従来のアミノ保護基を備えてもよく、またはＲ¹⁰が式Ｉに対して示された意味を有する、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰もしくはＳＯ₂Ｒ¹⁰により一、二、もしくは三置換されていてもよい、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨを表す］と反応させて、
あるいは、
ｅ）ｉｉ）式Ｘの化合物
Ｒ⁶−ＮＨ₂ Ｘ
［式中、
Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表す］
と反応させて、式Ｉの化合物を得、
続いて、所望により、Ｒ²がＨを表す式Ｉの化合物を、群
Ｌ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯＯＲ⁶、Ｌ−ＣＯＯＲ¹⁰、Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｌ、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂Ｌ
［式中、
Ｒ¹⁰は、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
ＡおよびＡｒは、示された意味を有し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
から選択される化合物と反応させることにより、基Ｒ²が他の基Ｒ²に変換され、
かつ／または式Ｉの塩基または酸がその塩の１つに変換される方法に関する。

ＷＯ９８／３５９４９は、最も類似した従来の技術であるとみなされる。そこでは、以下のスキーム（ＷＯ９８／３５９４９の実施例８）と同様にして、ジブロモ化合物から出発する反応が実施される。

ＷＯ９８／３５９４９の実施例１１では、以下のスキームと同様にして反応が実施される。

ＷＯ９８／３５９４９に記載の方法とは対照的に、本発明による方法は、驚くべきことには高い立体特異性を使って行われる、すなわち、ラセミ化がないことは明らかである、または選択性が＞９６％である。

式Ｉの化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的性質を有し、同時に十分に耐性がある(while being well tolerated)。これらは特にインテグリン阻害剤として作用し、特にα_vインテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻害する。これらの化合物は、インテグリンα_vβ₃およびα_vβ₅の場合に特別の効力を示す。これらの化合物は、ビクトロネクチン受容体α_vβ₃に対する接着受容体アンタゴニストとして特に非常に効果的である。この作用は、例えばＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈらにより、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、１１００８〜１１０１３および１２２６７〜１２２７１（１９９０）に記載の方法により証明することができる。

Ｂ．Ｆｅｌｄｉｎｇ−ＨａｂｅｒｍａｎｎおよびＤ．Ａ．ＣｈｅｒｅｓｈはＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５、８６４（１９９３）に、特にビクトロネクチン受容体α_vβ₃に関して、非常に広範な種々の現象および臨床像に対する接着受容体としてのインテグリンの重要性を記載している。

血管形成発生の、血管のインテグリンと細胞外マトリックスのタンパク質の間の相互作用への依存性が、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ｒ．Ａ．ＣｌａｒｋおよびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈにより、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４、５６９〜７１（１９９４）に記載されている。

環状ペプチドにより、この相互作用を阻害し、それによって血管形成性の血管細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を開始させる可能性が、Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓ、Ａ．Ｍ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｍ．Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ、Ｒ．Ａ．Ｒｅｉｓｆｅｌｄ、Ｔ．−Ｈｕ、Ｇ．ＫｌｉｅｒおよびＤ．Ａ．Ｃｈｅｒｅｓｈにより、Ｃｅｌｌ ７９、１１５７〜６４（１９９４）に記載されている。

本発明による化合物も、生細胞の対応するマトリックスタンパク質への接着を阻止し、したがって腫瘍細胞のマトリックスタンパク質への接着を阻止することの実験的証拠を、Ｆ．Ｍｉｔｊａｎｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １０８、２８２５〜２８３８（１９９５）の方法と同様にして行われる細胞接着試験で得ることができる。

Ｐ．Ｃ．Ｂｒｏｏｋｓらは、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９６、１８１５〜１８２２（１９９５）において、がんの抑制および腫瘍誘発による血管形成性疾患の治療のためのα_vβ₃アンタゴニストを記載している。

したがって、本発明による式Ｉの化合物は、特に腫瘍症、骨粗鬆症、溶骨性疾患を治療するため、および血管形成を抑制するための薬剤活性成分として使用することができる。

インテグリン受容体とリガンドとの相互作用をブロックする式Ｉの化合物は、転移による腫瘍細胞の拡散を阻止する。このことは以下の観察により確認される。

局所的腫瘍から血管系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞と血小板との相互作用による微細凝集体（微細血栓）の形成により起こる。腫瘍細胞は、微細凝集体の保護によりマスクされて、免疫系の細胞に認識されない。

微細凝集体は血管壁に付着することができ、腫瘍細胞の組織へのさらなる侵入が容易になる。

微細血栓の形成は、活性化された血小板上のフィブリノーゲン受容体に結合するフィブリノーゲンにより助長されるので、ＧＰＩＩａ／ＩＩＩｂアンタゴニストが有効な転移阻害剤とみなすことができる。

式Ｉの化合物は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子の、血小板のフィブリノーゲン受容体への結合に加えて、ビクトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンなどの他の接着タンパク質の、種々の細胞タイプの表面上の対応する受容体への結合も阻害する。特に、これらは血小板血栓の形成を阻止し、したがって血栓症、卒中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の治療に使用することができる。

式Ｉの化合物は、眼科学にも特に使用することができる。

この化合物の性質はまた、ＥＰ−Ａ１−０４６２９６０に記載の方法により決定することができる。フィブリノーゲンのフィブリノーゲン受容体への結合の阻害は、ＥＰ−Ａ１−０３８１０３３に示された方法により決定することができる。

血小板凝集阻害作用は、Ｂｏｒｎ（Ｎａｔｕｒｅ ４８３２、９２７〜９２９、１９６２）の方法によりｉｎ ｖｉｔｒｏで決定することができる。

したがって、本発明は、インテグリン阻害剤として使用する薬剤を調製するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩に関する。

本発明は、特に、病理学的血管形成性疾患、腫瘍、骨粗鬆症、炎症および感染症を抑制する薬剤を調製するための、Ｒ²がショウノウ−１０−スルホニルまたは２，２−ジメチルプロポキシカルボニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理的に許容される塩に関する。

式Ｉの化合物は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、腫瘍症、骨粗鬆症などの溶骨性疾患、例えば炎症などの病理学的血管形成性疾患、眼科的疾患、糖尿病網膜症、黄斑変性症、近視、眼ヒストプラスマ症、リューマチ性関節炎、変形性関節症、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管形成術後の再狭窄、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症の予防および／または治療のための、急性腎不全の場合の、および創傷治癒における治癒過程を援助するための、ヒト医薬および獣医薬における薬剤活性成分として使用することができる。

