CN107847497B - 用于成人t细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂，其包含具有特定化学结构的化合物或其药学上可接受的盐。所述用于成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂的活性成分是7‑氯‑2‑[反式‑4‑(二甲基氨基)环己基]‑N‑[(4,6‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基]‑2,4‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7‑溴‑2‑[反式‑4‑(二甲基氨基)环己基]‑N‑[(4,6‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基]‑2,4‑二甲基‑1,3‑苯并二氧杂环戊烯‑5‑甲酰胺或其药学上可接受的盐。

Description

用于成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗和/或预防剂
相关申请的交叉引用
本申请要求在先的日本专利申请号2015-151170(在2015年7月30日提交)的优先权的权益，该申请其以其整体通过引用并入。
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其含有具有特定化学结构的化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)中，在50至60岁的长潜伏期期间，在HTLV-1感染的外周血T细胞中积累了多种遗传异常，其可导致恶性转化。据推测，世界上有2000万或更多的I型人类成人T-细胞白血病病毒(HTLV-1)感染者(携带者)，并且推测在日本有108万或更多的感染者，并且每年约1200人发展成ATL (非专利文献1)。作为群组研究的结果，已经揭示了ATL仅在下述携带者中发生，在所述携带者中，外周血中HTLV-1感染细胞(原病毒载量，PVL)的比率为4％或更高(非专利文献2)。这组具有高发展风险的人占全部携带者的25％，并且预计感染细胞的数目的减少将导致ATL发展风险的降低。然而，由HTLV-1引起的细胞的永生化和肿瘤发生以及难治性的分子机制中有大量不清楚的要点，并且既没有发现治疗ATL的有效方法，也没有发现选择性除去感染细胞的方法。由于抗CCR4抗体(其为，针对ATL的分子靶向药物)的出现，治疗结果已经得到改善，但预后在恶性淋巴瘤的预后之中仍然是最差的(非专利文献3)，并且在中值生存期的方面，急性ATL的化疗的治疗结果为12.7个月(非专利文献4)，并且CCR4抗体针对复发的治疗结果为13.7个月(非专利文献5)。因此，基于分子水平的医学情况阐明，预防病毒感染、预防白血病发展和开发新型治疗方法是必要的。
作为使用大量ATL临床样品的基因表达的大规模分析的结果，已经揭示，ATL细胞是具有非常均匀且异常的基因表达模式的群体(非专利文献6)。此外，ATL细胞具有特征性的信号传导系统异常，其对应于肿瘤细胞的存活和生长的关键，并且已经揭示，所述异常源自表观遗传异常的积累(非专利文献7)。
Polycomb家族经由通过组蛋白修饰的染色质控制来负向控制基因表达。Zeste同源物的增强子1/2 (EZH1/2)对应于Polycomb阻抑复合物2 (PRC2)的活性中心，其使组蛋白H3K27三甲基化。EZH1和EZH2在细胞中保留表观基因组，同时相互补偿其功能。EZH2的抑制导致整个细胞中H3K27甲基化水平的降低，但是这种效应受到EZH1的补偿作用的限制。当EZH1和EZH2同时被抑制时，可以更有效地消除甲基化(非专利文献8)。已经发现，PRC2组分的异常导致癌症或干细胞功能异常，并且具体而言，在大量癌症中鉴定到由基因异常或EZH2表达增加诱导的甲基化H3K27me3的积累，并且主要针对作为新型癌症分子靶向药物的EZH2进行认真研究(非专利文献9和10)。
通过详尽的基因表达分析来清除ATL中出现的polycomb家族的异常(非专利文献6和11)。具体而言，EZH2的过表达是显著的，并且还检测到整个细胞中H3K27的甲基化水平的增加。此外，已经清楚的是，miR-31的EZH2依赖性的抑制导致NF-κB诱导激酶(NIK)的表达，从而组成型活化NF-κB途径，并且因此EZH2被视为与针对ATL的分子靶向药物一样有效。
引文列表
非专利文献
非专利文献1：Yamaguchi K., Watanabe T., Int J Hematol 2002; 76 Suppl2: 240
非专利文献2：Iwanaga, M.等人，Blood 2010; 116(8): 1211-9
非专利文献3：Vose, Armitage, J.等人，J Clin Oncol 2008; 26(25): 4124-30
非专利文献4：Utsunomiya A.等人，J Clin Oncol 2007; 25(34): 5458-64
非专利文献5：Ishida, Joh.等人，J Clin Oncol 2012; 30(8): 837-42
非专利文献6：Yamagishi M.等人，Cancer Cell 2012; 21: 121
非专利文献7：Yamagishi M., Watanabe T., Front Microbiol 2012; 3: 334
非专利文献8：Shen, X.等人，Mol Cell 2008; 32(4): 491-502
非专利文献9：Sparmann A., van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6: 846
非专利文献10：Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014; 28(1): 44-9
非专利文献11：Sasaki D.等人，Haematologica 2011; 96: 712。
发明概述
技术问题
本发明提供用于治疗和/或预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其含有具有特定化学结构的化合物或其药学上可接受的盐。
问题的解决方案
本发明人已经清楚，(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐或(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐对于治疗和预防成人T细胞白血病/淋巴瘤特别有效。本发明基于该发现完成。
根据本发明，提供根据以下[1]至[34]的发明。
[1] 用于治疗和/或预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[2] 用于治疗和/或预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[3] 用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[4] 用于预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[5] 用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
