CN1751034A - 二环芳族氨基酸及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的整联蛋白抑制剂和中间体化合物的制备方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和X具有权利要求1中所述的含义。

Description

二环芳族氨基酸及其中间体的制备方法
已证明二环芳香族氨基酸是适合于制备整联蛋白拮抗剂的模板。
已知例如WO 94/29273、WO 96/00730和WO 96/18602或WO98/35949中对这类物质中的化合物有描述。
这些物质的典型代表含有两个立构中心，因此它们具有四个非对映异构形式。关于适合于这种化合物的制备方法，欲使总体产率最大，使反应以立体选择性方式进行这一点至关重要，因为这样可以避免复杂的手性纯化过程。
本发明的目的是找到一种新的化合物制备方法，特别是WO 98/35949中所描述的物质的新制备方法。
羟基戊二酸的活性衍生物与适当的酪氨酸衍生物反应可以促进苯并噁嗪酮骨架的立体选择性构建从而可以获得非对映异构纯的产物，已发现羟基戊二酸的活性衍生物可由对映纯的谷氨酸制备。与WO 98/35949中所描述的合成途径不同，本发明的方法在进行中实质上不涉及外消旋化，从而可以避免对非对映异构体的色谱或结晶拆分。
本发明涉及式I化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体的制备方法，
Figure A20048000414000171
其中
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常规氨基保护基保护，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10单-、二-、或三取代，
或表示R6，
X不存在或者表示NH，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的环烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
其中，
a)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应，
               R7-L                           II
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，得到式III化合物
Figure A20048000414000191
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
b)然后式III化合物与式IV化合物反应
                R8-L                   IV
其中
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式V化合物
Figure A20048000414000192
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
c)然后式III或式V化合物与式VI化合物反应，
Figure A20048000414000193
其中，
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的环烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
得到式VII化合物
其中，
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
d)然后式VII化合物转化为式VIII化合物，
Figure A20048000414000211
其中
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示单环或二环、饱和或不饱和或芳族的、有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
e)如果期望，随后将式VIII化合物转化为式VIIIa化合物，
Figure A20048000414000221
其中
R1、R2、R3和R4具有d)项下所述的含义，
L表示Cl、Br、I或经过反应性官能团修饰的OH基团，
e)然后式VIII化合物或式VIIIa化合物
e)i)与式IX化合物反应，
            R5-H                       IX
其中
R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常规氨基保护基保护，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10单-、二-、或三取代，
其中R10具有式I中所述的意义，
或者
e)ii)与式X化合物反应，
                R6-NH2                        X
其中，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
得到式I化合物，
如果期望，接下来通过将其中R2为H的式I化合物与选自于下组的化合物反应，而将此R2基团转化为另一R2基团：
L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L，
其中
R10表示A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基
A和Ar具有已述的意义且
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，和/或将式I的酸或碱转化为其盐。
WO98/35949被视为最接近的现有技术。其中从二溴代化合物开始的反应以与以下方案相似的方法进行。(WO 98/35949中的实施例8)：
Figure A20048000414000241
在WO 98/35949的实施例11中，该反应进行的方法与下面的方案类似：
与WO 98/35949中所描述的方法不同，本发明的方法具有惊人的高度立体专一性，也即，明显不存在外消旋化或者选择性大于96％。
式I化合物及其盐的药理学特性颇有价值，同时它们还被良好地耐受。具体而言它们起整联蛋白抑制剂的作用，特别是抑制αv整联蛋白受体与配体间的相互作用。该化合物对于整联蛋白αvβ3和αvβ5特别有效，尤其是作为粘着受体拮抗剂对玻连蛋白受体αvβ3非常有效。这种作用可由例如J.W.Smith等在J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法来证明。
B.Felding-Habermann和D.A.Cheresh在Curr.Opin.Cell. Biol.5，864(1993)中描述了整联蛋白作为粘着受体在很多种现象和临床情景，特别是在与玻连蛋白受体αvβ3有关的情况中的重要作用。
P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 264，569-71(1994)中描述了血管发生对血管整联蛋白与细胞外基质蛋白之间相互作用的依赖性。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.-Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 79，1157-64(1994)中描述了通过一种环肽来抑制这种相互作用从而引发生血管细胞的细胞凋亡(程序性细胞死亡)的可能性。
使用与F.Mitjans等在J.Cell Science 108，2825-2838(1995)中所述方法相似的方法进行细胞粘着试验，可以为本发明化合物还可以防止活细胞粘附于相应的基质蛋白，从而防止肿瘤细胞粘附于基质蛋白的作用提供实验依据。
P.C.Brooks等在J.Clin.Invest.96，1815-1822(1995)中描述了αvβ3拮抗剂在对抗癌症和治疗肿瘤诱导的血管发生性疾病中的作用。
因此本发明的式I化合物可以用作药物活性成分、特别是用于治疗肿瘤、骨质疏松症、溶骨病和抑制血管发生。
可阻断整联蛋白受体与配体间的相互作用的式I化合物防止肿瘤细胞通过转移而扩散。以下的观察可以证实这个作用：
肿瘤细胞从局部肿瘤扩散至血管系统是经过肿瘤细胞与血小板相互作用而形成微小聚合物(微血栓)来进行的。肿瘤细胞在微小聚合物中借助保护作用而隐藏，从而不被免疫系统细胞所识别。
微小聚合物能够附着在血管壁上，从而简化了肿瘤细胞向组织的进一步侵入。
由于纤维蛋白原与活化血小板上的纤维蛋白原受体的结合可以促进微血栓的形成，所以GPlla/lllb拮抗剂可以被看作是有效的转移抑制剂。
除了抑制纤维蛋白原、纤连蛋白以及Willebrand因子与血小板上的纤维蛋白原受体的结合之外，式I化合物还抑制其他粘着蛋白如玻连蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白与各种细胞类型表面上的相应受体的结合。具体而言，它们防止血小板血栓的形成，因此可以用于治疗血栓形成、卒中、心肌梗塞、炎症和动脉硬化。
具体而言，式I化合物还可以用于眼科。
该化合物的性质还可以通过EP-A1-0 462 960中所述方法来测定。对纤维蛋白原与纤维蛋白原受体的结合的抑制可通过EP-A1-0 381 033中的方法测定。