式Ｉの化合物は、生体適合物質、移植片、カテーテルまたは心ペースメーカーが使用される手術において、抗菌作用物質として使用される。この場合、これらは殺菌作用を有する。抗菌活性の効力は、Ｐ．Ｖａｌｅｎｔｉｎ−Ｗｅｉｇｕｎｄらにより、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２８５１〜２８５５（１９８８）に記載の方法により決定することができる。

上記および下記に示される略号は次を表す。

Ａｃ アセチル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＯＰＡ （３，４−ジヒドロキシフェニル）アラニン
ＤＰＦＮ ３，５−ジメチルピラゾール−ｌ−ホルムアミジニウムニトレート
ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ エチル
Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ メチル
Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＰＯＡ フェノキシアセチル
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル）
ＺまたはＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル。

式Ｉの化合物はまた、光学的に活性な形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーおよびこれらの化合物の水和物および溶媒和物も意味するものと解釈される。この化合物の溶媒和物は、これら相互の吸引力のために形成する、化合物上への不活性溶媒分子の付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一または二水和物またはアルコラートである。

薬剤として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。

プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで改変されており、かつ生体中で迅速に切断されて本発明による活性化合物をもたらす、式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。

これらはまた、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５、６１〜６７（１９９５）に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。

式Ｉの化合物はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば、２種のジアステレオマーの混合物を、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率で包含する。これらは、特に好ましくは立体異性化合物の混合物である。

本発明の全体を通して、例えば、ＡおよびＡ’などの何度も現れる基すべては、同じまたは異なってもよく、すなわち互いに独立している。

上記の式（複数）において、アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のＣ原子を有し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、さらには、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−ｌ−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルを表す。

好ましい実施形態では、Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のＣ原子を有する非置換のアルキルまたはシクロアルキルを表す。

シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは３−メンチルを表す。シクロアルキルは、特に二環式テルペンの基を表し、ショウノウ−１０−イル基が特に非常に好ましい。

アルキレンは、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、さらにはヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンを表す。

アラルキレンは、好ましくはアルキレンフェニルを表し、例えば、好ましくはベンジルまたはフェネチルである。

シクロアルキレンは、好ましくはシクロプロピレン、１，２−または１，３−シクロブチレン、１，２−または１，３−シクロペンチレン、１，２−、１，３−または１，４−シクロヘキシレン、さらには１，２−、１，３−または１，４−シクロヘプチレンを表す。

ＣＯ−Ａは、アルカノイルまたはシクロアルカノイルであり、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイルまたはオクタデカノイルを表す。

アシルは、Ｃ₁〜Ｃ₇−アシルであり、１、２、３、４、５、６または７個のＣ原子を有し、好ましくは、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルを表す。

アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルおよびシクロアルカノイルに対する好ましい置換基は、例えば、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ，ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂Ａｒおよび／またはＳＯ₃Ｈ、特に、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。

Ａｒおよびアリーレンに対する好ましい置換基は、例えばＡおよび／またはＨａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ，ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂Ａｒおよび／またはＳＯ₃Ｈ、特に、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはフェニルスルホニルである。

基、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アルカノイルおよびシクロアルカノイルでは、それぞれの場合、１、２または３個のメチレン基が、Ｎ、Ｏおよび／またはＳで置換され得る。

Ａｒ−ＣＯはアロイルであり、好ましくはベンゾイルまたはナフトイルを表す。

Ａｒは、非置換、好ましくは、示されているように一置換されたフェニル、詳細には好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル、ナフチル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、ベンゾチアジアゾール−５−イルまたはベンゾオキサジアゾール−５−イルである。

さらには、Ａｒは、好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４−Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルを表す。

アリーレンは、Ａｒに対して示されたのと同じ意味を有するが、ただし、芳香族系から最も近い結合の隣接部への別の結合が形成される。

ヘテロシクロアルキレンは、好ましくは１，２−、２，３−または１，３−ピロリジニル、１，２−、２，４−、４，５−または１，５−イミダゾリジニル、１，２−、２，３−、または１，３−ピラゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−オキサゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−または１，４−イソオキサゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−チアゾリジニル、２，３−、３，４−、４，５−または２，５−イソチアゾリジニル、１，２−、２，３−、３，４−または１，４−ピペリジニル、１，４−または１，２−ピペラジニル、さらに好ましくは１，２，３−テトラヒドロトリアゾール−１，２−または−１，４−イル、１，２，４−テトラヒドロトリアゾール−１，２−または３，５−イル、１，２−または２，５−テトラヒドロテトラゾリル、１，２，３−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、１，２，４−テトラヒドロオキサジアゾール−２，３−、−３，４−または−４，５−イル、１，３，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、１，２，４−テトラヒドロチアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、１，２，３−チアジアゾール−２，３−、−３，４−、−４，５−または−１，５−イル、２，３−または３，４−モルホリニル、２，３−、３，４−または２，４−チオモルホリニルを表す。

Ｒ⁶は、単環または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環、好ましくは２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４−Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルを表す。

複素環基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。

Ｒ⁶は、したがって、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリルも表す。

前記複素環はまた、Ｈａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝０により一、二、もしくは三置換され得る。

Ｒ⁶は、特に好ましくは１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表し、１Ｈ−イミダゾール−２−イルが特に非常に好ましい。

Ｒ³は、好ましくはＨを表す。

Ｒ⁴は、好ましくはＨを表す。

Ｒ⁹は、好ましくはＨを表す。

Ｒ¹⁰は、好ましくはＨ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルあるいはベンジルを表す。

本発明による方法では、ステップｂ）中の式ＩＶおよびＶの化合物において、
Ｒ⁸は、好ましくはメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルを表す。

したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記の基が、上記に示された好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物を調製する方法に関する。本発明による方法により調製される化合物のいくつかの好ましい群を、式Ｉに対応する以下の派生式ＩａからＩｆにより表すことができ、詳細に指定されていない基は式Ｉに対して指示した意味を有し、［ただし、
Ｉａ）において、Ｒ³はＨを表し、かつ
Ｒ⁴はＨを表す；
Ｉｂ）において、Ｒ⁶は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表す；
Ｉｃ）において、Ｒ⁹はＨを表す；
Ｉｄ）において、Ｒ¹⁰はＨ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルを表す；
Ｉｅ）において、Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する非置換のアルキルまたはシクロアルキルを表す；
Ｉｆ）において、Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルあるいはベンジルを表す］
ならびにその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。

式Ｉの化合物、［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ⁵はＲ⁶を表し、
Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
ＸはＮＨを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルあるいはベンジルを表し、
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を調製する方法が好ましい。