[6] 用于预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
[7] 用于治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[8] 用于预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂，其包含作为活性成分的(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[9] 用于在患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述患者施用7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[10] 用于在患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述患者施用(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[11] 用于在患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述患者施用(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[12] 用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的方法，其包括向所述对象施用7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[13] 用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的方法，其包括向所述对象施用(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[14] 用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的方法，其包括向对象施用(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[15] 7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[16] (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[17] (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[18] (2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[19] 7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物组合物中的用途。
[20] (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物组合物中的用途。
[21] (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物组合物中的用途。
[22] (2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物组合物中的用途。
[23]：用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物，其包含7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[24]：用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物，其包含(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[25]：用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物，其包含(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
[26]：用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物，其包含(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[27]：用于在有需要的对象中降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述对象施用7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[28]：用于在有需要的对象中降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述对象施用(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[29]：用于在有需要的对象中降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述对象施用(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
[30]：用于在有需要的对象中降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述对象施用(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[31]：7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐，或7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[32]：(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[33]：(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐在制备用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
[34]：(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗ATL。
附图简述
[图1] 图1A和1B显示源自已用实施例1的化合物处理的ATL患者肿瘤细胞的细胞系TL-Om1随时间(图1A)和剂量依赖性(图1B)的生长。绘制生长，使得DMSO处理组的细胞生长为100％。
[图2] 图2A和2B显示源自已用实施例3的化合物处理的ATL患者肿瘤细胞的细胞系TL-Om1随时间(图2A)和剂量依赖性(图2B)的生长。绘制生长，使得DMSO处理组的细胞生长为100％。