血小板凝集抑制作用可通过Born(Nature 4832，927-929，1962)的方法体外测定。
相应地，本发明涉及权利要求1的式I化合物和/或它的生理可接受盐用于制备用作整联蛋白抑制剂的药物。
本发明尤其涉及其中R2为樟脑-10-磺酰基或2，2-二甲基丙氧基羰基的权利要求1中的式I化合物和/或它的可接受盐，用于制备对抗病理性血管发生性疾病、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染的药物。
式I化合物可作为人类医学或兽医学中的药物活性成分，用于预防和/或治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、肿瘤、溶骨病如骨质疏松，病理性血管发生性疾病例如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、rubeotic glaucoma、溃疡性结肠炎、克罗恩病、动脉粥样硬化、银屑病、血管成形术后再狭窄、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰竭和在伤口愈合中用于支持愈合过程。
式I化合物在使用生物材料、植入物、导管或心脏起搏器的手术中，可被用作抗微生物作用的物质。它们在这里具有抗菌剂的作用。该抗微生物活性的效力可由P.Valentin-Weigund等在Infection and Immunity，2851-2855(1988)中所描述的方法测定。
上面已提及和下面将提及的缩写代表：
Ac        乙酰基
Bn        苄基
BOC       叔丁氧基羰基
CBZ或Z    苄氧羰基
DBU       1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCCI      二环己基碳二亚胺
DMF       二甲基甲酰胺
DOPA      (3，4-二羟基苯基)-丙氨酸
DPFN      硝酸3，5-二甲基吡唑-1-甲脒鎓
EDCl      N-乙基-N，N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
Et        乙基
Fmoc      9-芴基甲氧基羰基
HOBt      1-羟基苯并三唑
Me        甲基
Mtr       4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺酰基
HONSu     N-羟基琥珀酰亚胺
POA       苯氧基乙酰基
TBTU      四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
TFA       三氟乙酸
Trt       三苯甲基(三苯基甲基)
Z或CBZ    苄氧羰基
式I化合物也指这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。化合物的溶剂合物意指由于惰性溶剂分子与化合物之间的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子在化合物上的加合物。例如溶剂合物可以是单或二水合物或醇合物(alcoholate)。
可药用衍生物指例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物意指已用例如烷基或酰基基团、糖或寡肽修饰的式I化合物，其在生物体内可以被迅速裂解而产生本发明活性化合物。
这些还包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的。
式I化合物还包括式I化合物的混合物，例如两种非对映体以例如比例1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。
在本文中所有出现多次的基团例如A和A′可以相同也可以不同，也就是说它们彼此独立。
上式中，烷基具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个C原子，并优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，此外也优选为戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-、1，2，2-三甲基丙基、庚基、辛基、壬基或癸基。
在一个优选实施方案中，A表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15个C原子的未取代的烷基或环烷基。环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或3-基。环烷基尤其表示二环萜基，特别优选的是樟脑-10-基。
亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基，以及亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
芳亚烷基(aralkylene)优选指亚烷基苯基，例如优选为苄基或苯乙基。
亚环烷基优选指亚环丙基、1，2-或1，3-亚环丁基、1，2-或1，3-亚环戊基、1，2-、1，3-或1，4-亚环己基，以及1，2-、1，3-或1，4-亚环庚基。
CO-A为烷酰基或环烷酰基，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基或十八酰基。
酰基为具有1、2、3、4、5、6或7个C原子的C1-C7-酰基，优选指例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基。
对于烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基、烷酰基和环烷酰基，优选的取代基为，例如Hal、OA、NHA、NAA′、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar和/或SO3H，尤其是，例如F、Cl、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基或苯磺酰基。
对于Ar和亚芳基优选的取代基为例如A和/或Hal、OA、NHA、NAA′、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar和/或SO3H，尤其是，例如F、Cl、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基或苯磺酰基。
在烷基、亚烷基、环烷基、亚环烷基、烷酰基和环烷酰基中，均可以有一个、两个或三个亚甲基被N、O和/或S替代。
Ar-CO为芳酰基，优选苯甲酰基或萘甲酰基。
Ar为未取代的，优选—如所述—单取代的苯基，具体而言优选苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-甲硫基苯基、邻-、间-或对-甲基亚磺酰基苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-甲基氨基苯基、邻-、间-或对-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基，另外还优选为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、对-碘-苯基、4-氟-3-氯-苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴-苯基、2，5-二氟-4-溴-苯基、2，4-二氯-5-甲基-苯基、3-溴-6-甲氧基-苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，4，6-三-异丙基苯基、萘基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并噻二唑-5-基或苯并噁二唑-5-基。
另外Ar优选为2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯丙异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
亚芳基与Ar具有相同的意义，条件是从该芳族系统到最近的成键邻原子之间还形成了另一个键。
亚杂环烷基优选指1，2-、2，3-或1，3-吡咯烷基、1，2-、2，4-、4，5-或1，5-咪唑烷基、1，2-、2，3-或1，3-吡唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噁唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-异噁唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-噻唑烷基、2，3-、3，4-、4，5-或2，5-异噻唑烷基、1，2-、2，3-、3，4-或1，4-哌啶基、1，4-或1，2-哌嗪基，另外优选1，2，3-四氢-三唑-1，2-或-1，4-基、1，2，4-四氢-三唑-1，2-或3，5-基、1，2-或2，5-四氢-四唑基、1，2，3-四氢-噁二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氢-噁二唑-2，3-、-3，4-或-4，5-基、1，3，4-四氢-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，4-四氢-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、1，2，3-噻二唑-2，3-、-3，4-、-4，5-或-1，5-基、2，3-、3，4-吗啉基、2，3-、3，4-或2，4-硫代吗啉基。
