TWI648275B - １，３－苯并二呃衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供具有優異EZH1及/或EZH2活性之抑制作用之具有特定化學結構的化合物或其藥理上可容許的鹽。
解決手段係一種通式(I)所表示之具有1,3-苯并二呃結構的化合物、其藥理上可容許的鹽、或含該化合物的醫藥組成物。(其中，式(I)中之R1、R2、R3、R4、R5、R6及V係各自與說明書中之定義相同)。

Description

1,3-苯并二 呃衍生物及其用途
本發明係關於具有優異EZH1及/或EZH2活性之抑制作用之具有特定化學結構的化合物或其藥理上可容許的鹽。
染色體係經由其構成成分的DNA的甲基化修飾、組蛋白(組蛋白H2A、H2B、H3、H4)之各式各樣的修飾(乙醯基化、甲基化、磷酸化、泛素(ubiquitin)化等)，使其高級結構變化，而動態地控制基因的複製、轉錄。
一般而言，自組蛋白H3之N末端第4位離胺酸的三甲基化(H3K4me3)係作用於使向轉錄活性化的方向，第27號之離胺酸之三甲基化(H3K27me3)係作用於向抑制轉錄的方向，前者係藉由三胸蛋白(trithorax)複合體進行修飾，後者係藉由多梳蛋白抑制複合體2(Polycomb Repressive Complex 2、PRC2)進行修飾(非專利文獻1、2)。
多梳蛋白基因群係被鑑定為控制果蠅科之胚胎發生的基因，此等於脊椎動物中亦被保存著(非專利文獻3)。於果蠅，zeste蛋白增強子(Enhancer of zeste protein)係擔負PRC2之H3K27甲基化修飾的觸媒次單元，EZH1(zeste基因增强子同源物1(果蠅))與EZH2(zeste基因增强子同源物2果蠅))皆為果蠅zeste基因增强子之哺乳類同源物(非專利文獻4、5)。EZH1與EZH2之酵素活性功能域(domain)(SET功能域)係具有高同源性，於人類或小鼠中，存有將EZH1或EZH2作為觸媒次單元的2種類之PRC2(PRC2-EZH1、PRC2-EZH2)(非專利文獻6、7)。
於ES細胞，EZH1與EZH2係協調地或互補地 發揮機能，而參與ES細胞之維持(非專利文獻6)。已報告EZH1及EZH2係對毛囊的形成.維持、莫克爾氏細胞(Merkel cell)之分化亦協調地作用，兩者對於造血幹細胞之維持亦為重要(非專利文獻8-12)。
迄今，已有報告於包含前列腺、乳房、胃、 肺、卵巢、胰、腎、頭頸部的多數癌症，EZH2之表現亢進，此等之癌中，EZH2之表現亢進與預後的惡性的相關被報告(非專利文獻13-21)。於來自如此癌症的細胞株，有將EZH2抑制(knockdown)時，細胞增殖被抑制的報告(非專利文獻13、22)。又，使EZH2於上皮系統之非癌細胞株中過度表現時，浸潤性或於軟瓊脂培養基中之細胞增殖亢進等之於癌症的特徵的表現型會顯現(非專利文獻14)。
於濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma)、濾 泡中心B細胞型之瀰漫性大型B細胞淋巴癌(diffuse large B-cell lymphoma)，發現於EZH2之第641位之酪胺酸、第677位之丙胺酸、第687位之丙胺酸有體細胞變異(Y641F 、Y641N、Y641S、Y641H、Y641C、A677G、A687V)，由於此變異而EZH2機能亢進，細胞內之H3K27me3修飾量顯著增大者已被報告(非專利文獻23-26)。特異性抑制EZH2之酵素活性的化合物係於活體外、活體內(異體移植模式)皆抑制如此EZH2引起體細胞變異的癌細胞株之增殖(非專利文獻27、28)。
由以上認為，EZH2之抑制基因表現 (knockdown)或酵素活性抑制係有用於EZH2之表現亢進、體細胞變異所引起的癌症之治療。
雖存有許多與EZH2之細胞癌化有關的知識 見解，但關於EZH1與細胞癌化之關連性，迄今幾乎未進行解析。然而最近已顯示，全面抑制PRC2時，雖然由於MLL-AF9融合基因所引起的急性骨髓性白血病之進行被抑制，但僅抑制EZH2，其抑制並不充分(非專利文獻29)。此係由於MLL-AF9融合基因所引起的急性骨髓性白血病之抑制僅抑制PRC2-EZH2下係不充分的，意味著必須同時抑制PRC2-EZH1及PRC2-EZH2。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Cell, 128, 735-745(2007)
[非專利文獻2]Nat. Rev. Cancer, 10, 669-682(2010)
[非專利文獻3]Nat. Rev. Genet., 8, 9-22(2007)
[非專利文獻4]EMBO J., 16, 3219-3232(1997)
[非專利文獻5]Mamm.Genome., 10, 311-314(1999)
[非專利文獻6]Mol.Cell, 32,491-502(2008)
[非專利文獻7]Mol.Cell, 32, 503-518(2008)
[非專利文獻8]Genes Dev., 25, 485-498(2011)
[非專利文獻9]EMBO J., 32, 1990-2000(2013)
[非專利文獻10]Blood, 118, 6553-6561(2011)
[非專利文獻11]Cell Stem Cell, 11, 649-662(2012)
[非專利文獻12]Cell Stem Cell, 14,68-80(2014)
[非專利文獻13]Nature, 419, 624-629(2002)
[非專利文獻14]Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 100, 116 06-11611(2003)
[非專利文獻15]Asian Pac.J.Cancer Prev., 13, 31 73-3178(2012)
[非專利文獻16]Clin.Cancer Res., 19, 6556-6565(2013)
[非專利文獻17]Cancer Cell, 18, 185-197(2010)
[非專利文獻18]Hum.Pathol., 41, 1205-1209(2010)
[非專利文獻19]BMC Cancer, 10, 524(2010)
[非專利文獻20]Cancer, 118, 2858-2871(2012)
[非專利文獻21]Mutat Res., 647, 21-29(2008)
[非專利文獻22]Oncogene, 28, 843-853(2009)
[非專利文獻23]Nat.Genet., 42, 181-185(2010)
[非專利文獻24]FEBS Lett., 585, 3011-3014(2011)
[非專利文獻25]Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 109, 298 9-2994(2012)
[非專利文獻26]FEBS Lett., 586, 3448-3451(2012)
[非專利文獻27]Nature, 492, 108-112(2012)
[非專利文獻28]Nat.Chem.Biol., 8, 890-896(2012)
[非專利文獻29]Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 109, 502 8-5033(2012)
[發明概要]
本發明之課題係提供一種具有優異EZH1及/或EZH2活性並顯示抗腫瘤效果的新穎低分子化合物。
本發明之化合物係具有同時抑制EZH1及EZH2之甲基轉移酶活性的作用，此化合物係具有抗僅依存於EZH1的癌症、僅依存於EZH2的癌症、依存EZH1與EZH2兩者的癌症的抗癌作用，而提供其治療。
本發明係關於下列之(1)~(16)。
(1)一種通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式(I)中，R1係表示氫原子；鹵素原子；可具有1至3個鹵素原子之C1~C6烷基；可具有1至3個鹵素原子之C1~C6烷氧基 ；C3~C6環烷基；C1~C6烷基羰基；C2~C6烯基；C2~C6炔基；C3~C6環烯基；苯基；環內可具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之芳香族雜環基；或環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基， 該苯基、該5員或6員之芳香族雜環基、及該5員或6員之於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基係可具有1至3個獨立選自下述A群組的取代基， V係表示單鍵、C1~C6伸烷基、或氧C1~C6伸烷基， R2係表示氫原子；C1~C6烷基；C3~C6環烷基；雙環C5~C8環烷基；環內可具有1至2個獨立選自由氮原子、氧原子、及硫原子所構成的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基；或者獨立選自包含於環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之4員至6員之脂肪族雜環及C3~C6環烷基環的群組中的2個環經螺稠合而成的螺環基， 該C1~C6烷基、該C3~C6環烷基、該雙環C5~C8環烷基、該5員或6員之脂肪族雜環基、及該螺環基係可具有1至3個獨立選自下述C群組的取代基， R3係表示C1~C6烷基， R4係表示鹵素原子、或可具有1至3個鹵素原子之C1~C6烷基， R5係表示C1~C6烷基、或C1~C6烷氧基， R6係表示C1~C6烷基]， A群組：鹵素原子；C1~C6烷基；C1~C6烷氧基；環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基，(該C1~C6烷基、該C1~C6烷氧基、及該5員或6員之脂肪族雜環基係可具有1至3個獨立選自下述B群組的取代基)，B群組：鹵素原子；C1~C6烷基；環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基，C群組：羥基；甲醯基；C1~C6烷基；C1~C6烷基羰基；C1~C6烷氧基；C1~C6烷基磺醯基；-NR20R21；C1~C6烷氧基C1~C6烷基；二C1~C6烷基胺基C1~C6烷基；於環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之4員至6員之脂肪族雜環基，(R20及R21係各自獨立表示氫原子、甲醯基、C1~C6烷基)。
(2)如(1)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中於該式(I)，R1係表示氫原子；鹵素原子；C1~C6烷基；C1~C6烷氧基；C3~C6環烷基；C2~C6烯基；C2~C6炔基；苯基；C3~C6環烯基；環內可具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之芳香族雜環基；或環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基。
(3)如(1)或(2)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1係表示氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、環己烯基、二氫哌喃基、或噻唑基。
(4)如(1)至(3)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為C1~C6烷基、C3~C6環烷基、或環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基，該C1~C6烷基、該C3~C6環烷基、及該5員或6員之脂肪族雜環基係可具有1至3個獨立選自包含C1~C6烷基、C1~C6烷基磺醯基、C1~C6烷基胺基、及二C1~C6烷基胺基的群組的取代基。
(5)如(1)乃至(4)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中V係表示單鍵、或亞甲基，R2係表示甲基、環己基、四氫哌喃基、或哌啶基，R3係表示甲基，該環己基、該四氫哌喃基、及該哌啶基係具有1個獨立選自包含甲基、乙基、乙基磺醯基、甲基胺基、二甲基胺基、及乙基甲基胺基的群組的取代基。
(6)一種通式(II)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式中，R7係表示氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、或環丙基，R8及R9係各自獨立表示氫原子、甲基、或乙基，R10係表示甲基、乙基、或甲氧基，U係表示氧原子、或CH2]。
(7)一種選自下述群組中任1者之化合物或其藥理上可容許的鹽，7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基 -1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)胺基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[[順式-4-(二甲基胺基)環己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基胺基)環己基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、 7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-(環戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-(環己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基) 環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、7-環丙基-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、及2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺。
(8)一種選自下述群組中任1者之化合物或其藥理上可容許的鹽，7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、 7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺、及2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺。
(9)一種醫藥組成物，其含有如(1)至(8)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(10)一種EZH1及/或EZH2酵素活性抑制劑，其以如(1)至(8)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許 的鹽作為有效成分。
(11)一種藉由抑制EZH1及/或EZH2酵素活性 而可治療的腫瘤之治療劑，其以如(1)乃至(8)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(12)一種抗腫瘤劑，其以如(1)至(8)中任1項 記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(13)如(12)之抗腫瘤劑，其中腫瘤係淋巴瘤 、橫紋肌瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、或肝癌。
(14)一種EZH1及/或EZH2之表現量被認為亢 進的腫瘤之治療劑，其以如(1)至(8)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(15)一種於EZH1及/或EZH2存有變異的腫瘤 之治療劑，其以如(1)至(8)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(16)一種於SWI/SNF複合體存有變異的腫瘤 之治療劑，其以如(1)至(8)中任1項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽係具有優異的EZH1及/或EZH2活性，而抑制細胞增殖。據此，本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽係有用於作為抗腫瘤劑，尤其係腫瘤為淋巴瘤、橫紋肌瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、或/及肝癌等之腫瘤之治療劑。上述腫瘤中，尤其有效作為藉由抑制 EZH1及EZH2酵素活性而可治療的腫瘤之治療藥。
[實施發明之形態]
於本發明，「鹵素原子」係氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
於本發明，「C1~C6烷基」係意指碳數1至6個之直鏈或支鏈烷基。可列舉例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、或4-甲基戊基等。
於本發明，「C3~C6環烷基」係環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
於本發明，「C1~C6烷氧基」係意指由上述之C1~C6烷基所形成的C1~C6烷氧基。可列舉例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基、或異己氧基等。
於本發明，「C1~C6烷基羰基」係意指1個之上述C1~C6烷基以羰基取代的基。可列舉例如，乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、或異丙基羰基等。
於本發明，「C1~C6伸烷基」係意指1個之上述C1~C6烷基成為2價的取代基的基。可列舉例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸丁基等。
於本發明，「氧C1~C6伸烷基」係意指1個之上述C1~C6伸烷基以1個氧基取代的基。可列舉例如，氧亞甲基、或氧伸乙基等。氧基係與R2鍵結。
於本發明，「C2~C6烯基」係意指碳數2至6個之直鏈或支鏈烯基。可列舉例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-己二烯基、或1,5-己二烯基等。
於本發明，「C2~C6炔基」係意指碳數2至6個之直鏈或支鏈炔基。可列舉例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己二炔基、或1,5-己二炔基等。
於本發明，「C1~C6烷氧基C1~C6烷基」係意指1個之上述C1~C6烷氧基以上述C1~C6烷基取代的基。可列舉例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、或異丙氧基乙基等。
於本發明，「C1~C6烷基磺醯基」係意指1個之上述C1~C6烷基以磺醯基取代的基。可列舉例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、或異丙基磺醯基等。
於本發明，「二C1~C6烷基胺基C1~C6烷基」係意指2個之上述C1~C6烷基以胺基取代的基有上述C1~C6烷基取代的基。可列舉例如，二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、或二甲基胺基丙基等。
於本發明，「C3~C6環烯基」係環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基。
於本發明，「芳香族雜環基」係從環之構成原子除碳以外包含1至3個各自獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的原子之5員或6員之單環之芳香族化合物所衍生的基。可列舉例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、或嗒基等。
於本發明，「脂肪族雜環基」係意指從於環之構成原子除碳以外包含1至2個各自獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的原子之3員至6員之單環之環為飽和的脂肪族環狀化合物所衍生的基。可列舉例如，氧基、氮基、噻喃基(thiiranyl)、環氧丙烷基(oxetanyl)、吖啶基(azetidinyl)、硫雜環丁基(thietanyl)、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫苯硫基、四氫哌喃基、哌基、四氫硫哌喃基、N-啉基、啉基、或哌啶基等。
於本發明，「於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基」係從於環之構成原子除碳以外包含1至2個各自獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的原子之3員至6員之單環之於環內可含有雙鍵的脂肪族環狀化合物所衍生的基。可列舉例如，上述脂肪族雜環基、吖丙啶基、氧吮基、硫吮基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫苯硫基、二氫哌喃基、四氫吡啶基、或二氫硫哌喃基等。
於本發明，「雙環C5~C8環烷基」係意指由2個之環烷基環共有的2個原子的脂肪族烴化合物所衍生的基。可列舉例如，雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[2.1.1]己基、降莰基、或雙環[2.2.2]辛烷基等。
於本發明，「螺環基」係由上述脂肪族雜環基與上述C3~C6環烷基環共有1個原子鍵結，其他任一者亦未經由橋接連結的環狀化合物所衍生的基。可列舉例如，螺[3.3]庚烷基、或氮雜螺[3.3]庚烷基等。
於本發明，「腫瘤」包括任何種類的腫瘤，不限於惡性腫瘤，例如，包含癌、肉瘤、良性腫瘤等。尤其，關於惡性腫瘤，亦有以「癌」表現的情形。
於本發明，「EZH1及/或EZH2酵素活性」係意指於EZH1及/或EZH2所具有的組蛋白H3之第27位的離胺酸導入甲基的酵素活性。
於本發明，「EZH1及/或EZH2之表現亢進」係意指EZH1蛋白質及/或EZH2蛋白質之表現量藉由基因轉錄活性的亢進、轉譯促進、蛋白質之分解抑制、蛋白質之安定化的提升等而增加。
於本發明，「於EZH1及/或EZH2存有變異」係意指於EZH1及/或EZH2之鹼基序列及/或胺基酸序列存有變異。例如，存有EZH2之第641位的酪胺酸、第677位的丙胺酸、第687位的丙胺酸之體細胞變異(Y641F、Y641N、Y641S、Y641H、Y641C、A677G、A687V)。
於本發明，「SWI/SNF複合體」係意指對PRC2拮抗性地作用的染色質(chromatin)結構變換因子複合體。 SWI/SNF複合體係依存於ATP使核小體(nucleosome)之結構變化，控制DNA之轉錄、複製、修復等細胞生存上必須的活動。
於本發明，「於SWI/SNF複合體存有變異」係意指於構成SWI/SNF複合體的次單元的鹼基序列及/或胺基酸序列存有變異。已知SWI/SNF複合體之變異係於癌症為不活性化型的變異。例如，次單元之一的SNF5之缺損變異被導入的橫紋肌瘤為已知。
其次，說明通式(I)之適合的各取代基。
R1較佳為氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、環丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、環己烯基、二氫哌喃基、或噻唑基。更佳為溴原子、氯原子、或甲基。
V較佳為單鍵、或亞甲基。更佳為單鍵。
R2較佳各自獨立為甲基、N-乙基-哌啶基、N-乙基磺醯基-哌啶基、二甲基胺基-四氫哌喃基、甲基胺基-環己基、二甲基胺基-環己基、或乙基(甲基)胺基-環己基。
R3較佳為甲基。
V、R2、及R3之較佳組合係V為單鍵，R2為二甲基胺基-環己基，R3為甲基。
R4較佳為氯原子、溴原子、或甲基。
R5較佳為甲基、乙基、或甲氧基。
R6較佳為甲基。
本發明之通式(I)所表示的化合物係依所欲可 作成醫藥上可容許的鹽。醫藥上可容許的鹽係指不具有顯著毒性，且可使用作為醫藥的鹽。本發明之通式(I)所 表示的化合物於具有鹼性之基的情形，藉由使與酸反應，而可作成鹽。
就基於鹼性基的鹽而言，可列舉例如，氫氟 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的C1-C6烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其鹽藉由 放置於大氣中或再結晶，有攝入水分子，而成為水合物的情形。如此水合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其鹽藉由放置於溶劑中或作再結晶，而吸收某種溶劑，成為溶劑合物的情形，如此溶劑合物亦包含於本發明之鹽。
又，本發明亦包含於活體內的生理條件下藉 由酵素、胃酸等所致的反應而轉換為本發明之醫藥組成物之有效成分的化合物(1)的化合物，即，本發明亦包含造成酵素性地氧化、還原、水解等而變化為化合物(1)的化合物或經胃酸等造成水解等而變化為化合物(1)的「醫藥上可容許的前藥化合物」。
就上述前藥而言，於化合物(1)有胺基存在 的情形，可列舉其胺基經醯化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，其胺基為二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧-1,3-二-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化、三級丁基化的化合物等)等；於化合物(1)有羥基存在的情形，可列舉其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，其羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等)等。又，於化合物(I)存有羧基的情形，可列舉其羧基經酯化、醯胺化的化合物(例如，其羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、醯胺化或甲基醯胺化的化合物等)等。
本發明之化合物之前藥可藉由周知方法由化 合物(1)製造。又，本發明之化合物之前藥亦包含如於廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計的163頁~198頁記載的生理條件下變化為化合物(1)者。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上 可容許的鹽係包含全部之立體異構物。
於本發明之化合物，此等之異構物及彼等之異構物之混合物係全部以單一式，即通式(I)表示。據此，本發明亦包含全部之彼等之異構物及此等之異構物之任意比率的混合物。
本發明之化合物係亦可於構成如此化合物的 原子之1個以上含有原子同位素之非天然比例。就原子同位素而言，可列舉例如，氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物可經例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等之放射性同位素作放射性標識。經放射性標識的化合物係有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥、及診斷劑，例如，活體內影像診斷劑。本發明之化合物之全部的同位素變異種不論是否為放射性，皆包含於本發明之範圍。
本發明之EZH1及/或EZH2酵素活性之抑制效 果係可藉由例如試驗例1~3之方法而測定。
本發明之化合物之細胞增殖抑制活性係可使用本項技術領域中具通常知識者通常使用的增殖抑制試驗法來調查。例如，可藉由試驗例4之方法來測定。
又，於活體內之抗腫瘤活性係可使用本項技術領域中具通常知識者通常使用的增殖抑制試驗法來調查。例如，可藉由試驗例5~8之方法來測定。
本發明之化合物係可使用於腫瘤治療。例如 ，可使用於淋巴瘤、橫紋肌瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、或肝癌等之治療。
EZH1及/或EZH2因被暗示參與癌之增殖、生 存等，故本發明之化合物係較佳被用於可見EZH1及/或EZH2之表現量亢進的腫瘤、及/或於EZH1及/或EZH2有變異存在的腫瘤。
可見EZH1及/或EZH2之表現量的亢進的腫瘤 係已知有前列腺、乳房、胃、肺、卵巢、胰、腎、頭頸 部中的腫瘤。
EZH1及/或EZH2之表現量是否亢進係可將患者之被驗組織(例如，經採血、生檢等採取)之中之EZH1及/或EZH2的表現量等，使用西方氏墨漬、ELISA、北方氏墨漬、定量PCR，DNA晶片組織免疫染色等的解析、病理學的手法等周知之方法而加以確認。
於EZH1及/或EZH2是否存有變異，可藉由調查基因體DNA之鹼基序列而加以確認。
SWI/SNF複合體因係對PRC2拮抗性地作用，於此次單元導入失活變異的癌症，預計為PRC2機能亢進，對如此癌症，本發明之化合物係可使用於治療。
於SWI/SNF複合體是否存有變異，可藉由調查基因體DNA之鹼基序列而加以確認。
就於SWI/SNF複合體存有變異的腫瘤而言，已知有為次單元之一者的SNF5被導入失活變異的橫紋肌瘤。
本發明之化合物亦可與其他抗腫瘤劑併用來使用。可列舉例如，抗腫瘤抗生素、抗腫瘤性植物成分、BRM(生物學的反應性控制質)、荷爾蒙、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標的藥、其他之抗腫瘤劑等。
更具體而言，作為烷基化劑，可列舉例如，氮芥類(nitrogen mustard)、氮芥類N-氧化物或氯黴素(chloram)丁基等之烷基化劑；卡波醌(carboquone)或塞替派(thiotepa)等之氮丙啶系烷基化劑；二溴甘露醇(dibromomannitol)或二溴半乳糖醇(dibromogalactitol)等之環氧化物系烷基化劑；卡氮芥(carmustine)、洛 莫司丁(lomustinum)、司莫司汀(semustine)、尼莫司汀鹽酸鹽(nimustine hydrochloride)、鏈脲黴素(streptozocin)、氯脲黴素(chlorozotocin)或雷莫司汀(ranimustine)等之亞硝基脲系烷基化劑；白消安(busulfanum)、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(improsulfan tosilate)或達卡巴嗪(dacarbazine)等。
作為各種代謝拮抗劑，可列舉例如，6-巰基 嘌呤、6-硫鳥糞嘌呤或硫肌苷(thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、替加氟‧尿嘧啶、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴去氧尿苷(bromodeoxyuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)或伊洛胞苷(enocitabin)等之嘧啶代謝拮抗劑；胺甲喋呤(methotrexate)或三甲曲沙(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。
作為抗腫瘤性抗生素，可列舉例如，絲裂黴 素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿黴素(doxorubicin)、畢拉魯比辛(pirarubicin)、THP-阿得力黴素(adriamycin)、4’-表阿黴素(epidoxorubicin)或表阿黴素(epirubicin)等之蒽環(anthracycline)類抗生素抗腫瘤劑；色黴素類(chromomycin)A3或放線菌素(Actinomycin)D等。
作為抗腫瘤性植物成分，可列舉例如，長春 地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或長春鹼( vinblastine)等之長春花生物鹼(vinca alkaloid)類；紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)等之紫杉烷(taxane)類；或依托泊(etoposide)或替尼泊甙(teniposide)等之鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)類。
作為BRM，可列舉例如，腫瘤壞死因子或吲哚美辛(indomethacin)等。
作為荷爾蒙，可列舉例如，氫化可體松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、普拉酮(prasteronum)、貝他美沙松(betamethasone)、曲安西隆(triamcinolone)、吡唑甲基睪丸素(oxymetholone)、諾隆(nandrolone)、美替諾隆(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)或甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)等。
作為維生素，可列舉例如，維生素C或維生素A等。
作為抗腫瘤性抗體、分子標的藥，可列舉曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、厄洛替尼尼妥單珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosmab)、貝伐單抗(bevacizumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesilate)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼(sorafenib)等。
作為其他之抗腫瘤劑，可列舉例如，順鉑( cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、它莫西芬(tamoxifen)、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、黴法蘭(melphalan)、L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西佐喃(sizofiran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroma)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)或雲芝多糖(krestin)等。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽可以 各種形態加以投與。就其投與形態而言，可列舉例如，錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或經由注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)等之非經口投與。此等之各種製劑係依常法可對主藥使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、包衣劑等之醫藥製劑技術領域中通常可使用的輔助劑而加以製劑化。
作為錠劑使用的情形，作為載體，可使用例 如，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠(shellac)、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱 粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖(laminaran)粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、三硬脂酸甘油酯(stearin)、可可脂、氫化油等之崩解抑制劑；第4級銨鹽類、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土(bentonite)、膠體狀矽酸等之吸附劑；純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等之潤滑劑等。 又，因應必要可作成施予通常劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠被包錠、腸溶被錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。
作為丸劑使用的情形，作為載體，可使用例 如，葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠(tragacanth)粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布多糖、瓊脂等之崩解劑等。
作為栓劑使用的情形，可廣泛使用作為載體 之此領域歷來周知者，可舉例例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
作為注射劑使用的情形，可使用液劑、乳劑 或懸浮劑來使用。此等之液劑、乳劑或懸浮劑係經滅菌、與血液等張者為較佳。此等液劑、乳劑或懸浮劑之製造所使用的溶劑只要可作為醫療用之稀釋劑來使用者即可，並未特別限定，可舉例例如，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。又，於此情形，因調製等張性溶液的 緣故，可於製劑中含充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，又亦可含有通常之溶解輔助劑、緩衝劑、無痛化劑等。
又，於上述製劑，因應必要亦可含有著色劑 、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，此外亦可含有其他醫藥品。
上述製劑所含的有效成分化合物之量，並未 被特別限定，可於廣範圍被適宜選擇，但通常於全組成物中包含0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。
其使用量係依患者(溫血動物，尤其是人類 )之症狀、年齡等而異，但經口投與的情形，對於成人每1日之上限為2000mg(較佳為100mg)，下限為0.1mg(較佳為1mg，更佳為10mg)，因應症狀每1日投與1至6次為所欲的。
[製造法]
其次，說明通式(I)所表示的化合物之代表性的製造法。本發明之化合物可藉由各種製造法而製造，以下所示的製造法為一例，本發明不應被限定於此等例而解釋。
通式(I)所表示的化合物及其製造中間體係可利用以下所述各種之周知之反應而加以製造。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽係基於其基本骨架或取代基之種類而利用特徵，可適用各種之周知之製造方法而加以製造。就周知之方法而言，例如，記載於「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS，INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等的方法。
此時，依據存於化合物的官能基的種類，於原料或中間體階段，將該官能基以適當保護基保護，或將該官能基置換為可容易轉化的基，係有於製造技術上有效果的情形。
就如此官能基而言，例如，為胺基、羥基、及羧基等，就彼等之保護基而言，例如，有於T.W.Greene及P.G.Wuts著，「Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」記載之保護基。
