CN114173779A - 对抗ccr4抗体具有抗性的癌症的治疗剂 - Google Patents

对抗ccr4抗体具有抗性的癌症的治疗剂 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供对有抗CCR4抗体治疗史的ATL患者、即对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者具有优异效果的治疗剂。发现作为EZH1/2双重抑制剂的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐对于抗CCR4抗体抗性癌症(特别是莫格利珠单抗抗性癌症)具有优异的效果。

Description

对抗CCR4抗体具有抗性的癌症的治疗剂
技术领域
本发明涉及包含式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分的抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，特别涉及莫格利珠单抗(mogamulizumab)抗性癌症的治疗剂。
背景技术
成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 是由感染HTLV-1的外周血T细胞在长达50至60年的潜伏期内累积的多种基因异常引起的癌症。当今，据估计全世界有2000万人(携带者)感染有人T细胞白血病病毒I型(HTLV-1)。在日本，据估计至少有108万人感染有HTLV-1，并且每年可能有约1200人发生ATL(非专利文献 1)。关于利用HTLV-1的细胞永生化和肿瘤发生、以及治疗抗性的分子机制，存在许多不明点。尚未发现ATL的有效疗法和选择性除去受感染细胞的方法。随着抗CCR4抗体作为用于ATL的分子靶向药物的开发，治疗效果有所改善，但ATL的预后在恶性淋巴瘤中仍是最差(非专利文献3)。急性ATL的化疗的治疗效果、即中位总生存期为12.7个月(非专利文献4)，然而抗CCR4抗体针对ATL复发的治疗效果、即中位总生存期为13.7个月(非专利文献5)。因此，当务之急是以在分子水平上阐明病理生理学为基础，预防病毒感染和白血病发作、以及开发新疗法。
通过使用大量的ATL临床样品进行基因表达的大规模分析，结果明晰了ATL细胞是具有非常均一和异常的基因表达模式的群体(非专利文献6)。另外，ATL细胞具有特征性的信号传导系统异常，这相当于肿瘤细胞的生存和生长的关键，并且已经揭示该异常是由表观遗传异常的累积而引起(非专利文献7)。
多梳家族通过组蛋白修饰调节染色质而下调基因表达。Zeste同源物增强子1/2(EZH1/2)是多梳阻抑复合物2 (PRC2)的活性中心，其催化组蛋白H3K27的三甲基化。EZH1和EZH2相互补偿它们在细胞内保持表观基因组的功能。抑制EZH2导致整个细胞中H3K27甲基化水平的降低，但这种抑制作用受到EZH1的补偿作用的限制。当EZH1和EZH2同时受到抑制时，可以更有效地抑制甲基化 (非专利文献 8)。已经发现PRC2组分的异常会导致癌症或干细胞功能异常，特别是在大量癌症中鉴定到由EZH2的基因异常或增加的表达所诱导的甲基化H3K27me3的累积，并且主要针对作为新型癌症分子靶向药物的EZH2进行了认真的研究(非专利文献9、10)。
通过全面的基因表达分析，清楚了ATL中发生的多梳家族的异常 (非专利文献 6、11)。这些异常中，EZH2的过表达是显著的，并且还检测到H3K27在整个细胞中的甲基化水平的增加。此外，已发现EZH2依赖性抑制miR-31导致NF-κB诱导激酶 (NIK)的表达，从而组成性地（constitutively）激活NF-κB途径。因此，认为EZH2作为ATL的分子靶标是有效的。作为EZH1/2双重抑制剂，已知(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺及其制药学上可接受的盐 (专利文献 1、2)。
目前，对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者的有效疗法尚未建立。例如，据报道在II期试验中，具有抗CCR4抗体莫格利珠单抗治疗史的ATL患者对2017年被批准适用于复发性或难治性ATL的免疫调节剂来那度胺的应答率（response rate）为约18% (非专利文献12)。
引用列表
专利文献
专利文献 1: WO2015141616
专利文献 2: WO2017018499
非专利文献
非专利文献 1: Yamaguchi K, Watanabe T., Int J Hematol 2002; 76 Suppl2: 240。
非专利文献 2: Iwanaga, M et al., Blood 2010; 116 (8): 1211-9。
非专利文献 3: Vose, Armitage, J et al., J Clin Oncol 2008; 26 (25):4124-30。
非专利文献 4: Utsunomiya, A et. al., J Clin Oncol 2007; 25 (34):5458-64。
非专利文献 5: Ishida, Joh, et. al., J Clin Oncol 2012; 30 (8): 837-42。
非专利文献 6: Yamagishi M et al., Cancer Cell 2012; 21: 121。
非专利文献 7: Yamagishi M, Watanabe T., Front Microbiol 2012; 3: 334。
非专利文献 8: Shen, X et al., Mol Cell 2008; 32 (4): 491-502。
非专利文献 9: Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6:846。
非专利文献 10: Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014; 28 (1): 44-9。
非专利文献 11: Sasaki D, et al., Haematologica 2011; 96: 712。
非专利文献 12: Ishida T, et al., J Clin Oncol 2016; 34 (34): 4086-4093。
发明内容
技术问题
本发明鉴于上述情况而完成。本发明的目的在于提供对有抗CCR4抗体治疗史的ATL患者、即对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者具有优异效果的治疗剂。
问题的解决方案