R6为单环或二环、饱和、不饱和或芳族杂环，优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，另外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。
杂环基团还可以被部分或全部地氢化。
因此R6还可以表示，例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。
所述杂环的环还可以由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单取代、二取代或三取代。
R6特别优选指1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，非常尤其优选1H-咪唑-2-基。
R3优选表示H。
R4优选表示H。
R9优选表示H。
R10优选表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基。
在本发明方法步骤b)中，式IV和V化合物中，
R8优选表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯基磺酰基。
因此本发明尤其涉及式I化合物的制备方法，其中所述基团中至少有一个具有上面所述的一个优选含义。根据本发明方法制备的几组优选化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体可以由下列的子式Ia至If表示，这些子式与式I相符，并且其中没有进一步的详细规定的基团具有式I中所述的意义，但是其中
在Ia)中，R3表示H并且R4表示H；
在Ib)中，R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基；
在Ic)中R9表示H；
在Id)中R10表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基；
在Ie)中，A表示具有1-15个C原子的未取代的烷基或环烷基；
在If)中，A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，R10表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基。
优选用于制备式I化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法，其中
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R5表示R6，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N-、O-和/或S原子的杂环，其可以是未取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单、二或三取代，
X表示NH，
R10表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基，
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I。
在紧上一个提到的优选实施方案中，R6优选表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。
另外优选用于制备式Ia化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体的方法，
Figure A20048000414000341
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R5表示R6，
X表示NH，
R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
其中
a)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应，
             R7-L                              II
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
其中式III中
Figure A20048000414000351
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
b)然后式III化合物与式IV化合物反应
             R8-L                              IV
其中
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式V化合物，
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基
c)然后式III或V的化合物与式VI化合物反应生，
Figure A20048000414000362
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
得到式VII化合物，
Figure A20048000414000363
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
d)然后将式VII化合物转化为式VIII化合物
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
e)然后式VIII化合物与式X化合物反应
              R6-NH2                                X
其中
R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，
得到式Ia化合物，
如果期望，接下来可通过使其中R2表示H的式Ia化合物与选自下组的化合物反应，将该R2基团转化为另一R2基团，
L-R10′、L-CO-R10＇、L-COOR10′、R10′-SO2L，
其中
R10′表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
和/或将式Ia的酸或碱转化为它的盐：
此外本发明还涉及(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸的制备方法，
其中
a)(S)-3-硝基酪氨酸乙基酯甲苯磺酸盐与氯甲酸2，2-二甲基-丙基酯反应生成(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯 12，
b) 12与2-羟基戊二酸二苯甲基酯反应生成(R)-2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基-羰基乙基]-2-硝基-苯氧基}-戊二酸二苯甲酯 13，
c)将 13环化得(2S)-3-[(2S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-丙酸乙酯 14，
d) 14与2-氨基咪唑反应生成2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(S)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯 15
e)将 15通过酯裂解转化为(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸 16。
术语“氨基保护基”作为一般术语是已知的，它涉及适于保护(封闭)氨基使之不发生化学反应、但当分子的其它地方发生所期望的化学反应后却易于除去的基团。典型的这类基团尤其是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧甲基或芳烷基。由于氨基保护基在期望的反应(或系列反应)后被除去，故其类型和大小不重要；但是优选具有1-20个，特别是1-8个C原子的基团。术语“酰基”在本方法中应以最广泛的意义理解。它包括衍生于脂肪族的、芳脂族的(araliphatic)、芳香族的或杂环的羧酸或磺酸的酰基，尤其是，烷氧羰基、芳氧羰基以及特别是芳烷氧基羰基。这种酰基的实例有烷酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基或甲苯基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基、FMOC；芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还有CBZ、9-Fmoc、苄基和乙酰基。