[图3] 图3显示本发明的化合物对从ATL患者(26例)分离的外周血单核细胞的生长的影响。
[图4] 图4显示本发明的化合物对从HTLV-1携带者样品分离的外周血单核细胞中的感染细胞(PVL)的比率的影响。
实施方案的描述
本文中，术语“成人T细胞白血病/淋巴瘤”(下文有时简称为“ATL”)是指由1型人类T细胞白血病病毒(HTLV-1)感染引起的白血病/淋巴瘤。ATL有时也被称为“成人T细胞白血病”或“成人T细胞淋巴瘤”。
本文中，术语“HTLV-1携带者”意指被HTLV-1病毒感染的对象(温血动物，特别是人)。如果对象具有针对HTLV-1的抗体，则该对象可被视为HTLV-1携带者。
本文中，术语“预防”及其衍生词是指在ATL发作之前HTLV-1携带者中ATL的发病率降低。该术语是指在优选60％或更多，且更优选80％或更多属于HTLV-1携带者组的对象中防止ATL的发作。
本文中，术语“治疗”及其衍生词是指已经发展ATL的患者中的ATL临床症状的缓解、减轻和/或恶化的延缓。
医生可以根据对象的临床症状诊断ATL。另外，ATL是由其中HTLV-1作为原病毒而被并入基因组的T细胞的单克隆生长引起的疾病，并且因此可以通过经由Southern印迹方法等检测HTLV-1原病毒被单克隆地并入从对象获得的样品中含有的ATL细胞的DNA中而诊断ATL。
作为诊断对象是HTLV-1携带者的测试方法，颗粒凝集测定法(PA测定法)、化学发光测定法、使用病毒感染的细胞作为抗原的间接荧光抗体测定法以及Western印迹方法是已知，并且可以适当地使用这些中的任一种。在Western印迹方法中，如果从对象获得的样品中，针对病毒包膜蛋白(gp46)的抗体是阳性的且针对三种核心蛋白(p19、p24和p53)的一种或多种抗体是阳性的，则可以诊断该对象是HTLV-1携带者。或者，可以通过用于扩增HTLV-1原病毒基因组的聚合酶链式反应(PCR)来辅助诊断对象是否为携带者。
根据本发明，任何以下化合物及其药学上可接受的盐可用于预防和/或治疗ATL。
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure 48239DEST_PATH_IMAGE001
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐：
[式2]
Figure 609933DEST_PATH_IMAGE002
本发明的化合物可以任选地呈药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐是指不具有显著毒性，但可以用作药物的盐。本发明的化合物具有碱性基团，并且因此可以通过与酸反应而转化成盐。
用于碱性基团的所述盐的实例包括无机酸盐，诸如卤代氢酸盐，包括氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐，硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，诸如C1-C6烷基磺酸盐，包括甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐，芳基磺酸盐，包括苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、己二酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，诸如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
在一些情况下，如果将本发明的化合物的药学上可接受的盐放置在空气中或再沉淀，则该盐可以通过掺入水分子而转化成水合物，并且此水合物包括在本发明的盐中。
在一些情况下，如果将本发明的化合物的药学上可接受的盐放置在溶剂中或再沉淀，则该盐可以通过吸收某种溶剂而转化为溶剂化物，并且此溶剂化物包括在本发明的盐中。
此外，本发明还包括以下的化合物，其通过在活体内，在生理条件下与酶或胃酸等反应而转化为对应于本发明的药物组合物的活性成分的实施例1的化合物或实施例2的化合物，即通过酶促氧化、还原或水解等转化为实施例1的化合物或实施例2的化合物的化合物，或通过由胃酸等引起的水解等转化为实施例1的化合物或实施例2的化合物的“药学上可接受的前药化合物”。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何已知的方法分离和纯化，诸如萃取、沉淀、蒸馏、色谱、通过沉淀分离和再沉淀。
本发明的化合物可以在构成该化合物的一个或多个原子中含有非天然比率的同位素。同位素的实例包括重氢(2H)、氚(3H)、碘-125 (125I)和碳-14 (14C)。此外，该化合物可以用放射性同位素诸如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂，研究试剂诸如测定试剂，和诊断剂诸如体内图像诊断剂。值得注意的是，本发明的化合物的所有同位素变体都包括在本发明的范围内，不管它们是否是放射性的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与另一种抗肿瘤剂一起使用。抗肿瘤剂的实例包括烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物提取物、BRM (生物反应调节剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶向药物和其他抗肿瘤剂。
更具体地，烷化剂的实例包括烷化剂诸如氮芥、氮芥N-氧化物或苯丁酸氮芥，基于氮丙啶的烷化剂诸如卡波醌或噻替派，基于环氧化物的烷化剂诸如二溴甘露醇或二溴卫矛醇，基于亚硝基脲的烷基化剂诸如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、盐酸尼莫司汀、链脲佐菌素、氯脲霉素或雷莫司汀和白消安、英丙舒凡对甲苯磺酸盐和达卡巴嗪。
各种抗代谢物的实例包括嘌呤抗代谢物诸如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤或硫代肌苷，嘧啶抗代谢物诸如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷或依诺他滨，和叶酸代谢物诸如甲氨蝶呤或曲美沙特。
抗肿瘤抗生素的实例包括基于蒽环类化合物(anthracycline)的抗生素抗肿瘤剂，诸如丝裂霉素C、博莱霉素、培洛霉素、道诺霉素、aclarbicin、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表多柔比星或表柔比星，以及色霉素A3和放线菌素D。
抗肿瘤植物提取物的实例包括长春花生物碱类诸如长春地辛、长春新碱和长春花碱，紫杉烷类诸如紫杉醇和多西他赛，以及表鬼臼毒素类诸如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和茚甲新。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、炔雌醇、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A。