最後に述べた好ましい実施形態では、Ｒ⁶は、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表す。

式Ｉａの化合物、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ⁵はＲ⁶を表し、
ＸはＮＨを表し、
Ｒ⁶は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、式ＩＩの化合物
Ｒ⁷−Ｌ ＩＩ
［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、

［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
ｂ）次いで、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
Ｒ⁸−Ｌ ＩＶ
［式中、
Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
と反応させて、式Ｖの化合物を得、

［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表す］
ｃ）次いで、式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
ｄ）次いで、式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩの化合物に変換され、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３、または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
ｅ）次いで、式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｘの化合物
Ｒ⁶−ＮＨ₂ Ｘ
［式中、
Ｒ⁶は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表す］
と反応させて、式Ｉａの化合物を得、
続いて、所望により、Ｒ²がＨを表す式Ｉａの化合物を、群
Ｌ−Ｒ^10'、Ｌ−ＣＯ−Ｒ^10'、Ｌ−ＣＯＯＲ^10'、Ｒ^10'−ＳＯ₂Ｌ
［式中、
Ｒ^10'は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
から選択される化合物と反応させることにより、基Ｒ²が他の基Ｒ²に変換され、
かつ／または式Ｉａの塩基または酸がその塩の１つに変換される方法がさらに好ましい。

本発明はさらに、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸を調製する方法であって、
ａ）（Ｓ）−３−ニトロチロシンエチルエステルトシレートをクロロギ酸２，２−ジメチルプロピルと反応させて、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル１２を得、
ｂ）１２を２−ヒドロキシペンタンジカルボン酸ジベンジルと反応させて、（Ｒ）−２−｛４−［（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−２−エトキシカルボニルエチル］−２−ニトロフェノキシ｝ペンタンジカルボン酸ジベンジル１３を得、
ｃ）１３を環化して、（２Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル１４を得、
ｄ）１４を２−アミノイミダゾールと反応させて、２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛３−オキソ−２−（Ｓ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル１５を得、かつ
ｅ）１５がエステル開裂により、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸１６に変換される方法に関する。

「アミノ保護基」という用語は、一般に知られており、アミノ基を化学反応から保護する（ブロックする）のに適しているが、所望の化学反応が分子内の他の位置で行われた後に取り外すことが容易な基に関する。典型的なこうした基は、特に非置換か、あるいは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）後に取り外されるので、これらの種類およびサイズは決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。「アシル基」という用語は、本発明の方法に関しては、最も広い意味で理解されるものとする。これには、脂肪族、アリール脂肪族、芳香族または複素環カルボン酸もしくはスルホン酸、ならびに特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基が包含される。こうしたアシル基の例には、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルまたはトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒなどのアリールスルホニルがある。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。

アミノ保護基は、使用される保護基に応じて、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、また塩酸または硫酸などのその他の強い無機酸、トリクロロ酢酸などの強い有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いても切断される。さらなる不活性溶媒の存在も可能であるが、必ずしも必要とは限らない。適した不活性溶媒は、好ましくは有機物、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにはメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。さらには、上記溶媒の混合物も適している。ＴＦＡは、好ましくはさらなる溶媒の添加なしに過剰に使用され、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は、有利には約０と約５０℃の間、好ましくは１５と３０℃の間（室温）である。

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、またはジオキサン中でほぼ３〜５Ｎ ＨＣｌを用いて１５〜３０℃で脱離され、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中でジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのほぼ５〜５０％溶液を用いて１５〜３０℃で脱離され得る。

水素化分解により取り外され得る保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒（例えば、有利には炭素などの担体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素による処理により脱離され得る。この場合の適した溶媒は、上記のもの、例えばメタノールまたはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に約０と１００℃の間の温度および約１と２００バールの間の圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中で５〜１０％Ｐｄ／Ｃにより、またはメタノール／ＤＭＦ中でＰｄ／Ｃによりギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて２０〜３０℃でうまく行われる。

式ＩＩ、ＩＶの化合物中、および群、
Ｌ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯＯＲ⁶、Ｌ−ＣＯＯＲ¹⁰、Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｌ、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂Ｌ（ステップｅ）ｉｉ））、またはＬ−Ｒ^10'、Ｌ−ＣＯ−Ｒ^10'、Ｌ−ＣＯＯＲ⁶、Ｌ−ＣＯＯＲ^10'、Ｒ^10'−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｌ、Ｒ^10'−ＳＯ₂Ｌ
から選択される化合物中、
Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応性に改変されたＯＨ基を表す。

式ＩＩＩの化合物を得る、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸と式ＩＩの化合物との反応は、一般に酸結合剤、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下、不活性溶媒中で実施される。

アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのその他の弱酸の塩の添加も有利であり得る。

使用される条件に応じて、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は、約−３０℃と１４０℃の間、標準的には−１０℃と９０℃の間、特に約０℃と約７０℃の間である。

適した不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、水、あるいは前記溶媒の混合物である。

式Ｖの化合物を得る、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は一般に、不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸と式ＩＩの化合物との反応に対して説明した通りの温度で実施される。

式ＶＩＩの化合物を得る、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応により、さらなる反応が実施される場合は、この反応は、一般に不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸と式ＩＩの化合物との反応に対して説明した通りの温度で実施される。

あるいは、さらなる反応が、式ＶＩＩの化合物を得る、式ＩＩＩの化合物と式ＶＩの化合物との反応により実施される場合、この反応は、この反応に対し当業者には知られている、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の条件下で実施される。

式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物への変換は、Ｒ⁷がベンジルを表す場合は、好ましくは上記の水素化分解による条件下で実施される。ここでは、ニトロ基の還元および環化によるベンジル基の脱離が行われる。

あるいは、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物への変換は、
ａ）ニトロ基の還元、それに続くエステル開裂および環化により、または
ｂ）エステル開裂、それに続くニトロ基の還元および環化により実施される。

エステル開裂は、標準的条件下で実施される。これは有利には、上記のソルボリシスまたは水素化分解により、例えばジオキサン／水中でＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０と６０℃の間、好ましくは１０と４０℃の間の温度で実施される。

式Ｉの化合物を得る、式ＶＩＩＩまたは式ＶＩＩＩａの化合物と式ＩＸまたは式Ｘの化合物との反応は、一般に不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸と式ＩＩの化合物との反応に対して説明した通りの温度で実施される。

式ＶＩＩＩａの化合物において、Ｌは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ，Ｉ、あるいは例えば、活性化エステル、イミダゾリド、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシもしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの、反応性に改変されたＯＨ基を表す。