取决于所用的氨基保护基，可以用例如强酸将氨基保护基切掉，优选使用TFA或高氯酸，也可以用其他无机强酸如盐酸或硫酸、强有机羧酸如三氯乙酸，或者磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。可以，但不是总是需要，存在额外的惰性溶剂。适当的惰性溶剂优选有机溶剂，例如羧酸类如乙酸，醚类如四氢呋喃或二氧杂环己烷、酰胺类如DMF、卤代烃类如二氯甲烷，另外还有醇类如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。以上提及的溶剂的混合物也是合适的。TFA优选过量使用而不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。裂解反应的温度有利地在约0至50°之间，优选15至30°之间(室温)。
BOC、OBut和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3至5N HCl在二氧杂环己烷中，在15-30°下切除，FMOC基团可以在15-30°下、使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5至50％溶液除去。
可经氢解作用除去的保护基团(例如CBZ或苄基)可以通过例如在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，优选在支持物如碳上)的存在下用氢处理而除去。此处适宜的溶剂是上面提及的溶剂，尤其是，例如醇类如甲醇或乙醇，或酰胺类如DMF。氢解通常在温度为约0至100°之间、压力为约1至200巴之间进行，优选20-30°和1-10巴之间。例如，CBZ基团的氢解在5-10％Pd/C上在甲醇中，或使用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中，于20-30°下可以顺利完成。
在式II、IV的化合物中以及在选自
L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L(步骤e)ii))或L-R10’、L-CO-R10’、L-COOR6、L-COOR10’、R10’-N＝C＝O、R6-SO2L、R10’-SO2L的化合物中，
L优选表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，例如具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲苯基磺酰氧基)。
5-氧代四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应生成式III化合物的反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂，优选有机碱如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
加入碱金属或碱土金属(优选钾、钠、钙或铯)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或该碱金属或碱土金属的其他弱酸盐也可能是有利的。
随所用条件不同，反应时间从几分钟至14天之间不等，反应温度在约-30°至140°之间，通常在-10°至90°之间，尤其是约0°至70°之间。
合适的惰性溶剂的实例有烃类如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类如甲酸或乙酸；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酯；水或上述溶剂的混合物。
式III化合物与式IV化合物反应生成式V化合物，通常在如5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物的反应中所述的温度、惰性溶剂中及酸结合剂的存在下，在惰性溶剂中进行。
如果进一步进行式V化合物与式VI化合物的反应以生成式VII化合物，则该反应通常在如5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物的反应中所述的温度下、惰性溶剂中及酸结合剂的存在下，在惰性溶剂中进行。
如果可选地进一步进行式III化合物与式VI化合物的反应以生成式VII化合物，则该反应在本领域人员熟知的Mitsunobu反应条件下进行。
将式VII化合物转化为式VIII化合物，如果R7表示苄基，则优选经氢解作用在上述条件下完成。在此，硝基的还原和苄基的裂解与环化一起发生。
或者，式VII化合物转化为式VIII化合物的反应以以下方式进行：
a)通过还原硝基，随后酯裂解并环化，或者
b)通过酯裂解，随后还原硝基并环化。
酯裂解可以在标准条件下进行。优选通过溶剂分解作用或氢解作用，如上所述，例如使用NaOH或KOH在二氧杂环己烷/水中，于温度0°至60℃，优选10°至40℃之间进行。
式VIII或VIIIa化合物与式IX或X化合物反应生成式I化合物，通常在如5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物的反应中所述的温度下、惰性溶剂中，酸结合剂的存在下，在惰性溶剂中进行。
式VIIIa化合物中L优选表示Cl、Br、I或经反应性修饰的OH基团，例如活化的酯、imidazolide或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对甲苯基磺酰氧基)。
对于在典型的酰化反应中用于活化羧基的这种类型的基团的描述见于文献中(例如在教科书中如Houben-Weyl的Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活化酯优选在原位例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺来形成。
如果期望，可将式I化合物中的R2基团转化为另一R2基团。该反应优选用R2为H的式I化合物进行。该反应利用选自于下组的化合物进行L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L，
其中
R10表示A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A和Ar具有权利要求1中所述的意义，而且
L表示Cl、Br、I或游离的或经反应性官能团修饰的OH基团。
该反应通常在如5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物的反应中所述的温度下、惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下，在惰性溶剂中进行。
将氰基转化为脒基的反应通过与例如羟胺反应，随后在催化剂如Pd/C的存在下用氢将N-羟基脒还原来完成。
式I的碱可以用酸转化成为相关的酸加成盐，例如通过使当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应、然后蒸发来完成。对于该反应合适的酸尤其是那些能生成生理可接受盐的酸。因此，可以使用无机酸例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可以使用有机酸，尤其是，脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环的一碱价或多碱价羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单-或二磺酸、月桂基硫酸。由生理不相容的酸形成的盐例如苦味酸盐可以用来分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，式I的酸可以通过与碱反应转化成为生理相容的金属盐或铵盐。这里可能的盐尤其是钠、钾、镁、钙和铵盐，另外还有取代的铵盐如二甲基-、二乙基-或二异丙基铵盐，单乙醇-、二乙醇-或二异丙基-铵盐，环己基-、二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，还有例如与精氨酸或赖氨酸的盐。
式I化合物含有一个或多个手性中心，因此它可以以外消旋形式或旋光形式存在。所得的外消旋物可以通过本身已知的机械或化学方法拆分为对映体。优选通过与旋光拆分试剂反应，从外消旋混合物形成非对映体。合适的拆分试剂的实例有旋光酸如D-和L-型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种旋光樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。通过填充了旋光拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱来进行对映体拆分也是有利的；合适的洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/乙腈的混合物，比例例如为体积比82∶15∶3。
当然也可以通过以上描述的方法使用已经具有旋光性的原料来获得旋光式I化合物。
本发明还涉及式VII的中间体化合物及其盐、溶剂合物和立体异构体
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它可以是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代。
另外还优选式VII的中间体化合物及其盐、溶剂合物和立体异构体，
Figure A20048000414000432
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
