CN106132954A - 1,3‑苯并二氧杂环戊烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有特定的化学结构的化合物或其药学上可接受的盐,其对EZH1和/或EZH2活性具有优异的抑制效果。本发明提供了具有由通式(I)表示的1,3‑苯并二氧杂环戊烯结构的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含该化合物的药物组合物,其中在式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、R6和V各自如在本申请说明书中所定义。

Description

1,3-苯并二氧杂环戊烯衍生物
技术领域
本发明涉及具有特定的化学结构、对EZH1和/或EZH2活性具有优异抑制效果的化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
染色体通过其构成DNA的甲基化修饰和组蛋白(组蛋白H2A、H2B、H3和H4)的各种修饰(乙酰化、甲基化、磷酰化、ubiquitination等)改变其高度有序的结构来动态地控制基因复制或转录。
通常而言,从组蛋白H3的N-端算起第4位赖氨酸的三甲基化(H3K4me3)的作用是活化转录,而第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)的作用是抑制转录。前一修饰和后一修饰分别通过trithorax复合物和Polycomb抑制复合物2(PRC2)来进行(非专利文献1和2)。
确定Polycomb基因组为控制果蝇(Drosophila)胚胎形成的基因并且也存在于脊椎动物中(非专利文献3)。在果蝇中,zeste蛋白增强子为负责PRC2的H3K27甲基化修饰的催化性亚基。
EZH1(zeste同源物增强子1(果蝇))和EZH2(zeste同源物增强子2(果蝇))为果蝇zeste增强子的哺乳动物同源物(非专利文献4和5)。EZH1和EZH2的酶活性域(SET域)具有高度的同源性。在人或小鼠中,存在两种类型的PRC2(PRC2-EZH1和PRC2-EZH2),其包含EZH1或EZH2作为催化单元(非专利文献6和7)。
在ES细胞中,EZH1和EZH2共同参与ES细胞的位置(非专利文献6)。EZH1和EZH2还共同对毛囊的形成和维持以及Merkel细胞的分化起作用,并且均报道还在维持造血干细胞中起到重要的作用(非专利文献8-12)。
迄今业已报道EZH2过表达存在于多种癌症中,包括前列腺癌、乳腺瘤、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌和头颈癌,且据报道在这些癌症的一些中差的预后与EZH2的过表达相关(非专利文献13-21)。有报道公开了,来自这类癌症的细胞系的EZH2敲除抑制细胞生长(非专利文献13和22)。当EZH2在上皮非癌性细胞系中过表达时,出现癌症特有的表型,例如扩散和在软琼脂介质中增加的细胞生长(非专利文献14)。
在滤泡性淋巴瘤或滤泡性中心B细胞型弥漫性大B细胞淋巴瘤中,业已发现在EZH2的酪氨酸641、丙氨酸677和丙氨酸687(Y641F,Y641N,Y641S,Y641H,Y641C,A677G,和A687V)中的体细胞突变,且业已报道这些突变使得EZH2对明显增加的细胞内H3K27me3修饰水平极度活跃(非专利文献23-26)。特异性地抑制EZH2的酶活性的化合物无论是在体外还是在体内(异种移植模型)均抑制在EZH2中具有这种体细胞突变的癌细胞系的生长(非专利文献27和28)。
这些试试表明敲除EZH2或抑制其酶活性可用于治疗涉及EZH2过表达或EZH2中体细胞突变的癌症。
虽然关于含EZH2细胞的恶性转化已经知道了许多,仍然需要对EZH1与细胞的恶性转化之间的关系进行分析。然而,最近业已发现,PRC2的总体抑制阻止了由MLL-AF9融合基因造成的急性骨髓性白血病的进展,而单独EZH2的抑制不足以阻止(非专利文献29)。这意味着单独抑制PRC2-EZH2不足以阻止由MLL-AF9融合基因造成的急性骨髓性白血病,而PRC2-EZH1和PRC2-EZH2的同时抑制对于该目的是必要的。
引文列表
非专利文献
非专利文献1:Cell,128,735-745(2007)
非专利文献2:Nat.Rev.Cancer,10,669-682(2010)
非专利文献3:Nat.Rev.Genet.,8,9-22(2007)
非专利文献4:EMBO J.,16,3219-3232(1997)
非专利文献5:Mamm.Genome.,10,311-314(1999)
非专利文献6:Mol.Cell,32,491-502(2008)
非专利文献7:Mol.Cell,32,503-518(2008)
非专利文献8:Genes Dev.,25,485-498(2011)
非专利文献9:EMBO J.,32,1990-2000(2013)
非专利文献10:Blood,118,6553-6561(2011)
非专利文献11:Cell Stem Cell,11,649-662(2012)
非专利文献12:Cell Stem Cell,14,68-80(2014)
非专利文献13:Nature,419,624-629(2002)
非专利文献14:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100,11606-11611(2003)
非专利文献15:Asian Pac.J.Cancer Prev.,13,3173-3178(2012)
非专利文献16:Clin.Cancer Res.,19,6556-6565(2013)
非专利文献17:Cancer Cell,18,185-197(2010)
非专利文献18:Hum.Pathol.,41,1205-1209(2010)
非专利文献19:BMC Cancer,10,524(2010)
非专利文献20:Cancer,118,2858-2871(2012)
非专利文献21:Mutat Res.,647,21-29(2008)
非专利文献22:Oncogene,28,843-853(2009)
非专利文献23:Nat.Genet.,42,181-185(2010)
非专利文献24:FEBS Lett.,585,3011-3014(2011)
非专利文献25:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,109,2989-2994(2012)
非专利文献26:FEBS Lett.,586,3448-3451(2012)
非专利文献27:Nature,492,108-112(2012)
非专利文献28:Nat.Chem.Biol.,8,890-896(2012)
非专利文献29:Proc.Natl.Acad.Sci.USA,109,5028-5033(2012)
发明概述
技术问题
本发明的一个目的在于提供一种新型的具有良好的EZH1和/或EZH2活性并表现出抗肿瘤效果的低分子量化合物。
问题的解决方案
本发明化合物具有抑制EZH1和EZH2甲基转移酶两者的活性。该化合物对单独依赖于EZH1的癌症、单独依赖于EZH2的癌症和依赖于EZH1和EZH2两者的癌症具有抗癌效果,并对这些癌症提供治疗。
本发明涉及以下(1)-(16):
(1)由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式1]
其中
R1代表氢原子、卤素原子、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烯基、苯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,
其中
所述苯基、所述5-或6-元芳族杂环基团和在环的一部分中任选具有不饱和键的所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组A的取代基,
V表示单键、C1-C6亚烷基或氧基-C1-C6亚烷基,
R2表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、二环-C5-C8环烷基、在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团、或含有两个螺-稠合环的螺环基团,其中该螺稠合环独立地选自在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环和C3-C6环烷基环,所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基、所述二环-C5-C8环烷基、所述5-或6-元脂族杂环基团和所述螺环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组C的取代基,