保護基或可容易轉化為該官能基的基係可因應化合物製造用之製造方法的各別反應條件而加以適宜選擇。
依據如此方法，導入該基而進行反應後，因應必要而去除保護基，或者藉由轉化為所欲之基，可獲得所欲之化合物。
又，化合物之前藥係與上述保護基同樣地，於原料或中間體之階段導入特定之基，或使用獲得的化合物，藉由進行反應而可加以製造。用以製造前藥的反應係通常之酯化、醯胺化、脫水、氫化等藉由本項技術領域中具通常知識者經適用周知之方法可加以進行。
以下描述化合物之製造方法。惟，製造方法並未以任何方式限定於下述之方法。
A-(a)法係經由A-1步驟將化合物(A0)鹵化而 作成化合物A1後，進行縮酮化而製造化合物(A2)(A-2步驟)，再經由A-3步驟將化合物(A2)水解而作成化合物(A3)後，經由使用縮合劑的A-4步驟進行醯胺化而製造化 合物(A4)的方法。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，X係表示氯原子、或溴原子]。
A-1步驟(鹵化反應)：(1)氯化：化合物(A0)於等量或過剩量之氯化劑存在下，於對反應為惰性的溶劑中，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時，而獲得化合物(A1)(X=Cl)的步驟，較佳為經由於0~60℃攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉水、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、二氯甲烷、或此等之混合物。就氯化劑而言，可列舉硫醯氯、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、或氯等。又，為了抑制副生成物，並提升產率，可使用1~2當量之對苯甲醚等之添加 劑。
(2)溴化：化合物(A0)於等量或過剩量之溴化劑存在下，於對反應為惰性的溶劑中，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時，而獲得化合物A1(X=Br)的步驟，較佳為藉由於0~60℃攪拌0.5~12小時而可獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸、二氯甲烷、或此等之混合物。就溴化劑而言，可列舉N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、溴等。又，為了抑制副生成物，並提升產率，可使用等量或過剩量之對苯甲醚等之添加劑。
A-2步驟(縮酮化反應)：
(1)使用酮的情形：化合物(A1)於對反應為惰性的溶劑中，使用0.01~0.5當量之酸觸媒而於回流條件下，於Dean-Stark裝置等中一邊脫水，一邊加熱回流1~72小時，而獲得化合物(A2)的步驟，較佳為使用0.1~0.3當量之酸觸媒，於80~120℃以Dean-Stark裝置等一邊脫水，一邊加熱回流3~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉苯、甲苯、或二甲苯等。就酸觸媒而言，可列舉鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、或蒙脫石(montmorillonite)K10等。
(2)使用乙炔衍生物的情形：可於以下文獻所示條件下進行反應(Ming Li et.al.，J.Org.Chem.，73，8658-8660(2008))。對化合物(A1)， 於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之乙炔衍生物、及0.01~0.3當量之Ru觸媒，於加熱條件下，藉由攪拌1~24小時而獲得化合物(A2)的步驟，較佳為使用0.01~0.1當量之Ru觸媒，於60~150℃，藉由攪拌1~6小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉苯、甲苯、二甲苯等。就Ru觸媒而言，可列舉十二羰基三釕(0)等，但並未限定於此等。又，藉由使用0.01~0.5當量之膦配位子，即使於反應性低的乙炔衍生物，亦可以良好產率獲得生成物。就於本反應所使用的膦配位子而言，可列舉三苯基膦、(2-聯苯基)二-三級丁基膦(JohnPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、5-(二-三級丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']聯吡唑(BippyPhos)等。Ru觸媒及各配位子係可購自Sigma-AldrichCo.，Strem Chemicals Inc.等。
A-3步驟(水解)：將化合物(A2)，於溶劑中，使用等量或過剩量之鹼水溶液，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌3~96小時而獲得化合物(A3)的步驟，較佳為於室溫~60℃，藉由攪拌3~48小時而獲得。就此處使用的溶劑而言，只要不抑制本反應的溶劑即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、或此等之混合物等。就鹼而言，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之無機鹼。
A-4步驟(醯胺化反應)： 將化合物(A3)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量的對應的胺與縮合劑，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌1~24小時，而獲得化合物(A4)的步驟，較佳為於室溫~120℃，藉由攪拌1~8小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、或此等之混合物等。就縮合劑而言，可列舉二環己基碳二亞胺(dicyclocarbodiimide，DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(1-ethyl-3-(3-dimethyla minopropyl)carbodiimide，EDCI)、1,1’-羰基二咪唑等。 又，有使用添加劑者為對反應較佳的情形。就添加劑而言，可列舉N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等。又三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼有利於使反應平順地進行的情形。
A-(b)法係對於A-(a)法合成的化合物(A4)之 R2或R3所含的胺基有保護基存在的化合物(A4a)，將R2或R3所含的胺基之保護基加以脫保護後，藉由進行烷基化、醯基化、磺醯基化等，而製造化合物(A5)的方法的(A-5步驟)。依據化合物之性質，替換各步驟之順序，對化合物(A2)，先進行A-5步驟，之後，亦可進行A-3步驟(水解)、A-4步驟(醯胺化反應)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，X係表示氯原子或溴原子]。
A-5步驟
(1)胺基之脫保護：(Boc基的情形)
將包含Boc基的化合物(A4a)，於對反應為惰性的溶劑中，酸存在下，藉由於冷卻下或加熱下攪拌0.5~24小時而獲得胺的步驟，較佳為於0℃~室溫，藉由攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等。就酸而言，可列舉鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二烷、鹽酸-乙酸乙酯、或三氟乙酸等。
(Cbz基的情形)
將含Cbz基的化合物(A4a)，於對反應為惰性的溶劑中，還原觸媒存在下，於冷卻下或加熱下，氫氣環境下攪拌0.5~12小時而獲得胺的步驟，較佳為於室溫~40℃，氫氣環境下攪拌0.5~6小時而獲得。就此處所使用的溶劑 而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、或此等之混合物等，就還原觸媒而言，可列舉鈀-碳、雷氏鎳(Raney nickel)、鉑-碳、或氧化鉑等。
(2)烷基化、醯基化、或磺醯基化： (烷基化)
將藉由上述脫保護所獲得的胺，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之對應的烷基鹵化物或二烷基硫酸，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時而獲得化合物(A5)的步驟，較佳為於0℃~60℃，攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、或此等之混合物等，就鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
又，將經脫保護所獲得的胺，於對反應為惰性的溶劑中，添加等量或過剩量之對應的醛、酮，並於還原劑之存在下，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時，亦可獲得化合物A5，較佳為於0~60℃，攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就還原劑而言，可列舉氰基氫化硼鈉、氫化三乙醯氧基硼鈉、或氫化硼鈉等。又，除 上述還原劑以外，於氫氣環境下使用鈀-碳、雷氏鎳、鉑-碳、或氧化鉑等之還原觸媒亦為可能的。
(醯基化)
將經上述脫保護所獲得的胺，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之對應的醯基氯或羧酸酸酐，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時而可獲得化合物(A5)的步驟，較佳為於0~60℃，藉由攪拌0.5~6小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就鹼而言，可列舉三乙基胺、或二異丙基乙基胺等之有機鹼，碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
(磺醯基化)
將經上述脫保護所獲得的胺，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之對應的磺醯氯或磺酸酐，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時而獲得化合物A5的步驟，較佳為於0~60℃，藉由攪拌0.5~6小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就鹼而言，可列舉三乙基胺、或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
A-(c)法係於A-(a)法所合成的化合物(A4)之 R2或R3所含的羰基上存有保護基(縮酮基)的化合物(A4b)，將R2或R3所含的羰基之保護基(縮酮基)脫保護，接著使用胺，藉由進行還原的胺基化等，而製造化合物(A6)的方法。依據化合物之性質，替換各步驟之順序，亦可對化合物(A2)先進行A-6步驟，之後，進行A-3步驟(水解)、A-4步驟(醯胺化反應)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，X係表示氯原子或溴原子]。
A-6步驟
(1)將含以縮酮保護的羰基的化合物(A4b)， 於對反應為惰性的含水溶劑中，觸媒量~過剩量之酸存在下，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~48小時，而獲得羰基化合物的步驟，較佳為於0~60℃，藉由攪拌0.5~24小時而獲得。就此處使用的含水溶劑而言，只要不抑制本反應的溶劑即可並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、或此等之混合物等之含水溶劑，就酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二烷、鹽酸-乙酸乙酯、 乙酸、對甲苯磺酸、或對甲苯磺酸吡啶鎓等。
(2)將上述步驟所獲得的羰基化合物，於對反 應為惰性的溶劑中，添加等量或過剩量之對應的1級或2級胺，於還原劑之存在下，於冷卻下或加熱下，藉由攪拌0.5~24小時，亦可獲得化合物(A6)，較佳為於0~60℃，攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就還原劑而言，可列舉氰基氫化硼鈉、氫化三乙醯氧基硼鈉、或氫化硼鈉等。又，除上述還原劑以外，亦可於氫氣環境下使用鈀-碳、雷氏鎳、鉑-碳、或氧化鉑等之還原觸媒。
A-(d)法係於A-(a)法所合成的化合物(A2)之 R2中之羥基有保護基存在的化合物(A2a’)，將R2中之羥基之保護基脫保護，羥基之三氟甲烷磺醯基化後，接著藉由取代反應而導入取代基的方法。取代基之導入後進行A-8步驟(酯水解)、A-9步驟(醯胺化)，可製造化合物(A9)。R2中有經保護的胺基的情形，與A-(b)法同樣地，接著胺基之脫保護，可進行烷基化、醯基化、磺醯基化等。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，X係表示氯原子或溴原子]。
A-7步驟
(1)羥基之脫保護
(四氫哌喃基(THP)基、1-乙氧基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等的情形)
將含以上述保護基保護的羥基的化合物(A2a’)，於溶劑中，觸媒量~過剩量之酸存在下，於冷卻下或加熱下，經攪拌0.5~48小時，而獲得醇化合物的步驟，較佳為於0~60℃，藉由攪拌0.5~24小時而獲得。就此處使用的溶劑而言，只要不抑制本反應的溶劑即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙 烷、1,4-二烷、乙腈、水、或此等之混合物等，就酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸、或對甲苯磺酸吡啶鎓等。
(矽基(silyl)的情形)
將含經矽基保護的羥基的化合物(A2a’)，於溶劑中，使用等量或過剩量之脫矽基化試藥，於冷卻下或加熱下藉由攪拌0.5~48小時，而獲得醇化合物的步驟，較佳為於0~60℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處使用的溶劑而言，只要不抑制本反應的溶劑即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、水、或此等之混合物等，就脫矽基化試藥而言，可列舉酸或氟化四丁銨(TBAF)、氟化氫、或氟化氫吡啶等。就酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸等，亦可以觸媒量使反應。
(2)將經上述步驟所獲得的醇化合物，於對 反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之三氟甲烷磺醯基化試藥，於冷卻下或加熱下，經攪拌0.5~48小時而獲得三氟甲烷磺醯氧基化合物的步驟，較佳為於-20℃~室溫，經攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就三氟甲烷磺醯基化試藥而言，可列舉三 氟甲烷磺酸酐、氯化三氟甲烷磺酸、或N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)等。又，就鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
(3)將經上述步驟所獲得的三氟甲烷磺醯基 氧基化合物，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下或非存在下，使用等量或過剩量之親核試藥，於冷卻下或加熱下藉由攪拌0.5~48小時，獲得化合物(A7)的步驟，較佳為-78~80℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、或此等之混合物等，就親核試藥而言，可列舉1級及2級胺、或吉爾曼試藥(Gilman agent)等之酸根型錯合物(ate complex)等。又，就鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
A-8步驟：可藉由與A-3步驟相同之方法進行。
A-9步驟：可藉由與A-4步驟相同之方法進行。
A-10步驟：可藉由與A-5步驟相同之方法進行。
B法係將藉由A法所合成的化合物(A1)(X=Br)作為原料使用，將溴原子進行鋰化後，藉由使用親電子的氟化劑而轉換為F，製造氟中間體(B6)，再以與A法 相同的方法進行縮酮化(B-7)、水解(B-8)、醯胺化(B-9)、胺基之轉換(B-10)，製造化合物(B9)或化合物(B10)的方法。依據化合物之性質，替換各步驟之順序，亦可對化合物(B7)，先進行B-10步驟，之後進行B-8步驟(水解)、B-9步驟(醯胺化反應)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，PG係表示矽基保護基]。
B-1步驟(甲基化反應)： 將化合物(A1)，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用過剩量之甲基化試藥，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(B1)的步驟，較佳為於0~60℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言， 只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、或此等之混合物等，就甲基化試藥而言，可列舉碘甲烷、或硫酸二甲酯等。又，就鹼而言，可列舉三乙基胺、或二異丙基乙基胺等之有機鹼、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
B-2步驟
(1)酯之還原： 將化合物(B1)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之還原劑，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得醇化合物的步驟，較佳為於-78℃~室溫，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、或此等之混合物等，就還原劑而言，可列舉氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、或氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉等。
(2)矽基所致的羥基之保護： 將上述步驟所獲得的醇，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之矽烷化劑，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(B3)的步驟，較佳為於0~60℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基 甲醯胺、二甲基亞碸、或此等之混合物等，就矽烷化劑(silylating agent)而言，可列舉三甲基氯矽烷、三氟甲烷磺酸 三甲基矽酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)、三乙基氯矽烷、三氟甲烷磺酸三乙基矽酯、三異丙基氯矽烷、三氟甲烷磺酸三異丙基矽酯、三級丁基二甲基氯矽烷、三氟甲烷磺酸三級丁基二甲基矽酯、三級丁基二苯基氯矽烷、或三氟甲烷磺酸三級丁基二苯基矽酯等。又，就鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、咪唑、4-二甲基胺基吡啶等之有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等之無機鹼。
B-3步驟(氟化)： 將上述步驟所獲得的(B2)，於對反應為惰性的溶劑中，冷卻下以有機鋰試藥等進行鋰化，使用等量或過剩量之氟化劑，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(B3)的步驟，較佳為-78℃~室溫，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、或此等之混合物等，就有機鋰試藥而言，可列舉正丁基鋰、二級丁基鋰、或三級丁基鋰等。又，就氟化劑而言，可列舉N-氟苯磺醯亞胺、或三氟甲磺酸N-氟吡啶(N-fluoropyridinium triflate)等。
B-4步驟(脫保護)： 將化合物(B3)，於溶劑中，使用等量或過剩量之脫矽基化試藥，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(B4)的步驟，較佳為於0~60℃，攪拌0.5~24小時 而獲得。就此處使用的溶劑而言，只要不抑制本反應的溶劑即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、乙腈、水、或此等之混合物等，就脫矽基化試藥而言，可列舉酸或氟化四丁銨(TBAF)、氟化氫、或氟化氫吡啶等。就酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二烷、鹽酸-乙酸乙酯、乙酸、對甲苯磺酸、或三氟乙酸等，亦可以觸媒量使反應。
B-5步驟(氧化成醛與甲基酯合成)
(1)氧化成醛： 將化合物(B4)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之氧化劑，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得醛化合物的步驟，較佳為於-78~60℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉二甲基亞碸、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就氧化劑而言，可列舉二甲基亞碸及無水乙酸(Albright-Goldman氧化)、二甲基亞碸、SO3-吡啶及三乙基胺(Parikh-Doering氧化)、二甲基亞碸、N,N'-二環己基碳二亞胺及三氟乙酸(Pfitzner-Moffatt氧化)、二甲基亞碸、二氧化錳、或草醯氯及三乙基胺(Swern氧化)等。
(2)甲基酯合成： 將上述步驟所獲得的醛，於溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之碘，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(B5)的步驟，較佳為0℃~室溫，攪拌 0.5~24小時而獲得。就此處使用的溶劑而言，只要不抑制本反應的溶劑即可，並未特別限定，但可列舉甲醇等，就鹼而言，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等。
B-6步驟(兒茶酚之脫保護)： 將化合物(B5)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之脫保護試藥，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(B6)的步驟，較佳為於-78~60℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、或此等之混合物等，就脫保護試藥而言，可列舉三溴化硼、三氯化硼、氯化鋁、溴化鋁、或碘化鎂等。
B-7步驟可藉由與A-2步驟相同之方法進行。
B-8步驟可藉由與A-3步驟相同之方法進行。
B-9步驟可藉由與A-4步驟相同之方法進行。
B-10步驟可藉由與A-5步驟相同之方法進行。
C法係將依據A法所合成的化合物(A1)(X=Cl或Br)作為原料使用，將鹵素取代為烷基(Rc)而製造中間體(C1)，再以與A法同樣的方法進行縮酮化(C-2)、水解(C-3)、醯胺化(C-4)、胺基之轉換(C-5)，可製造化合物(C4)或化合物(C5)。依據化合物之性質，替換各步驟之順序，亦可對化合物(C2)先進行C-5步驟，之後進行C-3步驟(水解)、C-4步驟(醯胺化反應)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，Rc係表示C1~C6烷基，X係表示氯原子或溴原子]。
C-1步驟(烷基化反應)係可以如以下所示文獻之條件進行反應(Adv.Synth.Catal.，348，686-690(2006))。將化合物(A1)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之烷基化試藥、鈀觸媒及配位子，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(C1)的步驟，較佳為於室溫~80℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、苯、甲苯、二甲苯、己烷、或此等之混合物等，就烷基化試藥而言，可列舉三甲基鋁-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加成物、或三乙基鋁-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加成物等之三烷基鋁-3級胺加成物。又，就鈀觸媒而言，可列舉參(二亞苄基丙酮)二鈀、或肆(三苯 基膦)鈀等，就配位子而言，可列舉2-(二環己基膦基)-2'-(二甲基胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)、或2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-BuXPhos)等。
C-2步驟可藉由與A-2步驟相同之方法進行。
C-3步驟可藉由與A-3步驟相同之方法進行。
C-4步驟可藉由與A-4步驟相同之方法進行。
C-5步驟可藉由與A-5步驟相同之方法進行。
D法係將藉由A法所合成的化合物(A1)(X=Br)作為原料使用而製造將溴原子轉換為羥基的烷氧基中間體(D4)，再以與A法同樣方法進行縮酮化(D-5)、水解(D-6)、醯胺化(D-7)、胺基之轉換(D-8)，而製造化合物(D7)，或化合物(D8)的方法。依據化合物之性質，替換各步驟之順序，亦可對化合物(D5)先進行D-8步驟，之後進行D-6步驟(水解)、D-7步驟(醯胺化反應)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，Rd係表示C1~C6烷基]。
D-1步驟(苄醚所致的保護)：使用化合物(A1)與等量或過剩量之鹵化芐基，可藉由與B-1步驟相同之方法獲得化合物(D1)。
D-2a步驟(取代反應)：將化合物(D1)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之鹼金屬氫氧化物、鈀觸媒及配位子，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時而獲得化合物(D2)的步驟，較佳為於室溫~80℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4- 二烷、水、或此等之混合物等，就鹼金屬氫氧化物而言，可列舉氫氧化鉀、氫氧化鈉、或氫氧化鋰等。又，就鈀觸媒而言，可列舉參(二亞苄基丙酮)二鈀、或肆(三苯基膦)鈀等，就配位子而言，可列舉2-(二環己基膦基)-2'-(二甲基胺基)聯苯(DavePhos)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)、或2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-BuXPhos)等。
又，以D-2a步驟酯被水解而獲得化合物(D2’)的情形，以D-2b步驟再度可合成甲基酯。
D-2b步驟(甲基酯化)：將化合物(D2’)，於甲醇溶劑中，酸存在下，於冷卻下或加熱下攪拌0.5~48小時，而獲得化合物(D2)的步驟，較佳為室溫~回流下，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處使用的酸而言，可列舉鹽酸、硫酸、鹽酸-甲醇、鹽酸-1,4-二烷、或對甲苯磺酸等。
D-3步驟(烷基化反應)：使用化合物(D2)與等量或過剩量之烷基鹵化物或二烷基硫酸等，藉由與B-1步驟相同之方法而獲得化合物(D3)的步驟。
又，Rd表示甲基的情形，將化合物(D2’)以與B-1步驟相同的方法，可一舉甲基化而合成化合物(D3)。
D-4步驟(脫保護反應)：將化合物(D3)，於對反應為惰性的溶劑中，氫氣環境下，使用還原觸媒，於冷卻下或加熱下，攪拌0.5~24小時而獲得化合物(D4)的步驟，較佳為室溫~40℃，攪拌 0.5~6小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、水、或此等之混合物等，就還原觸媒而言，可列舉鈀-碳、雷氏鎳、鉑-碳、或氧化鉑等。
D-5步驟可藉由與A-2步驟相同之方法進行。
D-6步驟可藉由與A-3步驟相同之方法進行。
D-7步驟可藉由與A-4步驟相同之方法進行。
D-8步驟可藉由與A-5步驟相同之方法進行。
E法係將化合物(E0)二氯化(E-1)、酯化(E-2) 而製造化合物(E2)，再以與A法相同的方法進行縮酮化(E-3)、水解(E-4)、醯胺化(E-5)、胺基之轉換(E-6)而製造化合物(E6)的方法。依據化合物之性質，替換各步驟之順序，亦可對化合物(E3)先進行E-6步驟，之後進行E-4步驟(水解)、E-5步驟(醯胺化反應)。
[式中，R2、R3、R5、R6、及V係與上述定義相同]。
E-1步驟(氯化反應)：將化合物(E0)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之氯化劑，於冷卻下或加熱下，攪拌0.5~24小時而獲得化合物E2的步驟，較佳為0~80℃，攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、或此等之混合物等，就氯化試藥而言，可列舉硫醯氯、或氯等。
E-2步驟可藉由與D-2b’步驟相同之方法進行。
E-3步驟可藉由與A-2步驟相同之方法進行。
E-4步驟可藉由與A-3步驟相同之方法進行。
E-5步驟可藉由與A-4步驟相同之方法進行。
E-6步驟可藉由與A-5步驟相同之方法進行。
F-(a)法係對藉由上述之方法所獲得的化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)或化合物(A10)，進行使用過渡金屬觸媒等的交叉耦合反應，而製造化合物(F1)的方法。又，包含R1有保護的胺基、羥基、羰基的情形，可脫保護而製造對應的化合物(F2)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同，X係表示氯原子、或溴原子]。
F-1步驟(交叉耦合反應)： 將化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)及化合物(A10)，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用鈀觸媒或鎳觸媒、與等量或過剩量之硼酸、硼酸酯(鈴木-宮浦耦合的情形)、或有機錫試藥(Stille耦合的情形)、或烯烴化合物(Heck反應的情形)，於加熱條件下，攪拌0.5~24小時而獲得化合物(F1)的步驟，較佳為於60~120℃，攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、苯、甲苯、二甲苯、或此等之混合物等，就鈀觸媒而言，可列舉肆(三苯基膦)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀、乙醯基丙酮鈀、或雙(三苯基膦)鈀二氯化物等，就鎳觸媒而言，可列舉[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鎳二氯化物、或雙(三苯基膦)鎳二氯化物等。又，就鹼而言，可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、或1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)等之有機鹼；碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、磷酸鉀、或磷酸鈉等之無機鹼。
F-2步驟(脫保護)： (於R1包含經保護的胺基的情形)
可藉由與A-5步驟(1)相同之方法進行。
(於R1包含經保護的羥基的情形)
可藉由與A-7步驟(1)相同之方法進行。
(於R1包含經保護的羰基的情形)
可藉由與A-6步驟(1)相同之方法進行。
F-(b)法係藉由F-(a)法所獲得的化合物(F1)之取代基R1為乙烯基的情形，進行氧化裂解而導向醛(F-3)，接著於F-4步驟，藉由威悌(Wittig)型之反應的烯烴化合物、或使用Seyferth-Gilbert法(或Ohira-Bestmann法)等，而製造炔烴化合物的方法。又，於化合物(F4)之R2或R3包含經保護的胺基的情形，將保護基去除後，藉由進行烷基化、醯基化、磺醯基化等，可製造化合物F5(F-5)。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同]。
F-3步驟(氧化裂解反應)：將化合物(F1)，於對反應為惰性的溶劑中，使用氧化觸媒、與等量或過剩量之氧化劑，於冷卻下或加熱條件下，藉由攪拌0.5~48小時而獲得化合物(F3)的步驟，較佳為於0~40℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用 的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、水、或此等之混合物等，就氧化觸媒而言，可列舉四氧化鋨、或微膠囊化四氧化鋨等，就氧化劑而言，可列舉過碘酸鈉、或過碘酸鉀等。
F-4步驟： (合成烯烴的情形)
將化合物(F3)，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之對應的Wittig試藥、或Horner-Wadsw orth-Emmonds試藥等，於冷卻下或加熱條件下，攪拌0.5~24小時而獲得化合物(F4)的步驟，較佳為-78℃~室溫，攪拌0.5~12小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、或此等之混合物等，就鹼而言，可列舉正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、鋰二異丙基醯胺(LDA)、鋰雙(三甲基矽基)醯胺(LHMDS)、氫化鈉、三級丁醇鉀、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(DBU)、或1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)等。
(合成炔烴的情形)
將化合物(F3)，於對反應為惰性的溶劑中，鹼存在下，使用等量或過剩量之重氮基甲基膦酸二甲酯(Seyferth-Gilbert試藥)、(1-重氮基-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(Ohira-Bestmann試藥)等，於冷卻下或加熱條件下，藉由攪拌0.5~48小時而獲得化合物(F4)的步驟，較佳為於 -78℃~室溫，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、甲醇、乙醇、或此等之混合物等，就鹼而言，可列舉正丁基鋰、三級丁醇鉀、碳酸鈉、或碳酸鉀等。
又，將化合物(F3)，於對反應為惰性的溶劑中，使用等量或過剩量之四溴化碳及三苯基膦，於冷卻下或加熱條件下，藉由攪拌0.5~48小時，通過二溴烯烴中間體，藉由將本中間體以過剩量之鹼處理，亦可獲得化合物(F4)(Corey-Fuchs法)，較佳為於0℃~室溫，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，關於二溴烯烴中間體之合成，可列舉二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、或此等之混合物等，關於自二溴烯烴中間體藉由鹼處理而獲得化合物F4的步驟，可列舉二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、或此等之混合物等。就此處使用的鹼而言，可列舉正丁基鋰、二級丁基鋰、或三級丁基鋰等。
F-5步驟可藉由與A-5步驟相同之方法進行。
G法係對藉由上述方法所獲得的化合物(A4) 、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)及化合物(F1)(取代基R1為氯原子、溴原子或C2~C6烯基的情形)，進行氫化反應，藉由脫鹵化或雙鍵的還原，而製造化合物(G1)的步驟。
[式中，R2、R3、R4、R5、R6、及V係與上述定義相同；Q係表示氯原子、溴原子或C2~C6烯基]。
G步驟： 將化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)及化合物(F1)(取代基R1為C2~C6烯基的情形)，於對反應為惰性的溶劑中，氫氣環境下，使用還原觸媒，於冷卻下或加熱條件下，藉由攪拌0.5~48小時而獲得化合物(G1)的步驟，較佳為於室溫~40℃，攪拌0.5~24小時而獲得。就此處所使用的溶劑而言，只要對本反應為惰性者即可，並未特別限定，但可列舉四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、水、甲醇、乙醇、或此等之混合物等，就還原觸媒而言，可列舉鈀-碳、雷氏鎳、鉑-碳、或氧化鉑等。
上述之方法所製造的化合物係可藉由周知之 方法，例如，萃取、沉澱、蒸餾、層析、分別再結晶、再結晶等而加以單離、純化。
又，於化合物或製造中間體具有不對稱碳的情形， 存有鏡像異構物。此等之鏡像異構物係藉由與適當鹽作再結晶的分別再結晶(鹽分割)、管柱層析等之常法，可將各自加以單離、純化。就自外消旋體分割鏡像異構物的方法之參考文獻而言，可列舉J.Jacques等人之「Enantiomers，Racemates and Resolution，John Wiley And Sons，Inc.」。
[實施例]
參考例、實施例中之縮寫係表示：Me=甲基、tBu=三級丁基、TBDMS=三級丁基二甲基矽基。
參考例1(A-1步驟)
5-溴-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(A1a：X=Br，R4=Me)
將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(43.1g，237mmol)溶解於乙酸(250mL)及二氯甲烷(250mL)，冰冷下，歷經15分鐘滴加溴(37.8g，237mmol)之二氯甲烷溶液(20mL)，於相同溫度攪拌4小時。再追加溴(3.78g，23.7mmol)，冰冷下攪拌1.5小時後，於反應液中添加冰水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，減壓下濃縮。將獲得的殘渣以二氯甲烷洗淨，獲得標題化合物(50.4g，193mmol，82%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.47(3H,s),3.87(3H,s),5.61(1H,br s),5.83(1H,br s),7.67(1H,s).