本发明人等为了实现该目的而进行了深入研究。结果他们发现：作为EZH1/2双重抑制剂的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐对于抗CCR4抗体抗性癌症(特别是莫格利珠单抗抗性癌症)具有优异的效果。基于该发现，他们完成了本发明。本发明涉及下述的(1)至(12)。
(1) 抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，其包含下式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分，
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
(2) 根据(1)所述的治疗剂，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(3) 根据(1)或(2)所述的治疗剂，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
(4) 用于治疗患有抗CCR4抗体抗性癌症的患者的抗CCR4抗体抗性癌症的方法，其包括给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
(5) 根据(4)所述的方法，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(6) 根据(4)或(5)所述的方法，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
(7) 式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症。
(8) 根据(7)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(9) 根据(7)或(8)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
(10) 式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症的药物组合物中的用途。
(11) 根据(10)所述的用途，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(12) 根据(10)或(11)所述的用途，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
本发明的另一方面涉及下述的(1)至(9)。
(1) 抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，其包含(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其制药学上可接受的盐作为活性成分。
(2) 抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，其包含(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐作为活性成分。
(3) 根据(1)或(2)所述的治疗剂，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(4) 根据(1)至(3)中任一项所述的治疗剂，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
(5) 用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症的方法，其包括给予(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其制药学上可接受的盐。
(6) 用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症的方法，其包括给予(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
(7) 根据(5)或(6)所述的方法，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(8) 根据(5)至(7)中任一项所述的方法，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
(9) (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其制药学上可接受的盐，其用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症。
(10) (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐，其用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症。
(11) 根据(9)或(10)所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(12) 根据(9)至(11)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
(13) (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症的药物组合物中的用途。
(14) (2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐在制备用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症的药物组合物中的用途。
(15) 根据(13)或(14)所述的用途，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
(16) 根据(13)至(15)中任一项所述的用途，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
发明的有益效果
本发明能够提供对有抗CCR4抗体治疗史的ATL患者、即对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者具有优异效果的治疗剂。
具体实施方式
本发明的式(I)所示的化合物具有下述化学结构且被称为(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。式(I)所示的化合物可以通过例如WO2015141616中记载的方法来制造。