抗肿瘤抗体和分子靶向药物的实例包括曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、德尼单抗、贝伐单抗、英夫利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼和索拉非尼。
其他抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、裂裥菌素、毕西巴尼(picibanil)、甲基苄肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以以各种形式施用。剂型的实例包括以片剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、丸剂、粉剂和糖浆剂(溶液剂)形式的口服施用，以及以注射剂(静脉内、肌内、皮下或腹膜内施用)、滴注剂和栓剂(直肠施用)形式的肠胃外施用。这些各种制剂可以通过常规方法使用主药剂连同药物制剂领域中常用的辅助剂诸如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮液和包衣剂进行配制。
当该化合物或盐以片剂形式使用时，待使用的载体可以是例如赋形剂诸如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素或硅酸；粘合剂诸如水、乙醇、丙醇、简单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂诸如干淀粉、藻酸酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉或乳糖；崩解抑制剂诸如白糖、硬脂精、可可脂或氢化油；吸收促进剂诸如季铵盐或月桂基硫酸钠；保湿剂诸如甘油或淀粉；吸附剂诸如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土或胶体硅酸；或润滑剂诸如纯化的滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末或聚乙二醇。此外，如果需要，可以提供具有常用包衣的片剂，并且可以呈例如糖-包衣片剂、明胶-包衣片剂、肠-包衣片剂或薄膜-包衣片剂或双层片剂或多层片剂的形式。
当该化合物或盐以丸剂的形式使用时，待使用的载体可以是赋形剂诸如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、氢化植物油、高岭土或滑石；粘合剂诸如阿拉伯胶粉、粉状黄蓍胶、明胶或乙醇；或崩解剂诸如昆布多糖或琼脂。
当该化合物或盐以栓剂形式使用时，可以广泛使用该技术领域中已知的载体中的任一种，且实例包括聚乙二醇、可可脂、高级醇类、高级醇类的酯、明胶和半合成甘油酯类。
当以注射剂的形式使用时，该化合物或盐可以作为溶液、乳液或悬浮液使用。该溶液、乳液或悬浮液优选被灭菌，并与血液等渗。用于制备溶液、乳液或悬浮液的溶剂没有特别限制，只要该溶剂可以用作医用稀释剂，且实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。在该情况下，所述制剂可以含有足以用于制备等渗溶液的量的食盐、葡萄糖或甘油，并且可以含有常用的增溶剂、缓冲剂、安抚剂等。
此外，如果需要，上述制剂可以含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂或甜味剂等，并且可以进一步含有另一药物。
在制剂中作为有效成分包含的化合物的量没有特别限制，但适当地选自宽范围，并且在整个组合物中通常为0.5至70重量％，且优选1至30重量％。
使用的量根据患者(温血动物，特别是人)的症状和年龄等而不同，并且在口服施用的情况下，优选根据症状每天一次至六次施用于成人，每天的上限设定为2000 mg (优选100 mg)，且下限设定为0.1 mg (优选1 mg，且更优选10 mg)。
本发明提供了用于治疗患有ATL的患者中的ATL的方法，其包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述患者。本发明还提供用于预防HTLV-1携带者的对象中的ATL发作的方法，其包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐施用于所述对象。
本发明提供用于治疗患有ATL的患者中的ATL的药物组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供用于预防HTLV-1携带者的对象中的ATL发作的药物组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
除了本发明的化合物或其药学上可接受的盐之外，本发明的药物组合物可以含有药学上可接受的赋形剂。
本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有ATL的患者中的ATL。本发明还提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防HTLV-1携带者的对象中的ATL发作。本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗患有ATL的患者中的ATL的药物组合物中的用途。本发明还提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于生产待用于预防HTLV-1携带者的对象中的ATL发作的药物组合物的用途。
根据下述的测试例1至3，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以减少成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长，可以降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率，和/或可以杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤。因此，本发明提供待用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或用于杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的组合物或药物组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐在生产待用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、用于降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或用于杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的组合物或药物组合物中的用途。本发明提供用于在有此需要的对象中降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长、降低成人T细胞白血病/淋巴瘤的存活率和/或杀死成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括向所述对象施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例