典型的なアシル化反応において、カルボキシル基の活性化のためのこの種類の基が、文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの規範となる著作中に）。活性化されたエステルは有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によりｉｎ ｓｉｔｕで形成される。

所望により、式Ｉの化合物の基Ｒ²は他の基Ｒ²に変換される。このことは、好ましくは
Ｒ²がＨを表す式Ｉの化合物で実施される。反応は群、
Ｌ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯＯＲ⁶、Ｌ−ＣＯＯＲ¹⁰、Ｒ¹⁰−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｌ、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂Ｌ
［式中、
Ｒ¹⁰は、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
ＡおよびＡｒは、請求項１に示された意味を有し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
から選択される化合物により実施される。

この反応は一般に、不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下で、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸と式ＩＩの化合物との反応に対して説明した温度で実施される。

シアノ基のアミジノ基への変換は、例えばヒドロキルアミンとの反応、それに続く例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素を用いたＮ−ヒドロキシアミジンの還元により実施される。

式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で等量の塩基と酸との反応、それに続く蒸発により、会合した酸付加塩に変換させることができる。この反応に適した酸は、特に生理的に許容される塩を得るものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらには有機酸、特に脂肪族、脂環式、アリール脂肪族、芳香族または複素環の１塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフタレンジスルホン酸、ラウリル硫酸を使用することが可能である。生理的に許容されない酸との塩、例えばピクレートは、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。

他方、式Ｉの酸は、塩基との反応によりその生理的に許容される金属またはアンモニウム塩の１つに変換させることができる。この場合可能な塩は、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウム塩、さらには、置換アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらには、例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。

式Ｉの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含んでおり、したがってラセミ体または光学活性体で存在し得る。得られたラセミ体は、それ自体が知られている方法により機械的にまたは化学的にエナンチオマーに分割することができる。好ましくは、ラセミ混合物から、光学活性な分割剤との反応により、ジアステレオマーが形成される。適した分割剤の例は、光学活性な酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ−ショウノウスルホン酸などの種々の光学活性なショウノウスルホン酸のＤ体およびＬ体などである。また、光学活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填されたカラムを用いたエナンチオマー分割も有利である。適した溶離液の例は、例えば体積比８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル混合物である。

もちろんまた、すでに光学活性な出発材料を用いて、上記の方法により、式Ｉの化合物の光学活性な化合物を得ることも可能である。

本発明はさらに、式ＶＩＩの中間体化合物、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＰｈまたはＳＯ₃Ｈを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換され、かつ、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、非置換か、あるいはＡおよび／またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表す］
およびその塩、溶媒和物および立体異性体に関する。

式ＶＩＩの中間体化合物、

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
およびその塩、溶媒和物および立体異性体がさらに好ましい。

さらに、本発明は、式ＶＩＩの化合物、およびその塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、式ＩＩの化合物
Ｒ⁷−Ｌ ＩＩ
［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、

［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
ｂ）次いで、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
Ｒ⁸−Ｌ ＩＶ
［式中、
Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表し、かつ
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
と反応させて、式Ｖの化合物を得、

［式中、
Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表す］
ｃ）次いで、式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物

［式中、
Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
Ｒ³はＨを表し、
Ｒ⁴はＨを表し、
Ｒ⁹は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＰｈまたはＳＯ₃Ｈを表し、
Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
Ａ、Ａ’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換され、かつ、１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、Ｈ、あるいは１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
Ａｒは、非置換か、あるいはＡおよび／またはＲ⁹により一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表す］
と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、
かつ／または式ＶＩＩの酸が、その塩の１つに変換される方法に関する。

この反応は、式Ｉの化合物の調製に対して説明した条件と同様にして実施される。

上記および下記において、すべての温度は℃で示される。以下の実施例中、「従来の後処理」とは、必要に応じて、水を加え、最終生成物の組成に応じて、ｐＨを２と１０の間の値に調節し、必要に応じて、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製することを意味する。

質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ⁺
ＦＡＢ（高速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例１
２−（Ｓ）−アミノ−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル塩酸塩（６）の調製を、以下のスキームと同様にして実施する。

１．１ （Ｓ）−２−ヒドロキシペンタンジカルボン酸ジベンジル１
水１ｌ中に（Ｓ）−５−オキソフラン−２−カルボン酸１００ｇを含む溶液に、炭酸セシウム３００ｇを加える。この混合物を還流下で加熱し、１８時間攪拌する。水を除去し、残渣をメタノール７５０ｍｌ中に溶解させる。シリカゲル２００ｇを加え、混合物を１５分間攪拌する。溶媒を除去し、シリカゲル上の白色粉末としてビスセシウム塩を得、これを減圧下６０℃で１８時間乾燥する。

この粗生成物を無水ＤＭＦ１ｌ中に懸濁させ、１８３ｍｌの臭化ベンジルを加え、この混合物を室温で１６時間攪拌する。

反応が終了したとき（ＨＰＬＣでチェック）、シリカゲルをろ過により分離して除去し、この溶液を水２ｌ中に注ぐ。従来の後処理により、油として１を得る。

収率：２３７ｇ（９４％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液：勾配系、水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝５．２５分
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ、ヘプタン／エタノール８５：１５、０．８ｍｌ／分）：Ｒ_t＝１２．９５分
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝３２９
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：一致
［α］_D＝−９．６°（エタノール中ｃ＝１．１）。

１．２ （Ｓ）−２−メタンスルホニルオキシペンタンジカルボン酸ジベンジル２
ジクロロメタン１．２ｌ中に２３６．９ｇの１を含む溶液に、トリエチルアミン５００ｍｌを加える。氷で冷却しながら、ジクロロメタン２００ｍｌ中にメタンスルホニルクロリド８３．６ｍｌを含む溶液を加える。混合物を５〜１０℃で３０分間攪拌し、沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去し、生成物を従来の後処理にかけて、油として２を得る。

収率：２７７ｇ（９４％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝５．９２分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン９：１、Ｒ_f＝０．５
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４０７
［α］_D＝−３１．１°（クロロホルム中ｃ＝１．０１）。

１．３ ２−（Ｒ）−［４−（２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルエチル）−２−ニトロフェノキシ］ペンタンジカルボン酸ジベンジル３
アセトニトリル１．２５ｌ中にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシンエチルエステル１７８．６ｇおよび２５７ｇの２を含む溶液に、炭酸カリウム１７４．１ｇを加え、この混合物を還流下で１６時間加熱する。不溶性塩を分離して除去した後、この混合物を従来の後処理にかけて、３を得る。