R3表示C1-C6烷基,
R4表示卤原子或任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基,
R5表示C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,
R6表示C1-C6烷基,
组A包括:卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,
(其中所述C1-C6烷基、所述C1-C6烷氧基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立选自下述组B的取代基),
组B包括:卤素原子、C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,且
组C包括:羟基、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-NR20R21、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环基团,
(其中R20和R21各自独立地代表氢原子、甲酰基或C1-C6烷基)。
(2)根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐,其中在式(I)中,
R1表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C6环烯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团。
(3)根据(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1表示氢原子、卤素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、环己烯基、二氢吡喃基或噻唑基。
(4)根据(1)-(3)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基或在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
(5)根据(1)-(4)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中
V表示单键或亚甲基,
R2表示甲基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基,和
R3表示甲基,其中
所述环己基、所述四氢吡喃基和所述哌啶基各自具有一个独立地选自以下的取代基:甲基、乙基、乙磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基甲基氨基。
(6)通式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式2]
其中
R7表示氢原子、卤素原子、甲基、乙基或环丙基;
R8和R9各自独立地代表氢原子、甲基或乙基;
R10表示甲基、乙基或甲氧基;且
U表示氧原子或CH2
(7)选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐:
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)氨基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-(环戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-(环己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-环丙基-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,和
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
(8)选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐:
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,和
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
(9)一种药物组合物,其包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(10)一种EZH1和/或EZH2酶活性抑制剂,其包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(11)一种用于肿瘤的治疗剂,该治疗剂能够通过抑制EZH1和/或EZH2酶活性来治疗肿瘤,所述治疗剂包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(12)一种抗肿瘤剂,其包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(13)根据(12)的抗肿瘤剂,其中所述肿瘤为淋巴瘤、横纹肌样瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或肝癌。
(14)一种用于肿瘤的治疗剂,该肿瘤呈现EZH1和/或EZH2的过表达,所述治疗剂包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(15)一种用于肿瘤的治疗剂,该肿瘤在EZH1和/或EZH2中具有突变,所述治疗剂包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
(16)一种用于肿瘤的治疗剂,该肿瘤具有SWI/SNF复合物突变,所述治疗剂包含作为活性成分的根据(1)-(8)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
发明的有益效果
本发明化合物或其药学上可接受的盐具有优异的EZH1和/或EZH2抑制活性并抑制细胞生长。因此,本发明化合物或其药学上可接受的盐可用作抗肿瘤剂,特别是用于例如淋巴瘤、横纹肌样瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或/和肝癌的肿瘤的治疗剂。本发明化合物或其药学上可接受的盐有效地用作能够通过抑制EZH1和/或EZH2酶活性来治疗的肿瘤(包括上述肿瘤)的治疗剂。
实施方案的描述
在本发明中,“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本发明中,"C1-C6烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基和4-甲基戊基。
在本发明中,"C3-C6环烷基"为环丙基、环丁基、环烷基或环己基。
在本发明中,"C1-C6烷氧基"是指由上述C1-C6烷基形成的烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、己氧基和异己氧基。
在本发明中,"C1-C6烷基羰基"是指其中羰基被一个上述C1-C6烷基取代的基团。其实例包括乙酰基、乙基羰基、丙基羰基和异丙基羰基。
在本发明中,"C1-C6亚烷基"是指其中一个上述C1-C6烷基形成二价取代基的基团。其实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
在本发明中,"氧基-C1-C6亚烷基"是指其中一个上述C1-C6亚烷基被一个氧基取代的基团。其实例包括氧基亚甲基和氧基亚乙基。该氧基连接于R2
在本发明中,"C2-C6烯基"是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基。其实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-己二烯基和1,5-己二烯基。