参考例1：5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
[式3]
Figure 396623DEST_PATH_IMAGE003
。
将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(12.1 g, 66.2 mmol)溶解于乙酸乙酯(265mL)中，向其中添加N-氯代琥珀酰亚胺(13.3 g, 99.2 mmol)，将所得物在室温下搅拌1小时，并向所得物中添加对苯甲醚(7.15 g, 66.2 mmol)，随后再搅拌15分钟。将由此获得的反应溶液用水和饱和盐水溶液洗涤，并将所得物经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将由此获得的残余物用二氯甲烷洗涤，以获得标题化合物(8.03 g, 37.1 mmol, 56%产率)。
Figure 911918DEST_PATH_IMAGE004
参考例2：N-(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯
[式4]
Figure 225088DEST_PATH_IMAGE005
。
向N-(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.856 g, 3.77 mmol)的甲醇溶液(30 mL)中添加碳酸钾(1.04 g, 7.54 mmol)和1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(0.565 mL, 3.77 mmol)，并将所得物在室温下搅拌16小时。向由此获得的反应溶液中添加水，将所得物用乙酸乙酯萃取，将所得有机层用饱和盐水溶液洗涤，且然后经无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下蒸馏掉，并将所得残余物通过硅胶色谱法(己烷:乙酸乙酯 = 100:0至85:15)纯化，以获得标题化合物(0.678 g, 3.04 mmol, 81%产率)。
Figure 800426DEST_PATH_IMAGE006
参考例3：5-溴-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
[式5]
Figure 136729DEST_PATH_IMAGE007
。
将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(43.1 g, 237 mmol)溶解于乙酸(250 mL)和二氯甲烷(250 mL)中，并经15分钟以逐滴方式向其中添加溴(37.8 g, 237 mmol)的二氯甲烷溶液(20 mL)，同时在冰上冷却，并将所得物在相同温度下搅拌4小时。其后，向所得物中进一步添加溴化物(3.78 g, 23.7 mmol)，将所得混合物搅拌1.5小时，同时在冰上冷却，并将冰水添加至所得反应溶液，随后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用亚硫酸钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，并在减压下浓缩。将由此获得的残余物用二氯甲烷洗涤，以获得标题化合物(50.4 g, 193 mmol, 82%产率)。
Figure 282146DEST_PATH_IMAGE008
实施例1：(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
[式6]
Figure 590768DEST_PATH_IMAGE009
。
(步骤1-1)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
向参考例1中合成的5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g, 4.62 mmol)和参考例2中合成的N-(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.55 g, 6.93 mmol)的甲苯溶液(50mL)中添加十二羰基三钌(0) (0.0738 g, 0.115 mmol)和5-(二-叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑(0.175 g, 0.346 mmol)，并将所得混合物在氮气气氛下在120℃下搅拌1小时。在完成反应后，将溶剂在减压下蒸馏掉，并将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯 = 100:0至80:20)纯化，以获得标题化合物(1.00 g,2.28 mmol, 49%产率)。
Figure 664903DEST_PATH_IMAGE010
(步骤1-2)
(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
在以下条件下，从步骤1-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯分离各种对映异构体：
柱：Daicel Corporation, CHIRALCEL OZ-H 4.6 mm ID x 250 mm L
洗脱溶剂：正己烷:乙醇= 98:2
流速：1.00 mL/min
温度：25℃
第一峰：10.7 min ([α]D 20 = -18.3 (C = 0.92, 氯仿))
第二峰：11.7 min ([α]D 20 = +18.3 (C = 0.96, 氯仿))。
在以下步骤中，使用通过使用用于分离的手性柱分离出的第二峰。
(步骤1-3)
(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
向步骤1-2中分离的(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(第二峰，0.234 g, 0.532 mmol)中添加四氢呋喃(3 mL)和甲醇(1.5 mL)，并向所得物中进一步添加1M氢氧化钠水溶液(1.33 mL, 1.33mmol)，随后在室温下搅拌16小时。完成反应之后，向其中添加1M盐酸(1.33 mL, 1.33mmol)用于中和，并向其中进一步添加二氯甲烷用于萃取。将由此获得的有机层在减压下浓缩，以获得标题化合物(0.227 g, 0.532 mmol, 100%产率)。