収率：３６９ｇ（９９％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝７．０４分、純度９０％。

キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、ヘプタン／イソプロパノール６０：４０、０．８ｍｌ／分）、Ｒ_t＝２７．２３分、純度＝９６．６％（ｄｅ［ジアステレオマー過剰率］＝９３．２％）
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン９：１、Ｒｆ＝０．３８
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝６６５
［α］_D＝−３５．８°（エタノール中ｃ＝１．０２）。

１．４ ２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（Ｒ）−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］プロピオン酸エチル４
酢酸２．６ｌ中に３６９ｇの３を含む６０°の溶液中に、９５ｇのパラジウム（５％活性炭担持）の存在下で水素を６時間通す。触媒を除去し、従来の後処理をして、４を得る。

収率：１６４ｇ（７５％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．５１分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．３５
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４３７
［α］_D＝＋１４．０°（メタノール中ｃ＝１．０）
融点１５４〜１５８℃。

１．５ ２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル５
無水ＤＭＦ１．２ｌ中に、１６３ｇの４、２−アミノイミダゾールサルフェート７４ｇ、ＴＢＴＵ１５５．７ｇおよびＨＯＢｔ１５．１３ｇを含む溶液に、炭酸カリウム１２８．５４ｇを加え、この混合物を窒素下７０℃で１６時間攪拌する。さらに２−アミノイミダゾールサルフェート２５ｇ、ＴＢＴＵ５１ｇ、ＨＯＢｔ５ｇおよび炭酸カリウム２６ｇを加え、混合物をさらに５時間攪拌する。不溶性塩を分離して除き、ＤＭＦを除去し、残渣を氷水３ｌに注ぐ。沈殿を分離して分け、水で洗浄し、空気中で乾燥する。エタノールから再結晶化して５を得る。

収率：１２５ｇ（６７％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．１３分
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、ヘプタン／エタノール４０：６０、０．８ｍｌ／分）Ｒ_t＝１６．２１分、純度＝９６．６％（ｄｅ＝９３．２％）
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．２８
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝５０２
［α］_D＝＋１７．３°（ＤＭＳＯ中ｃ＝１．０４）
融点２１５℃（分解）。

１．６ ２−（Ｓ）−アミノ−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル、塩酸塩６
ジオキサン１ｌ中に１１２ｇの５を含む懸濁液に、ＨＣｌの４．５Ｍジオキサン溶液０．９ｌを加え、この混合物をさらに１６時間攪拌する。

沈殿を分離して分け、少量のジオキサンおよび石油エーテルで３回洗浄する。減圧下乾燥して、白色生成物として６を得る。

収率：１１２．６ｇ（定量的）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝２．６７分
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４０２
融点２２０℃（分解）
［α］_D＝＋３４．１°（水中ｃ＝１．０）。

２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［２−（Ｒ）−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］プロピオン酸エチル４と、２−アミノベンゾイミダゾールとの類似の反応により、化合物、２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル５−ａを得る。

実施例２
（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸、ナトリウム塩（１１）の調製を、以下のスキームと同様にして実施する。

２．１ （Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル７
水７５０ｍｌおよびＴＨＦ２５０ｍｌ中にＬ−３−ニトロチロシンエチルエステルトシレート２０６．４ｇを含む懸濁液に、ＮａＨＣＯ₃８１．３２ｇを少しずつ加える。続いて、ＴＨＦ２５０ｍｌ中にクロロギ酸２，２−ジメチルプロピル６０ｍｌを含む溶液を滴下し、この混合物を室温でさらに２時間攪拌する。ＴＨＦの除去後、混合物を従来の後処理にかける。結晶化生成物７を石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥する。

収率：１０７ｇ（７２％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝５．６８分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン９：１、Ｒｆ＝０．４２
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝３６９
［α］_D＝＋０．９°（メタノール中ｃ＝１．０３）
融点６４〜６７℃。

２．２ （Ｓ）２−｛４−［（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−２−エトキシカルボニルエチル］−２−ニトロフェノキシ｝ペンタンジカルボン酸ジベンジル８
アセトニトリル１００ｍｌ中に９．８５ｇの７を含む溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃９．２４ｇを加える。次いで、アセトニトリル５０ｍｌ中に１６．３ｇのメシレート２を含む溶液を滴下し、この混合物を還流下で（浴温度８０℃）１６時間攪拌する。

この混合物を室温に冷却し、不溶性塩を分離して除き、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、従来の後処理にかけて、黄色のシロップとして８を得る。

収率：２３ｇ（純度７５％、まだメシレートを含む）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝７．１７分
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、ヘプタン／イソプロパノール６０：４０、０．８ｍｌ／分）Ｒ_t＝２２．３５分、ジアステレオマー純度＝９８％（ｄｅ＝９６％）
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン９：１、Ｒｆ＝０．３８
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝６７９
［α］_D＝−３６．９°（エタノール中ｃ＝１）
２．３ （Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル９
酢酸２３０ｍｌ中に２３ｇの８（２．２からの粗生成物）を含む６０℃の溶液中に、７．５ｇのパラジウム（１０％活性炭担持）の存在下で水素を６時間通す。触媒の除去、従来の後処理およびエタノールからの再結晶化により９を得る。

収率：１０ｇ（８７％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．８８分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．４２
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４５１
［α］_D＝＋９．６°（メタノール中ｃ＝１）
融点９９〜１０２℃。

２．４ ２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル１０
無水ＤＭＦ１００ｍｌ中に、１０ｇの９、２−アミノイミダゾールサルフェート４．４ｇ、ＴＢＴＵ９．２６ｇおよびＨＯＢｔ０．９ｇを含む溶液に、炭酸カリウム４．６ｇを加え、この混合物を窒素下７０℃で１６時間攪拌する。この混合物を室温に冷却し、冷水７５０ｍｌ中に注ぎ、沈殿を分離して分け、冷水で洗浄し、乾燥する。この粗生成物を熱アセトニトリルで処理し、冷却後ろ過する。この残渣をエタノールから再結晶させて１０を得る。

収率：８．５ｇ（７４％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．４８分
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、ヘプタン／エタノール４０：６０、０．８ｍｌ／分）Ｒ_t＝２１．９５分、ジアステレオマー純度＝９９％（ｄｅ＝９８％）
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．３５
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝５１６
融点２１０℃（分解）
２．５ （Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸、ナトリウム塩１１
ジオキサン７０ｍｌ中に７ｇの１０を含む溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ１３．６ｍｌを加え、この混合物を室温でさらに１６時間攪拌する。この混合物を希ＨＣｌを用いて中和し、ジオキサンを減圧下で除去し、水で希釈し、酸性化し、沈殿を分離して分け、水で洗浄する。乾燥して、遊離の酸として１１を得る。