在本发明中,"C2-C6炔基"是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基。其实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-乙炔基-2丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1,3-己二炔基(hexadiynyl)和1,5-己二炔基。
在本发明中,"C1-C6烷氧基-C1-C6烷基"是指其中上述C1-C6烷基被一个上述C1-C6烷氧基取代的基团。其实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基和异丙氧基乙基。
在本发明中,"C1-C6烷基磺酰基"是指其中磺基被一个上述C1-C6烷基取代的基团。其实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和异丙基磺酰基。
在本发明中,"二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基"是指其中上述C1-C6烷基被两个上述C1-C6烷基取代的氨基取代。其实例包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和二甲基氨基丙基。
在本发明中,"C3-C6环烯基"为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
在本发明中,"芳族杂环基团"是指衍生自除了碳作为构成环的原子之外还含有1-3个各自独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5-或6-元单环芳族化合物的基团。其实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本发明中,"脂族杂环基团"是指衍生自具有饱和环且除了碳作为构成环的原子之外还含有1或2个各自独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3-至6-元单环脂族环状化合物的基团。其实例包括氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌嗪基、四氢硫代吡喃基、吗啉代基、吗啉基和哌啶基。
在本发明中,"在环的一部分中任选具有不饱和键的脂族杂环基团"是指衍生自在环中任选含有双键且除了碳作为构成环的原子之外还含有1或2个各自独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的3-至6-元单环脂族环状化合物的基团。其实例包括上述脂族杂环基团、氮杂环丙烯基、氧杂环丙烯基、硫杂环丙烯基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢硫代吡喃基。
在本发明中,"二环-C5-C8环烷基"是指衍生自其中两个环烷基环共享两个原子的脂族烃化合物的基团。其实例包括二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[2.1.1]己基、降莰烷基和二环[2.2.2]辛基。
在本发明中,"螺环基团"是指衍生自其中上述脂族杂环基团和上述C3-C6环烷基环通过共享一个原子连接且未通过任何其他桥连接的环状化合物的基团。其实例包括螺[3.3]庚烷基团和氮杂螺[3.3]庚烷基。
在本发明中,术语"肿瘤"不限于恶性肿瘤,且包括每种类型的肿瘤,例如癌、肉瘤和良性肿瘤。具体是,恶性肿瘤也称作"癌症"。
在本发明中,"EZH1和/或EZH2酶活性"是指EZH1和/或EZH2具有的且引导甲基至组蛋白H3的赖氨酸27的酶活性。
在本发明中,"ZH1和/或EZH2的过表达"是指通过增强基因转录活性、促进翻译、抑制蛋白水解、改进蛋白稳定性等提高EZH1蛋白和/或EZH2蛋白表达水平。
在本发明中,短语"在EZH1和/或EZH2中具有突变"是指在EZH1和/或EZH2的核苷酸序列中和/或氨基酸序列中存在突变。例如,发现EZH2的酪氨酸641、丙氨酸677和丙氨酸687(Y641F,Y641N,Y641S,Y641H,Y641C,A677G和A687V)的体细胞突变。
在本发明中,"SWI/SNF复合物"是指对PRC2对抗性地起作用的染色质结构转化因子复合物。SWI/SNF复合物以ATP依赖性方式通过改变核小体结构来控制细胞生存所必须的活性,例如DNA转录、复制和修复。
在本发明中,短语"具有SWI/SNF复合物突变"是指突变存在于构成SWI/SNF复合物的亚基的核苷酸序列和/或氨基酸序列中。已知SWI/SNF复合物突变在癌症中使突变失活。例如,已知在亚基SNF5中具有缺突变的横纹肌样瘤。
接下来,将描述在通式(I)中的各个优选的取代基。
R1优选为氢原子、卤素原子、甲基、乙基、环丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、环己烯基、二氢吡喃基或噻唑基,更优选为溴原子、氯原子或甲基。
V优选为单键或亚甲基,更优选为单键。
R2各自独立地优选为甲基、N-乙基-哌啶基、N-乙基磺酰基-哌啶基、二甲基氨基-四氢吡喃基、甲基氨基-环己基、二甲基氨基-环己基或乙基(甲基)氨基-环己基。
R3优选为甲基。
根据一个优选的V、R2和R3的组合,V为单键,R2为二甲基氨基-环己基,且R3为甲基。
R4优选为氯原子、溴原子或甲基。
R5优选为甲基、乙基或甲氧基。
R6优选为甲基。
如果需要,本发明的由通式(I)表示的化合物可形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是指无明显毒性且可用作药物的盐。当具有碱性基团时,本发明的由通式(I)表示的化合物可通过与酸反应形成盐。
基于碱性基团的盐的实例包括:氢卤酸盐例如氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐;无机酸盐例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐;C1-C6烷基磺酸盐例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸酯和乙磺酸盐;芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐;有机酸盐例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、己酸盐和马来酸盐;和氨基酸盐例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
当本发明的由通式(I)表示的化合物或其盐置于空气中时或重结晶时,可结合一个或多个水分子以形成水合物。这样的水合物也包括在本发明的盐中。
当本发明的由通式(I)表示的化合物或其盐置于溶剂中时或重结晶时,可吸收某种类型的溶剂以形成溶剂合物。这样的溶剂合物也包括在本发明的盐中。
本发明还涵盖在本发明的药物组合物中充当活性成分且通过与酶、胃酸等在体内生理条件下转化为化合物(1)的化合物,即,通过酶促氧化、还原、水解等转化为化合物(1)或通过水解等、通过胃酸等转化为化合物(1)的"药学上可接受的前药化合物"。
含有氨基的化合物(1)的前药的实例可包括其中氨基被酰化、烷基化或磷酰化的化合物(例如氨基被二十酰基化、丙氨酰基化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化)。含有羟基的化合物(1)的前药的实例包括其中羟基被酰化、烷基化、磷酰化或硼酸化的化合物(例如,其羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)。含有羧基的化合物(1)的前药的实例包括其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如,其羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰胺化的化合物)。
本发明化合物的前药可通过本领域已知的方法从化合物(1)生产。本发明化合物的前药还包括如"Iyakuhin No Kaihatsu(Development of Pharmaceuticals inEnglish)",Vol.7,Bunshi Sekkei(Molecular Design in English),Hirokawa-ShotenLtd.,1990,163-198页中所述在生理学条件下转化为化合物(1)的化合物。