MS(ESI)m/z：259,261(M-H)-.
參考例2(A-1步驟)
5-氯-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(A1b：X=Cl ，R4=Me)
將3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(12.1g，66.2mmol)溶解於乙酸乙酯(265mL)，添加N-氯琥珀醯亞胺(13.3g，99.2mmol)並於室溫攪拌1小時後，添加對苯甲醚(7.15g，66.2mmol)，再攪拌15分鐘。反應液以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以二氯甲烷洗淨，獲得標題化合物(8.03g，37.1mmol，56%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.34(3H,s),3.76(3H,s),7.36(1H,s),9.11(1H,br s),9.96(1H,br s).
MS(ESI)m/z：215(M-H)-.
參考例3
5-氟-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(A1c：X=F，R4=Me)
(步驟S-3-1)
5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(S3-1)
將參考例1合成的化合物(A1a)(3.00g，11.5mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10mL)，添加碳酸鉀(11.1g ，80.4mmol)、碘甲烷(9.79g，68.9mmol)，並於室溫攪拌24小時。於反應液中添加乙酸乙酯，以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)純化，獲得標題化合物(3.29g，11.4mmol，99%產率)。
(步驟S-3-2)
(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(S3-2)
將步驟S-3-1所合成的5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(1.00g，3.46mmol)溶解於甲苯(20mL)，冷卻至-78℃後，添加1.0mol/L氫化二異丁基鋁-己烷溶液(6.65mL，6.92mmol)，並於-78℃攪拌0.5小時。於反應液中添加Rochelle鹽水溶液而淬熄(quench)，升溫至室溫後，藉由過濾析出的固體而去除。濾液以硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑，獲得標題化合物(0.903g，3.46mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.67(1H,t,J=5.2Hz),2.21(3H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s)4.62(2H,d,J=5.2Hz),7.33(1H,s).
(步驟S-3-3)
(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基-三級丁基二甲基矽烷(S3-3)
將步驟S-3-2合成的(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(0.903g，3.46mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，於室溫添加三級丁基二甲基矽基氯(0.626g，4.15mmol) 、三乙基胺(1.82g，18.0mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.423g，3.46mmol)，並攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)純化，獲得標題化合物(1.22g，3.25mmol，93%產率)。
(步驟S-3-4)
三級丁基-[(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基]二甲基矽烷(S3-4)
將步驟S-3-3所合成的(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基-三級丁基二甲基矽烷(1.22g，3.25mmol)之四氫呋喃溶液(20mL)冷卻至-78℃，滴加1.6M正丁基鋰-己烷溶液(1.67mL，2.66mmol)後，於同溫度攪拌5分鐘。對其滴加N-氟苯磺醯亞胺(1.09g，3.46mmol)之四氫呋喃溶液(10mL)，於-78℃攪拌1小時。將反應液以飽和氯化銨水溶液淬熄，升溫至室溫後添加乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10→50：50)純化，獲得標題化合物(0.738g，2.35mmol，88%產率)。
(步驟S-3-5)
(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(S3-5)
於步驟S-3-4所合成的三級丁基-[(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基]二甲基矽烷(0.738g，2.35 mmol)添加1M氟化四丁銨-四氫呋喃溶液(4mL)，並於室溫攪拌1小時。濃縮反應液，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=70：30→20：80)純化，獲得標題化合物(0.340g，1.70mmol，70%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.70(1H,br s),2.18(3H,s),3.84(3H,s),3.94(3H,s)4.60-4.67(2H,m),6.93(1H,d,J=11.6Hz).
(步驟S-3-6)
5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(S3-6)
將步驟S-3-5所合成的(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(0.340g，1.70mmol)、三乙基胺(0.137g，1.36mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)，冰冷下，添加二甲基亞碸(0.4mL)及SO3-吡啶(0.162g，1.02mmol)。冰冷下攪拌1小時後，再於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=75：25→50：50)純化，獲得標題化合物(0.313g，1.57mmol，93%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.54(3H,s),3.85(3H,s),4.07(3H,s),7.37(1H,d,J=11.6Hz),10.17(1H,s).
(步驟S-3-7)
5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(S3-7)
將步驟S3-6所合成的5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(0.313g，1.57mmol)溶解於無水甲醇(6mL) ，冰冷下，添加氫氧化鉀(0.266g，4.73mmol)及碘(0.521g，2.05mmol)，並攪拌1.5小時。添加飽和亞硫酸氫鈉水溶液至紅褐色消失為止，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=75：25→50：50)純化，獲得標題化合物(0.325g，1.42mmol，90%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.46(3H,s),3.82(3H,s),3.87(3H,s)4.02(3H,s),7.46(1H,d,J=11.9Hz).
(步驟S-3-8)
5-氟-3,4-二羥基-2-甲基苯甲酸 甲酯(化合物(A1c)：X=F，R4=Me)
將步驟S-3-7所合成的5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(0.325g，1.42mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)，冷卻至-78℃後，添加1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(3.55mL，3.55mmol)，並於同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌20小時。於反應液中添加甲醇，攪拌約1小時後，添加水並以二氯甲烷萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，獲得標題化合物(0.265g，1.32mmol，93%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.48(3H,s),3.86(3H,s),7.32(1H,d,J=11.2Hz).
參考例4(C-1步驟)
3,4-二羥基-2,5-二甲基苯甲酸 甲酯(A1d：X=Me，R4=Me)
將參考例1所合成的化合物(A1a)(3.44g，13.2 mmol)溶解於四氫呋喃(80mL)，添加雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(5.40g，21.1mmol)，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.181，0.198mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.188g，0.395mmol)並於氮氣流下75℃加熱回流3小時。回到室溫，添加1N-鹽酸而淬熄。以乙酸乙酯萃取後，將有機相以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=80：20→60：40)純化，獲得標題化合物(2.23g，11.4mmol，86%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.24(3H,s),2.48(3H,s),3.85(3H,s),5.23(1H,br s),5.58(1H,br s),7.39(1H,s).
MS(ESI)m/z：195(M-H)-.
參考例5
3,4-二羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(A1e：X=OMe，R4=Me)
(步驟S-5-1)
3,4-二苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸 甲酯(S5-1)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.500g，1.92mmol)與溴甲苯(1.31g，7.66mmol)，進行與步驟S3-1相同的反應，獲得標題化合物(0.550g，1.24mmol，64%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.46(3H,s),3.88(3H,s),4.97(2H,s),5.10(2H,s),7.30-7.53(10H,m),7.50(1H,s)
(步驟S-5-2)
3,4-二苄氧基-5-羥基-2-甲基苯甲酸(S5-2)
將步驟S-5-1所合成的3,4-二苄氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸 甲酯(0.150g，0.340mmol)溶解於1,4-二烷：水(4：1)之混合溶劑，添加氫氧化鉀(0.095g，1.70mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.031g，0.034mmol)、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.028g，0.068mmol)，並於90℃攪拌3小時。將反應液中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，獲得標題化合物(0.123g，0.340mmol，100%產率)。
(步驟S-5-3)
3,4-二苄氧基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(S5-3)
使用步驟S-5-2所合成的3,4-二苄氧基-5-羥基-2-甲基苯甲酸(0.123g，0.340mmol)，而進行與步驟S3-1相同的反應，獲得標題化合物(0.133g，0.340mmol ，100%產率)。
(步驟S5-4)
3,4-二羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸 甲酯(化合物(A1e)：X=OMe，R4=Me)
將步驟S-5-3所合成的3,4-二苄氧基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯(0.133g，0.340mmol)溶解於甲醇(2mL)，添加7.5%鈀-碳，並於氫氣環境下攪拌1小時。過濾觸媒後，藉由濃縮濾液而獲得標題化合物(0.077g，0.340mmol，100%產率)。
參考例6
2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸 甲酯(化合物(E2))
(步驟S-6-1)
2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸
於50℃歷經30分鐘滴加硫醯氯(14.0mL，173mmol)於3,4-二羥基苯甲酸-水合物(12.2g，70.8mmol)之乙酸溶液(45mL)中，再攪拌17小時。將反應混合物冷卻至0℃後，濾取不溶物而以己烷洗淨後，於室溫減壓下乾燥，獲得標題化合物(2.68g，12.0mmol，17%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.37(1H,s),9.95(1H,br s),10.42(1H,br s).
MS(APCI)m/z：221(M-H)-.
(步驟S-6-2)
2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸 甲酯(化合物(E2))
於步驟S-6-1所合成的2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸(2.68g，12.0mmol)之甲醇溶液(30mL)中添加硫酸 (1.40mL，26.3mmol)，並回流15小時。將反應液於減壓下濃縮後，於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水將有機層洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下濃縮，獲得標題化合物(2.89g，11.4mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：3.76(3H,s),7.37(1H,s).
MS(APCI)m/z：235(M-H)-.
參考例7
N-(1-乙炔基-3-雙環[1.1.1]戊烷基)胺甲酸 三級丁酯(S7)
於(3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-基)胺甲酸 三級丁酯(0.697g，3.30mmol)之甲醇溶液(20mL)中，添加碳酸鉀(0.957g，6.92mmol)、1-重氮基-1-二甲氧基磷氧基-丙-2-酮(0.520mL，3.46mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0→82：18)純化，獲得標題化合物(0.564g，2.72mmol，82%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(9H,s),2.16(1H,s),2.29(6H,s),4.95(1H,br s).
參考例8
N-(6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸 三級丁酯(S8-2)
(步驟S-8-1)
N-(6-甲醯基螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸 三級丁酯(S8-1)
於N-[6-(羥基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]胺甲酸 三級丁酯(3.10g，12.8mmol)之二氯甲烷溶液(62mL)中，添加Dess-Martin試藥(8.17g,19.3mmol)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，將獲得的殘渣經由矽膠層析(己烷：乙酸乙酯=80：20)純化，獲得標題化合物(2.87g，12.0mmol,93%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(9H,s),1.73-1.90(2H,m),2.01-2.15(1H,m),2.20-2.36(4H,m),2.45-2.55(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.92-4.08(1H,m),4.59(1H,br s),9.69(1H,d,J=1.8Hz).
(步驟S-8-2)
N-(6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸 三級丁酯(S8-2)
使用步驟S-8-1所合成的N-(6-甲醯基螺[3.3]庚烷-2-基)胺甲酸 三級丁酯(2.80g，11.7mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(1.95g，8.29mmol，71%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(9H,s),1.77-1.84(2H,m),2.08-2.26(4H,m),2.34-2.50(3H,m),2.84-2.94(1H,m),3.93-4.08(1H,m),4.58(1H,br s).
參考例9
6-乙炔基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(S9-2)
(步驟S-9-1)
6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(S9-1)
使用6-(羥基甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.80g、7.92mmol)，並使用與步驟S8-1相同的反應，獲得標題化合物(1.60g，7.10mmol，90%產率)。未純化，粗生成物直接進行下一步驟。
(步驟S-9-2)
6-乙炔基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(S9-2)
使用步驟S-9-1所合成的6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(1.60g,7.11mmol)，並進行與步驟S7相同的反應，獲得標題化合物(0.95g，4.29mmol，60%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(9H,s),2.15(1H,d,J=2.4Hz),2.23-2.33(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.82-2.93(1H,m),3.85-3.95(4H,m).
參考例10
4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(S10)
使用4-(2-側氧乙基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(4.30g,18.9mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(3.24g，14.5mmol，77%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.56-1.70(1H,m),1.72-1.81(2H,m),1.99(1H,t,J=2.6Hz),2.15(2H,dd,J=6.7,2.6Hz),2.61-2.78(2H,m),3.98-4.27(2H,m).
參考例11
N-(順式-4-丙-2-炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(S11)
使用N-[順式-4-(2-側氧乙基)環己基]胺甲酸 三級丁酯(2.20g，9.12mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(1.20g，5.05mmol，55%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.35(2H,m),1.45(9H,s),1.53-1.73(7H,m),1.98(1H,t,J=2.6Hz),2.14(2H,dd,J=6.7,2.6Hz),3.67-3.82(1H,m),4.64(1H,br s).
參考例12
N-(反式-4-丙-2-炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(S12)
使用N-[反式-4-(2-側氧乙基)環己基]胺甲酸 三級丁酯(1.74g,7.22mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(1.14g，4.78mmol，66%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03-1.20(4H,m),1.44(9H,s),1.84-1.92(2H,m),1.97(1H,t,J=2.6Hz),1.99-2.05(2H,m),2.10(2H,dd,J=6.7,2.6Hz),3.30-3.46(1H,m),4.37(1h,br s).
參考例13
N-(反式-4-乙炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(S13)
使用N-(反式-4-甲醯基環己基)胺甲酸 三級丁酯(0.839g,3.69mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(0.639g，2.86mmol，77%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.17(2H,m),1.42-1.55(2H,m),1.44(9H,s),1.94-2.05(4H,m),2.04(1H,d,J=2.5Hz),2.16-2.25(1H,m),3.34-3.50(1H,m),4.29-4.43(1H,br s).
參考例14
N-(反式-4-乙炔基環己基)-N-甲基-胺甲酸 三級丁酯(S14)
使用依據WO 2003053933記載的方法合成的N-(反式-4-甲醯基環己基)-N-甲基-胺甲酸 三級丁酯(3.70g,15.3mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(2.50g，10.5mmol，69%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33-1.60(4H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),2.01-2.20(3H,m),2.05(1H,d,J=2.5Hz),2.70(3H,br s),3.67-4.13(1H,br m).
參考例15
8-乙炔基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(S15)
使用依據WO 2010132247記載的方法而合成 的1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛(2.11g,12.4mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(1.69g，10.1mmol，82%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.51-1.61(2H,m),1.68-1.79(2H,m),1.80-1.92(4H,m),2.04(1H,d,J=2.4Hz),2.43-2.53(1H,m),3.90-3.99(4H,m).
參考例16
N-[(4-乙炔基環己基)甲基]胺甲酸 三級丁酯(S16)
使用依據WO 2007103295記載的方法所合成的N-[(4-甲醯基環己基)甲基]胺甲酸 三級丁酯(2.34g,9.70mmol)而進行與參考例7相同的反應，獲得標題化合物(1.97g，8.30mmol，86%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.86-0.99(2H,m),1.30-1.48(3H,m),1.44(9H,s),1.72-1.81(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.05(1H,d,J=2.4Hz),2.13-2.23(1H,m),2.93-2.99(2H,m),4.52-4.61(1H,br m).
實施例1
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(1)
(步驟1-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2a)
於參考例1所合成的化合物(A1a)(1.00g，3.83mmol)之甲苯溶液(15mL)中，添加十二羰基三釕(0)(0.122g、0.192mmol)、三苯基膦(0.101g、0.383mmol)，氮氣環境下120℃攪拌一段時間後，滴加3-乙炔基四氫呋喃(1.11g，11.5mmol)之甲苯溶液(5mL)，再於120℃攪拌2小時。反應結束後，減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=95：5→70：30)純化，獲得標題化合物(1.13g，3.16mmol，83%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.70(3H,s),1.89-2.00(1H,m),2.02-2.13(1H,m),2.38(3H,s),2.85-2.94(1H,m),3.73-3.83(2H,m),3.85(3H,s),3.87-3.96(2H,m),7.69(1H,s).
MS(ESI)m/z：357,359(M+H)+.
(步驟1-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3a)
於步驟1-1所合成的化合物(A2a)(1.13g，3.16mmol)中添加四氫呋喃(6mL)、甲醇(3mL)，再添加2M氫氧化鈉水溶液(3.16mL，6.32mmol)並於室溫攪拌16小時。反應結束後，添加2M鹽酸(3.16mL，6.32mmol)而中和，再添加二氯甲烷並萃取。將獲得的有機層於減壓下濃縮，而獲得標題化合物(1.05g，3.07mmol，97%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.70(3H,s),1.88-2.01(1H,m),2.04-2.14(1H,m),2.44(3H,s),2.86-2.96(1H,m),3.75-3.84(2H,m),3.87-3.98(2H,m),7.84(1H,s).
MS(ESI)m/z：341,343(M-H)-.
(步驟1-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(1)
於步驟1-2所合成的化合物(A3a)(1.05g，3.07mmol)之二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，添加3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.868g，4.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.882g，4.60mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(0.627g，4.60mmol)，並於氮氣環境下於100℃攪拌1.5小時。反應結束 後，於反應液中添加水並濾取析出的固體，將固體再度溶解於二氯甲烷後，以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：98→0：100、及二氯甲烷：甲醇=100：0→90：10)純化，獲得標題化合物(0.863g，1.81mmol，59%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.63(3H,s),1.72-1.83(1H,m),1.93-2.04(1H,m),2.10(6H,s),2.17(3H,s),2.88-2.97(1H,m),3.55-3.68(2H,m),3.71-3.83(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.97(1H,s),8.16(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s).
MS(ESI)m/z：477,479(M+H)+.
實施例2
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(2)
(步驟2-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2b)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(1.00g，3.83mmol)與4-乙炔基四氫-2H-哌喃(1.27g，11.5mmol) 而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(0.861g，2.32mmol，61%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.53-1.68(2H,m),1.67(3H,s),1.68-1.77(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.39(3H,s),3.33-3.43(2H,m),3.85(3H,s),4.01-4.08(2H,m),7.68(1H,s).
(步驟2-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3b)
使用步驟2-1所合成的化合物(A2b)(0.861g，2.32mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.796g，2.23mmol，96%產率)。
MS(ESI)m/z：355,357(M-H)-.
(步驟2-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(2)
使用步驟2-2所合成的化合物(A3b)(0.796g，2.23mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.556g，1.13mmol，51%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.34-1.44(2H,m),1.57-1.66(2H,m),1.62(3H,s),2.11(6H,s),2.14-2.19(4H,m),3.24-3.32(2H,m),3.88(2H,m),4.21(2H,d,J=5.0Hz),5.85(1H,s),6.95(1H,s),8.14(1H,t,J=5.0Hz),11.49(1H,s).
MS(ESI)m/z：491,493(M+H)+.
實施例3
7-溴-2-[3-(二甲基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(3)
(步驟3-1)
7-溴-2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2c)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.450g，1.72mmol)與參考例7所合成的化合物(S7)(0.536g，2.59mmol)而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(0.495g，1.06mmol，61%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(9H,s),1.72(3H, s),1.95-2.15(6H,m),2.37(3H,s),3.85(3H,s),4.96(1H,br s),7.67(1H,s).
(步驟3-2)
7-溴-2-[3-(三級丁氧基羰基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3c)
使用步驟3-1所合成的化合物(A2c)(0.495g，1.06mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.467g，1.03mmol，98%產率)。
(步驟3-3)
N-[1-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]-3-雙環[1.1.1]戊烷基]胺甲酸 三級丁酯(A4c)
使用步驟3-2所合成的化合物(A3c)(0.469g，1.03mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.572g，0.973mmol，94%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(9H,s),1.68(3H,s),1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),4.49(2H,d,J=6.1Hz),4.99(1H,s),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.20-7.25(1H,m).
MS(APCI)m/z：588,590(M+H)+.