収率：５．１ｇ（７７％）。

ナトリウム塩を調製するために、この生成物を１当量（１０．４６ｍｌ）の１Ｎ ＮａＯＨの中に溶解し、続いて凍結乾燥する。

収率：５．３ｇ
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝３．７９分
ジアステレオマー分割：ＬｉＣｈｒｏＳｏｒｂ（商標）ＲＰ−１８、２５０／４ｍｍ、溶離液：０．０５Ｍ（ＮＨ₄）Ｈ₂ＰＯ₄ ｐＨ４．０緩衝剤／アセトニトリル ８２／１８、０．８ｍｌ／分、Ｒ_t＝３６．７分
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４８８
［α］_D＝＋１８°（ＤＭＳＯ中ｃ＝１）
融点１８５℃（分解）。

実施例３
（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸（１６）の調製を、Ｍｉｔｕｎｏｂｕ反応を経て以下のスキームと同様にして実施する。

３．１ （Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル１２
水７５０ｍｌおよびＴＨＦ２５０ｍｌ中に（Ｓ）−３−ニトロチロシンエチルエステルトシレート２０６．４ｇを含む溶液に、ＮａＨＣＯ₃８１．３ｇを少しずつ加える。次いで、ＴＨＦ２５０ｍｌ中にクロロギ酸２，２−ジメチルプロピル（クロロギ酸ネオペンチル）６０ｍｌを含む溶液を徐々に滴下し、この混合物を室温でさらに２時間攪拌する。溶媒の除去後、この混合物を従来の後処理にかけて、１２を得る。

収率：１０７ｇ（７２％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝５．６８分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン９：１、Ｒｆ＝０．４２
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝３６９
融点６４〜６７℃
［α］_D＝＋０．９°（メタノール中ｃ＝１）。

３．２ （Ｒ）−２−｛４−［（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−２−エトキシカルボニルエチル］−２−ニトロフェノキシ｝ペンタンジカルボン酸ジベンジル１３
４ｇの１２および２−ヒドロキシペンタンジカルボン酸ジベンジル（Ｘ）５．３５ｇの無水ＴＨＦ溶液中に、ＴＨＦ３０ｍｌ中のポリマーに結合したＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）５．４３ｇを加える。この混合物を１６時間振とうする。ポリマーを分離して除き、溶媒を除去する。この残渣を酢酸エチルに溶解し、従来の後処理により１３を得、これはさらに先の反応のためのさらなる精製はしない。

収率：８．９ｇ（純度８０％）、無色シロップ；
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝７．２３分
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、ヘプタン／イソプロパノール６０：４０、０．８ｍｌ／分）Ｒ_t＝１９．２５分、ジアステレオマー純度＝９９％
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン９：１、Ｒｆ＝０．３８
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝６７９。

３．３ （２Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル１４
酢酸８０ｍｌ中に８．４ｇの１３（３．２からの粗生成物）を含む６０℃の溶液中に、２．５ｇのパラジウム（１０％活性炭担持）の存在下で水素を５時間通す。触媒の除去後、亜鉛粉末１５ｇを加え、この混合物を６０℃でさらに１時間攪拌する。この混合物をシリカゲルを通してろ過し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を従来の後処理にかけて、アモルファスの１４を得る。

収率：３．８ｇ（８５％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．８３分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．４２
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４５１
３．４ ２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛３−オキソ−２−（Ｓ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル１５
５の調製と同様にして、３．２ｇの１４を、ＤＭＦ４０ｍｌ中の２−アミノイミダゾール１．８８ｇ、ＴＢＴＵ２．９６ｇ、ＨＯＢｔ０．２９ｇおよび炭酸カリウム２．９５ｇと反応させる。従来の後処理をして１５を得る。

収率：２．４ｇ（６６％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．４０分
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、ヘプタン／エタノール４０：６０、０．８ｍｌ／分）Ｒ_t＝２８．０分、ジアステレオマー純度＝９９％
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．３３
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝５１６。

３．５ （Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸１６
１０の調製と同様にして、２ｇの１５のエステル開裂を実施する。

収率：１．７ｇ（９０％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝３．６８分
ジアステレオマー分割：ＬｉＣｈｒｏＳｏｒｂ（商標）ＲＰ−１８、２５０／４ｍｍ、溶離液：０．０５Ｍ（ＮＨ₄）Ｈ₂ＰＯ₄ ｐＨ４．０緩衝剤／アセトニトリル ８２／１８、０．８ｍｌ／分、Ｒ_t＝３３．０７分
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４８８。

実施例４（比較実験）
ＷＯ９８／３５９４９（実施例１１）と同様の、２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−［２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０の調製

４．１ ２−ブロモペンタンジカルボン酸５−ベンジル１７
２．５Ｎ硫酸１．４ｌ中にＤ−グルタミン酸５−ベンジル１１５ｇおよびＫＢｒ１９０ｇを含む溶液中に、亜硝酸ナトリウム５０ｇを０〜５℃で分割して加え、この混合物をさらに１時間、その後室温でさらに１時間攪拌する。従来の後処理により１７を得る。

収率：１０１．６ｇ（７０％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝４．９１分
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝３０２。

４．２ （Ｓ）−４−ブロモ−４−｛５−［（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル］−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル｝酪酸ベンジル１８
無水ＴＨＦ１ｌ中に、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１、対応する３−ニトロ誘導体からＨ₂／Ｐｄ、Ｃを用いた還元により入手できる）１０６ｇおよび１０１ｇの１７を含む溶液に、ＥＤＣＩ塩酸塩６６．３ｇを分割して加え、この混合物をさらに１６時間攪拌する。ＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を従来の後処理にかけて、黄色のシロップとして１８を得、これはさらなる精製なしにさらに先の反応に使用される。

収率：２１６ｇ（８５％、純度９８％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝７．０７分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン４：１、Ｒｆ＝０．４１
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝６５０。

４．３ （Ｓ）−３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル１９
トルエン１２５０ｍｌ中に２１５ｇの１８を含む溶液中に、ＤＢＵ４３．１４ｇを加え、この混合物を室温でさらに１時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルによるフラシュクロマトグラフィー（溶離液トルエン／アセトン勾配２０：１→４：１）により精製する。