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐涵盖所有立体异构体。
对于本发明化合物,这些异构体以及这些异构体的混合物均由单个式子,即通式(I)表示。因此,本发明包括所有这些异构体和甚至以任意比例的这些异构体的混合物。
本发明化合物还可以在一个或多个构成这种化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素。原子同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。所述化合物可用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗或预防剂、研究试剂(例如,测定试剂)和诊断剂(例如,体内诊断成像剂)。本发明化合物的所有同位素变体都包括在本发明的范围内,无论是放射性的或无放射性的。
根据本发明的对EZH1和/或EZH2酶活性的抑制效果例如可通过测试实施例1-3的方法测定。
本发明化合物的细胞生长抑制活性可通过使用本领域技术人员通常采用的生长抑制试验方法来检验。例如,细胞生长抑制活性可通过测试实施例4的方法测定。
体内抗肿瘤活性可通过使用本领域技术人员通常采用的生长抑制试验方法来检验。例如,体内抗肿瘤活性可通过测试实施例5-8的方法测定。
本发明化合物可用于治疗肿瘤。本发明化合物可用于治疗例如淋巴瘤、横纹肌样瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或肝癌。
业已提出,EZH1和/或EZH2涉及癌症生长、存活等。因此,本发明化合物优选用于表现出增加的EZH1和/或EZH2表达水平的肿瘤和/或用于在EZH1和/或EZH2中具有突变的肿瘤。
已知在前列腺、乳房、胃、肺、胰腺、肾脏或头颈中的肿瘤为表现出增加的EZH1和/或EZH2表达水平的肿瘤。
EZH1和/或EZH2表达水平的增加可通过使用本领域已知的方法(例如Western印迹法、ELISA、Northern印迹法、定量PCR、使用DNA芯片免疫组织化学染色分析等,或病理方法)检查患者测试组织中EZH1和/或EZH2表达水平等来证实(例如通过采血或活检)。
EZH1和/或EZH2中突变的存在可通过检查染色体组DNA的核苷酸序列来证实。
SWI/SNF复合物对PRC2对抗性地起作用。因此,推测PRC2在其亚基中涉及缺失突变的癌症中是极度活跃的。本发明化合物可用于治疗这种癌症。
在SWI/SNF复合物中突变的存在可通过检查染色体组DNA的核苷酸序列来证实。
已知在亚基SNF5中涉及缺失突变的横纹肌样瘤为具有SWI/SNF复合物突变的肿瘤。
本发明化合物可以与另外的抗肿瘤剂联合使用。其实例包括抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物成分、BRM(生物反应修饰剂)、激素、维生素、抗肿瘤抗体、分子靶向药物以及其它抗肿瘤剂。
更具体地,烷化剂的实例包括:烷化剂,如氮芥、氮芥N-氧化物和苯丁酸氮芥;氮丙啶烷化剂如卡波醌和塞替派;环氧化物烷化剂,例如二溴甘露醇和二溴卫矛醇;亚硝基脲烷化剂如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀盐酸盐、链佐星、氯脲菌素和雷莫司汀;和其他例如白消安、英丙舒凡甲苯磺酸盐和达卡巴嗪。
各种抗代谢物的实例包括:嘌呤抗代谢物,如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤和硫肌苷;嘧啶抗代谢物如氟尿嘧啶、替加氟、替加氟尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、溴尿苷、阿糖胞苷和依诺他滨;和抗叶酸剂如甲氨蝶呤和三甲曲沙。
抗肿瘤抗生素的实例包括:蒽环类抗生素抗肿瘤剂,如丝裂霉素C、博莱霉素、培洛霉素、柔红霉素、阿柔比星、多柔比星、吡柔比星、THP-阿霉素、4'-表柔比星(epidoxorubicin)和表柔比星;和其他例如色霉素A3和放线菌素D
抗肿瘤植物组分的实例包括:长春花生物碱如长春地辛、长春新碱和长春碱;紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛;和表鬼臼毒素,如依托泊苷和替尼泊苷。
BRM的实例包括肿瘤坏死因子和吲哚美辛。
激素的实例包括氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、普拉睾酮、倍他米松、曲安西龙、羟甲烯龙、诺龙、美替诺龙、磷雌酚、乙炔基雌二醇、氯地孕酮和甲羟孕酮。
维生素的实例包括维生素C和维生素A.
抗肿瘤抗体和分子靶向药物的实例包括曲妥单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗、狄诺塞麦、贝伐单抗、英夫利昔单抗、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、索拉非尼。
其他抗肿瘤剂的实例包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、他莫昔芬、喜树碱、异环磷酰胺、环磷酰胺、美法仑、L-门冬酰胺酶、醋葡醛内酯、西佐喃、溶链菌、丙卡巴肼、哌泊溴烷、新制癌菌素、羟基脲、乌苯美司和云芝多糖。
本发明化合物或其药理学上可接受的盐可以各种形式给药。剂型的实例可以包括:片剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、丸剂、粉剂和糖浆(溶液)用于口服给药;和注射剂(静脉内、肌内、皮下或腹膜内给药)、点滴输注剂,以及栓剂(直肠给药)用于肠胃外给药。这些不同的制剂可以根据常规方法除了活性成分外还使用通常用于药物制剂技术领域中的辅助剂例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮剂和包衣剂进行配制。
为了用作片剂,可使用的载体的实例包括:赋形剂例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸;粘合剂例如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖;崩解抑制剂例如蔗糖、硬脂精、可可脂和氢化油;吸收促进剂例如季铵盐和月桂基硫酸钠;湿润剂例如甘油和淀粉;吸附剂例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸;和润滑剂例如精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。可选择地,可以在必要时制备以通常方式包衣的片剂,例如,糖衣片、明胶包衣片剂、肠溶包衣片剂、薄膜包衣片剂、双层片剂和多层片剂。
为了用作丸剂,可使用的载体的实例包括:赋形剂例如葡萄糖、乳糖、可可脂、淀粉、氢化植物油、高岭土和滑石;粘合剂例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇;和崩解剂例如昆布和琼脂。
为了用作栓剂,可广泛使用本领域已知的常规载体。其实例可以包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。
为了用作注射剂,可以使用溶液、乳液或悬浮液。这些溶液、乳液或悬浮液优选为灭菌的并调整为与血液等渗。可以用作药用稀释剂的任何溶剂可以在制备这些溶液、乳液或悬浮液中不受特别限制地使用。其实例包括水、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。在这种情况下,各制剂可含有食盐、葡萄糖或甘油,其量足以制备等渗溶液。另外,各制剂可含有通常的增溶剂、缓冲剂、安抚剂等。
这些制剂还可含有着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等,如果需要的话,可以进一步包含附加的药物产品。
包含在这些制剂中的每一种的活性成分化合物的量没有特别限制,并且在广泛范围内适当选择。相对于总重量,组合物通常含有0.5%-70%重量,优选1-30%重量的化合物。
使用的化合物的量根据患者(温血动物,特别是人)症状、年龄等不同。用于成人口服给药的每日剂量的上限为2000mg(优选100mg),下限为0.1mg(优选1mg,更优选10mg),并且合乎需要的是,根据症状每天给药1次至6次。
[制备方法]