(步驟3-4)
2-(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊烷基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(A4c-f)
將步驟3-3所合成的化合物(A4c)(0.572g， 0.973mmol)溶解於甲醇(2mL)，添加4M鹽酸-1,4-二烷溶液(2.07mL，8.23mmol)並於室溫攪拌1.5小時。反應結束後，添加飽和碳酸氫鈉水並中和，使用20%甲醇-氯仿而萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，獲得標題化合物(0.404g，0.827mmol，85%產率)。
(步驟3-5)
7-溴-2-[3-(二甲基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊烷基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(3)
將步驟3-4所合成的化合物(A4c-f)(0.404g，0.827mmol)溶解於甲醇(7.5mL)，添加37%甲醛水溶液(0.141g，1.74mmol)，並於室溫攪拌10分鐘後，添加氫化三乙醯氧基硼鈉(0.923g，4.14mmol)並於室溫攪拌18小時。反應結束後，以1M氫氧化鈉水溶液中和，使用20%甲醇-氯仿而萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，將獲得的殘渣以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0→96：4)純化，獲得標題化合物(0.309g，0.597mmol，72%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.65(6H,s),1.67(3H,s),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.15(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s).
MS(APCI)m/z：516,518(M+H)+.
實施例4
7-溴-2-[2-(二甲基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(4)
(步驟4-1)
7-溴-2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2d)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.400g，1.53mmol)與參考例8所合成的化合物(S8-2)(0.541g，2.59mmol)而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(0.657g，1.32mmol，86%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.56(3H,s),1.71-1.84(2H,m),1.95-2.09(3H,m),2.10-2.15(1H,m),2.30-2.39(1H,m),2.38(3H,s),2.42-2.51(1H,m),2.69-2.78(1H,m),3.85(3H,s),3.91-4.02(1H,m),4.52-4.65(1H,m),7.66(1H,br s).
(步驟4-2)
7-溴-2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3d)
使用步驟4-1所合成的化合物(A2d)(0.657g，1.32mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.603g，1.25mmol，95%產率)。
(步驟4-3)
N-[6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]胺甲酸 三級丁酯(A4d)
使用步驟4-2所合成的化合物(A3d)(0.603g ，1.25mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.519g，0.842mmol，67%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.53(3H,s),1.70-1.84(2H,m),1.92-2.14(4H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.30-2.36(1H,m),2.37(3H,s),2.40-2.49(1H,m),2.66-2.76(1H,m),3.89-4.05(1H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),4.54-4.64(1H,m),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.22(1H,br s).
MS(APCI)m/z：616，618(M+H)+.
(步驟4-4)
2-(2-胺基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-溴-N-[4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(A4d-f)
使用步驟4-3所合成的化合物(A4d)(0.519g，0.842mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.435g，0.842mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：516、518(M+H)+.
(步驟4-5)
7-溴-2-[2-(二甲基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(4)
使用步驟4-4所合成的化合物(A4d-f)(0.435g，0.842mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.353g，0.648mmol，77%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.53(3H,s),1.58-1.78(2H,m),1.79-2.01(9H,m),2.01-2.08(1H,m),2.10(3H,s),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.30-2.44(1H,m),2.71-2.83(1H,m),4.21(2H,d,J=4.3Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.15(1H,t,J=4.3Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：544、546(M+H)+.
實施例5
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(5)
(步驟5-1)
6-(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(A2e)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.400g，1.53mmol)與參考例9所合成的化合物(S9-2)(0.407g，1.84mmol)而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(0.727g，1.51mmol，98%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.58(3H,s),2.12-2.20(2H,m),2.26-2.34(2H,m),2.39(3H,s),2.67-2.76(1H,m),3.86(3H,s),3.86-3.88(2H,m),3.88-3.91(2H,m),7.68(1H,s).
(步驟5-2)
7-溴-2-(2-三級丁氧基羰基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3e)
使用步驟5-1所合成的化合物(A2e)(0.727g ，1.51mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.706g，1.51mmol，100%產率)。
(步驟5-3)
6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸 三級丁酯(A4e)
使用步驟5-2所合成的化合物(A3e)(0.706g，1.51mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.723g，1.20mmol，80%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.55(3H,s),2.11-2.20(2H,m),2.23(3H,s),2.25-2.31(2H,m),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.64-2.73(1H,m),3.82-3.86(2H,m),3.86-3.90(2H,m),4.44-4.56(2H,m),5.97(1H,s),7.01(1H,s).
MS(APCI)m/z：602，604(M+H)+.
(步驟5-4)
2-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(A4e-f)
使用步驟5-3所合成的化合物(A4e)(0.723g，1.20mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.603g，1.20mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：502,504(M+H)+.
(步驟5-5)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(5)
藉由使用步驟5-4所合成的化合物(A4e-f)(0.603g，1.20mmol)與乙醛(0.793g，18.0mmol)並進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.202g，0.380mmol，32%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：530,532(M+H)+.
實施例6
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(6)
(步驟6-1)
3-(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(A2f)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(2.22g，8.50mmol)與依據WO2010060952記載的方法所合成的3-乙炔基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(2.48g，12.7mmol)而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(2.11g，4.62mmol，54%產率)。
(步驟6-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-吡咯啶-3-基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2f-f)
使用步驟6-1所合成的化合物(A2f)(2.11g，4.62mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(1.38g，3.87mmol，84%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.68(3H,s),1.72-1.75(1H,m),1.90-1.99(1H,m),2.38(3H,s),2.68-2.76(1H,m),2.85-3.10(4H,m),3.71(1H,s),3.85(3H,s),7.68(1H,s).
MS(APCI)m/z：356,358(M+H)+.
(步驟6-3)
7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A11f)
使用步驟6-2所合成的化合物(A2f-f)(0.400g，1.12mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，而獲得標題化合物(0.250g，0.675mmol，60%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.66(3H,s),1.78-1.85(1H,m),1.98-2.05(1H,m),2.33-2.40(2H,m),2.35(6H,s),2.38(3H,s),2.72-2.78(1H,m),2.84-2.91(2H,m),3.85(3H,s),7.68(1H,s).
MS(APCI)m/z：370,372(M+H)+.
(步驟6-4)
7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A12f)
將步驟6-3所合成的化合物(A11f)(245mg，0.662mmol)溶解於甲醇(2.5mL)與四氫呋喃(5mL)，冰冷下添加1M氫氧化鈉水溶液(1.70mL 1.70mmol)，並於室溫攪拌7小時。反應結束後，以1M鹽酸中和，將溶劑減壓濃縮，獲得7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.197g，0.552mmol，83%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.68(3H,s),2.04-2.13(1H,m),2.21-2.32(1H,m),2.28(3H,s),2.81(3H,s),3.35-3.12(4H,m),3.41-3.48(1H,m),7.30(1H,s).
MS(ESI)m/z：356,358(M+H)+.
(步驟6-5)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(6)
使用步驟6-4所合成的化合物(A12f)(0.196g，0.550mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.078g，0.159mmol，29%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.64(3H,s),1.82-1.89(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.16(3H,d,J=3.0Hz),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.36(3H,s),2.40-2.51(2H,m),2.78-2.85(1H,m),2.88-2.97(2H,m),4.42(2H,s),4.62(1H,s),6.10(1H,s),7.01(1H,s).
MS(ESI)m/z：490,492(M+H)+.
實施例7
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(7)
(步驟7-1)
4-[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯((2R)-A2g)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(7.50g，28.7mmol)與依據WO 2008156739記載的方法所合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(9.02g，43.1mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物之外消旋體(4.76g，10.1mmol，35%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.34-1.49(2H,m),1.45(9H,s),1.64(3H,s),1.77-1.86(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.38(3H,s),2.61-2.71(2H,m),3.85(3H,s),4.05-4.35(2H,m),7.67(1H,s).
本化合物係以下列之條件分離各鏡像異構物。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：乙腈100%
流速：1.00mL/min
溫度：25℃
第1波峰：5.7分鐘(比旋光度[α]D 20=-4.0(C=1.0，氯仿))
第2波峰：6.9分鐘(比旋光度[α]D 20=+3.6(C=1.0，氯仿))
以下之步驟係使用用分取用掌性管柱而分離的R體與鑑定的第2波峰之化合物((2R)-A2g)而被實施。
(步驟7-2)
(2R)-7-溴-2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸((2R)-A3g)
使用步驟7-1所合成的化合物((2R)-A2g)(9.70g，20.6mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(9.41g，20.6mmol，100%產率)。
(步驟7-3)
4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯((2R)-A4g-p)
使用步驟7-2所合成的化合物((2R)-A3g)(9.41g，20.6mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(10.8g，18.3mmol，89%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.62(3H,s),1.76-1.86(2H,m),1.94-2.02(1H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.6 0-2.71(2H,m),4.19(2H,m),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),7.01(1H,s),7.23-7.27(1H,m),12.24(1H,br s).
MS(APCI)m/z：590,592(M+H)+.
(步驟7-4)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺((2R)-A4g-f)
使用步驟7-3所合成的化合物((2R)-A4g-p)(10.8g，18.3mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(8.96g，18.3mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：490，492(M+H)+.
(步驟7-5)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(7)
使用步驟7-4所合成的化合物((2R)-A4g-f)(8.96g，18.3mmol)與乙醛(12.1g，274mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(5.40g，10.4mmol，57%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.30-1.40(2H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.73-1.88(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.27(2H,q,J=6.7Hz),2.87-2.93(2H,m),4.21(2H,d,J= 4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：518，520(M+H)+.
實施例8
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(8)
使用步驟7-4所合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.300g，0.612mmol)而進行與步驟3-5相同之甲基化反應，獲得標題化合物(0.271g，0.537mmol，88%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.30-1.43(2H,m),1.61(3H,s),1.64-1.71(2H,m),1.74-1.85(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.16(3H,s),2.76-2.83(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：504、506(M+H)+.
實施例9
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(9)
使用步驟7-4所合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.301g，0.614mmol)與丙醛(0.535g，9.20mmol)，而進行與步驟3-5相同之丙基化反應，獲得標題 化合物(0.136g，0.255mmol，42%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.82(3H,t,J==7.6Hz),1.29-1.44(4H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.75-1.87(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16-2.21(2H,m),2.17(3H,s),2.86-2.93(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：532,534(M+H)+.
實施例10
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(10)
於步驟7-4所合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.300g，0.612mmol)之二甲基甲醯胺溶液(10mL)中，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.131g，1.01mmol)、及2-溴乙基甲基醚(0.141g，1.01mmol)，並於45℃攪拌8小時。反應結束後，將反應液濃縮並以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0→93：7)純化，獲得標題化合物(0.200g，0.364mmol，60%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.28-1.41(2H,m),1.61(3H,s),1.62-1.71(2H,m),1.78-1.93(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.41(2H,t,J=6.0Hz),2.86-2.94(2H,m),3.21(3H,s),3.39(2H,t,J=6.0Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48 (1H,s).
MS(APCI)m/z：548,550(M+H)+.
實施例11
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基磺醯基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(11)
將步驟7-4所合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.390g，0.795mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，添加三乙基胺(0.131g，1.29mmol)，並於冰冷下，添加乙烷磺醯氯(0.123g，0.954mmol)而於室溫攪拌4小時。反應結束後，於反應液中添加水並以氯仿萃取而濃縮。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，並將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=100：0→96：4)純化，而獲得標題化合物(0.367g，0.631mmol，79%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.28-1.40(2H,m),1.63(3H,s),1.80-1.88(2H,m),2.02-2.10(1H,m),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.73-2.82(2H,m),3.02(2H,q,J=7.3Hz),3.65-3.70(2H,m),4.21(2H,d,J==4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.15(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s).
MS(APCI)m/z：582、584(M+H)+.
實施例12
(2R)-7-溴-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并 二呃-5-甲醯胺(12)
(步驟12-1)
4-[(2R)-7-溴-2,4-二甲基-5-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯((2R)-A4h)
使用步驟7-2所合成的化合物((2R)-A3g)(2.00g，4.38mmol)與依據WO2011140324記載的方法而合成的3-(胺基甲基)-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(0.869g，4.82mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.83g，2.95mmol，67%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.33-1.43(2H,m),1.45(9H,s),1.58-1.69(5H,m),1.76-1.84(2H,m),1.93-2.02(1H,m),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.66(4H,m),4.21(2H,br s),4.51(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s).
MS(APCI)m/z：618,620(M+H)+.
(步驟12-2)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺((2R)-A4h-f)
使用步驟12-1所合成的化合物((2R)-A4h)(1.83g，2.95mmol)，進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(1.53g，2.95mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：518,520(M+H)+.
(步驟12-3)
(2R)-7-溴-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(12)
使用步驟12-2所合成的化合物((2R)-A4h-f)(1.00g，1.93mmol)與乙醛(1.28g，28.9mmol)，藉由進行與步驟3-5相同的反應，而獲得標題化合物(0.387g，0.707mmol，37%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.91(3H,t,J=7.6Hz),0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.29-1.40(2H,m),1.46-1.56(2H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.74-1.88(3H,m),2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.27(2H,q,J=7.2Hz),2.44-2.49(2H,m),2.82-2.94(2H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.88(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s).
MS(APCI)m/z：546、548(M+H)+.
實施例13及實施例14
實施例13
2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(13)
(步驟13-1)
7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(反式-A2i)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(23.5g，90.0mmol)、參考例13所合成的化合物(S-13)(9.02g，43.1mmol)、十二羰基三釕(0)(1.44g、2.25mmol)、5-(二-三級丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']聯吡唑(3.42g、6.75mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(38.9g，80.3mmol，89%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.15(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.91-1.99(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.31-3.46(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,br s),7.67(1H,s).
(步驟13-2)
7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(反式-A3i)
使用步驟13-1所合成的化合物(反式-A2i)(23.5g，48.5mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(22.8g，48.5mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.16(2H,m),1.2 5-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.92-2.00(2H,m),2.06-2.16(2H,m),2.41(3H,s),3.35-3.48(1H,m),4.40(1H,br s),7.80(1H,s).
MS(ESI)m/z：468,470(M-H)-.
(步驟13-3)
N-[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-A4i)
使用步驟13-2所合成的(反式-A3i)(22.8g，48.5mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(26.8g，44.3mmol，91%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.15(2H,m),1.23-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.39(1H,d,J=8.4Hz),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.21(1H,t,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z：604,606(M+H)+.
(步驟13-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(13)
使用步驟13-3所合成的化合物(反式-A4i)(6.04g，9.99mmol)而進行與步驟3-4相同的反應， 以鹼性矽膠層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0→30：70)純化，獲得標題化合物(4.20g，8.33mmol，83%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz).
MS(ESI)m/z：504,506(M+H)+.
實施例14
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(14)
(步驟14)
使用步驟13-4所合成的化合物(13)(21.0g，41.6mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(20.0g，37.6mmol，90%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.08-1.23(4H,m),
1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：532,534(M+H)+.
本化合物係以下列之條件將各鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-3 4.6mmIDx150mmL
溶出溶劑：正己烷：乙醇：二乙基胺=60：40：0.04(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：35℃
第1波峰：4.4分鐘(比旋光度[α]D 20=-7.2(C=1.0、氯仿))
第2波峰：6.6分鐘(比旋光度[α]D 20=+9.0(C=1.0、氯仿))
實施例15
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(15)
(步驟15-1)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基 ]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(反式-(2R)-A2i)
將步驟13-1所合成的化合物(反式-A2i)以下列之條件分離為各鏡像異構物。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：乙醇=98：2(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：25℃
第1波峰：11.2分鐘(比旋光度[α]D 20=-6.5(C=1.0，氯仿))
第2波峰：12.3分鐘(比旋光度[α]D 20=+6.3(C=1.0，氯仿))
以下之步驟係使用使用分取用掌性管柱而被分離的R體與經鑑定的第2波峰之化合物((2R)-A2i)而被實施。
(步驟15-2)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(反式-(2R)-A3i)
使用於步驟15-1分離的化合物((2R)-A2i)(第2波峰，0.956g，1.97mmol)而進行與步驟1-2相同之反應，獲得標題化合物(0.903g，1.92mmol，97%產率)。
(步驟15-3)
N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-(2R)-A4i)
使用步驟15-2所合成的化合物(反式-(2R)-A3i)(0.903g,1.92mmol)而進行與步驟1-3相同之反應，獲得標題化合物(0.801g,1.32mmol,69%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03-1.15(2H,m),1.21-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.41-4.45(1H,m),4.49(2H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,s),7.00(1H,s),7.18(1H,t,J=6.0Hz).
MS(APCI)m/z：604,606(M+H)+.
(步驟15-4)
(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(反式-(2R)-A4i-f)
使用步驟15-3所合成的化合物(反式-(2R)-A4i)(0.801g，1.32mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.668g，1.32mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz).
MS(E SI)m/z：504,506(M+H)+.
(步驟15-5)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6- 二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(15)
使用步驟15-4所合成的化合物(反式-(2R)-A4i-f)(0.668g，1.32mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.616g，1.16mmol，87%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.08-1.20(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.12(1H,m),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s).
MS(APCI)m/z：532,534(M+H)+.
比旋光度[α]D 20=-7.2(C=1.0、氯仿)
本化合物係與於使用實施例14記載之掌性管柱的分離條件所獲得的第1波峰之化合物一致。
實施例16
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(16)
(步驟16-1)
N-[反式-4-[7-溴-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟13-2所合成的7-溴-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5- 甲酸(0.243g，0.517mmol)與依據WO20131201042記載的方法所合成的3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.116g，0.568mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.237g，0.382mmol，74%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.06-1.21(4H,m), 1.35(9H,s),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),3.07-3.20(1H,m),3.78(3H,s),4.14(2H,d,J=4.4Hz),6.09(1H,s),6.74(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,s),7.95(1H,t,J=4.4Hz),11.45(1H,s).
MS(APCI)m/z：620,622(M+H)+.
(步驟16-2)
2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟16-1所合成的N-[反式-4-[7-溴-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.237g，0.382mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.187g，0.359mmol，94%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.89-1.04(2H,m),1.06-1.23(2H,m),1.57(3H,s),1.71-1.83(5H,m),2.09(3H,s),2.17(3H,s),2.37-2.50(1H,m),3.55(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.8Hz),6.09(1 H,s),6.92(1H,s),7.93(1H,t,J=4.8Hz).
MS(APCI)m/z：520,522(M+H)+.
(步驟16-3)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟16-2所合成的2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.187g，0.359mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.126g，0.229mmol，64%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.06-1.22(4H,m),1.58(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.00-2.21(1H,m),2.09(3H,s),2.12(6H,s),2.16(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.4Hz),6.08(1H,s),6.91(1H,s),7.93(1H,t,J=4.4Hz),11.4(1H,br s).
MS(APCI)m/z：548,550(M+H)+.
實施例17
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(17)
(步驟17-1)
2-(反式-4-胺基環己基)-7-溴-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(反式-H1a)
使用步驟13-1所合成的化合物(反式-A2i)(0.200g，0.413mmol)而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.160g，0.417mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05-1.15(2H,m),1.24-1.33(2H,m),1.63(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.89-1.97(4H,m),2.38(3H,s),2.60-2.68(1H,m),3.85(3H,d,J=1.2Hz),7.67(1H,s).
MS(ESI)m/z：384,386(M+H)+.
(步驟17-2)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(反式-H2a)
使用步驟17-1所合成的化合物(反式 -H1a)(0.124g，0.413mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.124g，0.417mmol，93%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.16-1.31(4H,m),1.63(3H,s),1.78-1.86(1H,m),1.90-2.05(4H,m),2.10-2.20(1H,m),2.27(6H,s),2.38(3H,s),3.84(3H,s),7.66(1H,s).
MS(ESI)m/z：412,414(M+H)+.
(步驟17-3)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(反式-H3a)
使用步驟17-2所合成的化合物(反式-H2a)(0.523g，1.27mmol)而進行與步驟6-4相同的反應，獲得標題化合物(0.597g，0.505mmol，47%產率)。
MS(ESI)m/z：398,400(M+H)+.
(步驟17-4)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(17)
使用步驟17-3所合成的化合物(反式-H3a)(0.238g，0.597mmol)與依據WO2011140324記載的方法而合成的3-(胺基甲基)-4-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.119g，0.717mmol)，進行與步驟1-3相同的反應，而獲得標題化合物(0.245g，0.448mmol，75%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(3H,t,J=7.7 Hz),1.21-1.30(4H,m),1.60(3H,s),1.75-1.90(1H, m),1.92-2.02(2H,m),2.22(3H,s),2.27(6H,s),2.28(3H,s),2.71(2H,q,J=7.7Hz),4.52(2H,d,J=5.5Hz),5.99(1H,s),6.99(1H,s),7.26(1H,t,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z：546,548(M+H)+.
實施例18
7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(18)
使用步驟17-3所合成的化合物(反式-H3a)(0.297g，0.745mmol)與依據WO2011140324記載的方法所合成的3-(胺基甲基)-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(0.161g，0.894mmol)，進行與步驟1-3相同的反應，而獲得標題化合物(0.314g，0.560mmol，75%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.19-1.28(4H,m),1.60(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.92-1.98(4H,m),2.09-2.17(1H,m),2.21(3H,s),2.27(9H,s),2.62-2.68(2H,m),4.51(2H,d,J=5.0Hz),5.96(1H,s),6.99(1H,s),7.25(1H,t,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z：560,562(M+H)+.
實施例19
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-(乙基胺基)環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并 二呃-5-甲醯胺(19)
藉由使用步驟13-4所合成的化合物(13)(0.500g，0.992mmol)與乙醛(0.440g，9.99mmol)且進行與步驟3-5相同之反應，而獲得標題化合物(0.360g，0.676mmol，68%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.90-1.02(2H,m),0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.08-1.22(2H,m),1.59(3H,s),1.75-1.85(3H,m),1.85-1.94(2H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.23-2.33(1H,m),2.52(2H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz).
MS(ESI)m/z：532,534(M+H)+.
實施例20
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)胺基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(20)
使用實施例19所合成的化合物(19)(0.100g，0.188mmol)而藉由進行與步驟3-5相同之反應，獲得標題化合物(0.065g，0.119mmol，63%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.08-1.27(2H,m),1.59(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.10(3H,s),2.11(6H,s),2.16(3H,s),2.24-2.343(1H,m),2.41(2H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,br s).
MS(ESI)m/z：546,548(M+H)+.
實施例21
7-溴-2-[反式-4-(二乙基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(21)
藉由使用實施例19所合成的化合物(19)(0.160g，0.300mmol)與乙醛(0.132g，3.00mmol)且進行與步驟3-5相同之反應，而獲得標題化合物(0.065g，0.116mmol，39%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.93(6H,t,J=7.2Hz),1.08-1.27(4H,m),1.59(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.44(4H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H
MS(ESI)m/z：560,562(M+H)+.
實施例22,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,br s).
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(22)
(步驟22-1)
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.400g，1.53mmol)與依據WO 2007105154記載的方法而合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫哌喃3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.414g，1.84mmol)，進行與步驟13-1相同的反應，獲 得標題化合物(0.443g，0.911mmol，59%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.34(1H,m),1.45(9H,s),1.52-1.63(1H,m),1.67-1.76(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.39(3H,s),2.99-3.07(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.10-4.19(1H,m),4.21-4.41(1H,m),7.68(1H,s).
(步驟22-2)
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟22-1所合成的7-溴-2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.443g，0.911mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.423g，0.895mmol，98%產率)。
(步驟22-3)
N-[(3R,6S)-6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟22-2所合成的7-溴-2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.423g，0.895mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.212g，0.349mmol，39%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.34(1H,m),1. 43(9H,s),1.50-1.62(1H,m),1.67(3H,s),1.75-1.87(1H,m),2.05-2.17(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.97-3.06(1H,m),3.41-3.48(1H,m),3.52-3.74(1H,m),4.09-4.19(1H,m),4.21-4.32(1H,m),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.97(1H,s),7.01(1H,s),12.35(1H,br s).
MS(APCI)m/z：606,608(M+H)+.
(步驟22-4)
2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟22-3所合成的N-[(3R,6S)-6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.212g，0.349mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.177g，0.350mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：506,508(M+H)+.
(步驟22-5)
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(22)
使用步驟22-4所合成的2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.177g， 0.350mmol)而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.169g，0.316mmol，90%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.29-1.47(2H,m),1.61(3H,s),1.73-1.80(1H,m),1.93-2.05(1H,m),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.15(6H,s),2.16(3H,s),2.16-2.23(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.99-4.05(1H,m),4.21(2H,d,J=5.5Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.15(1H,t,J=5.5Hz),11.49(1H,s).
MS(APCI)m/z：534,536(M+H)+.
實施例23
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(23)
將實施例14所合成的化合物(14)(200mg，0.376mmol)溶解於甲醇(5mL)，添加4M鹽酸-1,4-二烷(0.094mL，0.376mmol)及10%鈀碳觸媒(0.200g)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌6小時。氮取代後，觸媒以矽藻土(Celite)過濾，減壓下餾除溶劑。於獲得的殘渣中添加1M氫氧化鈉水溶液而中和，以20%甲醇-二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，獲得脫溴化的標題化合物(0.098g，0.215mmol，57%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.19-1.32(4H,m),1.54(3H,s),1.75-1.85(1H,m),1.93-2.05(4H,m),2.19(3H,s),2.19-2.29(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H ,s),2.35(3H,s),4.42(2H,s),6.10(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz).
MS(ESI)m/z：454(M+H)+.
實施例24
7-溴-2-[反式-4-[(二甲基胺基)甲基]環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(24)
(步驟24-1)
7-溴-2-[反式-4-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.800g，3.06mmol)與參考例16所合成的化合物(S-16)(1.09g，4.60mmol)而進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(1.28g，2.57mmol，84%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.88-1.00(2H,m),1.16-1.27(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.78-1.88(3H,m),1.90-1.98(2H,m),2.38(3H,s),2.97(2H,t,J=6.4Hz),3.85(3H,s),4.59(1H,br s),7.66(1H,s).