(步骤1-4)
N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
向步骤1-3中合成的(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.227 g, 0.532 mmol)的二甲基甲酰胺溶液(5 mL)中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(0.116 g, 0.586 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.122 g, 0.639 mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.0869 g, 0.639 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.223 mL, 1.28 mmol)，并将所得物在氮气气氛下在室温下搅拌1.5小时。在完成反应之后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应溶液，并将所得物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸馏掉溶剂。将由此获得的残余物溶解于氯仿中，并通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇= 100:0至95:5)纯化，以获得标题化合物(0.298 g, 0.532 mmol, 100%产率)。
Figure 426186DEST_PATH_IMAGE011
(步骤1-5)
(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将步骤1-4中合成的N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.298 g, 0.532 mmol)溶解于甲醇(1.3 mL)中，并向其中添加4M 盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(1.33 mL, 5.32 mmol)，随后在室温下搅拌1小时。在完成反应之后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液用于中和，并使用20％甲醇-氯仿用于萃取。将所得有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并且然后在减压下浓缩，以获得标题化合物(0.241 g,0.524 mmol, 98%产率)。
Figure 548862DEST_PATH_IMAGE012
(步骤1-6)
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将步骤1-5中合成的(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(17.0 g,36.9 mmol)溶解于甲醇(200 mL)中，向其中添加37％甲醛水溶液(6.29 g, 77.5 mmol)，将所得物在室温下搅拌10分钟，并向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(34.2 g, 129 mmol)，随后在室温下搅拌16小时。在完成反应之后，将所得物用1M氢氧化钠水溶液中和，并使用20％甲醇-氯仿用于萃取。将所得有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，并将由此获得的残余物通过碱性硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:甲醇 = 100:0至96:4)纯化，以获得标题化合物(15.3 g, 31.4 mmol, 85%产率)。
Figure 571045DEST_PATH_IMAGE013
实施例2：(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
[式7]
Figure 488186DEST_PATH_IMAGE014
。
(步骤2-1)
7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
通过使用参考例3中合成的5-溴-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(23.5 g, 90.0mmol)、参考例2中合成的N-(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(22.1 g, 99.0mmol)、十二羰基三钌(0) (1.44 g, 2.25 mmol)和5-(二-叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑(3.42 g, 6.75 mmol)，进行类似于步骤1-1的反应，以获得标题化合物(38.9 g, 80.3 mmol, 89%产率)。
Figure 736764DEST_PATH_IMAGE015
(步骤2-2)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
在以下条件下，从步骤2-1中合成的7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基] -2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯分离各种对映异构体：
柱：Daicel Corporation, CHIRALCEL OZ-H 4.6 mm ID x 250 mm L
洗脱溶剂：正己烷:乙醇= 98:2
流速：1.00 mL/min
温度：25℃
第一峰：11.2 min (比旋度[α]D 20 = -6.5 (C = 1.0, 氯仿))
第二峰：12.3 min (比旋度[α]D 20 = +6.3 (C = 1.0, 氯仿))。
在以下步骤中，使用通过使用用于分离的手性柱分离出的第二峰。
(步骤2-3)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
通过使用步骤2-2中分离的(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(第二峰, 0.956 g, 1.97 mmol)、四氢呋喃(6 mL)、甲醇(3 mL)和1M 氢氧化钠水溶液(2.96 mL, 2.96 mmol)，进行类似于步骤1-3的反应，以获得标题化合物(0.903 g, 1.92 mmol, 97%产率)。
(步骤2-4)
N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