接下来将描述用于生产由通式(I)表示的化合物的典型方法。本发明化合物可通过各种生产方法来生产。如下所示的生产方法出于示例性目的给出。应当理解,本发明不受该示例的限制。
由通式(I)表示的化合物和用于生产其的中间体可通过使用如下所述的本领域已知的各种反应生产。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可使用本领域已知的各种生产方法根据骨架和其取代基的化学性质来生产。本领域已知的方法例如见述于"Organic FunctionalGroup Preparations(有机官能团制备)",第2版,Academic Press,Inc.,1989和"Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)",VCH Publishers Inc.,1989。
根据化合物中存在的官能团的类型,在原料或中间体中的一个或多个官能团可用适合的保护基保护,或者可用能够容易地转化成该官能团的基团置换。这种方法可有效地用于生产技术。
这种官能团的实例包括氨基、羟基和羧基。其保护基的实例包括在T.W.Greeneand P.G.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(第4版,2006)"中描述的保护基。
该保护基或可容易地转化为该官能团的基团可根据化合物生产的各生产方法的反应条件来适当地选用。
根据这样的方法,反应可在引入该基团之后进行,随后根据需要去除保护基或转化为需要的基团以获得所需化合物。
与上述保护基的情形一样,可通过将特定的基团引入原料或中间体,或通过使用该获得的化合物进行反应,来生产化合物的前药。可通过使用本领域技术人员通常已知的方法来进行生产该前药的反应,例如常规的酯化反应、酰胺化反应、脱水反应或氢化反应。
下文将描述用于生产化合物的方法。然而,本发明的生产方法决不限于下述方法。
方法A-(a)涉及:通过步骤A-1卤化化合物(A0);随后缩酮化所得化合物A1以生产化合物(A2)(步骤A-2);通过步骤A-3再水解化合物(A2);且随后通过步骤A-4使得缩合剂酰胺化所得化合物(A3)以生产化合物(A4)。
[式3]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且X代表氯原子或溴原子。
步骤A-1(卤化反应):
(1)氯化:
该步骤涉及在等量或过量的氯化剂存在下在对反应惰性的溶剂中在冷却下或在加热下搅拌化合物(A0)0.5-24小时以获得化合物(A1)(X=Cl)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-12小时获得。
用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括水、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、二氯甲烷及其混合物。氯化剂的实例包括磺酰氯、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)和氯气。可使用1-2当量的添加剂例如对苯甲醚来防止副产物和提高产率。
(2)溴化:
该步骤涉及在等量或过量的溴化剂存在下在对反应惰性的溶剂中在冷却下或在加热下搅拌化合物(A0)0.5-24小时以获得化合物A1(X=Br)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、二氯甲烷及其混合物。溴化剂的实例包括N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和溴。可使用等量或过量的添加剂例如对苯甲醚来防止副产物和提高产率。
步骤A-2(缩酮化反应):
(1)使用酮的情形:
该步骤涉及在回流条件下使用0.01-0.5当量的酸催化剂在对反应惰性的溶剂中将化合物(A1)加热回流1-72小时,同时使用Dean-Stark装置或类似装置使该化合物脱水以获得化合物(A2)。该化合物优选通过使用0.1-0.3当量的酸催化剂在80-120℃下加热回流3-24小时,同时使用Dean-Stark装置或类似装置使该化合物脱水来得到。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括苯、甲苯和二甲苯。酸催化剂的实例包括氢氯酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸和蒙脱石K10。
(2)使用乙炔衍生物的情形:
该反应可在以下文献所示的条件下进行(Ming Li et al.,J.Org.Chem.,73,8658-8660(2008))。该步骤涉及在加热条件下使用等量或过量的乙炔衍生物和0.01-0.3当量Ru催化剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(A1)1-24小时以获得化合物(A2)。该化合物优选通过使用0.01-0.1当量的Ru催化剂在60-150℃下搅拌1-6小时来获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括苯、甲苯和二甲苯。Ru催化剂的实例包括但不限于十二羰基三钌(0)。甚至可由低反应性的乙炔衍生物通过使用0.01-0.5当量的膦配体以良好的产率获得产物。用于该反应的膦配体的实例包括三苯基膦、(2-联苯基)二叔丁基膦(JohnPhos)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(RuPhos)和5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑(BippyPhos)。Ru催化剂和各配体可购自Sigma-Aldrich Co.,Strem Chemicals Inc.等。
步骤A-3(水解):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的碱水溶液在溶剂中搅拌化合物(A2)3-96小时以获得化合物(A3)。该化合物优选通过在室温至60℃下搅拌3-48小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂不抑制该反应即可。其实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈及其混合物。碱的实例包括无机碱例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
步骤A-4(酰胺化反应):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的相应胺和缩合剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(A3)1-24小时以获得化合物(A4)。该化合物优选通过在室温至120℃下搅拌1-8小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈及其混合物。缩合剂的实例包括二环碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)和1,1'-羰基二咪唑。使用添加剂对于该反应可能是优选的。添加剂的实例包括N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)。此外,有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)或无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠)对于反应的顺利进展可能是有利的。
方法A-(b)涉及化合物(A4a)的R2或R3中包含的氨基的保护基团脱保护(其中在步骤A-(a)中合成的化合物(A4)的R2或R3中包含的氨基具有保护基团),随后进行烷基化、酰基化、磺酰化等以生产化合物(A5)(步骤A-5)。取决于化合物的性质,可以不同的顺序进行各步骤,使得化合物(A2)首先经历步骤A-5,随后是步骤A-3(水解)和步骤A-4(酰胺化反应)。
[式4]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且X表示氯原子或溴原子。
步骤A-5
(1)氨基的脱保护:
(在Boc基团的情形下)