(步驟24-2)
7-溴-2-[反式-4-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟24-1所合成的7-溴-2-[反式-4-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(1.28g，2.57mmol)而進行與步驟 1-2相同的反應，獲得標題化合物(1.24g，2.57mmol，100%產率)。
(步驟24-3)
N-[[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]甲基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟24-2所合成的7-溴-2-[反式-4-[(三級丁氧基羰基胺基)甲基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(1.24g，2.57mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.26g，2.04mmol，80%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.88-1.00(2H,m),1.15-1.27(2H,m),1.43(9H,s),1.60(3H,s),1.77-1.86(3H,m),1.90-1.94(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.96(2H,t,J=6.4Hz),4.49(2H,d,J=5.5Hz),4.59(1H,br s),5.95(1H,s),6.99(1H,s),7.20(1H,t,J=5.5Hz),11.55(1H,br s).
MS(ESI)m/z：618,620(M+)
(步驟24-4)
2-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟24-3所合成的N-[[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]甲基]胺甲酸 三級丁酯(1.26g，2.04mmol)，而進行與步驟3-4相 同的反應，獲得為胺基體的標題化合物(0.923g，1.78mmol，87%產率)。
MS(E SI)m/z：518,520(M+H)+.
(步驟24-5)
7-溴-2-[反式-4-[(二甲基胺基)甲基]環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(24)
使用步驟24-4所合成的2-[反式-4-(胺基甲基)環己基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.200g，0.386mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.116g，0.213mmol，55%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.89-1.00(2H,m),1.19-1.30(2H,m),1.43-1.53(1H,m),1.60(3H,s),1.81-1.96(5H,m),2.14-2.18(2H,m),2.17(3H,s),2.21(6H,s),2.24(3H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.98(1H,s).
MS(ESI)m/z：546,548(M+H)+.
實施例25
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(25)
(步驟25-1)
4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.200g，0.766mmol)、與參考例10所合成的化合物(S-10)(0.257g，1.15mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(0.280g，0.578mmol，76%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.13-1.29(2H,m),1.45(9H,s),1.70(3H,s),1.71-1.80(3H,m),1.94(2H,d,J=6.1Hz),2.38(3H,s),2.64-2.73(2H,m),3.85(3H,s),3.95-4.15(2H,m),7.69(1H,s).
(步驟25-2)
7-溴-2-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟25-1所合成的4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.280g，0.578mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.258g，0.548mmol，95%產率)。
(步驟25-3)
4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用步驟25-2所合成的7-溴-2-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.258g，0.548mmol)而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.327g，0.564mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.10-1.27(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.65(1H,m),1.66(3H,s),1.69-1.79 (3H,m),1.91(2H,d,J=5.5Hz),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.63-2.74(2H,m),3.90-4.15(2H,m),4.50(2H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,s),7.02(1H,s),7.25(1H,br s).
MS(APCI)m/z：604,606(M+H)+.
(步驟25-4)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用(步驟25-3所合成的4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.327g，0.564mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.235g，0.466mmol，83%產率)。
MS(APCI)m/z：504,506(M+H)+.
(步驟25-5)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(25)
使用步驟25-4所合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.235g，0.466mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.198g，0.382mmol，82%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.12-1.29(2H,m), 1.40-1.51(1H,m),1.64-1.71(2H,m),1.65(3H,s),1.72-1.82(2H,m),1.89(2H,d,J=6.7Hz),2.08(3H,s),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.62-2.68(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.95(1H,s),8.16(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：518,520(M+H)+.
實施例26
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(26)
使用步驟25-4所合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(1.00g，1.98mmol)與乙醛(0.873g，19.8mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.632g，1.19mmol，60%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.12-1.26(2H,m),1.38-1.55(1H,m),1.65(3H,s),1.65-1.72(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.89(2H,d,J=6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.23(2H,q,J=7.0Hz),2.73-2.80(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.17(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：532,534(M+H)+.
實施例27
7-溴-2-[[順式-4-(二甲基胺基)環己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(27)
(步驟27-1)
7-溴-2-[[順式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.800g，0.3.06mmol)與參考例11所合成的化合物(S-11)(1.09g，4.60mmol)，進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(1.47g，2.96mmol，96.4%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.56-1.75(5H,m),1.69(3H,s),1.94(2H,d,J=6.7Hz),2.37(3H,s),3.49(2H,d,J=4.9Hz),3.66-3.74(1H,m),3.85(3H,s),4.58(1H,br s),7.68(1H,s).
(步驟27-2)
7-溴-2-[[順式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟27-1所合成的7-溴-2-[[順式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(1.47g，2.96mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(1.43g，2.96mmol，100%產率)。
MS(ESI)m/z：506,508(M+Na)+.
(步驟27-3)
N-[順式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟27-2所合成的7-溴-2-[[順式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(1.43g，2.99mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.68g，2.71mmol，92%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.36(9H,s),1.40-1.49(8H,m),1.66(3H,s),1.66-1.75(1H,m),1.90(2H,d,J=6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.28-3.37(1H,m),4.21(2H,d,J=5.1Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.96(1H,s),8.14(1H,t,J=5.1Hz),11.48(1H,br s).
MS(ESI)m/z：618,620(M+H)+.
(步驟27-4)
2-[(順式-4-胺基環己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟27-3所合成的N-[順式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(1.68g，2.71mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.961g，1.85mmol，68%產率)。
MS(ESI)m/z：518,520(M+H)+.
(步驟27-5)
7-溴-2-[[順式-4-(二甲基胺基)環己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(27)
使用步驟27-4所合成的2-[(順式-4-胺基環己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.200g，0.386mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.112g，0.205mmol，53%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.43-1.56(4H,m),1.60-1.73(4H,m),1.67(3H,s),1.92-1.98(1H,m),2.02(2H,d,J=6.1Hz),2.13-2.20(1H,m),2.15(3H,s),2.24(3H,s),2.26(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.99(1H,s).
MS(ESI)m/z：546,548(M+H)+.
實施例28
7-溴-2-[[反式-4-(二甲基胺基)環己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(28)
(步驟28-1)
7-溴-2-[[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(0.800g，0.3.06mmol)、與參考例12所合成的化合物(S-12)(1.09g ，4.60mmol)，而進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(1.17g，2.96mmol，96%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01-1.17(4H,m),1.43(9H,s),1.43-1.60(1H,m),1.68(3H,s),1.82-1.92(4H,m),1.98(2H,d,J=9.7Hz),2.37(3H,s),3.26-3.40(1H,m),3.85(3H,s),4.34(1H,br s),7.68(1H,s).
(步驟28-2)
7-溴-2-[[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟28-1所合成的7-溴-2-[[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(1.17g，2.36mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(1.14g，2.36mmol，100%產率)。
MS(ESI)m/z：482,484(M-H)-.
(步驟28-3)
N-[反式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1H-吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟28-2所合成的7-溴-2-[[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(1.14g，2.36mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.39g，2.24mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.96-1.13(4H,m),1.30-1.46(1H,m),1.36(9H,s),1.64(3H,s),1.68-1.81(4H,m),1.85(2H,d,J=6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.06-3.15(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.64(1H,d,J=7.9Hz),6.95(1H,s),8.15(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,br s).
MS(ESI)m/z：618,620(M+H)+.
(步驟28-4)
2-[(反式-4-胺基環己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟28-3所合成的N-[反式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(1.39g，2.24mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.830g，1.60mmol，71%產率)。
MS(ESI)m/z：518,520(M+H)+.
(步驟28-5)
7-溴-2-[[反式-4-(二甲基胺基)環己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(28)
使用步驟28-4所合成的2-[(反式-4-胺基環己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3- 基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.200g，0.386mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.137g，0.251mmol，65%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.00-1.26(4H,m),1.46-1.58(1H,m),1.65(3H,s),1.85-1.99(4H,m),1.88(2H,d,J=6.1Hz),2.14(3H,d,J=2.4Hz),2.16-2.22(1H,m),2.24(3H,s),2.26(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.99(1H,s).
MS(ESI)m/z：546,548(M+H)+.
實施例29
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(29)
(步驟29-1)
(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(2.15g，8.24mmol)及依據J.Am.Chem.Soc.，2010,132(8),pp 2570-2572記載的方法所合成的(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(2.78g，12.4mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物外消旋體(1.98g，4.07mmol，50%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.45(9H,s),1.74(3H,s),1.84-1.93(2H,m),2.39(3H,s),3.25-3.47(4H,m),3.63-3.71(2H,m),3.85(3H,s),4.13-4.18(1H,m), 7.69(1H,s).
本化合物係以下列之條件將各非鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALCEL AY-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：2-丙醇=90：10(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：40℃
第1波峰：8.4分鐘
第2波峰：10.3分鐘
以下，使用利用分取用掌性管柱而分離的第2波峰來實施。
(步驟29-2)
(2R)-7-溴-2-[[(3S)-1-三級丁氧基羰基吡咯啶-3-基]氧基甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟29-1所合成的(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(第2波峰，1.20g，2.47mmol)而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(1.17g，2.47mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：470,472(M-H)-.
(步驟29-3)
(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯
使用步驟29-2所合成的(2R)-7-溴-2-[[(3S)-1- 三級丁氧基羰基吡咯啶-3-基]氧基甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(1.17g，2.47mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.32g，2.18mmol，89%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(9H,s),1.71(3H,br s),1.82-1.98(2H,m),2.23(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),3.29-3.47(4H,m),3.64(2H,s),4.12-4.17(1H,m),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),7.03(1H,s),7.29(1H,br s).
MS(APCI)m/z：606，608(M+H)+.
(步驟29-4)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟29-3所合成的(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲氧基]吡咯啶-1-甲酸 三級丁酯(1.30g，2.14mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(1.01g，1.99mmol，93%產率)。
MS(APCI)m/z：506，508(M+H)+.
(步驟29-5)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(29)
使用步驟29-4所合成的(2R)-7-溴-N-[(4,6-二 甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.500g，0.987mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.442g，0.849mmol，86%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.52-1.61(1H,m),1.64(3H,s),1.90-2.01(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(6H,s),2.18-2.27(2H,m),2.32-2.37(1H,m),2.37-2.48(1H,m),3.63(2H,d,J=12.0Hz),3.66(1H,d,J=12.0Hz),4.06-4.12(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.17(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：520,522(M+H)+.
實施例30
7-氯-2-[2-(二甲基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(30)
(步驟30-1)
2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例2所合成的化合物(A1b)(0.300g，1.38mmol)、與參考例8所合成的化合物(S8-2)(0.489g，2.08mmol)，而進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.555g，1.23mmol，89%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.41(9H,s),1.55(3H ,s),1.70-1.85(2H,m),1.92-2.16(4H,m),2.27-2.40(1H,m),2.39(3H,s),2.40-2.52(1H,m),2.67-2.77(1H,m),3.84(3H,s),3.89-4.02(1H,m),4.54-4.68(1H,m),7.52(1H,s).
(步驟30-2)
2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟30-1所合成的2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.555g，1.23mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.538g，1.23mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：436(M-H)-.
(步驟30-3)
N-[6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟30-2所合成的2-[2-(三級丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.538g，1.23mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.683g，1.20mmol，97%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.41(9H,s),1.53(3H,s),1.68-1.84(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.28-2.40(1H,m),2.36(3H, s),2.40-2.50(1H,m),2.64-2.76(1H,m),3.90-4.02(1H,m),4.49(2H,d,J=6.0Hz),4.54-4.64(1H,m),5.95(1H,s),6.87(1H,s),7.24(1H,t,J=6.0Hz),11.7(1H,br s).
MS(APCI)m/z：572(M+H)+.
(步驟30-4)
2-(2-胺基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟30-3所合成的N-[6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]胺甲酸 三級丁酯(0.683g，1.20mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.564g，1.20mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：472(M+H)+.
(步驟30-5)
7-氯-2-[2-(二甲基胺基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(30)
使用步驟30-4所合成的2-(2-胺基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.257g，0.543mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.057g，0.115mmol，21%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.52(3H,s),1.59-1.66(1H,m),1.67-1.74(1H,m),1.78-1.98(4H,m), 1.94(6H,s),2.00-2.13(2H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.30-2.42(1H,m),2.70-2.82(1H,m),4.21(2H,d,J=4.8Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J=4.8Hz),11.47(1H,br s).
MS(APCI)m/z：500(M+H)+.
實施例31
(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(31)
(步驟31-1)
4-[(2R)-7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例2所合成的化合物(A1b)(8.50g，39.2mmol)與依據WO 2008156739記載的方法而合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(12.3g，58.9mmol)，進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物外消旋體(8.47g，19.9mmol，50.7%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30-1.45(2H,m),1.46(9H,s),1.67(3H,s),1.78-1.87(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.39(3H,s),2.58-2.73(2H,m),3.85(3H,s),4.10(2H,m),7.55(1H,s).
本化合物係以下列之條件將各非鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：2-丙醇：甲醇=97：1：2(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：40℃
第1波峰：7.1分鐘(比旋光度[α]D 20=-18.4(C=1.0，氯仿))
第2波峰：7.9分鐘(比旋光度[α]D 20=+17.7(C=1.0，氯仿))
以下，使用利用分取用掌性管柱而分離的第2波峰來實施。
(步驟31-2)
(2R)-2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟31-1所合成的4-[(2R)-7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(第2波峰，1.01g，2.37mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.827g，2.01mmol，85%產率)。
(步驟31-3)
4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用步驟31-2所合成的(2R)-2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.827g，2.01mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.986g，1.81mmol，90%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31-1.43(2H,m),1. 45(9H,s),1.61(3H,s),1.75-1.86(2H,m),1.93-2.01(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.60-2.72(2H,m),4.13-4.28(2H,m),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.95(1H,s),6.88(1H,s),7.21(1H,br s).
MS(APCI)m/z：546(M+H)+.
(步驟31-4)
(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟31-3所合成的4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(0.986g，1.81mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.805g，1.81mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：446(M+H)+.
(步驟31-5)
(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(31)
使用步驟31-4所合成的(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.805g，1.81mmol)與乙醛(1.19g，27.1mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.508g，1.07mmol，59%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.96(3H,t,J=7.3 Hz),1.29-1.42(2H,m),1.61(3H,s),1.66-1.89(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.27(2H,q,J=7.3Hz),2.87-2.88(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：474(M+H)+.
實施例32
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基胺基)環己基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(32)
(步驟32-1)
2-[反式-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例2所合成的化合物(A1b)(0.300g，1.38mmol)與參考例14所合成的化合物(S-14)(0.493g，2.08mmol)而進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.475g，1.05mmol，76%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.52(4H,m),146(9H,s),1.63(3H,s),1.72-1.86(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.71(3H,br s),3.60-4.06(1H,m),3.85(3H,s),7.53(1H,s).
(步驟32-2)
2-[反式-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟32-1所合成的2-[反式-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二 呃-5-甲酸 甲酯(0.475g，1.05mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.460g，1.05mmol，100%產率)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.52(4H,m),1.47(9H,s),1.65(3H,s),1.72-1.86(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.71(3H,br s),7.77(1H,s).
MS(APCI)m/z：438(M-H)-.
(步驟32-3)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]-N-甲基-胺甲酸 三級丁酯
使用步驟32-2所合成的2-[反式-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.460g，1.05mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.559g，0.973mmol，93%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.50(4H,m),1.45(9H,s),1.59(3H,s),1.71-1.81(3H,m),1.92-2.02(2H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.70(3H,br s),3.58-4.06(1H,br m),4.49(2H,d,J=5.2Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.27(1H,t,J=5.2Hz),12.2(1H,br s).
MS(APCI)m/z：574(M+H)+.
(步驟32-4)
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲 基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基胺基)環己基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(32)
使用步驟32-3所合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]-N-甲基-胺甲酸 三級丁酯(0.559g，0.973mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.297g，0.626mmol，64%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.87-0.99(2H,m),1.08-1.21(2H,m),1.58(3H,s),1.74-1.87(3H,m),1.87-1.95(2H,m),2.05-2.18(1H,m),2.10(6H,s),2.15(3H,s),2,22(3H,s),4.20(2H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,s),6.82(1H,s),8.12(1H,t,J=4.8Hz).MS(APCI)m/z：474(M+H)+.
實施例33
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[甲醯基(甲基)胺基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(33)
將步驟32-4所合成的化合物(32)(0.100g，0.211mmol)溶解於甲苯(4mL)及甲酸(2mL)，添加無水乙酸(0.001g，0.011mmol)並回流8小時。減壓下濃縮反應液後，添加乙酸乙酯及水並萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0→60：40)純化，獲得甲醯基體之標題化合物(0.034g，0.069 mmol，33%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.37-1.47(2H,m),1.63(3H,s),1.63-1.81(4H,m),1.88-1.96(1H,m),2.00-2.06(2H,m),2.17(3H,s),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.78(3H,s),3.45-3.50(1H,m),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.87(1H,s),8.12(1H,s).
MS(ESI)m/z：502(M+H)+.
實施例34
7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(34)
(步驟34-1)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(反式-A2j)
使用參考例2所合成的化合物(A1b)(1.00g，4.62mmol)與參考例13所合成的化合物(S-13)(1.55g，6.93mmol)，而進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(1.00g，2.28mmol，49%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.62(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.33-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.37(1H,br s),7.53(1H,s).
(步驟34-2)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(反式-A3j)
使用步驟34-1所合成的化合物(反式-A2j)(1.00g，2.28mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.972g，2.28mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.04-2.14(2H,m),2.42(3H,s),3.35-3.45(1H,m),4.39(1H,br s),7.68(1H,s).
MS(APCI)m/z：424(M-H)-.
(步驟34-3)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-A4j)
使用步驟34-2所合成的化合物(反式 -A3j)(0.972g，2.28mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.676g，1.21mmol，52.9%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.60(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.40(1H,d,J=8.5Hz),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),6.88(1H,s),7.28(1H,t,J=6.1Hz).
MS(APCI)m/z：560(M+H)+.
(步驟34-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(反式-A4j-f)
使用步驟34-3所合成的化合物(反式-A4j)(0.676g，1.21mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.555g，1.21mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：460(M+H)+.
(步驟34-5)
7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(34)
使用步驟34-4所合成的化合物(反式-A4j-f)(0.555g，1.21mmol)，而進行與步驟3-5相同的反 應，獲得標題化合物(0.425g，0.872mmol，72%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.04-1.21(4H,m),1.60(3H,s),1.73-1.90(5H,m),2.03-2.10(1H,m),2.11(6H,s),2.14(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s).
MS(APCI)m/z：488(M+H)+.
本化合物係以下列條件將各鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：乙醇：二乙基胺=60：40：0.04(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：35℃
第1波峰：6.5分鐘(比旋光度[α]D 20=+1.0(C=1.0、氯仿))
第2波峰：9.6分鐘(比旋光度[α]D 20=-0.9(C=1.0、氯仿))
實施例35
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(35)
(步驟35-1)
(2R)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(反式-(2R)-A2j)
將步驟34-1所合成的化合物(反式-A2j)以下列之條件將各鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：乙醇=98：2(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：25℃
第1波峰：10.7分鐘([α]D 20=-18.3(C=0.92、氯仿))
第2波峰：11.7分鐘([α]D 20=+18.3(C=0.96、氯仿))
以下，使用利用分取用掌性管柱而分離的第2波峰來實施。
(步驟35-2)
(2R)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(反式-(2R)-A3j)
使用步驟35-1分離的化合物(反式-(2R)-A2j)(第2波峰，0.234g，0.532mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.227g，0.532mmol，100%產率)。
(步驟35-3)
N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-(2R)-A4j)
使用步驟35-2所合成的化合物(反式-(2R)-A3j)(0.227g，0.532mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.298g，0.532mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.88-1.95(2H,m),2.02-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.35-4.41(1H,m),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.23(1H,t,J=6.1Hz).
MS(APCI)m/z：560(M+H)+.
(步驟35-4)
(2R)-2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并 二呃-5-甲醯胺(反式-(2R)-A4j-f)
使用步驟35-3所合成的化合物(反式-(2R)-A4j)(0.298g，0.532mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.241g，0.524mmol，98%產率)。
MS(APCI)m/z：460(M+H)+.
(步驟35-5)
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(35)
使用步驟35-4所合成的化合物(反式-(2R)-A4j-f)(0.241g，0.524mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.187g，0.383mmol，73%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.08-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.77-1.90(5H,m),2.03-2.09(1H,m),2.11(6H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：488(M+H)+.
比旋光度[α]D 20=+1.0(C=1.0、氯仿)
本化合物係與於使用實施例34記載之掌性管柱的分離條件所獲得的第1波峰之化合物一致。
實施例36
7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基 -6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(36)
藉由與步驟13-3、步驟13-4、及步驟13-5相同之方法，獲得實施例36之化合物。
(步驟36-1)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟34-2所合成的化合物(反式-A3j)(0.242g，0.568mmol)與依據WO20131201042記載的方法所合成的3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.128g，0.625mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.263g，0.456mmol，80%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.05-1.22(4H,m),1.35(9H,s),1.58(3H,s),1.73-1.87(5H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.05-3.22(1H,m),3.79(3H,s),4.15(2H,d,J=4.8Hz),6.08(1H,s),6.73(1H,d,J=8.0Hz),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J=4.8Hz),11.4(1H,br s).
MS(APCI)m/z：576(M+H)+.
(步驟36-2)
2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟36-1所合成的N-[反式-4-[7-氯 -5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.263g，0.456mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.206g，0.434mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.91-1.04(2H,m),1.08-1.22(2H,m),1.58(3H,s),1.71-1.82(5H,m),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.38-2.47(1H,m),3.56(2H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.3Hz),6.08(1H,s),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J=4.3Hz).
MS(APCI)m/z：476(M+H)+.
(步驟36-3)
7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(36)
使用步驟36-2所合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.206g，0.434mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.157g，0.311mmol，72%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.06-1.22(4H,m),1.58(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.00-2.19(1H,m),2.10(3H,s),2.12(6H,s),2.17(3H,s),3.78(3H,s), 4.15(2H,d,J=4.4Hz),6.08(1H,s),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J=4.4Hz),11.4(1H,brs).
MS(APCI)m/z：504(M+H)+.
實施例37
7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(37)
(步驟37-1)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟34-2所合成的化合物(反式-A3j)(0.602g，1.41mmol)與依據WO2011140324記載的方法所合成的3-(胺基甲基)-4-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.259g，1.56mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.528g，0.920mmol，65%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.15(2H,m),1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.25-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.72-1.85(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.71(2H,q,J=7.5Hz),3.32-3.45(1H,m),4.39(1H,br s),4.51(2H,d,J=5.5Hz),5.98(1H,s),6.87(1H,s),7.22-7.31(1H,m).
MS(APCI)m/z：574(M+H)+.
(步驟37-2)
2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟37-1所合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.528g，0.920mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.436g，0.920mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：474(M+H)+.
(步驟37-3)
7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(37)
使用步驟37-2所合成的2-(反式-4-胺基環己基)-7-氯-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.436g，0.920mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.399g，0.794mmol，86%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.10(3H,t,J=7.6Hz),1.12-1.19(4H,m),1.60(3H,s),1.77-1.89(SH,m),2.03-2.10(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.13(6H,s),2.51(2H,q,J=7.6Hz),4.23(2H,d,J=4.9Hz),5.90(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：502(M+H)+.
實施例38
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(38)
(步驟38-1)
2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例2所合成的化合物(A1b)(0.250g，1.15mmol)與依據WO2007105154記載的方法所合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫哌喃3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.390g，1.73mmol)，進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.379g，0.857mmol，74%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.35(1H,m),1.43(9H,s),1.52-1.63(1H,m),1.70,1.71(3H,s x2),1.81-1.90(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.40(3H,s),2.99-3.07(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.12-4.30(2H,m),7.55(1H,s).
(步驟38-2)
2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟38-1所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.379g，0.858mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.346g，0.833mmol，97%產率)。
MS(APCI)m/z：426(M-H)-.
(步驟38-3)
N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟38-2所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.348g，0.814mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.457g，0.813mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.33(1H,m),1.43(9H,s),1.50-1.72(1H,m),1.67,1.68(3H,s x2),1.77-1.88(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.36(3H,s),2.98-3.06(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.52-3.74(1H,m),4.10-4.20(1H,m),4.21-4.32(1H,m),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,s),6.89(1H,s),7.24(1H,t,J=5.6Hz),11.73(1H,br s).
MS(APCI)m/z：562(M+H)+.
(步驟38-4)
2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟38-3所合成的N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯 基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.457g，0.813mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.343g，0.742mmol，91%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.09-1.22(1H,m),1.29-1.44(1H,m),1.58(3H,s),1.62-1.71(1H,m),1.84-1.93(1H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.15(3H,s),2.42-2.58(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.42-3.48(1H,m),4.19(2H,d,J=5.6Hz),5.88(1H,s),6.81(1H,s),8.14(1H,t,J=5.6Hz).
MS(APCI)m/z：462(M+H)+.
(步驟38-5)
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(38)
使用步驟38-4所合成的2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.337g，0.730mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.132g，0.269mmol，37%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.30-1.46(2H,m),1.60(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.92-2.01(1H,m),2.07-2.19(1H,m),2.11(6H,s),2.14(6H,s),2.16(3H,s),3.12-3.20(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.96-4.05(1H,m),4.20(2H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,s),6.83(1 H,s),8.14(1H,t,J=4.8Hz),11.47(1H,br s).