キラルＨＰＬＣにより、Ｒ／ＳとＳ／Ｓ配置のベンゾオキサジノン誘導体の２：１のジアステレオマー比が示される。

収率：６９ｇ（４３％）
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝７．０１分
キラルＨＰＬＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、２５０ｍｍ、エタノール、０．８ｍｌ／分）、Ｒ_t＝１２．８８分、ジアステレオマー純度＝６１％（ｄｅ＝２２％）
ＤＣ：Ｓｉ−６０、トルエン／アセトン４：１、Ｒｆ＝０．２７
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝５６９。

４．４ ２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−［２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０
ＴＨＦ２５０ｍｌ中の２６ｇの１９を含む室温の溶液中に、６．５ｇのパラジウム（１０％活性炭担持）の存在下で水素を６時間通す。触媒を分離して除き、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥する。

収率：２１．５ｇ（９８％）のアモルファス発泡体
ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ−１８ｅ、溶離液勾配系：水＋０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ １０分間に９９：１→１：９９、３ｍｌ／分）、Ｒ_t＝５．６３分
ＤＣ：Ｓｉ−６０、ジクロロメタン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．４４
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ⁺¹＝４７９。

実施例５
以下のスキームと同様に、ベンゾオキサジノンのアミン誘導体化を行う。

Ｒ¹⁰は、請求項１で示された意味を有する。

５．１ スルホニル化
アミン６の無水ＤＭＦ溶液を、１．１当量のアルキル−またはアリールスルホニルクロリドおよび３当量のトリエチルアミンと室温で反応させる。反応後、この混合物を従来の後処理にかける。

すなわち、
２−（Ｓ）−アミノ−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル
と、
ブチルスルホニルクロリド、
４−トリルスルホニルクロリド、
ベンジルスルホニルクロリド、
（ＲまたはＳ）−ショウノウ−１０−スルホニルクロリド
との反応により、以下の化合物を得る。

２−（Ｓ）−ブチルスルホンアミド−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−カルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル、
２−（Ｓ）−（４−トリルスルホンアミド）−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−カルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル、
２−（Ｓ）−ベンジルスルホンアミド−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル−カルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル、
２−（Ｓ）−［（Ｒ）−ショウノウ−１０−イルスルホンアミド］−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸エチル、
２−（Ｓ）−［（Ｓ）−ショウノウ−１０−イルスルホンアミド］−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝−プロピオン酸エチル。

５．２ カルバメートの形成
アミン６の無水ＤＭＦ溶液を、１．１当量のクロロギ酸アルキルもしくはクロロギ酸アリール、またはアルキルもしくはアリールジカーボネート、ならびに３当量のトリエチルアミンと室温で反応させる。反応後、この混合物を従来の後処理にかける。

すなわち、
２−（Ｓ）−アミノ−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル
と
クロロギ酸イソプロピル、
クロロギ酸ベンジル
との反応により、以下の化合物を得る。

２−（Ｓ）−イソプロポキシカルボキサミド−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル、
２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボキサミド−３−｛３−オキソ−２−（Ｒ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル。

５．３ アシル化
アミン６の無水ＤＭＦ溶液を、１．１当量のアルキル−またはアリールカルボニルクロリドおよび３当量のトリエチルアミンと室温で反応させる。反応後、この混合物を従来の後処理にかける。

あるいは、例えばＥＤＣＩ、活性化エステル、ＨＯＢｔ／ＴＢＴＵなどの、非常に広範な種々の変形を使用することができる。

５．４ 尿素の形成
アミン６の無水ＤＭＦ溶液を、１．１当量のアルキルまたはアリールイソシアネート、および３当量のトリエチルアミンと室温で反応させる。反応後、この混合物を従来の後処理にかける。

Claims (15)

1. 式Ｉの化合物、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
   Ｒ⁵は、第１級アミノ基が従来のアミノ保護基を備えてもよく、またはＲ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰もしくはＳＯ₂Ｒ¹⁰により一、二、もしくは三置換されていてもよい、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ、あるいはＲ⁶−ＮＨを表し、
   Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
   Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
   およびその薬剤として使用可能な溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
   ａ）５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、式ＩＩの化合物
   Ｒ⁷−Ｌ ＩＩ
   ［式中、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、
   

   

   ［式中、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
   ｂ）次いで、ｃ）の工程で式Ｖの化合物を用いる場合、
   

   

   ［式中、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
   Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表す］
   式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
   Ｒ⁸−Ｌ ＩＶ
   ［式中、
   Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表し、かつ
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   と反応させて、式Ｖの化合物を得、
   ｃ）次いで、式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
   Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
   Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ｒ¹¹は、Ａ’’、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａ’’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
   と反応させて式ＶＩＩの化合物を得、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
   Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ｒ¹¹は、Ａ’’、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａ’’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
   ｄ）次いで、式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩの化合物に変換され、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ⁶、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＯＮＨＲ¹⁰、ＳＯ₂Ｒ⁶またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³は、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ⁴は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ¹⁰、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ₂、ＯＲ¹⁰、ＳＲ¹⁰、Ｒ²またはＣＯＮＨＲ¹⁰を表し、
   Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
   Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ｒ¹¹は、Ａ’’、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａ’’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
   Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す］
   ｅ）続いて、式ＶＩＩＩの化合物は式ＶＩＩＩａの化合物に変換されてもよく、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、ｄ）で示された意味を有し、かつ
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   ｅ）次いで、式ＶＩＩＩの化合物または式ＶＩＩＩａの化合物を、
   ｅ）ｉ）式ＩＸの化合物と反応させて、
   Ｒ⁵−Ｈ ＩＸ
   ［式中、
   Ｒ⁵は、第１級アミノ基が従来のアミノ保護基を備えてもよく、またはＲ¹⁰が式Ｉに対して示された意味を有する、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰もしくはＳＯ₂Ｒ¹⁰により一、二、もしくは三置換されていてもよい、ＮＨ₂、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ₂Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨを表す］
   あるいは、
   ｅ）ｉｉ）式Ｘの化合物
   Ｒ⁶−ＮＨ₂ Ｘ
   ［式中、
   Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表す］
   と反応させて、式Iの化合物を得、
   基Ｒ¹および／または基Ｒ²はＨに変換されてもよく、
   続いて、Ｒ²がＨを表す式Ｉの化合物を、群、
   Ｌ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯ−Ｒ¹⁰、Ｌ−ＣＯＯＲ⁶、Ｌ−ＣＯＯＲ¹⁰、Ｒ^10'−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ｒ⁶−ＳＯ₂Ｌ、Ｒ¹⁰−ＳＯ₂Ｌ
   ［式中、
   Ｒ¹⁰は、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   から選択される化合物と反応させることにより、基Ｒ²が他の基Ｒ²に変換されてもよく、
   場合により式Ｉの塩基または酸がその塩の１つに変換される方法。
2. Ｒ³がＨを表し、
   Ｒ⁴がＨを表す、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ⁶が、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表す、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｒ¹⁰がＨ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. Ａが、１〜１５個のＣ原子を有する非置換のアルキルまたはシクロアルキルを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. Ａが、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ¹⁰が、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルあるいはベンジルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. Ｒ¹は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、あるいはベンジルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³はＨを表し、
   Ｒ⁴はＨを表し、
   Ｒ⁵はＲ⁶を表し、
   Ｒ⁶は、非置換か、あるいはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、ＮＯ₂、＝ＮＨまたは＝Ｏにより一、二、もしくは三置換されていてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、
   ＸはＮＨを表し、
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルあるいはベンジルを表し、
   Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、請求項１に記載の方法。
8. Ｒ⁶が、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表す、請求項７に記載の方法。
9. 式Ｉａの化合物、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、Ｈ、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹⁰、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³はＨを表し、
   Ｒ⁴はＨを表し、
   Ｒ⁵はＲ⁶−ＮＨを表し、
   Ｒ⁶は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表し、
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
   Ａは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
   およびその薬剤として使用可能な溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
   ａ）５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、式ＩＩの化合物
   Ｒ⁷−Ｌ ＩＩ
   ［式中、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、
   