[式2]
Figure 52120DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明中，术语“制药学上可接受的盐”是指没有显著毒性且能够用于药物组合物中的盐。本发明的式(I)所示的化合物可以与酸反应而形成盐。盐的实例包括但不限于：无机酸盐包括氢卤酸盐例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐包括C1-C6烷基磺酸盐例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐，芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐，己二酸盐；以及氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸和天冬氨酸盐。
本发明的式(I)所示的化合物的制药学上可接受的盐最优选为(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐(以下称为“临床化合物”)。
本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在放置于大气中或重结晶时，有时会吸取水分子而形成水合物。这种水合物也涵盖于本发明中。
本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在放置于溶剂中或重结晶时，有时会吸收溶剂而形成溶剂化物。这种溶剂化物也涵盖于本发明中。
本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐中包括所有异构体(例如，非对映异构体、对映异构体、几何异构体、旋转异构体)。
本发明的式(I)所示的化合物中，这些异构体和异构体的混合物均由单一的式所示。因此，本发明包括所有这些异构体和这些异构体的任意比例的混合物。
在说明书中，术语“癌症”是指所有恶性肿瘤。
癌症可以分为“实体癌”和“血癌”。实体癌可以分为“上皮细胞癌”和“非上皮细胞癌”。上皮细胞癌是指由上皮细胞发生的癌症。上皮细胞癌的实例包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、大肠癌、乳腺癌和卵巢癌。非上皮细胞癌是指由非上皮细胞如骨和肌肉发生的癌症。非上皮细胞癌的实例包括骨肉瘤、软骨肉瘤和横纹肌肉瘤。血癌是指由造血器官发生的癌症，并且被分为例如恶性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
本发明中要治疗的目标癌症优选为恶性淋巴瘤和白血病，进一步优选为非霍奇金淋巴瘤，进一步更优选为成人T细胞白血病/淋巴瘤。
在本说明书中，术语“成人T细胞白血病/淋巴瘤”(以下有时简称为“ATL”)是指由感染人T细胞血病病毒1型(HTLV-1)引起的白血病/淋巴瘤。ATL有时也被称为“成人T细胞白血病”或“成人T细胞淋巴瘤”。
ATL由医生基于对象的临床症状来诊断。ATL是由T细胞的单克隆增殖引起的疾病，其中HTLV-1作为前病毒整合到基因组中。通过例如DNA印迹法检测由对象获得的样品中HTLV-1前病毒在ATL细胞DNA中的单克隆整合，由此诊断ATL。
在本说明书中，术语“治疗”和由此衍生的术语是指癌症临床症状的缓解和减轻和/或癌症患者恶化的延迟。
根据以下记载的实验实施例，式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐可以减少抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长；降低抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生存力；和/或杀死抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤。因此，根据本发明，提供组合物或药物组合物，其用于减少抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长；降低抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生存力；和/或杀死抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤，所述组合物包含式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。根据本发明，提供式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备组合物或药物组合物中的用途，所述组合物或药物组合物用于减少抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长；降低抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生存力；和/或杀死抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤。根据本发明，提供用于在需要其的对象中减少抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生长；降低抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的生存力；和/或杀死抗CCR4抗体抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，所述方法包括对该对象给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
在说明书中，术语“抗CCR4抗体”是指趋化因子受体4型的抗体；例如，莫格利珠单抗是已知的。
在说明书中，术语“抗CCR4抗体抗性”是指癌症(优选为成人T细胞白血病/淋巴瘤)不在有效地响应抗CCR4抗体的状态。短语“不在有效地响应”是指尽管给予抗CCR4抗体，但通过给予抗CCR4抗体而抑制了生长的癌症再次开始生长的状态。癌症是否生长可以通过该技术领域中通常使用的方法来确认。确认方法的实例包括血液检测或骨髓检查，用于确认血液或骨髓中是否存在由HTLV-1病毒感染引起的异常T细胞；CT检查，用于确认淋巴结肿大；内窥镜检查，用于确认肝脾肿大；以及皮肤活检，用于确认皮肤损伤。