MS(APCI)m/z：490(M+H)+.
實施例39
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(39)
(步驟39-1)
N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟38-2所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.165g，0.386mmol)與依據WO 20131201042記載的方法所合成的3-(胺基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮鹽酸鹽(0.087g，0.424mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.191g，0.331mmol，86%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.28-1.51(2H,m),1.35(9H,s),1.61(3H,s),1.69-1.78(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.94-3.04(1H,m),3.25-3.36(1H,m),3.46-3.53(1H,m),3.76-3.86(1H,m),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.8Hz),6.08(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.95(1H,t,J=4.8Hz),11.44(1H,br s).MS APCI)m/z：578(M+H)+.
(步驟39-2)
2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟39-1所合成的N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.189g，0.327mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.152g，0.318mmol，97%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.08-1.23(1H,m),1.30-1.47(1H,m),1.57-1.73(1H,m),1.60(3H,s),1.84-1.93(1H,m),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.45-2.59(1H,m),2.84-2.92(1H,m),3.27-3.37(1H,m),3.43-3.49(1H,m),3.55(2H,s),3.75-3.83(1H,m),3.78(3H,s),4.15(1H,d,J=4.4Hz),6.08(1H,s),6.82(1H,s),7.94(1H,t,J=4.4Hz).
MS(APCI)m/z：478(M+H)+.
(步驟39-3)
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(39)
使用步驟39-2所合成的2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.150g，0.314mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應 ，獲得標題化合物(0.119g，0.234mmol，97%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.28-1.48(2H,m),1.61(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.90-2.02(1H,m),2.09-2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),3.12-3.20(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.78(3H,s),3.96-4.06(1H,m),4.16(2H,d,J=4.9Hz),6.08(1H,s),6.83(1H,s),7.95(1H,t,J=4.9H),11.4(1H,s).
MS(APCI)m/z：506(M+H)+.
實施例40
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(40)
(步驟40-1)
4-[(7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例2所合成的化合物(A1b)(1.10g，5.08mmol)與參考例10所合成的化合物(S-10)(1.70g，7.62mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(1.45g，3.30mmol，65%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.14-1.30(2H,m),1.45(9H,s),1.70(3H,s),1.72-1.80(3H,m),1.94(2H,d,J=5.5Hz),2.39(3H,s),2.60-2.80(2H,m),3.86(3H,s),3.92-4.15(2H,m),7.56(1H,s).
(步驟40-2)
2-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟40-1所合成的4-[(7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.45g，3.30mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(1.27g，2.99mmol，91%產率)。
(步驟40-3)
4-[[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用步驟40-2所合成的2-[(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(1.27g，2.99mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.67g，2.98mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.11-1.25(2H,m),1.44(9H,s),1.66(3H,s),1.69-1.79(3H,m),1.92(2H,d,J=5.5Hz),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.62-2.75(2H,m),3.92-4.12(2H,m),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),6.90(1H,s),7.26(1H,t,J=6.1Hz),12.15(1H,s).
MS(APCI)m/z：560(M+H)+.
(步驟40-4)
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟40-3所合成的4-[[7-氯-5-[(4,6-二甲 基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯(1.67g，2.98mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.619g，1.34mmol，45%產率)。
MS(APCI)m/z：460(M+H)+.
(步驟40-5)
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(40)
使用步驟40-4所合成的7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.619g，2.98mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.612g，1.29mmol，96%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.15-1.30(2H,m),1.41-1.51(1H,m),1.65(3H,s),1.66-1.71(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.90(2H,d,J=6.1Hz),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.63-2.69(2H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.86(1H,s),8.16(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s).
MS(APCI)m/z：474(M+H)+.
實施例41
7-溴-2-[順式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯 并二呃-5-甲醯胺(41)
(步驟41-1)
7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(1.75g，6.70mmol)與參考例15所合成的化合物(S-15)(1.67g，10.1mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(0.923g，2.16mmol，32%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.51-1.60(4H,m),1.64(3H,s),1.76-1.99(5H,m),2.39(3H,s),3.85(3H,s),3.95(4H,s),7.67(1H,s).
MS(APCI)m/z：427，429(M+H)+.
(步驟41-2)
7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟41-1所合成的7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.893g，2.09mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.817g，1.98mmol，95%產率)。
(步驟41-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟41-2所合成的7-溴-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 (0.817g，1.98mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(1.02g，1.87mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.30-1.53(4H,m),1.60(3H,s),1.66-1.73(2H,m),1.73-1.81(2H,m),1.84-1.99(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),3.84(4H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：547，549(M+H)+.
(步驟41-4)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-側氧環己基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
將步驟41-3所合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.817g，1.98mmol)溶解於含水四氫呋喃(2.4mL)，添加4M鹽酸/1,4-二烷(0.819mL，3.28mmol)，並於室溫攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水並將反應液中和後，以氯仿萃取，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(甲醇：氯仿=100：0→95：5)純化，獲得標題化合物(0.292g，0.580mmol，35%產率)。
MS(APCI)m/z：503，505(M+H)+.
(步驟41-5)
7-溴-2-[順式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲 基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(41)
使用步驟41-4所合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-側氧環己基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.292g，0.580mmol)與2.0M二甲基胺-四氫呋喃溶液(2.90mL，5.79mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.089g，0.167mmol，29%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.25-1.39(2H,m),1.45-1.54(4H,m),1.58(3H,s),1.88-1.98(4H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.12(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s).
MS(APCI)m/z：532,534(M+H)+.
實施例42
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(哌-1-基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(42)
(步驟42-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2k)
使用參考例1所合成的化合物(A1a)(19.0g，72.8mmol)與2-(2-丙炔氧基)四氫哌喃(20.4g，146mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(23.5g，58.5mmol，80%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.40-1.66(6H,m),1.77(3H,s),2.39(3H,s),3.48-3.55(1H,m),3.66-3.73(1H,m),3.80-3.90(1H,m),3.85(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.70-4.75(1H,m),7.68(1H,s).
(步驟42-2)
7-溴-2-(羥基甲基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2k-f)
於步驟42-1所合成的化合物(A2k)(21.0g，52.3mmol)之甲醇溶液(156mL)中添加對甲苯磺酸-水合 物(0.498g，2.62mmol)，並於室溫攪拌5小時。餾除反應液之溶劑而獲得的殘渣以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。有機層使用矽藻土過濾，減壓下，餾除溶劑。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0→80：20)純化，獲得標題化合物(11.7g，37.0mmol，71%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.76(3H,s),2.02(1H,br s),2.43(3H,s),3.87(2H,d,J=7.2Hz),3.88(3H,s),3.85(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.70-4.75(1H,m),7.73(1H,s).
MS(APCI)m/z：317,319(M+H)+.
(步驟42-3)
4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基)甲基]哌-1-甲酸 三級丁酯(A2l)
使步驟42-2所合成的化合物(A2k-f)(0.250g，0.788mmol)懸浮於乙腈(8mL)，冰冷下添加三乙基胺(0.239g，2.36mmol)及三氟甲烷磺酸無水物(0.278g，0.985mmol)後，攪拌1小時。於0℃於反應液中添加1-(三級丁氧基羰基)哌(0.220g，1.18mmol)，並於60℃攪拌15小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥。使用矽藻土過濾，減壓下，餾除溶劑，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0→86：14)純化，獲得標題化合物(0.269g，0.554mmol，70%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.43(9H,s),1.75(3H, s),2.37(3H,s),2.48-2.60(4H,m),2.75(2H,s),3.17-3.27(4H,m),3.86(3H,s),7.68(1H,s).
MS(APCI)m/z：485,487(M+H)+.
(步驟42-4)
7-溴-2-[(4-三級丁氧基羰基哌-1-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3l)
使用步驟42-3所合成的化合物(A2l)(0.269g，0.554mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.261g，0.554mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：469,471(M+H)+.
(步驟42-5)
4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]甲基]哌-1-甲酸 三級丁酯(A4l)
使用步驟42-4所合成的化合物(A3l)(0.261g，0.554mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.233g，0.385mmol，70%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.44(9H,s),1.72(3H,s),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),2.40-2.70(4H,m),2.72(2H,s),3.23-3.33(4H,m),4.45-4.50(2H,m),5.93(1H,s),7.00(1H,s),7.13-7.18(1H,m).
MS(APCI)m/z：605,607(M+H)+.
(步驟42-6)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(哌-1-基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲 醯胺
使用步驟42-5所合成的化合物(A4l)(0.233g，0.385mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.170g，0.336mmol，87%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.72(3H,s),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.50-2.65(4H,m),2.69(2H,s),2.71-2.77(4H,m),4.48(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),7.00(1H,s),7.19(1H,t,J=6.1Hz).
MS(APCI)m/z：505,507(M+H)+.
實施例43
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(43)
(步驟43-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2m)
藉由使用步驟42-2所合成的化合物(A2k-f)(0.250g，0.788mmol)與1-甲基哌(0.158g，1.58mmol)並進行與步驟42-3相同的反應，獲得標題化合物(0.138g，0.346mmol，44%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.74(3H,s),2.11-2. 45(4H,m),2.22(3H,s),2.37(3H,s),2.55-2.80(4H,m),2.75(2H,s),3.85(3H,s),7.68(1H,s).
MS(APCI)m/z：399,401(M+H)+.
(步驟43-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3m)
使用步驟43-1所合成的化合物(A2m)(0.138g，0.346mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.133g，0.346mmol，100%產率)。
MS(APCI)m/z：385,387(M+H)+.
(步驟43-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌-1-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(43)
使用步驟43-2所合成的化合物(A3m)(0.133g，0.346mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.096g，0.184mmol，53%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.72(3H,s),2.15-2.45(4H,m),2.22(6H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.55-2.75(4H,m),2.72(2H,s),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.01(2H,s),7.20-7.28(1H,m),11.85(1H,br s).
MS(APCI)m/z：519,521(M+H)+.
實施例44
7-溴-2-[[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]甲基]-N-[(4,6- 二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(44)
(步驟44-1)
甲基-7-溴-2-[[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸酯(A2n)
藉由使用步驟42-2所合成的化合物(A2k-f)(0.250g，0.788mmol)與4-二甲基胺基哌啶(0.600g，1.89mmol)並進行與步驟42-3相同的反應，而獲得標題化合物(0.808g，1.89mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.38(2H,m),1.68-1.74(2H,m),1.73(3H,s),2.00-2.28(3H,m),2.30(6H,s),2.38(3H,s),2.73(2H,s),2.95-3.05(2H,m),3.84(3H,s),7.66(1H,s).
(步驟44-2)
7-溴-2-[[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基1甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3n)
藉由使用步驟44-1所合成的化合物(A2n)(0.140g，0.328mmol)並進行與步驟1-2相同的反應，而獲得標題化合物(0.135g，0.328mmol，100%產率)。
(步驟44-3)
7-溴-2-[[4-(二甲基胺基)-1-哌啶基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(44)
藉由使用步驟44-2所合成的化合物(A3n)(0.135g，0.328mmol)並進行與步驟1-3相同的反應，而獲得標題化合物(0.048g，0.088mmol，27%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.10-1.23(2H,m),1.51-1.63(2H,m),1.67(3H,s),1.88-1.94(1H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.12-2.20(2H,m),2.70(2H,s),2.85-2.92(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.11(1H,d,J=4.9Hz),11.50(1H,br s).
MS(APCI)m/z：547,549(M+H)+.
實施例45
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(N-啉基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(45)
(步驟45-1)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(羥基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯((2R)-A2k-f)
以下列條件，將步驟42-2所合成的化合物(A2k-f)，分離各鏡像異構物。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：2-丙醇=90：10(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：25℃
第1波峰：6.6分鐘(比旋光度[α]D 20=+7.1(C=1.0、氯仿))
第2波峰：7.8分鐘(比旋光度[α]D 20=-6.7(C=1.0、氯仿))
以下，使用利用分取用掌性管柱所分離的第 1波峰來實施。
(步驟45-2)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(N-啉基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯((2R)-A2p)
藉由使用步驟45-1所合成的化合物((2R)-A2k-f)(第1波峰，10.0g，31.5mmol)，並進行與步驟42-3相同的反應，獲得標題化合物(12.2g，31.6mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.76(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.62(4H,m),2.73(2H,s),3.51-3.56(4H,m),3.86(3H,s),7.68(1H,s).
MS(ESI)m/z：386,388(M+H)+.
(步驟45-3)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(N-啉基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸((2R)-A3p)
藉由使用步驟45-2所合成的化合物((2R)-A2p)(12.2g，31.5mmol)，並進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(11.7g，31.5mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.77(3H,s),2.40(3H,s),2.55-2.68(4H,m),2.75(2H,s),3.50-3.61(4H,m),7.82(1H,s).
MS(ESI)m/z：370，372(M-H)-.
(步驟45-4)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(N-啉基甲基)-1,3-苯并二呃 -5-甲醯胺(45)
藉由使用步驟45-3所合成的化合物((2R)-A3p)(11.7g，31.5mmol)，並進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(14.1g，27.9mmol，88%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.73(3H,s),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.54-2.64(4H,m),2.71(2H,s),3.55-3.61(4H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.01(1H,s),7.23(1H,t,J=5.5Hz),11.77(1H,br s).
MS(ESI)m/z：506,508(M+H)+.
實施例46
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(46)
(步驟46-1)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例3所合成的化合物(A1c)(0.265g，1.32mmol)、參考例13所合成的化合物(S-13)(0.444g，1.99mmol)，進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.563g，1.49mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.05-1.15(2H,m),1.30-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.61(3H,s),1.77-1.90(1H,m),1.95-2.01(2H,m),2.06-2.13(2H,m),2.38(3H,s),3.30-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.38(1H,br s),7.36(1H,d,J=11.0Hz).
(步驟46-2)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟46-1所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.210g，0.495mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.188g，0.459mmol，93%產率)。
(步驟46-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟46-2所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.188g，0.459mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.208g，0.383mmol，83%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.13(2H,m),1.22-1.36(2H,m),1.44(9H,s),1.58(3H,s),1.73-1.86(1H,m),1.89-1.98(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.45(1H,m),4.36(1H,br s),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,s),6.73(1H,d,J=10.0Hz),7.23(1H,t,J=5.8Hz),11.30(1H,br s).
MS(APCI)m/z：544(M+H)+.
(步驟46-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟46-3所合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.080g，0.147mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.064g，0.144mmol，98%產率)。
(步驟46-5)
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(46)
使用步驟46-4所合成的2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.064g，0.144mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.038g，0.081mmol，56%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19-1.31(4H,m),1.59(3H,s),1,77-1.85(1H,m),1.96-2.01(4H,m),2.21-2.24(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.27(6H,s),2.37(3H,s),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,s),6.73(1H,d,J=10.4Hz),7.24(1H,t,J=5.6Hz),11.61(1H,br s).
MS(APCI)m/z：472(M+H)+.
實施例47
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(47)
(步驟47-1)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例4所合成的化合物(A1d)(3.92g，20.0mmol)、參考例13所合成的化合物(S-13)(6.70g，30.0mmol，進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(7.99g，19.0mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.15(2H,m),1.26-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.57(3H,s),1.75-1.82(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.16(3H,s),2.38(3H,s),3.30-3.47(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,br s),7.36(1H,s).
MS(ESI)m/z：442(M+Na)+.
(步驟47-2)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟47-1所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯酸二呃-5-甲酸 甲酯(7.99g，19.0mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(5.79g，14.3mmol，75%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.16(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.58(3H,s),1.76-1.84 (1H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.18(3H,s),2.42(3H,s),3.35-3.47(1H,m),4.40(1H,br s),7.51(1H,s).
MS(ESI)m/z：428(M+Na)+.
(步驟47-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟47-2所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(5.79g，14.3mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(6.09g，11.3mmol，79%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.05-1.23(4H,m),1.36(9H,s),1.53(3H,s),1.68-1.74(1H,m),1.74-1.88(4H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.17(3H,s),3.08-3.20(1H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.66(1H,s),6.73(1H,d,J=7.9Hz),7.88(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s).
MS(ESI)m/z：540(M+H)+.
(步驟47-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟47-3所合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基 ]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(7.68g，14.2mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(6.25g，14.2mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.90-1.05(2H,m), 1.18-1.22(2H,m),1.52(3H,s),1.67-1.82(5H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.38-2.48(1H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.65(1H,s),7.87(1H,t,J=4.9Hz),8.23(1H,s).
MS(ESI)m/z：440(M+H)+.
(步驟47-5)
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(47)
使用步驟47-4所合成的2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(6.25g，14.2mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(5.16g，11.0mmol，78%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.32-1.46(2H,m),1.48-1.61(2H,m),1.57(3H,s),1.88-1.97(1H,m),2.07-2.20(4H,m),2.11(4H,s),2.15(3H,s),2.24(3H,s),2.36(3H,s),2.82(6H,s),3.10-3.23(1H,m),4.42(2H,s),6.11(1H,s),6.71(1H,s).
MS(ESI)m/z：468(M+H)+.
本化合物係以下列條件將各鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALCEL OZ-3 4.6mmIDx150mmL
溶出溶劑：正己烷：乙醇：二乙基胺=60：40：0.04(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：35℃
第1波峰：4.5分鐘(比旋光度[α]D 20=+15.6(C=1.0、氯仿))
第2波峰：6.2分鐘(比旋光度[α]D 20=-15.6(C=1.0、氯仿))
實施例48
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(48)
(步驟48-1)
(2S)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基-5,5a,8a,8b-四氫-3aH-二[1,3]二呃并[4,5-a：5',4'-d]哌喃-5-基]甲酯(反式-(2S)-A5)
藉由使用步驟47-2所合成的化合物(反式-A3q)(48.0g，118mmol)與1,2：3,4-二-O-亞異丙基-α-D-半乳哌喃糖(46.2g，178mmol)，並以與步驟1-3相同之條件進行酯化，獲得標題化合物(61.5g，94.9mmol，80%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.15(2H,m),1.25-1.37(2H,m),1.33(3H,s),1.35(3H,s),1.44(9H,s),1.48(3H,s),1.52(3H,s),1.56(3H,s),1.73-1.83(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.16(3H,s),2.38(3H,s),3.32-3.47(1H,m),4.14-4.19(1H,m),4.29-4.41(4H,m),4.42-4.48(1H,m),4.62-4.67(1H,m),5.56(1H,J=5.1Hz),7.39(1H,s).
本化合物係以下列之條件將各非鏡像異構物分離。
管柱：Daicel CHIRALPAK ID 4.6mmIDx250mmL
溶出溶劑：正己烷：2-丙醇=70：30(V/V)
流速：1.00mL/min
溫度：40℃
第1波峰：7.1分鐘(比旋光度[α]D 20=-63.1(C=1.0、 氯仿))
第2波峰：9.0分鐘(比旋光度[α]D 20=-10.6(C=1.0、氯仿))
以下，使用利用分取用掌性管柱所分離的第2波峰來實施。
(步驟48-2)
(2S)-2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(反式-(2S)-A3q)
藉由使用步驟48-1所合成的化合物(反式-(2S)-A5)(第2波峰、6.16g，9.51mmol)，並進行與步驟1-2相同之反應，獲得標題化合物(3.86g，9.51mmol，100%產率)。
(步驟48-3)
N-[反式-4-[(2S)-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-(2S)-A4q)
使用步驟48-2所合成的化合物(反式-(2S)-A3q)(3.86g，9.51mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(4.73g，8.76mmol，92%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01-1.13(2H,m),1.20-1.35(2H,m),1.44(9H,s),1.54(3H,s),1.70-1.80(1H,m),1.86-1.95(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.10(3H,s),2.23(6H,s),2.37(3H,s),3.30-3.45(1H,m),4.37(1H,d,J=7.9),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),6.71(1H,s),7.08(1H,t,J=6.1Hz), 11.86(1H,br s).
MS(ESI)m/z：540(M+H)+.
(步驟48-4)
(2S)-2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(反式-(2S)-A4q-f)
使用步驟48-3所合成的化合物(反式-(2S)-A4q)(4.73g，8.76mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(4.09g，8.76mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01-1.15(2H,m),1.18-1.31(2H,m),1.54(3H,s),1.71-1.81(1H,m),1.85-1.94(4H,m),2.10(3H,s),2.24(6H,s),2.37(3H,s),2.57-2.66(1H,m),3.71(2H,s),4.51(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),6.71(1H,s),7.08-7.14(1H,m).
MS(ESI)m/z：440(M+H)+.
(步驟48-5)
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(48)
使用步驟48-4所合成的化合物(反式-(2S)-A4q-f)(4.11g，8.82mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(3.03g，6.48mmol，74%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.05-1.22(4H,m),1.53(3H,s),1.70-1.90(5H,m),2.02-2.10(1H,m), 2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),4.22(2H,d,J=5.5Hz),5.85(1H,s),6.66(1H,s),7.88(1H,t,J=5.5Hz),11.48(1H,br s).
MS(ESI)m/z：468(M+H)+.
比旋光度[α]D 20=+15.6(C=1.0、氯仿)
本化合物係與於使用實施例47記載之掌性管柱的分離條件所獲得的第1波峰之化合物一致。
實施例49
2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(49)
(步驟49-1)
2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例4所合成的化合物(A1d)(0.196g，1.00mmol)與依據WO 2007105154記載的方法所合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫哌喃3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.338g，1.50mmol)，而進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.154g，0.365mmol，37%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.34(1H,m),1.44(9H,s),1.51-1.62(1H,m),1.66(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.19(3H,s),2.39(3H,s),2.99-3.08(1H,m),3.41-3.49(1H,m),3.52-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.14-4.28(1H,m),7.38(1H,s).
(步驟49-2)
2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟49-1所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.154g，0.365mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.147g，0.365mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.35(1H,m),1.45(9H,s),1.51-1.63(1H,m),1.67(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.09-2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.42(3H,s),2.99-3.09(1H,m),3.42-3.50(1H,m),3.51-3.76(1H,m),4.13-4.30(1H,m),7.52(1H,s).
MS(APCI)m/z：406(M-H)-.
(步驟49-3)
N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟49-2所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.147g，0.365mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.190g，0.351mmol，96%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20-1.32(1H,m),1.44(9H,s),1.49-1.61(1H,m),1.63(3H,s),1.77-1.87(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.12(3H,s),2.24(6H,s ),2.38(3H,s),2.98-3.07(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.53-3.70(1H,m),4.13-4.21(1H,m),4.22-4.30(1H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.94(1H,s),6.73(1H,s),7.07(1H,t,J=5.5Hz),11.49(1H,br s).
MS(APCI)m/z：542(M+H)+.
(步驟49-4)
2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟49-3所合成的N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.190g，0.351mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.143g，0.324mmol，92%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.14-1.28(1H,m),1.43-1.58(1H,m),1.64(3H,s),1.74-1.83(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.12(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.37(3H,s),2.78-2.90(1H,m),2.94-3.07(1H,m),3.39-3.46(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.94(1H,s),6.73(1H,s),7.07(1H,t,J=5.5Hz),11.80(1H,br s).
MS(APCI)m/z：442(M+H)+.
(步驟49-5)
2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6- 二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(49)
使用步驟49-4所合成的2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.143g，0.324mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.128g，0.273mmol，84%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.26-1.46(2H,m),1.56(3H,s),1.68-1.80(1H,m),1.90-2.01(1H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.14(6H,s),2.17(3H,s),3.16(1H,t,J=10.3Hz),3.44(1H,d,J=10.3Hz),3.99-4.08(1H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,s),7.89(1H,t,J=4.9Hz),11.7(1H,br s).
MS(APCI)m/z：470(M+H)+.
實施例50
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(50)
(步驟50-1)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例5所合成的化合物(A1e)(0.077g，0.364mmol)、參考例13所合成的N-(反式-4-乙炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(0.122g，0.547mmol)，進行與步驟13-1 相同的反應，獲得標題化合物(0.043g，0.098mmol，27%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.13(2H,m),1.30-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.60(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.95-1.98(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.37(3H,s),3.30-3.45(1H,m),3.86(3H,s),3.89(3H,s),4.37(1H,br s),7.21(1H,s).
(步驟50-2)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟50-1所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.043g，0.098mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.042g，0.098mmol，100%產率)。
(步驟50-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟50-2所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.042g，0.098mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.044g，0.079mmol，80%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03-1.18(2H,m),1. 28-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.56(3H,s),1.72-1.82(1H,m),1.90-1.97(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.20(3H,s),2.23(3H,s),2.38(3H,s),3.30-3.45(1H,m),3.82(3H,s),4.39(1H,d,J=8.0Hz),4.52(2H,d，J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.63(1H,s),7.16(1H,t,J=6.1Hz),12.36(1H,br s).
MS(APCI)m/z：556(M+H)+.
(步驟50-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟50-3所合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.044g，0.079mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.033g，0.072mmol，86%產率)。
(步驟50-5)
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(50)
使用步驟50-4所合成的2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.033g，0.072mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化 合物(0.018g，0.037mmol，51%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18-1.31(4H,m),1.57(3H,s),1.76-1.82(1H,m),1.92-2.01(4H,m),2.11-2.16(1H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.27(6H,s),2.38(3H,s),3.83(3H,s),4.51(2H,d,J=6.0Hz),5.94(1H,s),6.62(1H,s),7.11(1H,t,J=6.1Hz),11.47(1H,br s).