此外，本发明还涉及式VII化合物及其盐、溶剂合物和立体异构体的制备方法，
其中
a)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应
R7-L           II
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式III化合物，
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
b)然后式III化合物与式IV化合物反应，
R8-L       IV
其中
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式V化合物，
Figure A20048000414000451
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
c)然后式III或式V化合物与式VI化合物反应，
Figure A20048000414000452
其中，
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各可以是未取代的或由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
得到式VII化合物，
和/或将式VII的酸转化为它的盐。
反应进行的条件与用于制备式I化合物的所述条件相似。
以上和以下的叙述中，所有的温度都以℃表示。在以下的实施例中，“常规后处理”意指：如需要，加入水，将pH设在2和10之间(取决于终产物的构成)，如需要，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，相分离，用硫酸钠干燥有机相并蒸发有机相，产物用色谱法在硅胶上和/或用结晶法纯化。
质谱(MS)：
EI(电子碰撞电离)M+
FAB(快原子轰击)(M+H)+
实施例1
2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯盐酸盐( 6)的制备通过与以下方案相似的方法进行：
1.1(S)-2-羟基戊二酸二苯甲酯 1
将300g碳酸铯加至100g(S)-5-氧代-呋喃-2-羧酸在1L水中的溶液中。将混合物回流加热并搅拌18小时。除去水，将残余物溶于750ml甲醇。加入200g硅胶、搅拌混合物15分钟。除去溶剂，在硅胶上得到双铯盐白色粉末，然后将白色粉末在减压、60°下干燥18小时。
将粗产物悬浮于1L无水DMF中，加入183ml苄基溴后将混合物于室温下搅拌16小时。
反应完成后(HPLC检查)，滤除硅胶，将溶液倾入2L水中。经常规后处理得油状物 1。
产量：237g(94％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂：梯度系统，水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝5.25min
手性HPLC(Chiralcel OD-H，250mm，庚烷/乙醇85∶15，0.8ml/min)：
Rt＝12.95min
ESI-MS：M+1＝329
1H-NMR(400MHz，DMSO)：相应
[α]D＝-9.6°(乙醇中c＝1.1)。
1.2(S)-2-甲磺酰氧基戊二酸二苯甲酯 2
将500ml三乙胺加至236.9g 1在1.2L二氯甲烷中的溶液中。一边用冰冷却，一边加入83.6ml甲磺酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在5-10°下搅拌30分钟，除去盐酸三乙胺沉淀物，产物经常规后处理得油状物 2。
产量：277g(94％)
HPLC(ChromolithTMPerformance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝5.92min
DC：Si-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.5
ESI-MS：M+1＝407
[α]D＝-31.1°(氯仿中c＝1.01)。
1.3 2-(R)-[4-(2-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-乙氧基羰基乙基)-2-硝基-苯氧基]-戊二酸二苯甲酯 3
将174.1g碳酸钾加至178.6g N-Boc-L-酪氨酸乙酯和257g 2在1.25L乙腈中的溶液中，将混合物回流加热16小时。将不溶性盐分离出来后，将混合物进行常规后处理，得到 3。
产量：369g(99％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝7.04min
纯度90％.
手性HPLC：(ChiralpakTM AD，250mm，庚烷/异丙醇60∶40，0.8ml/min)Rt＝27.23min，纯度＝96.6％(de[非对映体过量]＝93.2％)
DC：Si-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.38
ESI-MS：M+1＝665
[α]D＝-35.8°(乙醇中c＝1.02)
1.4 2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[2-(R)-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸乙酯 4。
在95g钯(在活性炭上5％)存在下、60°下，使氢气通过369g 3在2.6l乙酸中的溶液6小时。除去催化剂并经常规后处理得到 4。
产量：164g(75％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.51min
DC：Si-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.35
ESI-MS：M+1＝437
[α]D＝+14.0°(甲醇中c＝1.0)
m.p.154-158°。
1.5 2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯 5
将128.54g碳酸钾加至163g 4、74g硫酸2-氨基咪唑、155.7g TBTU和15.13g HOBt在1.2L无水DMF中的溶液中，将混合物在氮气氛下、70°下搅拌16小时。再加入25g硫酸2-氨基咪唑、51g TBTU、5g HOBt和26g碳酸钾，再搅拌混合物5小时。分离出不溶性盐，除去DMF，将残余物倾入3L冰水中。将沉淀物分离出来，用水洗涤、在空气中干燥。从乙醇中重结晶得到 5。
产量：125g(67％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.13min
手性HPLC：(ChiralpakTM AD，250mm，庚烷/乙醇40∶60，0.8ml/min)
Rt＝16.21min
纯度＝96.6％(de＝93.2％)
DC：Si-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.28
ESI-MS：M+1＝502
[α]D＝+17.3°(DMSO中c＝1.04)
m.p.215℃(分解).
1.6 2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯，盐酸盐 6
将0.9l 4.5M HCl在二氧杂环己烷中的溶液加至112g 5在1L二氧杂环己烷中的溶液中，将混合物搅拌16小时。将沉淀物分离出来，用少许二氧杂环己烷洗涤后用石油醚洗涤三次。减压干燥后得到白色产物 6。
产量：112.6g(定量)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝2.67min
ESI-MS：M+1＝402
m.p.220°(分解)
[α]D＝+34.1°(水中c＝1.0)。
与此类似，2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-[2-(R)-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸乙酯 4与2-氨基苯并咪唑反应，生成2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯 5-a。
实施例2
(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(R)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸，钠盐( 11)的制备通过与以下方案类似的方法进行：
Figure A20048000414000521
2.1(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)-丙酸乙酯 7
将81.32g NaHCO3分成小部分加至206.4g L-3-硝基酪氨酸乙酯甲苯磺酸盐在750ml水和250ml THF中的悬浮液中。随后滴加60ml氯甲酸2，2-二甲基丙酯在250ml THF中的溶液，室温下再将混合物搅拌2小时。除去THF后，将混合物进行常规后处理。用石油醚洗涤结晶产物 7后减压干燥。
产量：107g(72％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝5.68min.