在说明书中，短语“有抗CCR4抗体治疗史”意指应用抗CCR4抗体治疗，但由于抗CCR4抗体不再有效而终止治疗。该短语与抗CCR4抗体抗性含义相同。
在说明书中，术语“莫格利珠单抗”是归类为抗CCR4抗体的抗癌剂，在世界上以商品名“Poteligeo”使用。
在说明书中，术语“来那度胺”是归类为免疫调节剂的抗癌剂，在世界上以商品名“Revlimid”使用。
本发明的一个方面涉及用于来那度胺抗性癌症的治疗剂，其包含式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分，并且优选地涉及用于来那度胺抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的治疗剂，其包含式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的另一方面涉及用于治疗来那度胺抗性癌症的方法，其包括给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐；并且优选地涉及用于治疗来那度胺抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法，其包括给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗来那度胺抗性癌症；并且优选地涉及式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗来那度胺抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤。
本发明的另一方面涉及式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗来那度胺抗性癌症的药物组合物中的用途；并且优选地涉及式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗来那度胺抗性成人T细胞白血病/淋巴瘤的药物组合物中的用途。
本发明的另一方面涉及通过给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，治疗有莫格利珠单抗使用史的复发性或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤患者、或莫格利珠单抗不适合且已经接受一种或更多种全身化疗方案的复发性或难治性成人T细胞白血病/淋巴瘤患者的方法。
本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐可以与其它抗肿瘤剂和其它疗法(例如，放射疗法、免疫疗法)组合使用。
当本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐制备为药物组合物时，可以使用制药学上可接受的载体。该载体的实例包括但不限于：无菌水、盐水、植物油、溶剂、基剂、乳化剂、悬浮液、表面活性剂、稳定剂、调味剂、芳香剂、赋形剂、载体、防腐剂、粘合剂、稀释剂、等渗剂（tonicity agent）、舒缓剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、包衣剂、润滑剂、着色剂、甜味剂、粘性剂、矫味剂和溶解助剂。本发明的化合物或其制药学上可接受的盐取决于治疗目的可以采取各种剂型，例如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂和液体剂。可选地，可以采用脂质体递送系统作为剂型。可以向脂质体中加入佐剂(例如，抗体和配体)，以增加治疗上有用的性质。
对患者可以采用口服给药或肠胃外给药。肠胃外给药的实例包括：静脉内给药、动脉给药、肌内给药、胸腔内给药、腹腔内给药、直接给药至靶部位(例如，肿瘤)。
剂量不受限制，只要其对于治疗目标疾病有效即可，根据患者的年龄、体重、症状、健康和疾病进展适当选择。给药频率没有特别限制，可以根据目的适宜选择。例如，日剂量可以每天给予一次或分成多份多次给予。当本发明的药剂给予人时，活性成分的剂量通常落在每天约0.01 mg/kg体重至约500 mg/kg体重、优选约0.1 mg/kg体重至约100 mg/kg体重的范围内。当本发明的药剂给予人时，给药频率优选每天一次，或将日剂量分为2至4份，并且优选以适当间隔重复给予。
要注意的是，当将本发明的化合物或其制药学上可接受的盐制备为试剂时，根据需要可以包括作为试剂可接受的其他组分，例如无菌水、盐水、缓冲剂和防腐剂。如果以根据目的的剂量向对象 (例如，细胞、其级分、组织和实验动物)给予试剂，EZH1/2可被抑制以抑制例如肿瘤生长。
实施例
现在，将通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的限定。
下述实施例中采用的缩写代码定义如下：
CR: 完全缓解
CRu: 未确定的完全缓解
PR: 部分缓解
SD: 病情稳定
PD: 病情进展
PFS: 无进展生存
NE: 不可评估。
实施例1 向患有非霍奇金淋巴瘤的患者给予临床化合物
进行了向患有非霍奇金淋巴瘤的患者给予临床化合物的临床试验。对接受了该临床化合物的非霍奇金淋巴瘤患者的ATL患者进行了分析。
(临床试验对象患者)
纳入标准：
1) 血液学或病理学诊断为非霍奇金淋巴瘤的患者；
2) 不存在标准治疗的患者或对标准治疗变得不响应或不耐受的患者；
3) ECOG表现状态为0或1的患者；以及
4) 18岁以上(USA)、20岁以上(Japan)的患者。
排除标准：
1) 患有以下任一种既往疾病 (登记前6个月内)或并发症；
2) 糖尿病、慢性充血性心力衰竭 (NYHA功能分类，III类以上)、不稳定型心绞痛、血管成形术、支架置入术、或心肌梗塞史、症状性或需要治疗的心律失常或无症状性的持续性室性心动过速(排除无症状性的可控制的心房纤颤)以及由调查人员或临床研究协调人员诊断为控制不良的其它疾病；和
3) 患有活动性结核疾病、单纯疱疹、全身性真菌病和需要给予抗细菌剂/抗病毒剂/抗真菌剂/类固醇的活动性传染病的患者。
(临床试验设计)
该临床试验是用于研究例如安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤效果的多中心开放标签I期试验，其通过向包括ATL患者的患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 (未建立标准治疗或对标准治疗不响应或不耐受)的患者给予临床化合物来进行。当从低剂量开始向满足纳入标准的对象且不违反排除标准的试验对象重复给予临床化合物时，如果确认到耐受，则逐步增加下一组的剂量。以这种方式，在临床试验中确定剂量限制性毒性和下一期的推荐剂量。