MS(APCI)m/z：484(M+H)+.
實施例51
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(51)
(步驟51-1)
4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用參考例6所合成的化合物(E2)(1.80g，7.59mmol)與依據WO 2008156739記載的方法所合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.38g，11.4mmol)，而進行與步驟1-1相同的反應，獲得標題化合物(2.81g，6.30mmol，83%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.36-1.44(2H,m),1.46(9H,s),1.71(3H,s),1.81-1.87(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.62-2.73(2H,m),3.90(3H,s),4.15-4.30(2H,m),7.52(1H,s).
(步驟51-2)
2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟51-1所合成的4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁酯(2.81g，6.30mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(2.72g，6.29mmol，100%產率)。
(步驟51-3)
4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基]哌啶-1-甲酸 三級丁酯
使用步驟51-2所合成的2-(1-三級丁氧基羰基-4-哌啶基)-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(2.72g，6.29mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(2.78g，4.91mmol，78%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.67(3H,s),1.78-1.85(2H,m),1.97-2.06(1H,m),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.59-2.71(2H,m),4.09-4.35(2H,m),4.53(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.19(1H,s),7.53-7.61(1H,m).
MS(APCI)m/z：566(M+H)+.
(步驟51-4)
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟51-3所合成的4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基)哌啶-1-甲酸 三級丁 酯(2.78g，4.91mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(2.13g，4.57mmol，93%產率)。
MS(APCI)m/z：466(M+H)+.
(步驟51-5)
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(51)
使用步驟51-4所合成的4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(1.05g，2.25mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(1.04g，2.17mmol，96%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.30-1.43(2H,m),1.66-1.72(2H,m),1.68(3H,s),1.75-1.83(2H,m),1.84-1.93(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.76-2.84(2H,m),4.23(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.32(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：480(M+H)+.
實施例52
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(52)
使用步驟51-4所合成的4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(1.05g，2.25mmol)與乙醛 (1.48g，33.8mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得乙基體之標題化合物(0.757g，1.53mmol，68%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.97(3H,t,J=7.0Hz),1.28-1.42(2H,m),1.68(3H,s),1.68-1.74(2H,m),1.73-1.86(2H,m),1.87-1.96(1H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.22-2.32(2H,m),2.88-2.96(2H,m),4.23(2H,d,J=5.5Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.32(1H,t,J=5.5Hz),11.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：494(M+H)+.
實施例53
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(53)
(步驟53-1)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例6所合成的化合物(E2)(0.721g，2.83mmol)、參考例13所合成的N-(反式-4-乙炔基環己基)胺甲酸 三級丁酯(0.950g，4.25mmol，進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.918g，1.92mmol，68%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.18(2H,m),1.27-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.68(3H,s),1.82-2.02(3H,m),2.03-2.14(2H,m),3.32-3.48(1H,m),3.89(3H,s),4.37(1H,br s),7.51(1H,s).
(步驟53-2)
2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟53-1所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.215g，0.450mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.194g，0.413mmol，92%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06-1.20(2H,m),1.28-1.43(2H,m),1.44(9H,s),1.70(3H,s),1.84-2.02(3H,m),2.05-2.15(2H,m),3.34-3.50(1H,m),4.40(1H,br s),7.67(1H,s).
MS(APCI)m/z：444(M-H)-.
(步驟53-3)
N-[反式-4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟53-2所合成的2-[反式-4-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.190g，0.405mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.225g，0.384mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.02-1.16(2H,m),1.24-1.38(2H,m),1.43(9H,s),1.65(3H,s),1.79-1.98(3H,m),2.03-2.12(2H,m),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.46(1H,m),4.38(1H,d,J=7.9Hz),4.52 (2H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,s),7.18(1H,s),7.55(1H,d,J=6.0Hz),11.7(1H,br s).
MS(APCI)m/z：580(M+H)+.
(步驟53-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用步驟53-3所合成的N-[反式-4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(0.221g，0.378mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.182g，0.378mmol，100%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.03-1.18(2H,m),1.21-1.36(2H,m),1.66(3H,s),1.80-1.98(5H,m),2.26(3H,s),2.38(3H,s),2.59-2.70(1H,m),3.71(2H,s),4.52(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),7.18(1H,s),7.54(1H,t,J=6.1Hz).
MS(APCI)m/z：480(M+H)+.
(步驟53-5)
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(53)
使用步驟53-4所合成的2-(反式-4-胺基環己基)-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.182g，0.378 mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.088g，0.173mmol，46%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.15-1.33(4H,m),1.66(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.91-2.04(4H,m),2.09-2.20(1H,m),2.26(3H,s),2.27(6H,s),2.37(3H,s),4.53(2H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,s),7.17-7.19(1H,m),7.55(1H,t,J=5.6Hz),11.87(1H,br s).
MS(APCI)m/z：508(M+H)+.
實施例54
4,7-二氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(54)
(步驟54-1)
2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯
使用參考例6所合成的化合物(E2)(0.500g，1.54mmol)與依據WO 2007105154記載的方法所合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氫哌喃3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.520g，2.31mmol)，進行與步驟13-1相同的反應，獲得標題化合物(0.496g，1.07mmol，70%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.36(2H,m),1.43(9H,s),1.64-1.75(1H,m),1.75(3H,s),1.82-1.95(1H,m),2.10-2.22(1H,m),2.99-3.08(1H,m),3.48-3.55(1H,m),3.56-3.74(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.17(1H,m),4.25(1H,br s),7.52(1H,s).
(步驟54-2)
2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸
使用步驟54-1所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(0.496g，1.07mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.481g，1.07mmol，100%產率)。
MS(ESI)m/z：446(M-H)-.
(步驟54-3)
N-[(3R,6S)-6-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯
使用步驟54-2所合成的2-[(2S,5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲酸(0.481g，1.07mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.336g，0.569mmol，53%產率)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+.
(步驟54-4)
2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺
使用(步驟54-3所合成的N-[(3R,6S)-6-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺 甲醯基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-2-基]四氫哌喃-3-基]胺甲酸 三級丁酯(0.332g，0.569mmol)，而進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.176g，0.364mmol，64%產率)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+.
(步驟54-5)
4,7-二氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基胺基)四氫哌喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(54)
使用步驟54-4所合成的2-[(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-基]-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(0.176g，0.345mmol)，而進行與步驟3-5相同的反應，獲得標題化合物(0.036g，0.070mmol，19%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.70(3H,s),2.24(3H,s),2.29(3H,s),2.35(3H,s),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.61(1H,s),6.98(1H,s).
MS(ESI)m/z：510(M+H)+.
實施例55
N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(55)
(步驟55-1)
7-溴-2-乙基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸 甲酯(A2r)
氮氣環境下，將參考例1所合成的化合物(A1a)(2.50g，9.58mmol)溶解於甲苯(100mL)，添加1-四氫哌喃-4-基丙-1-酮(2.15g，14.4mmol)及蒙脫石K 10，粉末(5.00g)，並一邊以Dean-Stark裝置脫水，一邊回流12小時。過濾不溶物而去除後，減壓下濃縮濾液。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=90：10)純化，獲得標題化合物(0.179mg，0.463mmol，4.8%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.59-1.69(4H,m),1.98(2H,q,J=7.3Hz),2.08-2.19(1H, m),2.39(3H,s),3.33-3.35(2H,m),3.85(3H,s),4.00-4.06(2H,m),7.66(1H,s).
(步驟55-2)
7-溴-2-乙基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲酸(A3r)
使用步驟55-1所合成的化合物(A2r)(170mg，0.441mmol)，而進行與步驟1-2相同的反應，獲得標題化合物(0.122g，0.330mmol，75%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.61-1.76(4H,m),2.00(2H,q,J=7.3Hz),2.09-2.20(1H,m),2.43(3H,s),3.32-3.43(2H,m),4.01-4.06(2H,m),7.81(1H,s).
MS(ESI)m/z：369,371(M-H)-.
(步驟55-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(55p)
使用步驟55-2所合成的化合物(A3r)(0.122g，0.330mmol)，而進行與步驟1-3相同的反應，獲得標題化合物(0.120g，0.238mmol，72%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.57-1.65(4H,m),1.60(3H,s),1.95(2H,q,J=7.3Hz),2.05-2.14(1H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.43(2H,m),3.98-4.07(2H,m),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.95(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s).
MS(ESI)m/z：505,507(M+H)+.
(步驟55-4)
N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(55)
將步驟55-3所合成的化合物(55p)(0.110g，0.218mmol)溶解於1,4-二烷(4.4mL)及水(1.1mL)，添加6-(4-乙基-哌-1-基)吡啶-3-硼酸 酯(0.083g，0.261mmol)、磷酸鉀(0.139g，0.653mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(1：1)(0.027g，0.033mmol)，並於氮氣環境下於80℃攪拌4小時。反應結束後，將反應液過濾矽藻土，於濾液中添加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：甲醇=100：0→95：5)純化，獲得標題化合物(0.040g，0.064mmol，30%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.52-1.62(2H,m),1.68-1.71(2H,m),2.00(2H,q,J=7.3Hz),2.17-2.22(1H,m),2.24(6H,s),2.37(3H,s),2.52-2.60(2H,m),2.63-2.71(4H,m),3.35-3.42(2H,m),3.60(2H,q,J=7.3Hz),3.60-3.75(2H,m),3.92-3.98(2H,m),4.45(2H,s),6.11(1H,s),6.90(1H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z：616(M+H)+.
實施例56
N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(四氫哌喃-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(56)
使用步驟2-3所合成的化合物(2)(0.150g，0.305mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.154g，0.256mmol，84%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.04(3H,t,J=7.0Hz),1.60(3H,s),1.62-1.70(2H,m),2.11(3H,s),2.15-2.20(6H,m),2.36(2H,q,J=7.0),2.41-2.48(4H,m),3.24-3.33(2H,m),3.48-3.55(4H,m),3.85-3.93(2H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.04(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5Hz),8.11(1H,t,J=4.9Hz),8.48(1H,s),11.48(1H,s).
MS(ESI)m/z：602(M+H)+.
實施例57
N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(57)
使用步驟1-3所合成的化合物(1)(0.150g，0.314mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.130g，0.256mmol，82%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.62(3H,s),1.76-1.87(1H,m),1.94-2.05(1 H,m),2.10(3H,s),2.15-2.20(6H,m),2.31-2.40(2H,m),2.40-2.48(4H,m),2.88-2.98(1H,m),3.46-3.56(4H,m),3.59-3.68(2H,m),3.71-3.84(2H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.91(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.13(1H,t,J=4.9Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,s).
MS(ESI)m/z：588(M+H)+
實施例58
7-(環戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(58)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.250g，0.470mmol)與環戊烯-1-基硼酸酯(0.137g，0.704mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.156g，0.300mmol，64%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.20-1.34(4H,m),1.58(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.92-2.03(6H,m),2.18(3H,s),2.22-2.31(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.36(3H,s),2.47-2.61(2H,m),2.66-2.70(2H,m),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.34(1H,m),6.83(1H,s).
MS(ESI)m/z：520(M+H)+.
實施例59
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3- 苯并二呃-5-甲醯胺(59)
使用實施例14所合成的化合物(61)(0.200g，0.376mmol)與苯基硼酸(0.069g，0.563mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.059g，0.112mmol，29.7%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.22-1.36(4H,m),1.61(3H,s),1.82-1.92(1H,m),1.95-2.07(4H,m),2.22-2.31(1H,m),2.23(6H,s),2.29(6H,s),2.37(3H,s),4.45(2H,s),6.11(1H,s),7.12(1H,s),7.27-7.31(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.65-7.70(2H,m).
MS(ESI)m/z：530(M+H)+.
實施例60
7-(環己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(60)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.250g，0.470mmol)與環己烯-1-硼酸酯(0.147g，0.704mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.116g，0.218mmol，46%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.21-1.32(4H,m),1.56(3H,s),1,61-1.68(2H,m),1.71-1.77(2H,m),1.79-1.85(1H,m),1.99(4H,m),2.17(3H,s),2.17-2.20(2H,m),2.24(3H,s),2.24-2.27(1H,m),2.29(6H,s),2.34-2.39(1H,m),2.36(3H,s),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6,22-6.26(1H,m),6.82(1H,s).
MS(ESI)m/z：534(M+H)+.
實施例61
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(61)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.750g，1.41mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.195g，0.303mmol，22%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.11-1.28(5H,m),1.58(3H,s),1.76-1.93(4H,m),2.04-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),2.18(3H,s),2.36(2H,q,J=7.3Hz),2.42-2.46(4H,m),3.49-3.55(4H,m),4.25(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.92(1H,d,J=9.1Hz),7.03(1H,s),7.84(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.10(1H,t,J=4.9Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：643(M+H)+.
實施例62
7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(62)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.250g，0.470mmol)與3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸酯(0.148g，0.704mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.106g，0.198mmol，42%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.20-1.33(4H,m),1.58(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.94-2.05(4H,m),2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.24(1H,br s),2.29(6H,s),2.36(3H,s),2.45-2.51(2H,m),3.88(2H,t,J=5.5Hz),4.28-4.26(2H,m),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.34-6.38(1H,m),6.87(1H,s).
MS(ESI)m/z：536(M+H)+.
實施例63
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-[6-(N-啉基甲基)-3-吡啶基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(63)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.750g，1.41mmol)與[6-(N-啉基甲基)-3-吡啶基]硼酸(0.375g，1.69mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.024g，0.039mmol，2.7%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11-1.24(4H,m),1.60(3H,s),1.77-1.97(5H,m),2.05-2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.14(6H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.40-2.46(4H,m),3.57-3.66(6H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),7.12(1H,s),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.15(1H,t,J=4.9Hz),8.83(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,s).
MS(APCI)m/z：630(M+H)+.
實施例64
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(3-吡啶基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(64)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.140g，0.263mmol)及吡啶-3-硼酸(0.048g，0.394mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.014g，0.026mmol，9.9%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.23-1.38(4H,m),1.64(3H,s),1.86-1.95(1H,m),1.97-2.09(4H,m),2.24(3H,s),2.26(3H,s),2.33(6H,s),2.33-2.36(1H,m),2.37(3H,s),4.46(2H,s),6.11(1H,s),6.61(1H,s),7.19(1H,s),7.48-7.52(1H,m),8.14-8.18(1H,m),8.45-8.47(1H,m),8.89-8.91(1H,m).
MS(ESI)m/z：531(M+H)+.
實施例65
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺鹽酸鹽(65)
藉由使用實施例14所合成的化合物(14)(0.200g，0.376mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H吡唑(0.156g，0.751mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，並以4M鹽酸-乙酸乙酯作成鹽酸鹽，而以固體(1鹽酸鹽)之方式獲得標題化合物(0.107g，0.187mmol，50%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.37-1.59(4H,m),1 .66(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.09-2.20(4H,m),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.40(3H,s),2.83(6H,s),3.16-3.27(1H,m),3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.20(1H,s),7.17(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s).
MS(ESI)m/z：534(M+H)+.
實施例66
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(66)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.200g，0.376mmol)與4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環(0.087g，0.563mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.171g，0.357mmol，95%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.21-1.35(4H,m),1.59(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.95-2.04(4H,m),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.22-2.28(1H,m),2.29(6H,s),2.36(3H,s),4.43(2H,s),5.30(1H,d,J=12.1Hz),5.85(1H,d,J=17.6Hz),6.11(1H,s),6.58(1H,dd,J=17.6,12.1Hz),6.90(1H,s).
MS(ESI)m/z：480(M+H)+.
實施例67
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(67)
(步驟67-1)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-A4s)
使用步驟13-3所合成的化合物(反式-A4i)(0.400g，0.662mmol)，進行與實施例66相同的反應，獲得標題化合物(0.352g，0.638mmol，97%產率)。
MS(ESI)m/z：552(M+H)+.
(步驟67-2)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-7-甲醯基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-A4t)
將步驟67-1所合成的化合物(反式-A4s)(0.352g，0.638mmol)溶解於四氫呋喃(6.0mL)、 水(3.0mL)，添加微膠囊化氧化鋨(含量約10%)(0.008g，0.032mmol)及過碘酸鈉(0.273g，1.28mmol)，並於室溫攪拌17小時。反應結束後，過濾去除不溶物，於濾液中添加飽和亞硝酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以水‧飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，獲得的殘渣以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=100：0→77：23)純化，獲得標題化合物(0.205g，0.369mmol，58%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.04-1.15(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.24(3H,s),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.44(1H,m),4.40(1H,d,J=7.9Hz),4.51(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),7.27-7.30(1H,t,J=6.1Hz),7.31(1H,s),10.02(1H,s),11.87(1H,br s).
MS(ESI)m/z：554(M+H)+.
(步驟67-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基胺甲醯基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-2-基]環己基]胺甲酸 三級丁酯(反式-A4u)
將步驟67-2所合成的化合物(反式-A4s)(0.200g，0.361mmol)溶解於甲醇(6mL)，添加碳酸鉀(0.100g，0.379mmol)，冰冷下緩緩滴加(1-重氮基-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(0.073g，0.379mmol)之甲醇溶液(6mL)。將反應液於室溫攪拌17小時，減壓下濃縮。 於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑於減壓下餾除，獲得標題化合物(0.154g，0.279mmol，77%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.01-1.15(2H,m),1.24-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.73-1.85(1H,m),1.89-1.98(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.26(6H,s),2.37(3H,s),3.17(1H,s),3.32-3.45(1H,m),4.38(1H,d,J=7.9Hz),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.97(1H,s),7.25(1H,t,J=6.1Hz),11.90(1H,br s).
MS(ESI)m/z：550(M+H)+.
(步驟67-4)
2-(反式-4-胺基環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(反式-(2S)-A4u-f)
使用步驟67-3所合成的化合物(反式-A4u)(0.154g，0.279mmol)，進行與步驟3-4相同的反應，獲得標題化合物(0.123g，0.273mmol，98%產率)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+.
(步驟67-5)
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(67)
使用步驟67-4所合成的化合物(反式-A4u-f)(0.123g，0.273mmol)，進行與步驟3-5相同的反 應，獲得標題化合物(0.053g，0.111mmol，41%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.22-1.38(4H,m),1.60(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.88-2.12(4H,m),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.24-2.29(1H,m),2.30(6H,s),2.35(3H,s),3.62(1H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.90(1H,s).
MS(ESI)m/z：478(M+H)+.
實施例68
7-環丙基-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(68)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.200g，0.376mmol)與環丙基硼酸(0.048g，0.563mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.007g，0.014mmol，3.7%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：0.73-0.77(2H,m),0.84-0.89(2H,m),1.24-1.32(4H,m),1.55(3H,s),1.77-1.84(2H,m),1.95-2.05(4H,m),2.14(3H,s),2.24(3H,s),2.32-2.35(1H,m),2.33(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.51(1H,s).
MS(ESI)m/z：494(M+H)+.
實施例69
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-[2-(4-甲基哌-1-基)-4-吡啶基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(69)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.750g ，1.41mmol)與1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-吡啶基]哌(0.513g，1.69mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.256g，0.408mmol，29%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.10-1.25(4H,m),1.59(3H,s),1.78-1.95(5H,m),2.01-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.14(6H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.35-2.45(4H,m),3.48-3.54(4H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.97(1H,d,J=5.5Hz),7.05(1H,s),7.15(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),8.16(1H,d,J=5.5Hz),11.47(1H,s).
MS(APCI)m/z：629(M+H)+.
實施例70
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-噻唑-5-基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 鹽酸鹽(70)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.150g，0.282mmol)與噻唑-5-硼酸酯(0.089g，0.423mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.015g，0.027mmol，9.4%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.35-1.52(2H,m),1.52-1.65(2H,m),1.73(3H,s),2.05-2.25(5H,m),2.30(3H,s),2.51(3H,s),2.62(3H,s),2.83(6H,s),3. 18-3.30(1H,m),4.59(2H,s),6.99(1H,s),7.56(1H,s),8.67(1H,s),9.73.(1H,s).
MS(ESI)m/z：537(M+H)+.
實施例71
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(71)
使用實施例14所合成的化合物(14)(0.200g，0.376mmol)與]-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(0.126g，0.563mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.144g，0.263mmol，70%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.19-1.33(4H,m),1.57(3H,s),1.79-1.86(1H,m),1.94-2.05(4H,m),2.18(3H,s),2.20-2.30(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.35(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.61(2H,m),2.67-2.71(2H,m),3.11-3.14(2H,m),4.43(2H,s),6.29-632(1H,m),6.60(1H,s),6.87(1H,s).
MS(ESI)m/z：549(M+H)+.
實施例72
7-乙醯基-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 鹽酸鹽(72)
(步驟72-1)
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(72p)
於實施例14所合成的化合物(14)(500mg，0.939mmol)之乙二醇溶液(4mL)中，添加乙酸鈀(0.011g，0.047mmol)、及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.039g，0.094mmol)、乙二醇單乙烯醚(0.165g，1.88mmol)及三乙基胺(0.143g，1.41mmol)，以微波反應裝置於110℃使反應3小時。反應結束後，添加乙酸乙酯，有機層以水、及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑，將獲得的殘渣以鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯：甲醇=100：0→81：19)純化，獲得標題化合物(0.104g，0.192mmol，21%產率)。
MS(ESI)m/z：540(M+H)+.
(步驟72-2)
7-乙醯基-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基 -1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 鹽酸鹽(72)
將步驟72-1所合成的化合物(72p)(0.104g，0.192mmol)溶解於四氫呋喃(4mL)，添加1M鹽酸(0.404mL，0.404mmol)，於室溫攪拌8小時。反應結束後，以1M氫氧化鈉水溶液中和，並作成弱鹼性。於反應液中添加乙酸乙酯，有機層以水、及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶劑後，將獲得的殘渣溶解於乙酸乙酯，添加4M鹽酸-1,4-二烷溶液(0.050mL)，藉由過濾析出的固體，將標題化合物(0.085g，0.160mmol，83%產率)以1鹽酸鹽之方式而獲得。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.37-1.57(4H,m),1.69(3H,s),2.00-2.07(1H,m),2.10-2.19(4H,m),2.25(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),2.55(3H,s),2.84(6H,s),3.18-3.28(1H,m),4.47(2H,s),6.32(1H,s),7.41(1H,s).
MS(ESI)m/z：496(M+H)+.
實施例73
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 鹽酸鹽(73)
使用實施例17所合成的化合物(17)(0.145g，0.265mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，添加4M鹽酸-乙酸乙酯(0.060mL)作成鹽酸鹽，將標題化合物(0.062g，0.086mmol，32%產率)以2鹽酸鹽之方式而獲 得。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.34-1.51(4H,m),1.63(3H,s),1.90-1.99(1H,m),2.05-2.15(4H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.54(2H,q,J=7.3Hz),2.62-2.68(4H,m),2.66(6H,s),2.73(2H,q,J=7.3Hz),2.89-2.95(1H,m),3.56-3.63(4H,m),4.48(2H,s),6.13(1H,s),6.62(1H,s),6.86(1H,d,J=9.1Hz),7.09(1H,s),7.89(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z：657(M+H)+.
實施例74
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(74)
使用實施例18所合成的化合物(18)(0.205g，0.366mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(0.090g，0.134mmol，37%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.24-1.34(4H,m),1.60-1.68(2H,m),1.62(3H,s),1.83-1.91(1H,m),1.97-2.07(4H,m),2.20-2.28(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(6H,s),2.50(2H,q,J=7.3Hz),2.57-2.63(4H,m),2.67-2.72(2H,m),3.57-3.62(4H,m),4.48(2H,s),6.11(1H,s),6.52(1H, s),6.87(1H,d,J=9.1Hz),7.07(1H,s),7.89(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.49(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z：671(M+H)+.
實施例75
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 鹽酸鹽(75)
使用實施例17所合成的化合物(17)(0.200g，0.366mmol)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H吡唑(0.089g，0.423mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，添加4M鹽酸-乙酸乙酯(0.041mL)並作成鹽酸鹽，而以1鹽酸鹽之方式獲得標題化合物(0.052g，0.090mmol，25%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.37-1.59(4H,m),1.66(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.10-2.18(4H,m),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.74(2H,q,J=7.6Hz),2.83(6H,s),3.15-3.25(1H,m),3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.18(1H,s),7.16(1H,s),7.85(1H,s),7.97(1H,s).
MS(ESI)m/z：548(M+H)+.
實施例76
2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(76)
使用實施例66所合成的化合物(66)(150mg ，0.313mmol)，藉由與實施例23相同地進行氫化反應，獲得標題化合物(0.054g，0.111mmol，36%產率)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.20-1.35(4H,m),1.55(3H,s),1.75-1.85(1H,m),1.94-2.06(4H,m),2.16(3H,s),2.24(3H,s),2.27-2.32(1H,m),2.31(6H,s),2.36(3H,s),2.51(2H,m),4.42(2H,s),6.10(1H,s),6.71(1H,s).
MS(ESI)m/z：482(M+H)+.
實施例77
(2R)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(N-啉基甲基)-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺(77)
使用步驟45-4所合成的化合物(45)(13.2g，26.0mmol)，進行與步驟55-4相同的反應，獲得標題化合物(11.2g，18.1mmol，70%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.68(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.18(3H,s),5.67(2H,q,J=7.3Hz),2.41-2.47(4H,m),2.49-2.55(4H,m),2.75(2H,s),3.43-3.48(4H,m),3.48-3.54(4H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.90(1H,d,J=9.2Hz),7.05(1H,s),7.82(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),8.12(1H,t,J=4.9Hz),8.46(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,br s).