DC：Si-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.42
ESI-MS：M+1＝369
[α]D＝+0.9°(甲醇中c＝1.03)
m.p.64-67°
2.2(S)2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基羰基乙基]-2-硝基苯氧基}戊二酸二苯甲酯 8
将9.24g K2CO3加至9.85g  7在100ml乙腈中的溶液中。然后滴加16.3g甲磺酸盐 2在50ml乙腈中的溶液，回流下将混合物搅拌(浴温80°)16小时。将混合物冷却至室温，分离出不溶性盐，除去溶剂，用200ml乙酸乙酯溶解残余物然后进行常规后处理得到黄色浆状物 8。
产量：23g(纯度75％，仍含有甲磺酸盐)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝7.17min
手性HPLC：(ChiralpakTM AD，250mm，庚烷/异丙醇60∶40，0.8ml/min)
Rt＝22.35min
非对映体纯度＝98％(de＝96％)
DC：Si-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.38
ESI-MS：M+1＝679
[α]D＝-36.9°(乙醇中c＝1)
2.3(S)-3-[(R)-2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基-)-丙酸乙酯 9
在60°、7.5g钯(在活性炭上10％)存在下，使氢气通过23g 8(来自2.2的粗产物)在230ml乙酸中的溶液6小时。除去催化剂，经常规后处理后在乙醇中重结晶得到 9。
产量：10g(87％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.88min
DC：Si-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.42
ESI-MS：M+1＝451
[α]D＝+9.6°(甲醇中c＝1)
m.p.99-102°
2.4 2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯 10
将4.6g碳酸钾加至10g  9、4.4g 2-氨基咪唑硫酸盐、9.26g TBTU和0.9g HOBt在100ml无水DMF中的溶液中，将混合物在氮气、70°下搅拌16小时。将混合物冷至室温，倾入750ml冷水中，分离出沉淀物并用冷水洗涤、干燥。用热乙腈处理粗产物，冷却后过滤。残余物在乙醇中重结晶得到 10。
产量：8.5g(74％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.48min
手性HPLC：(ChiralpakTM AD，250mm，庚烷/乙醇40∶60，0.8ml/min)
Rt＝21.95min
非对映体纯度＝99％(de＝98％)
DC：Si-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.35
ESI-MS：M+1＝516
m.p.210℃(分解)
2.5(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(R)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸，钠盐 11
将13.6ml 2N NaOH加至7g  10在70ml二氧杂环己烷中的溶液中，将混合物在室温下搅拌16小时。用稀HCl中和混合物，减压除去二氧杂环己烷、用水稀释、酸化，分离出沉淀物并用水洗涤。干燥后得到游离酸11。
产量：5.1g(77％)
对于钠盐的制备，将该产物溶于一当量(10.46ml)1N NaOH中随后冻干。
产量：5.3g
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝3.79min
非对映体拆分：LiChroSorbTM RP-18，250/4mm，洗脱剂：0.05M(NH4)H2PO4缓冲液pH 4.0/乙腈82/18，0.8ml/min，
Rt＝36.7min
ESI-MS：M+1＝488
[α]D＝+18°(DMSO中c＝1)
m.p.185°(分解)
实施例3
(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸( 16)的制备通过与以下方案类似的方法经Mitunobu反应进行：
3.1(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基苯基)-丙酸乙酯 12
将81.3g NaHCO3分成小部分加至206.4g(S)-3-硝基酪氨酸乙酯甲苯磺酸盐在750ml水和250ml THF中的溶液中。然后缓缓滴加60ml氯甲酸2，2-二甲基丙酯(氯甲酸新戊酯)在250ml THF中的溶液，将混合物在室温下再搅拌2小时。除去溶剂后，对混合物进行常规后处理得到 12。
产量：107g(72％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝5.68min
DC：Si-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.42
ESI-MS：M+1＝369
m.p.64-67°
[α]D＝+0.9°(甲醇中c＝1)
3.2(R)-2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基羰基乙基]-2-硝基苯氧基}-戊二酸二苯甲酯 13
将5.43g聚合物结合的DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)在30ml THF中的溶液加至4g  12和5.35g 2-羟基戊二酸二苯甲酯( X)在无水THF中的溶液中。将混合物震荡16小时。分离出聚合物，除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，经常规后处理后得到 13。不必进一步纯化即可用于后续反应中。
产量：8.9g(纯度80％)，无色浆状物
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝7.23min
手性HPLC：(ChiralpakTM AD，250mm，庚烷/异丙醇60∶40，0.8ml/min)
Rt＝19.25min
非对映体纯度＝99％
DC：Si-60，甲苯/丙酮9∶1，Rf＝0.38
ESI-MS：M+1＝679
3.3(2S)-3-[(2S)-2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸乙酯 14
在60°、2.5g钯(在活性炭上10％)存在下使氢气通过8.4g 13(来自3.3的粗产物)在80ml乙酸中的溶液5小时。除去催化剂后，加入15g锌粉，混合物在60°下继续搅拌1小时。用硅胶将混合物过滤，除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残余物，将溶液进行常规后处理后得到无定形 14。
产量：3.8g(85％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.83min
DC：Si-60二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.42
ESI-MS：M+1＝451
3.4 2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(S)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯 15
与 5的制备方法类似，使3.2g  14-与1.88g 2-氨基咪唑、2.96g TBTU、0.29g HOBt和2.95g碳酸钾在40ml DMF中反应。经常规后处理得到 15。
产量：2.4g(66％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.40min
手性HPLC：(ChiralpakTM AD，250mm，庚烷/乙醇40∶60，0.8ml/min)
Rt＝28.0min
非对映体纯度＝99％
DC：Si-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.33
ESI-MS：M+1＝516
3.5(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸 16
2g 15的酯裂解反应通过与 10的制备类似的方法进行。
产量：1.7g(90％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝3.68min
非对映体拆分：LiChroSorbTM RP-18，250/4mm，洗脱剂：0.05M(NH4)H2PO4缓冲液pH 4.0/乙腈82/18，0.8ml/min，Rt＝33.07min
ESI-MS：M+1＝488
实施例4(对比实验)
2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-[2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸叔丁酯 20的制备与WO 98/35949(实施例11)的方法类似：
4.12-溴代戊二酸5-苯甲基酯 17
在0-5°下，将50g亚硝酸钠逐份加至115g D-谷氨酸5-苯甲基酯和190g KBr在1.4L 2.5N硫酸中的溶液中，将混合物再搅拌1小时，之后再在室温下搅拌一小时。经常规后处理得到 17。
产量：101.6g(70％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝4.91min
ESI-MS：M+1＝302