该步骤涉及在冷却下或在加热下在酸存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌含有Boc基团的化合物(A4a)0.5-24小时以获得胺。该化合物优选通过在0℃-室温下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。酸的实例包括氢氯酸-甲醇、氢氯酸-1,4-二氧六环、氢氯酸-乙酸乙酯和三氟乙酸。
(在Cbz基团的情形下)
该步骤涉及在氢气气氛下在冷却下或在加热下在还原催化剂存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌包含Cbz基团的化合物(A4a)0.5-12小时以获得胺。该化合物优选通过在氢气气氛下、在室温至40℃下搅拌0.5-6小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水及其混合物。还原催化剂的实例包括钯/碳、Raney镍、钯-碳和氧化铂。
(2)烷基化、酰基化或磺酰化:
(烷基化)
该步骤涉及在冷却下或在加热下在碱存在下在对反应惰性的溶剂中使用等量或过量的相应烷基卤或二烷基硫酸搅拌通过脱保护获得的胺0.5-24小时以获得化合物(A5)。该化合物优选通过在0℃-60℃下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
或者,可在对反应惰性的溶剂中将等量或过量的相应醛和酮加入通过脱保护得到的胺中,且可在冷却下或在加热下在还原剂存在下搅拌混合物0.5-24小时以获得化合物A5。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。还原剂的实例包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。或者,可在氢气气氛下使用还原催化剂例如钯/碳、Raney镍、铂-碳或氧化铂来替代还原剂。
(酰化)
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的相应酰氯或羧酸酐在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌通过脱保护获得的胺0.5-24小时以获得化合物(A5)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-6小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
(磺酰化)
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的相应磺酰氯或磺酸酐在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌搅拌通过脱保护获得的胺0.5-24小时以获得化合物A5。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-6小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
方法A-(c)涉及脱保护化合物(A4b)的R2或R3中包含的羰基的保护基(缩酮基团)(其中在步骤中A-(a)合成的化合物(A4)的R2或R3中包含的羰基具有保护基(缩酮基团)),且随后使用胺进行还原胺化以生产化合物(A6)。取决于化合物的性质,各个步骤可以不同的顺序进行使得化合物(A2)首先经历步骤A-6,随后是步骤A-3(水解)和步骤A-4(酰胺化反应)。
[式5]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且X表示氯原子或溴原子。
步骤A-6
(1)该步骤涉及在冷却下或在加热下在催化量至过量的酸存在下在对反应惰性的水性溶剂中搅拌用缩酮保护的含羰基化合物(A4b)0.5-48小时以获得羰基化合物。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的水性溶剂不受特别限制,只要该溶剂不抑制该反应即可。其实例可包括水性溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈及其混合物。酸的实例包括氢氯酸、硫酸、氢氯酸-甲醇、氢氯酸-1,4-二氧六环、氢氯酸-乙酸乙酯、乙酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。
(2)该步骤涉及在冷却下或在加热下在还原剂存在下在对反应惰性的溶剂中将等量或过量的相应伯胺或仲胺加入前面步骤中获得的羰基化合物中,并将混合物搅拌0.5-24小时,也获得化合物(A6)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。还原剂的实例包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠。或者,可在氢气气氛下使用还原催化剂例如钯/碳、Raney镍、铂-碳或氧化铂来替代还原剂。
方法A-(d)涉及脱保护化合物(A2a')的R2中的羟基的保护基(其中在步骤A-(a)中合成的化合物(A2)的R2中的羟基具有保护基)、使该羟基三氟甲磺酰化,接着通过随后的取代反应引入取代基。在引入取代基之后,可进行步骤A-8(酯水解)和步骤A-9(酰胺化)以生产化合物(A9)。当R2包含受保护的氨基时,可以与方法A-(b)相同的方式进行氨基的脱保护和随后的反应例如烷基化、酰基化或磺酰化。
[式6]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且X表示氯原子或溴原子。
步骤A-7
(1)羟基的脱保护
(在四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基、甲氧基甲基、甲氧基甲基等的情形下)
该步骤涉及在冷却下或在加热下在催化量至过量的酸存在下在溶剂中搅拌上述用保护性基团保护的含羟基化合物(A2a')0.5-48小时以获得醇化合物。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制只要该溶剂不抑制该反应即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、水及其混合物。酸的实例包括氢氯酸、硫酸、氢氯酸-甲醇、氢氯酸-1,4-二氧六环、氢氯酸-乙酸乙酯、乙酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶鎓。
(在甲硅烷基的情形下)
该步骤涉及在冷却下或在加热下在溶剂中使用等量或过量的脱甲硅烷基化试剂搅拌用甲硅烷基保护的含羟基化合物(A2a')0.5-48小时以获得醇化合物。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制只要该溶剂不抑制该反应即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、水及其混合物。脱甲硅烷基化试剂的实例包括酸、氟化四丁基铵(TBAF)、氟化氢和吡啶氢氟酸盐。酸的实例可包括氢氯酸、硫酸、氢氯酸-甲醇、氢氯酸-1,4-二氧六环、氢氯酸-乙酸乙酯、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。该反应可使用催化量的酸进行。
(2)该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的三氟甲磺酰化试剂在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌通过上面步骤获得的醇0.5-48小时以获得三氟甲磺酰氧基化合物。该化合物优选通过在-20℃至室温下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。三氟甲磺酰化试剂的实例包括三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯和N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)。碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