MS(ESI)m/z：617(M+H)+.
比旋光度[α]D 20=-38.9(C=1.0、氯仿)
實施例78
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 鹽酸鹽(78)
於實施例35所合成的化合物(35)(0.205g、0.420mmol)中，於室溫添加丙酮(8.12mL)、5.88mol/L之鹽酸水溶液(0.071mL、0.420mmol)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.218g、回收率99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.16-1.31(2H,m),1.38-1.53(2H,m),1.62(3H,s),1.87-1.99(3H,m),2.02-2.11(2H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.65(3H,s),2.66(3H,s),3.08-3.19(1H,m),4.22(2H,d,J=4.8Hz),5.86(1H,s),6.86(1H,s),8.14(1H,t,J=4.8Hz),10.31(1H,br s),11.48(1H,s).
分析計算之元素分析C26H34ClN3O4‧HCl：C,59.54；H,6.73；N,8.01；Cl,13.52.實測值：C,55.73；H,7.01；N,7.52；Cl,12.36.
實施例79
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 甲烷磺酸(79)
於實施例35所合成的化合物(35)(0.205g、0.420mmol)中於室溫添加丙酮(8.14ml)、5.93mol/L之 甲烷磺酸水溶液(0.071mL、0.420mmol)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.240g、回收率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.31(2H,m),1.37-1.52(2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.07(5H,m),2.09-2.14(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.31(3H,s),2.70(3H,s),2.72(3H,s),3.41(1H,s),4.22(2H,d,J=5.4Hz),5.84-5.87(1H,m),6.87(1H,br s),8.14(1H,t,J=5.4Hz),9.36(1H,br s),11.48(1H,s).
分析計算之元素分析C26H34ClN3O4‧CH4O3S：C,55.52；H,6.56；N,7.19；Cl,6.07；S,5.49.實測值：C,54.11；H,6.65；N,7.00；Cl,5.86；S,5.40.
實施例80
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 對甲苯磺酸鹽(80)
於實施例35所合成的化合物(35)(0.202g、0.414mmol)中，於室溫添加丙酮(7.97mL)、4.00mol/L之對甲苯磺酸水溶液(0.103mL、0.414mmol)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.256g、回收率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.32(2H,m),1.36-1.50 (2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.06(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.29(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.10-3.22(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,s),6.87(1H,s),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),8.14(1H,t,J=5.0Hz),9.31(1H,br s),11.48(1H,s).
分析計算之元素分析C26H34ClN3O4‧C7H8O3S：C,60.03；H,6.41；N,6.36；Cl,5.37；S,4.86.實測值：C,58.81；H,6.48；N,6.21；Cl,5.32；S,4.85.
實施例81
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 1/2反丁烯二酸鹽(81)
於實施例35所合成的化合物(35)(0.200g、0.411mmol)中，於室溫添加反丁烯二酸(0.024g、0.205mmol)、乙酸乙酯(8.01mL)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.222g、回收率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.34(4H,m),1.60(3H,s),1.80-1.96(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.33(6H,s),2.41-2.50(2H,m),4.22(2H,d,J=5.1Hz),5.85(1H,s),6.45(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J=5.1Hz),11.48(1H,s).
分析計算之元素分析C26H34ClN3O4‧1/2C4H4O4：C,61.59；H,6.64；N,7.70；Cl,6.49.實測值：C,59.64；H, 6.75；N,7.46；Cl,6.24.
實施例82
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 1/2L-酒石酸鹽(82)
於實施例35所合成的化合物(35)(0.202g、0.414mmol)中，於室溫添加L-酒石酸(0.031g、0.208mmol)、丙酮(8.09mL)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.233mg、回收率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.37(4H,m),1.61(3H,s),1.81-1.98(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.39(6H,s),2.52-2.63(1H,m),3.86(1H,s),4.22(2H,d,J=4.8Hz),5.85(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J=4.8Hz),11.48(1H,br s).
分析計算之元素分析C26H34ClN3O4‧1/2C4H6O6：C,59.73；H,6.62；N,7.46；Cl,6.30.實測值：C,57.71；H,6.77；N,7.14；Cl,6.06.
實施例83
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 磷酸鹽(83)
於實施例35所合成的化合物(35)(0.205g、0.421mmol)中，於室溫添加丙酮(8.11mL)、4.01mol/L之磷酸水溶液(0.105mL、0.421mmol)。之後，於40℃攪 拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.244g、回收率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.38(4H,m),1.61(3H,s),1.81-2.00(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.39(6H,s),2.53-2.65(1H,m),4.21(2H,d,J=4.8Hz),5.86(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J=4.8Hz).
分析計算之元素分析C26H34ClN3O4‧H3PO4：C,53.29；H,6.36；N,7.17；Cl,6.05；P,5.29.實測值：C,51.10；H,6.45；N,7.04；Cl,5.90；P,5.15.
實施例84
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 硫酸鹽(84)
於實施例48所合成的化合物(48)(0.200g、0.428mmol)中，於室溫添加1-丙醇(2.00mL)、5.79mol/L之硫酸水溶液(0.078mL、0.449mmol)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.182g、回收率75%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.30(2H,m),1.33-1.48(2H,m),1.55(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.90-2.04(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.67(6H,s),3.00-3.14(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,s),6.68(1H,s),7.87(1H,t,J=5.0Hz) ,9.51(1H,br s).
分析計算之元素分析C27H37N3O4‧H2SO4：C,57.32；H,6.95；N,7.43；S,5.67.實測值：C,55.75；H,7.17；N,7.10；S,5.05.
實施例85
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 甲烷磺酸鹽(85)
於實施例48所合成的化合物(48)(0.202g、0.431mmol)中，於室溫添加丙酮(2.02mL)、5.93mol/L之甲烷磺酸水溶液(0.076mL、0.451mmol)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.216g、回收率89%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.16-1.30(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.56(3H,s),1.80-1.91(1H,m),1.91-2.05(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.09-3.21(1H,m),4.22(2H,d,J=5.1Hz),5.86(1H,s),6.68(1H,s),7.88(1H,t,J=5.1Hz),9.37(1H,br s),11.48(1H,s).
分析計算之元素分析C27H37N3O4‧CH4O3S：C,59.65；H,7.33；N,7.45；S,5.69.實測值：C,58.05,H,7.32；N,7.19；S,5.54.
實施例86
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 1/2反丁烯二酸鹽(86)
於實施例48所合成的化合物(48)(0.202g、0.431mmol)中，於室溫添加反丁烯二酸(0.027mg、0.233mmol)、乙酸乙酯(2.02mL)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.219g、回收率97%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11-1.33(4H,m),1.54(3H,s),1.73-1.84(1H,m),1.85-1.96(4H,m),2.08(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.34(6H,s),2.43-2.50(1H,m),4.22(2H,d,J=5.2Hz),5.85(1H,s),6.46(1H,s),6.67(1H,s),7.86(1H,t,J=5.2Hz),11.46(1H,s).
分析計算之元素分析C27H37N3O4‧1/2C4H4O4：C,66.26；H,7.48；N,7.99.實測值：C,63.02,H,7.62；N,7.51.
實施例87
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺 順丁烯二酸鹽(87)
於實施例48所合成的化合物(48)(0.201g、0.430mmol)中，於室溫添加順丁烯二酸(0.053g、0.457mmol)、乙酸乙酯(2.01mL)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，濾取析出的固體。之後，於 室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.210g、回收率84%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.31(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.56(3H,s),1.81-1.91(1H,m),1.91-2.05(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.71(6H,s),3.09-3.21(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,s),6.03(2H,s),6.69(1H,s),7.87(1H,t,J=5.0Hz),9.33(1H,br s),11.47(1H,br s).
分析計算之元素分析C27H37N3O4‧C4H4O4：C,63.79；H,7.08；N,7.20.實測值：C,62.09,H,7.13；N,6.99
實施例88
(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二呃-5-甲醯胺1/2琥珀酸鹽(88)
於實施例48所合成的化合物(48)(0.201g、0.431mmol)中，於室溫添加琥珀酸(0.027g、0.229mmol)、乙酸乙酯(2.01mL)。之後，於40℃攪拌約20小時，再於室溫攪拌約0.5小時後，並濾取析出的固體。之後，於室溫乾燥一晚，獲得標題化合物(0.214g、回收率94%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06-1.31(4H,m),1.54(3H,s),1.72-1.83(1H,m),1.83-1.94(4H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.29(6H,s),2.32(2H,s),2.34-2.41(1H,m),4.22(2H,d,J=4.8Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,s),7.86(1H,t,J=4.8Hz),11.47(1H,br s).
分析計算之元素分析C27H37N3O4‧1/2C4H6O4：C,66.13；H,7.65；N,7.98.實測值：C,63.03,H,7.78；N,7.51.
[試驗例1]
EZH1甲基轉移酶抑制活性評價
將含相異濃度之實施例1~77之化合物的25μL之反應液(50mM Tris(pH8.8)、5mM MgCl2、4mM二硫蘇糖醇、0.005%牛血清白蛋白、0.75μM生物素-H3肽、8ng/μL PRC2-EZH1、1μM S-腺苷-L-甲硫胺酸、0.2μM腺苷-L-甲硫胺酸，S-[甲基-3H]-(PerkinElmer、# NET155H)、1%二甲基亞碸、25-0.0061μM化合物)添加於Streptavidin FlashPlate HTS PLUS，384-孔(PerkinElmer、# SMP410A001PK)之各孔，於室溫培養2小時。之後，以50μL之洗淨緩衝液(50mM Tris(pH7.6)、150mM NaCl))將孔洗淨2次後，將殘存放射活性以TopCount NXT HTS(PerkinElmer，模型C384V01)測定。基於測定的殘存放射活性，測定各濃度中的實施例1~77之化合物之酵素抑制率，將獲得的資料以醫療統計解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software，Inc.)解析而算出IC50值。PRC2-EZH1複合體係購自REACTION BIOLOGY CORP.(# HMT-25-115)。生物素-H3肽係藉由合成人類之組蛋白H3蛋白之第12個至第40個之序列(GGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHR)並將N末端生物素化而製作。
[試驗例2]
EZH2甲基轉移酶抑制活性評價
將含相異濃度之實施例1~77之化合物的25μL之反應液(50mM Tris(pH8.8)、5mM MgCl2、4mM二硫蘇糖醇、0.005%牛血清白蛋白、0.75μM生物素-H3肽、8ng/μL PRC2-EZH2、1μM S-腺苷-L-甲硫胺酸、0.1μM腺苷-L-甲硫胺酸，S-[甲基-3H]-(PerkinElmer、# NET155H)、1%二甲基亞碸、25-0.0061μM化合物)添加於Streptavidin FlashPlate HTS PLUS，384-孔(PerkinElmer、# SMP410A001PK)之各孔，於室溫培養2小時。之後，以50μL之洗淨緩衝液(50mM Tris(pH7.6)、150mM NaCl))將孔洗淨2次後，將殘存放射活性以TopCount NXT HTS(PerkinElmer，模型C384V01)測定。基於測定的殘存放射活性，測定各濃度中的實施例1~77之化合物之酵素抑制率，將獲得的資料以醫療統計解析軟體GraphPad Prism解析，而算出IC50值。PRC2-EZH2複合體係依據Cao R.等人之方法(Mol.Cell，15,57-67(2004))而製作。
[試驗例3]
細胞內H3K27me3抑制活性評價
將HCT116細胞以1500個細胞/90μL/孔接種於96孔盤(IWAKI、# 3860-096)，並於37℃培養一晚。HCT116細胞係購自American Type Culture Collection(ATCC)。之後，添加實施例1~77之化合物溶液10μL，並於37℃培養3日。細胞內H3K27me3之定量係使用AlphaLISA H3K27me3細胞測定套組(PerkinElmer、# AL722F)而進行。將培養後之細胞以100μL之PBS洗淨，將經PBS6倍 稀釋的細胞-組蛋白溶解緩衝液以80μL/孔添加後，一邊振盪一邊於室溫培養15分鐘。之後添加40μL之細胞-組蛋白萃取緩衝液，一邊振盪一邊於室溫培養10分鐘。自各孔將10μL移至384孔盤(PerkinElmer、# 6008350)，添加AlphaLISA抗-H3K27me3接受者珠/生物素化抗體抗-組蛋白H3(C-ter)混合溶液3.3μL，於室溫培養60分鐘。之後，添加3.3μL經鏈黴生物素(SA)-塗布的供體珠(Streptavidin(SA)-coated Donor beads)，遮光下，於室溫培養30分鐘。訊號之測定係使用EnVision 2104 Multilabel Reader(PerkinElmer)來進行。測定各濃度中的實施例1~77之化合物之H3K27me3抑制率，將獲得的資料藉由醫療統計解析軟體GraphPad Prism解析，算出IC50值。
將試驗例1~3之結果示於表1-1及表1-2。
[試驗例4]
細胞增殖抑制活性評價
細胞係購自ATCC(G401(來自人類腎臓的橫紋肌瘤)、HepG2、LNCaP、LS180、MV4；11、NCI-H1563、NCI-H1703、NCI-H520、NCI-H522、NCI-N87、RS4；11、THP-1)、德國微生物菌種保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ))(KARPAS-422(EZH2 Y641C變異型人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤)、KOPN8)、及財團法人人類科學研究資源庫(OVMANA)。作為各細胞之培養用培養基，使用10%FBS添加EMEM培養基(LS180、HepG2)、10%FBS添加McCoy’s 5A培養基(G401(SWI/SNF複合體之1個之次單元的SNF5缺損的橫紋肌瘤細胞株))、10%FBS添加RPMI 1640培養基(KOPN8、RS4；11、MV4；11、NCI-H1703 、NCI-N87、NCI-H522、THP-1、LNCaP、OVMANA、NCI-H520、NCI-H1563)、20%FBS添加RPMI1640培養基(KARPAS-422)。試驗期間中，於培養基中添加DMSO使最終濃度成為0.1%或實施例14之化合物之DMSO溶液成為最終濃度1uM(0.1%作為DMSO之最終濃度)，於37℃、5%CO2下培養。將各培養細胞接種於細胞培養用6-孔培養盤，以3日至4日之間隔進行繼代或培養基交換，共計10日至11日繼代培養後，接種於96-孔試驗盤。接種於96-孔試驗盤當日(接種日)及其4日或5日後(效果判定日)，使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay試藥(Promega、# G7573)或者TPlite lstep Luminescence Assay System(PerkinElmer、# 6016739)，依據所附手冊反應後，以平盤讀取機(EnVision、PerkinElmer)測定各孔之發光量。由接種日測定的檢體添加組(TS)及DMSO添加組(CS)、效果判定日測定的檢體添加組(T)及DMSO添加組(C)之發光量，基於下式算出細胞增殖抑制率。
細胞增殖抑制率%={1-(T-TS)/(C-CS)}×100
其中，判定日之檢體添加組之細胞數與接種日比較為減少的情形(T<TS)，基於下式算出殺細胞效果。
殺細胞率%=(T-TS)/TS×(-100)
將結果示於表2。
[試驗例5]
對EZH2 Y641C變異型人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤KARPAS-422皮下移植模式的抗腫瘤活性評價
將EZH2 Y641C變異型人類瀰漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤KARPAS-422細胞以2×107個細胞/頭之比率，移植於雌性SCID小鼠之右側腹部皮下，30日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)及體重進行分組。KARPAS-422細胞係購自DSMZ。雌性SCID小鼠係購自日本Charles River股份有限公司。自分組翌日，將實施例14之化合物或實施例34之化合物以5、25、200mg/kg/日之用量設定 以1日1次、14日每日投予(QD×14)之日程經口投予。自將個體特異性腫瘤體積分組日測定至45日後(試驗結束日)為止。
[試驗例6]
對來自SNF5缺損變異型人類腎臓的橫紋肌瘤G401皮下移植模式的抗腫瘤活性評價
將來自SNF5缺損變異型人類腎臓的橫紋肌瘤G401細胞以1×107個細胞/頭之比率移植於雌性BALB/c-nu/nu小鼠之右側腹部皮下，23日後基於推定腫瘤體積及體重進行分組。G401細胞係購自ATCC。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係購自日本Charles River股份有限公司。自分組翌日將實施例14之化合物或實施例34之化合物，以50、200mg/kg/日之用量設定，以1日1次、12日每日投予(QD×12)之日程經口投予。自將個體特異性腫瘤體積分組日測定至36日後(試驗結束日)為止。
對試驗例5之EZH2 Y641C變異型人類瀰漫性 大細胞型B細胞性淋巴瘤KARPAS-422皮下移植模式的抗腫瘤活性、及對來自試驗例6之人類腎臓橫紋肌瘤G401皮下移植模式的抗腫瘤活性係於各自之試驗結束日自下式算出。
腫瘤增殖抑制率%=(1-TVCt/TVCc)×100
TVC=(試驗結束日之個體特異性腫瘤體積)-(分組日之個體特異性腫瘤體積)
TVCt：投藥組之TVC平均值
TVCc：非投藥組之TVC平均值
其中，於腫瘤增殖抑制率超過100%的組(記載為>100%)，藉由下式算出腫瘤退縮率。
腫瘤退縮率%=(1-(試驗結束日之個體特異性腫瘤體積/分組日之個體特異性腫瘤體積)×100之平均值
[試驗例7]
對人類大腸癌LS180皮下移植模式的抗腫瘤活性評價
將人類大腸癌LS180細胞以5×106個細胞/頭之比率，移植於雌性SCID小鼠之右側腹部皮下，3日後基於推定腫瘤體積及體重進行分組。LS180細胞係購自ATCC。雌性SCID小鼠係購自日本Charles River股份有限公司。自分組翌日，將實施例34之化合物以50、200mg/kg/日之用量設定以1日2次、13日每日投予(BID×13)之日程經口投予。自將個體特異性腫瘤體積分組日測定至17日後(試驗結束日)為止。
[試驗例8]
對人類胃癌NCI-N87皮下移植模式的抗腫瘤活性評價
將人類胃癌NCI-N87細胞以8×106個細胞/頭之比率移植於雌性BALB/c-nu/nu小鼠之右側腹部皮下，12日後基於推定腫瘤體積及體重進行分組。NCI-N87細胞係購自ATCC。雌性BALB/c-nu/nu小鼠係購自日本Charles River股份有限公司。自分組翌日將實施例34之化合物以50、200mg/kg/日之用量設定，以1日1次、28日每日投予(QD×28)之日程經口投予。自將個體特異性腫瘤體積 分組日測定至82日後(試驗結束日)為止。
試驗例7之對人類大腸癌LS180皮下移植模式 的抗腫瘤活性及試驗例8之對人類胃癌NCI-N87皮下移植模式的抗腫瘤活性係於各自試驗結束日藉由下式算出。
腫瘤增殖抑制率%=(1-TVCt/TVCc)×100
TVC=(試驗結束日之個體特異性腫瘤體積)-(分組日之個體特異性腫瘤體積)
TVCt：投藥組之TVC平均值
TVCc：非投藥組之TVC平均值
將試驗例5~8之結果示於表3。
[產業上之可利用性]
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽因具有優異的EZH1及/或EZH2活性之抑制作用，故有用於作為抗腫瘤的治療藥。

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
    Figure TWI648275B_C0001
    式(I)中，R1係表示氫原子；鹵素原子；可具有1至3個鹵素原子之C1~C6烷基；可具有1至3個鹵素原子之C1~C6烷氧基；C3~C6環烷基；C1~C6烷基羰基；C2~C6烯基；C2~C6炔基；C3~C6環烯基；苯基；環內可具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之芳香族雜環基；或者環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基，該苯基、該5員或6員之芳香族雜環基、及該5員或6員之於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基係可具有1至3個獨立選自下述A群組的取代基，V係表示單鍵、C1~C6伸烷基、或氧C1~C6伸烷基，R2係表示C3~C6環烷基；雙環C5~C8環烷基；環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基；或者獨立選自包含於環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之4員至6員之脂肪族雜環及C3~C6環烷基環的群組中的2個環經螺稠合而成的螺環基，該C3~C6環烷基、該雙環C5~C8環烷基、該5員或6員之脂肪族雜環基、及該螺環基係可具有1至3個獨立選自下述C群組的取代基，R3係表示C1~C6烷基，R4係表示鹵素原子、或可具有1至3個鹵素原子之C1~C6烷基，R5係表示C1~C6烷基、或C1~C6烷氧基，R6係表示C1~C6烷基；A群組：C1~C6烷基；環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基，該C1~C6烷基、該C1~C6烷氧基、及該5員或6員之脂肪族雜環基係可具有1至3個獨立選自下述B群組的取代基；B群組：C1~C6烷基；環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基；C群組：C1~C6烷基；C1~C6烷基磺醯基；-NR20R21；C1~C6烷氧基C1~C6烷基；二C1~C6烷基胺基C1~C6烷基；R20及R21係各自獨立地表示氫原子、甲醯基、C1~C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中於該式(I)，R1係表示氫原子；鹵素原子；C1~C6烷基；C1~C6烷氧基；C3~C6環烷基；C2~C6烯基；C2~C6炔基；苯基；C3~C6環烯基；環內可具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之芳香族雜環基；或環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之於環的一部分可具有不飽和鍵的脂肪族雜環基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1係表示氫原子、鹵素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、環己烯基、二氫哌喃基、或噻唑基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R2為C3~C6環烷基、或環內可具有1至2個獨立選自包含氮原子、氧原子、及硫原子的群組的雜原子之5員或6員之脂肪族雜環基，該C3~C6環烷基、及該5員或6員之脂肪族雜環基係可具有1至3個獨立選自包含C1~C6烷基、C1~C6烷基磺醯基、C1~C6烷基胺基、及二C1~C6烷基胺基的群組的取代基。
  5. 如請求項1或2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中V係表示單鍵、或亞甲基，R2係表示環己基、四氫哌喃基、或哌啶基，R3係表示甲基，該環己基、該四氫哌喃基、及該哌啶基係具有1個獨立選自包含甲基、乙基、乙基磺醯基、甲基胺基、二甲基胺基、及乙基甲基胺基的群組的取代基。
  6. 一種化合物或其藥理上可容許的鹽，該化合物係選自下述群組中任1者：7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0002
    呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0003
    呃-5-甲醯胺、(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0004
    呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0005
    呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0006
    呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-側氧-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0007
    呃-5-甲醯胺、7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)胺基]環己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0008
    呃-5-甲醯胺、7-溴-2-[[順式-4-(二甲基胺基)環己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0009
    呃-5-甲醯胺、7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基胺基)環己基]-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0010
    呃-5-甲醯胺、7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0011
    呃-5-甲醯胺、(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0012
    呃-5-甲醯胺、7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0013
    呃-5-甲醯胺、7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0014
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0015
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0016
    呃-5-甲醯胺、(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0017
    呃-5-甲醯胺、4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0018
    呃-5-甲醯胺、7-(環戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0019
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0020
    呃-5-甲醯胺、7-(環己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0021
    呃-5-甲醯胺、7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0022
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0023
    呃-5-甲醯胺、2-(反式-4-(二甲基胺基)環己基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0024
    呃-5-甲醯胺、7-環丙基-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0025
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0026
    呃-5-甲醯胺、及2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0027
    呃-5-甲醯胺。
  7. 一種化合物或其藥理上可容許的鹽，該化合物係選自下述群組中任1者：7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0028
    呃-5-甲醯胺、(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0029
    呃-5-甲醯胺、7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0030
    呃-5-甲醯胺、(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0031
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0032
    呃-5-甲醯胺、(2S)-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0033
    呃-5-甲醯胺、4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0034
    呃-5-甲醯胺、2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0035
    呃-5-甲醯胺、及2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0036
    呃-5-甲醯胺。
  8. 一種化合物或其藥理上可容許的鹽，該化合物為(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0037
    呃-5-甲醯胺。
  9. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  10. 一種EZH1及/或EZH2酵素活性抑制劑，其以如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  11. 一種藉由抑制EZH1及/或EZH2酵素活性而可治療的腫瘤之治療劑，其以如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  12. 一種抗腫瘤劑，其以如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  13. 如請求項12之抗腫瘤劑，其中腫瘤為淋巴瘤、橫紋肌瘤(rhabdoid tumor)、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、或肝癌。
  14. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其用以製造藉由抑制EZH1及/或EZH2酵素活性而可治療的腫瘤之治療劑。
  15. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。
  16. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其用以製造治療淋巴瘤、橫紋肌瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、或肝癌之抗腫瘤劑。
  17. 一種化合物的鹽，其為(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基胺基)環己基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二
    Figure TWI648275B_C0038
    呃-5-甲醯胺對甲苯磺酸鹽。
  18. 一種醫藥組成物，其含有如請求項17之化合物的鹽作為有效成分。
  19. 一種如請求項17之化合物的鹽之用途，其用以製造藉由抑制EZH1及/或EZH2酵素活性而可治療的腫瘤之治療劑。
  20. 一種如請求項17之化合物的鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。
  21. 一種如請求項17之化合物的鹽之用途，其用以製造治療淋巴瘤、橫紋肌瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌、卵巢癌、或肝癌之抗腫瘤劑。
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