4.2(S)-4-溴-4-{5-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-叔丁氧基羰基乙基]-2-羟基苯基-氨基甲酰基}-丁酸苯甲酯 18
将66.3g EDCl盐酸盐分部分加至106g(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-(3-氨基-4-羟基苯基)-丙酸叔丁酯( 12，可通过使用H2/Pd，C将相应的3-硝基衍生物还原来获得)和101g 17在1L无水THF中的溶液中，将混合物再搅拌16小时。除去THF，用乙酸乙酯溶解残余物，将溶液进行常规后处理后得到黄色浆状物 18，不经纯化即可用于后续反应中。
产量：216g(纯度85％，98％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝7.07min
DC：Si-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.41
ESI-MS：M+1＝650
4.3(S)-3-[2-(2-苄氧羰基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-丙酸叔丁酯 19
将43.14g DBU加至215g 18在1250ml甲苯中的溶液中，再将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，用急骤色谱法在硅胶上(洗脱剂甲苯/丙酮梯度20∶1至4∶1)纯化残余物。手性HPLC显示R/S与S/S构型的苯并噁嗪酮衍生物的非对映体比例为2∶1。
产量：69g(43％)
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝7.01min
手性HPLC：(ChiralpalTM AD，250mm，乙醇，0.8ml/min)
Rt＝12.88min
非对映体纯度＝61％(de＝22％)
DC：Si-60，甲苯/丙酮4∶1，Rf＝0.27
ESI-MS：M+1＝569
4.4 2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-[2-(2-羧基乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-丙酸叔丁酯 20
在室温、6.5g钯(在活性炭上10％)存在下，使氢气通过26g 13在250ml THF中的溶液6小时。分离出催化剂，除去溶剂，将残余物减压干燥。
产量：21.5g(98％)无定形泡沫状物
HPLC(ChromolithTM Performance RP-18e，洗脱剂梯度系统：水+0.1％TFA/乙腈+0.1％TFA 10分钟内99∶1→1∶99，3ml/min)
Rt＝5.63min
DC：Si-60，二氯甲烷/甲醇9∶1，Rf＝0.44
ESI-MS：M+1＝479
实施例5
苯并噁嗪酮的胺衍生化通过与以下方案类似的方法进行：
Figure A20048000414000631
R10具有权利要求1中所述的意义。
5.1磺酰化：
在室温下使胺 6在无水DMF中的溶液与1.1当量的烷基-或芳基磺酰氯及3当量的三乙胺反应。反应后，将混合物进行常规后处理。
这样，
2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
与
丁基磺酰氯
4-甲苯基磺酰氯
苄基磺酰氯
(R或S)-樟脑-10-磺酰氯
反应生成
2-(S)-丁基磺酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
2-(S)-(4-甲苯基磺酰氨基)-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
2-(S)-苄基磺酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
2-(S)-[(R)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
2-(S)-[(S)-樟脑-10-基-磺酰氨基]-3-{3-氧代-2-(R)-[2(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
5.2氨基甲酸酯的形成
在室温下使胺 5在无水DMF中的溶液与1.1当量的氯甲酸烷基-或芳基酯或烷基-或芳基碳酸酯及3当量的三乙胺反应。反应后，将混合物进行常规后处理。
这样
2-(S)-氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
与
氯甲酸异丙酯
氯甲酸苯甲酯
反应生成
2-(S)-异丁氧基甲酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
2-(S)-苄氧基甲酰氨基-3-{3-氧代-2-(R)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯
5.3酰化
在室温下使胺 5在无水DMF中的溶液与1.1当量的烷基-或芳基碳酰氯及3当量的三乙胺反应。反应后，将混合物进行常规后处理。
或者，可以应用多种变体，例如使用EDCl、活化酯、HOBt/TBTU。
5.4脲的形成
在室温下使胺 5在无水DMF中的溶液与1.1当量的异氰酸烷基-或芳基酯及3当量的三乙胺反应。反应后，将混合物进行常规后处理。

Claims (16)

1.式I化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体的制备方法，
Figure A2004800041400002C1
其中
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常规氨基保护基保护，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10单-、二-、或三取代，
或表示R6，
X不存在或者表示NH，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的环烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
其中，
a)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应，
               R7-L                              II
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式III化合物
Figure A2004800041400003C1
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
b)然后式III化合物与式IV化合物反应
               R8-L                            IV
其中
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式V化合物
Figure A2004800041400003C2
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
c)然后式III或式V化合物与式VI化合物反应，
其中，
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的环烷基或烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
得到式VII化合物
Figure A2004800041400005C1
其中，
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
d)然后式VII化合物转化为式VIII化合物，
Figure A2004800041400006C1
其中
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR6、COOR10、CONHR10、SO2R6或SO2R10，
R3表示H或具有1-6个C原子的烷基，
R4表示H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，
R6表示单环或二环、饱和或不饱和或芳族的、有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或者由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
Ph表示未被取代的或由A单-、二-或三取代的苯基，
Hal表示F、Cl、Br或I，
e)如果期望，随后将式VIII化合物转化为式VIIIa化合物，
其中
R1、R2、R3和R4具有d)项下所述的含义，
L表示Cl、Br、I或经过反应性官能团修饰的OH基团，
e)然后式VIII化合物或式VIIIa化合物
e)i)与式IX化合物反应，
            R5-H                       IX
其中
R5表示NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中伯氨基也可以由常规氨基保护基保护，或者可以由R10、CO-R10、COOR10或SO2R10单-、二-、或三取代，
其中R10具有式I中所述的含义，
或者
e)ii)与式X化合物反应，
              R6-NH2                          X
其中，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，它可以是未被取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单-、二-或三取代，
得到式I化合物，
如果期望，接下来通过将其中R2表示H的式I化合物与选自于下组的化合物反应，而将此R2基团转化为另一R2基团：
L-R10、L-CO-R10、L-COOR6、L-COOR10、R10-N＝C＝O、R6-SO2L、R10-SO2L，