   

   ［式中、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
   ｂ）次いで、ｃ）の工程で式Ｖの化合物を用いる場合、
   

   

   ［式中、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
   Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表す］
   式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
   Ｒ⁸−Ｌ ＩＶ
   ［式中、
   Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表し、かつ
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   と反応させて、式Ｖの化合物を得、
   ｃ）次いで、式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³はＨを表し、
   Ｒ⁴はＨを表し、
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す
   Ｒ¹¹は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
   と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³はＨを表し、
   Ｒ⁴はＨを表し、
   Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す
   Ｒ¹¹は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
   ｄ）次いで、式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩの化合物に変換され、
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、１、２、３、または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
   Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
   Ｒ³はＨを表し、
   Ｒ⁴はＨを表し、
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す
   Ｒ¹¹は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
   ｅ）次いで、式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｘの化合物
   Ｒ⁶−ＮＨ₂ Ｘ
   ［式中、
   Ｒ⁶は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノイミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルを表す］
   と反応させて、式Iの化合物を得、
   基Ｒ^１および／または基Ｒ^２はＨに変換されてもよく、
   続いて、Ｒ²がＨを表す式Ｉａの化合物を、群
   Ｌ−Ｒ^10'、Ｌ−ＣＯ−Ｒ^10'、Ｌ−ＣＯＯＲ^10'、Ｒ^10'−ＳＯ₂Ｌ
   ［式中、
   Ｒ^10'は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
   Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
   から選択される化合物と反応させることにより、基Ｒ²が他の基Ｒ²に変換されてもよく、
   場合により式Ｉａの塩基または酸がその塩の１つに変換される、請求項１に記載の方法。
10. Ｒ⁶が１Ｈ−イミダゾール−２−イルを表す、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. ステップｂ）中の式ＩＶおよびＶの化合物において、
    Ｒ⁸が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニルスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルを表す、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物への変換が、
    ａ）ニトロ基の還元、それに続くエステル開裂および環化により、または
    ｂ）エステル開裂、それに続くニトロ基の還元および環化により
    実施される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. （Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸を調製する方法であって、
    ａ）（Ｓ）−３−ニトロチロシンエチルエステルトシレートをクロロギ酸２，２−ジメチルプロピルと反応させて、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）プロピオン酸エチル１２を得、
    ｂ）１２を２−ヒドロキシペンタンジカルボン酸ジベンジルと反応させて、（Ｒ）−２−｛４−［（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−２−エトキシカルボニルエチル］−２−ニトロフェノキシ｝ペンタンジカルボン酸ジベンジル１３を得、
    ｃ）１３を環化して、（２Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（２−カルボキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）プロピオン酸エチル１４を得、
    ｄ）１４を２−アミノイミダゾールと反応させて、２−（Ｓ）−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛３−オキソ−２−（Ｓ）−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸エチル１５を得、かつ
    ｅ）１５がエステル開裂により、（Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル｝プロピオン酸１６に変換される、請求項１に記載の方法。
14. 式ＶＩＩの中間体化合物、
    

    

    ［式中、
    Ｒ¹は、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
    Ｒ³はＨを表し、
    Ｒ⁴はＨを表し、
    Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
    Ｒ¹¹は、Ａ’’、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
    Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
    Ａ’’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
    Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表す］
    およびその塩、溶媒和物および立体異性体。
15. 式ＶＩＩの化合物、およびその塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
    

    

    ［式中、
    Ｒ¹は、１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
    Ｒ³はＨを表し、
    Ｒ⁴はＨを表し、
    Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
    Ｒ¹¹は、Ａ’’、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
    Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
    Ａ’’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
    Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表す］
    ａ）５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を、式ＩＩの化合物
    Ｒ⁷−Ｌ ＩＩ
    ［式中、
    Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
    Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
    と反応させて、式ＩＩＩの化合物を得、
    

    

    ［式中、
    Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表す］
    ｂ）次いで、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物
    Ｒ⁸−Ｌ ＩＶ
    ［式中、
    Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表し、かつ
    Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは遊離の、または反応性で官能性に改変されたＯＨ基を表す］
    と反応させて、式Ｖの化合物を得、
    

    

    ［式中、
    Ｒ⁷は、ベンジル、あるいは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、かつ
    Ｒ⁸は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニル、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルを表す］
    ｃ）次いで、式ＩＩＩまたは式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物
    

    

    ［式中、
    Ｒ¹は、あるいは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
    Ｒ²は、Ｒ¹¹、ＣＯ−Ｒ¹⁰、ＣＯＯＲ¹⁰、またはＳＯ₂Ｒ¹⁰を表し、
    Ｒ³はＨを表し、
    Ｒ⁴はＨを表し、
    Ｒ ¹⁰ は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
    Ｒ¹¹は、Ａ’’、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンを表し、
    Ａは、それぞれ互いに独立に、Ｈ、あるいはそのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
    Ａ’’は、それぞれ互いに独立に、そのそれぞれが非置換か、または１、２または３個のメチレン基がＮ、Ｏおよび／またはＳにより置換されていてもよい、１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたはシクロアルキルを表し、
    Ａｒは、非置換か、あるいはＡにより一、二、もしくは三置換された、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環または二環式芳香環系を表す］
    と反応させて、式ＶＩＩの化合物を得、
    場合により式ＶＩＩの酸が、その塩の１つに変換される方法。