(3)该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的亲核试剂在存在或不存在碱下在对反应惰性的溶剂中搅拌通过上面步骤获得的三氟甲磺酰氧基化合物0.5-48小时以获得化合物(A7)。该化合物优选通过在-78至80℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜及其混合物。亲核试剂的实例包括伯胺和仲胺,以及酯盐复合物例如Gilman试剂。碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
步骤A-8:该步骤可以与步骤A-3中相同的方式进行。
步骤A-9:该步骤可以与步骤A-4中相同的方式进行。
步骤A-10:该步骤可以与步骤A-5中相同的方式进行。
方法B使用在方法A中合成的化合物(A1)(X=Br)作为原料且涉及通过使用锂化并随后使用亲电子氟化剂将溴原子转化为氟以生产含氟中间体(B6),且进一步以与方法A中相同的方式进行缩酮化(B-7)、水解(B-8)、酰胺化(B-9)对氨基化合物(B-10)进行转化以生产化合物(B9)或化合物(B10)。取决于化合物的性质,各个步骤可以不同的顺序进行,使得化合物(B7)首先经历步骤B-10,然后是步骤B-8(水解)和步骤B-9(酰胺化反应)。
[式7]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且PG代表甲硅烷基保护基团。
步骤B-1(甲基化反应):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用过量的甲基化试剂在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(A1)0.5-48小时以获得化合物(B1)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合物。甲基化试剂的实例包括甲基碘和硫酸甲酯。碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
步骤B-2
(1)酯的还原:
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的还原剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(B1)0.5-48小时以获得醇化合物。该化合物优选通过在-78℃至室温下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环及其混合物。还原剂的实例包括氢化锂铝、二异丁基氢化铝和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝。
(2)用甲硅烷基保护羟基
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的甲硅烷基化试剂在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌通过上面步骤获得的醇0.5-48小时以获得化合物(B3)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及其混合物。甲硅烷基化试剂的实例包括三甲基氯硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三乙基氯硅烷、三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯、三异丙基氯硅烷、三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯、叔丁基二苯基氯硅烷和三氟甲磺酸叔丁基二苯基甲硅烷基酯。碱的实例包括有机碱例如三乙胺、三异丙基乙基胺、咪唑和4-二甲基氨基吡啶和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
步骤B-3(氟化):
该步骤涉及在冷却下在对反应惰性的溶剂中用有机锂试剂锂化通过上面步骤获得的化合物(B2),并在冷却下或在加热下使用等量或过量的氟化剂搅拌所得化合物0.5-48小时以获得化合物(B3)。该化合物优选通过在-78℃至室温下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环及其混合物。有机锂试剂的实例包括正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。氟化剂的实例包括N-氟苯磺酰亚胺和三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓。
步骤B-4(脱保护):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的甲硅烷基化试剂在溶剂中搅拌化合物(B3)0.5-48小时以获得化合物(B4)。该化合物优选通过在0-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制只要该溶剂不抑制该反应即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、水及其混合物。脱甲硅烷基化试剂包括酸、氟化四丁基铵(TBAF)、氢氟酸和吡啶氢氟酸盐。酸的实例可包括氢氯酸、硫酸、氢氯酸-甲醇、氢氯酸-1,4-二氧六环、氢氯酸-乙酸乙酯、乙酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸。反应可使用催化量的酸进行。
步骤B-5(氧化为醛以及甲酯合成)
(1)氧化为醛:
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的氧化剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(B4)0.5-48小时以获得醛化合物。该化合物优选通过在78-60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括二甲基亚砜、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。氧化剂的实例包括二甲基亚砜和乙酸酐(Albright-Goldman氧化);二甲基亚砜、SO3-吡啶和三乙胺(Parikh-Doering氧化);二甲基亚砜、N,N'-二环己基碳二亚胺和三氟乙酸(Pfitzner-Moffatt氧化);二甲基亚砜、二氧化锰、或草酰氯和三乙胺(Swern氧化)。
(2)甲酯合成:
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的碘在碱存在下在溶剂中搅拌通过上面步骤获得的醛0.5-48小时以获得化合物(B5)。该化合物优选通过在0℃至室温下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制只要该溶剂不抑制该反应即可。其实例可包括甲醇。碱的实例包括碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
步骤B-6(儿茶酚的脱保护):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的脱保护试剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(B5)0.5-48小时以获得化合物(B6)。该化合物优选通过在-78至60℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿及其混合物。脱保护试剂的实例包括三溴化硼、三氯化硼、氯化铝、溴化铝和碘化镁。
步骤B-7可以与步骤A-2中相同的方式进行。
步骤B-8可以与步骤A-3中相同的方式进行。
步骤B-9可以与步骤A-4中相同的方式进行。
步骤B-10可以与步骤A-5中相同的方式进行。
方法C采用在步骤A中合成的化合物(A1)(X=Cl或Br)作为原料。卤素用烷基(Rc)置换以生产中间体(C1),然后缩酮化(C-2)、水解(C-3)、酰胺化(C-4),且氨基的转化(C-5)可进一步以与方法A中相同的方式进行以生产化合物(C4)或化合物(C5)。取决于化合物的性质,各个步骤可以不同的顺序进行,使得化合物(C2)首先经历步骤C-5,接着是步骤C-3(水解)和步骤C-4(酰胺化反应)。
[式8]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,Rc表示C1-C6烷基,X表示氯原子或溴原子。