通过使用步骤2-3中合成的(2R)-7-溴-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.903 g, 1.92 mmol)、二甲基甲酰胺(20 mL)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(0.399 g, 2.11 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.442 g, 2.30 mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.314 g, 2.30 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.803 mL, 4.61 mmol)，进行类似于步骤1-4的反应，以获得标题化合物(0.801 g, 1.32 mmol, 69%产率)。
Figure 397553DEST_PATH_IMAGE016
(步骤2-5)
(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
通过使用步骤2-4中合成的N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.801, g, 1.32 mmol)、甲醇 (1.5 mL)和4M 盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(1.67 mL, 6.62 mmol)，进行类似于步骤1-5的反应，以获得标题化合物(0.668 g, 1.32mmol, 100%产率)。
Figure 274242DEST_PATH_IMAGE017
(步骤2-6)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
通过使用步骤2-5中合成的(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(21.1 g, 41.7 mmol)、甲醇 (250 mL)、37%甲醛水溶液(7.12 g, 87.8 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(38.8 g, 146 mmol)，进行类似于步骤1-6的反应，以获得标题化合物(15.1 g,28.4 mmol, 68%产率)。
Figure 627863DEST_PATH_IMAGE018
实施例3：7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
[式8]
Figure 98158DEST_PATH_IMAGE019
。
(步骤3-1)
7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
通过使用步骤2-1中合成的7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(23.5 g, 48.5 mmol)、四氢呋喃(120 mL)、甲醇(60 mL)和1M氢氧化钠水溶液(72.8 mL, 72.8 mmol)，进行类似于步骤1-3的反应，以获得标题化合物(22.8 g, 48.5 mmol, 100%产率)。
Figure 562638DEST_PATH_IMAGE020
(步骤3-2)
N-[反式-4-[(7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
通过使用步骤3-2中合成的7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(22.8 g, 48.5 mmol)、二甲基甲酰胺(300 mL)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(10.1 g, 53.4 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.2 g, 58.2 mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(7.92g, 58.2 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(20.3 mL, 146 mmol)，进行类似于步骤1-4的反应，以获得标题化合物(26.8 g, 44.3 mmol, 91%产率)。
Figure 795298DEST_PATH_IMAGE021
(步骤3-3)
(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
通过使用步骤3-2中合成的N-[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(6.04 g, 9.99 mmol)、甲醇 (10 mL)和4M盐酸-1,4-二氧杂环己烷溶液(12.5mL, 50.0 mmol)，进行类似于步骤1-5的反应，以获得标题化合物(4.20 g, 8.30 mmol,83%产率)。
Figure 923748DEST_PATH_IMAGE022
(步骤3-4)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
通过使用步骤3-3中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(21.0 g,41.6 mmol)、二氯甲烷 (500 mL)、37%甲醛水溶液(8.45 g, 104 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(55.2 g, 208 mmol)，进行类似于步骤1-6的反应，以获得标题化合物(20.0 g, 37.6mmol, 90%产率)。
Figure 209236DEST_PATH_IMAGE023
实施例4：(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐
在室温下，向实施例1中合成的(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.202 g, 0.414 mmol)中添加丙酮(7.97 mL)和4.00 mol/L对甲苯磺酸水溶液(0.103 mL, 0.414 mmol)。其后，将所得溶液在40℃下搅拌约20小时，随后在室温下搅拌约0.5小时，且然后滤出沉淀的固体。随后，将固体在室温下干燥过夜以获得标题化合物(0.256 g, 99%产率)。
Figure 41188DEST_PATH_IMAGE024
Figure 33415DEST_PATH_IMAGE025
测试例1：针对TL-Om1的生长抑制作用