其中
R10表示A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
和/或将式I的酸或碱转化为其一种盐
2.权利要求1的方法，其中
R3表示H，
R4表示H。
3.权利要求1或2的方法，其中
R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。
4.权利要求1-3之任一项的方法，其中
R9表示H。
5.权利要求1-4之任一项的方法，其中
R10表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基。
6.权利要求1-5之任一项的方法，其中
A表示具有1-15个C原子的未取代的烷基或环烷基。
7.权利要求1-6之任一项的方法，其中
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R10表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基。
8.权利要求1的方法，其中
R1表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基或苄基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R5表示R6，
R6表示单环或二环、饱和、不饱和或芳族的、具有1至4个N、O和/或S原子的杂环，其可以是未取代的或者由Hal、A、-CO-A、OA、CN、COOH、COOA、CONHA、NO2、＝NH或＝O单、二或三取代，
X表示NH，
R10表示H、具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基、樟脑-10-基或苄基，
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
Hal表示F、Cl、Br或I。
9.权利要求8的方法，其中
R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。
10.权利要求1的方法，其用于制备式Ia化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，
Figure A2004800041400009C1
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R5表示R6，
X表示NH，
R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
其中
a)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应，
              R7-L                              II
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式III化合物，
Figure A2004800041400010C1
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
b)然后式III化合物与式IV化合物反应，
              R8-L                              IV
其中
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式V化合物，
Figure A2004800041400010C2
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
c)然后式III或V的化合物与式VI化合物反应，
Figure A2004800041400011C1
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
得到式VII化合物，
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
d)然后将式VII化合物转化为式VIII化合物
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R10表示H或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
e)然后式VIII化合物与式X化合物反应，
            R6-NH2                          X
其中
R6表示1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亚氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氢咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，
得到式Ia化合物，
如果期望，接下来通过使其中R2表示H的式Ia化合物与选自下组的化合物反应，将该R2基团转化为另一R2基团：
L-R10′、L-CO-R10′、L-COOR10′、R10′-SO2L，
其中
R10′表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
和/或将式Ia的酸或碱转化为其一种盐。
11.权利要求1-10之任一项的方法，其中
R6表示1H-咪唑-2-基。
12.权利要求1-11之任一项的方法，其中在步骤b)中，式IV和V化合物中，
R8表示甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
13.权利要求1-12之任一项的方法，其中式VII化合物转化为式VIII化合物
a)通过还原硝基，随后酯裂解并环化而完成，或者
b)通过酯裂解，随后还原硝基并环化而完成。
14.权利要求1的方法，其用于制备(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸，其中
a)(S)-3-硝基酪氨酸乙基酯甲苯磺酸盐与氯甲酸2，2-二甲基丙基酯反应生成(S)-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙酸乙酯 12，
b) 12与2-羟基戊二酸二苯甲基酯反应生成(R)-2-{4-[(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-2-乙氧基-羰基乙基]-2-硝基-苯氧基}-戊二酸二苯甲基酯13，
c)将 13环化得到(2S)-3-[(2S)-2-(2-羧基-乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2-(2，2-二甲基-丙氧基羰基氨基)-丙酸乙酯 14，
d) 14与2-氨基咪唑反应生成2-(S)-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{3-氧代-2-(S)-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸乙酯 15，
e)将 15通过酯裂解转化为(S)-2-(2，2-二甲基丙氧基羰基氨基)-3-{(S)-2-[2-(1H-咪唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基}-丙酸 16。
15.式VII的中间体化合物及其盐、溶剂合物和立体异构体，
Figure A2004800041400014C1
其中
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或由R9单-、二-、或三取代，且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代。
16.式VII化合物及其盐、溶剂合物和立体异构体的制备方法，
其中
b)5-氧代-四氢呋喃-2-羧酸与式II化合物反应
             R7-L                             II
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式III化合物，
其中
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
b)然后式III化合物与式IV化合物反应，
              R8-L                     IV
其中
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
L表示Cl、Br、I或游离的或经过反应性官能团修饰的OH基团，
得到式V化合物，
其中，
R7表示苄基或具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，
R8表示具有1-6个C原子的烷基磺酰基或具有6-10个C原子的芳基磺酰基，
c)然后式III或式V化合物与式VI化合物反应，
Figure A2004800041400015C3
其中，
R1表示H或具有1、2、3或4个C原子的烷基，
R2表示R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，
R3表示H，
R4表示H，
R9表示H、Hal、OA、NHA、NAA’、NH酰基、O酰基、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ph或SO3H，
R10表示H、A、Ar或具有7-14个C原子的芳亚烷基，
A、A’彼此独立地表示H或具有1-15个C原子的烷基或环烷基，其各是未取代的或由R9单-、二-、或三取代，并且其中的一个、二个或三个亚甲基可以由N、O和/或S替代，
Ar表示具有0、1、2、3或4个N、O和/或S原子的单-或二环芳环系统，它是未被取代的或者由A和/或R9单-、二-或三取代，
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