将临床化合物每天一次口服给予个体测试对象，连续数天直至确认到不可接受的毒性或疾病进展。观察个体测试对象以评价安全性，直至临床化合物的最终给药日后30天或开始另一种抗癌药治疗之日的任一先到之日为止。原则上每隔8周观察抗肿瘤效果，并且基于“成人T细胞白血病-淋巴瘤的定义、预后因素、治疗和应答标准：来自国际共识会议的提案（Definition, prognostic factors, treatment, and response criteria ofadult T-cell leukemia-lymphoma: a proposal from an international consensusmeeting）”(J Clin Oncol. 2009; 27[3]: 453-9)进行评价。
基于非临床研究的结果，第一组的剂量确定为150 mg/次/天。下一组的剂量通过综合评价由改良的连续再评估方法(mCRM)基于剂量限制性毒性的存在或不存在的信息而推荐的剂量、以及直至时间点为止所获得的所有安全性数据(包括剂量限制性毒性之外的不良事件和异常实验室检查值)、药代动力学、生物标记、和有效性数据，并与发起人、研究人员和外部专家进行讨论而确定。
(剂型、剂量、给药途径)
临床化合物的剂量每组预先确定。作为临床化合物，组合提供了两种剂量不同的胶囊。作为给药方法，每天口服给药一次，进行连续数天。
(抗肿瘤效果的确认)
对ATL的治疗效果基于“成人T细胞白血病-淋巴瘤的定义、预后因素、治疗和应答标准：来自国际共识会议的提案（Definition, prognostic factors, treatment, andresponse criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma: a proposal from aninternational consensus meeting）”(J Clin Oncol. 2009; 27[3]: 453-9)来确定。在临床试验开始前，根据测试对象的疾病状态进行选自CT扫描、骨髓检查、内窥镜检查和血液检查中的必要的检查，确定目标病变。原则上每隔8周评估病变的变化。
(试验结果)
在临床试验的中间数据中，可以评价有效性的复发性或难治性ATL患者的应答率为44.4% (9名患者中有4名[CRu: 1名患者，PR: 3名患者]) (95%CI: 13.7至78.8)，并且其疾病控制率(发挥SD以上的效果的患者的百分率)为77.8% (9名患者中有7名)。具体地，在有莫格利珠单抗治疗史的6名患者中，3名患者是应答者(CRu: 1名患者，PR: 2名患者)，并且2名患者被评价为SD。9名复发性或难治性ATL患者的PFS的中间值为16.1周。根据从与对象患者几乎相同类型的患者获得的流行病学数据，中位生存期为8.3至10.6个月 (KatsuyaH, et al. Blood. 2015; 126 (24): 2570-7)。由此，认为本发明的临床化合物将成为新型疗法的选择。结果示于表1。
[表1]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
实施例2 向有莫格利珠单抗使用史的复发性或难治性ATL患者、或莫格利珠单抗治疗不适合且已经接受一种以上全身化疗方案的复发性或难治性ATL患者给予临床化合物
(临床试验对象患者)
有莫格利珠单抗使用史的复发性或难治性ATL患者、或莫格利珠单抗治疗不适合且已经接受一种以上全身化疗方案的复发性或难治性ATL患者。
(剂型、剂量、给药途径)
作为临床化合物的剂量，选择基于迄今为止获得的数据确定的最合适的剂量，并在实验方案等中清楚地描述。作为临床化合物，组合提供了两种剂量不同的片剂。作为给药方法，每天口服给药一次，进行连续数天。
(抗肿瘤效果的确认)
对ATL的治疗效果基于“成人T细胞白血病-淋巴瘤的定义、预后因素、治疗和应答标准：来自国际共识会议的提案（Definition, prognostic factors, treatment, andresponse criteria of adult T-cell leukemia-lymphoma: a proposal from aninternational consensus meeting）”(J Clin Oncol. 2009; 27[3]: 453-9)来确定。在临床试验开始前，根据测试对象的疾病状态进行选自CT扫描、骨髓检查、内窥镜检查和血液检查中的必要的检查，确定目标病变。评估病变中的变化以进行诊断。除了确定主治医师之外，通过在公司外部设立数据评审委员会，独立、整体地进行确定。
例如，将应答率(完全缓解[CR]率、未确定的完全缓解[CRu]率、和部分缓解[PR]率的总计)、应答期间、无进展生存(PFS)和总生存(OS)设置为二次评估项目。如此进行有效性的探索性评价。

Claims (12)

1.抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，其包含下式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分，
[式1]
Figure 490383DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中,所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
3.根据权利要求1或2所述的治疗剂，其中,所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
4.用于治疗患有抗CCR4抗体抗性癌症的患者的抗CCR4抗体抗性癌症的方法，其包括给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
7.式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症。
8.根据权利要求7所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
10.上述式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗抗CCR4抗体抗性癌症的药物组合物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。
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