源自ATL患者肿瘤细胞的细胞系TL-Om1由地方独立行政法人宫城县立医院机构理事长菅村和夫博士提供。将细胞系TL-Om1悬浮于培养基(补充10％胎牛血清(FBS,Invitrogen)的RPMI 1640培养基(Invitrogen))中，并以1 x 105个细胞/1mL/孔的密度接种于12-孔板中。接种后立即向其中添加通过使用DMSO制备的实施例1或实施例3的化合物的系列稀释物，并且在37℃和5% CO2的条件下培养所得物。每两天或三天收集细胞，并且通过将300μl培养液转移至含有1ml新鲜培养基的12-孔板中进行传代培养。此外，再次添加实施例1或实施例3的化合物的系列稀释物以连续进行培养。在开始培养后的第3、5、7、10、12和14天，从培养液收集细胞，以获得细胞密度，且因此，检查实施例1或实施例3的化合物对细胞生长的影响。通过WST-8 (Dojindo Laboratories)获得这些天中每一天的细胞数目。将培养的细胞以100μL接种于96-孔板中，向各孔中添加WST-8至终浓度为10％，并将所得板在37℃下孵育2小时。通过使用平板读取器(iMark Microplate Reader, Biorad)测量每种样品在450nm处的吸光度。获得细胞数目和吸光度之间的校准曲线，并且基于在实际测试中获得的吸光度计算细胞数目。计算每代的细胞数目，并且假设DMSO处理组的细胞生长为100％，计算各化合物处理组的细胞生长速度。结果显示于图1和2中。
测试例2：在源自ATL患者的样品中的生长抑制作用
作为源自ATL患者的外周血，使用在ATL发展的诱发因素联合研究(JSPFAD)中登记的设施中，根据WHO分类和Shimoyama分类(Yamaguchi K., Watanabe T. (2002))的标准诊断为ATL的样品。从26例的ATL患者的全血(包括用于实施例1的化合物的19例；和用于实施例3的化合物的7例)中，通过使用Ficoll (GE Healthcare)离心，获得含有肿瘤细胞的外周血单核细胞(PBMC)。将PBMC悬浮于培养基(补充10％患者血浆的PRMI 1640培养基)中，并以3 x 105个细胞/300 μL/孔(ATL No.1至5)或2 x 105个细胞/300 μL/孔(ATL No.6至26)的密度接种于48-孔板中。此外，为了保持表达IL-2R (CD25)的ATL细胞的长期培养，向其中添加IL-2 (R & C Systems, Inc.)至终浓度为10ng/mL。在接种细胞之后，向其中添加通过使用DMSO制备的每种化合物的系列稀释物，并且将所得物在37℃和5% CO2的条件下培养7天。将由此培养的细胞以100μL接种于96-孔板中，向各孔中添加WST-8至终浓度为10％，并将所得板在37℃下孵育4小时，并且测量450nm处的吸光度作为培养液中细胞密度的指标。结果显示于图3中。作为结果，揭示了本发明的化合物可用于治疗ATL。
测试例3：源自携带者的样品中的PVL减少作用
从在JSPFAD中注册的设施中通过抗体测试诊断为HTLV-1携带者的9例的全血中，通过使用Ficoll离心，获得含有HTLV-1感染细胞的PBMC。将PBMC悬浮于培养基(补充10%FBS的RPMI 1640培养基)中，并以5 x 105个细胞/250 μL/孔的密度接种于48-孔板中。此后，向其中添加DMSO或终浓度为100nM的实施例1或实施例3的化合物，并将所得物在37℃和5% CO2的条件下培养10-12天。收集培养的细胞，并且通过使用QIAmp DNA Blood Mini试剂盒(QIAGEN)从其中提取基因组DNA。作为由此培养的细胞群体中感染细胞的比率，使用实时PCR系统(7500实时PCR系统, Applied Biosystems, Inc.)测量HTLV-1的拷贝数。作为内部对照，同时测量RNase P基因的数目以计算感染细胞(PVL)的比率。用于实时PCR中的引物和探针具有以下序列：
[式9]
Figure 56734DEST_PATH_IMAGE026
RNase P基因的引物和探针购自Applied Biosystems, Inc。
假设DMSO处理组的PVL为100％，计算相对PVL变化并显示于图4中。在用本发明的化合物处理的组中，与DMSO处理组的PVL相比，PVL显著降低。作为结果，揭示了本发明的化合物降低了HTLV-1携带者中ATL的发生率。
作为测试实施例1的结果，揭示了EZH1/2抑制化合物剂量依赖性和显著地减少TL-Om1细胞的细胞生长。此外，该化合物显著降低了源自ATL患者的肿瘤细胞的细胞存活。此外，证实了携带者外周血中存在的HTLV-1感染细胞的比率显著降低。这表明所述化合物诱导HTLV-1感染细胞的细胞死亡。
序列表
<110> Daiichi Sankyo Company, Limited
The University of Tokyo
<120> 用于治疗和/或预防成人T细胞白血病/淋巴瘤的药剂
<130> PD20-9015WO
<150> JP 2015-151170
<151> 2015-07-30
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物pX2-S
<400> 1
cggataccca gtctacgtgt t 21
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物pX2-AS
<400> 2
cagtagggcg tgacgatgta 20
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> FAM-标记的pX2探针
<400> 3
ctgtgtacaa ggcgactggt gcc 23

Claims (10)

1.7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物中的用途。
2.7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物中的用途。
3.(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物中的用途。
4.(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物中的用途。
5.(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物中的用途。
6.7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物中的用途。
7.7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物中的用途。
8.(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物中的用途。
9.(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物中的用途。
10.(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐在制备用于预防I型人类成人T细胞白血病病毒(HTLV-1)携带者的对象中的成人T细胞白血病/淋巴瘤的发作的药物中的用途。
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