步骤C-1的反应(烷基化反应)可在以下文献所示的条件下进行(Adv.Synth.Catal.,348,686-690(2006))。该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的烷基化试剂、钯催化剂和配体在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(A1)0.5-48小时以获得化合物(C1)。该化合物优选通过在室温至80℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、己烷及其混合物。烷基化试剂的实例包括三烷基铝-叔胺加成物例如三甲基铝-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加成物和三乙基铝-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加成物。钯催化剂的实例可包括三(二苄叉基丙酮)合二钯和四(三苯基膦)合钯。配体的实例包括2-(二环己基膦基)-2'-(二甲基氨基)联苯(DavePhos)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)和-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(t-BuXPhos)。
步骤C-2可以与步骤A-2中相同的方式进行。
步骤C-3可以与步骤A-3中相同的方式进行。
步骤C-4可以与步骤A-4中相同的方式进行。
步骤C-5可以与步骤A-5中相同的方式进行。
方法D采用通过方法A合成的化合物(A1)(X=Br)作为原料且涉及将溴原子转化为羟基以生产烷氧基中间体(D4)、并再进行缩酮化(D-5)、水解(D-6)、酰胺化(D-7),且氨基的转化(D-8)可进一步以与方法A中相同的方式进行以生产化合物(D7)或化合物(D8)。取决于化合物的性质,各个步骤可以不同的顺序进行,使得化合物(D5)首先经历步骤D-8,接着是步骤D-6(水解)和步骤D-7(酰胺化反应)。
[式9]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且Rd表示C1-C6烷基。
步骤D-1(用苄基酯保护):
化合物(D1)可以与步骤B-1中相同的方式进行,使用化合物(A1)和等量或过量的苄基卤。
步骤D-2a(取代反应):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的碱金属氢氧化物、钯催化剂和配体在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(D1)0.5-48小时以获得化合物(D2)。该化合物优选通过在室温至80℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、水及其混合物。碱金属氢氧化物的实例包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂。钯催化剂的实例可包括三(二苄叉基丙酮)合二钯和四(三苯基膦)合钯。配体的实例包括2-(二环己基膦基)-2'-(二甲基氨基)联苯(DavePhos),2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(t-BuXPhos)。
如果化合物(D2')在步骤D-2a中通过酯的水解获得,则可在步骤D-2b中再次合成甲酯。
步骤D-2b(甲酯化):
该步骤涉及在冷却下或在加热下在酸存在下甲醇溶剂中搅拌化合物(D2')0.5-48小时以获得化合物(D2)。该化合物优选通过在室温至回流温度下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的酸的实例包括氢氯酸、硫酸、氢氯酸-甲醇、氢氯酸-1,4-二氧六环和对甲苯磺酸。
步骤D-3(烷基化反应):
该步骤涉及以与步骤B-1中相同的方式获得化合物(D3),使用化合物(D2)和等量或过量的烷基卤或二烷基硫酸等。
当Rd代表甲基时,则化合物(D3)可以与步骤B-1中相同的方式采用一步法通过化合物(D2')的甲基化合成。
步骤D-4(脱保护反应):
该步骤涉及在氢气气氛下在冷却下或在加热下使用还原催化剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(D3)0.5-24小时以获得化合物(D4)。该化合物优选通过在室温至40℃下搅拌0.5-6小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、水及其混合物。还原催化剂的实例包括钯/碳、Raney镍、铂-碳和氧化铂。
步骤D-5可以与步骤A-2中相同的方式进行。
步骤D-6可以与步骤A-3中相同的方式进行。
步骤D-7可以与步骤A-4中相同的方式进行。
步骤D-8可以与步骤A-5中相同的方式进行。
方法E涉及使化合物(E0)经历二氯化(E-1)和酯化(E-2)以生产化合物(E2),并进一步进行缩酮化(E-3)、水解(E-4)、酰胺化(E-5),且氨基的转化(E-6)可以与方法A中相同的方式进行以生产化合物(E6)。取决于化合物的性质,各个步骤可以不同的顺序进行,使得化合物(E3)首先经历步骤E-6,接着是E-4(水解)和步骤E-5(酰胺化反应)。
[式10]
其中R2、R3、R5、R6和V如上定义。
步骤E-1(氯化反应):
该步骤涉及在冷却下或在加热下使用等量或过量的氯化剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(E0)0.5-24小时以获得化合物E2。该化合物优选通过在0-80℃下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯及其混合物。氯化剂的实例包括磺酰氯和氯气。
步骤E-2可以与步骤D-2b'中相同的方式进行。
步骤E-3可以与步骤A-2中相同的方式进行。
步骤E-4可以与步骤A-3中相同的方式进行。
步骤E-5可以与步骤A-4中相同的方式进行。
步骤E-6可以与步骤A-5中相同的方式进行。
方法F-(a)涉及使用过渡金属催化剂等使通过上述方法获得的化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)或化合物(A10)经历交叉偶合反应以生产化合物(F1)。当R1包含被保护的氨基、羟基或羰基时,可通过脱保护生产相应的化合物(F2)。
[式11]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且X表示氯原子或溴原子。
步骤F-1(交叉偶合反应):
该步骤涉及在加热条件下使用钯催化剂或镍催化剂和等量或过量的硼酸、硼酸频哪醇酯(对于Suzuki-Miyaura偶合)、有机锡试剂(对于Stille偶合)、或烯烃化合物(对于Heck反应)在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)或化合物(A10)0.5-24小时以获得化合物(F1)。该化合物优选通过在60-120℃下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯及其混合物。钯催化剂的实例包括四(三苯基膦)合钯、二氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯、三(二苄叉基丙酮)合二钯、乙酸钯、乙酰丙酮酸根合钯和二氯化双(三苯基膦)合钯。镍催化剂的实例包括二氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]镍和二氯化双(三苯基膦)合镍。碱的实例包括有机碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)和无机碱例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾和磷酸钠。
步骤F-2(脱保护):
(当R1包含被保护的氨基时)
该步骤可以与步骤A-5(1)中相同的方式进行。
(当R1包含被保护的羟基时)
该步骤可以与步骤A-7(1)中相同的方式进行。
(当R1包含被保护的羰基时)
该步骤可以与步骤A-6(1)中相同的方式进行。
方法F-(b)涉及将在方法F-(a)中获得的化合物(F1)(其中取代基R1为乙烯基)通过氧化裂解(F-3)转化为醛,接着是通过Wittig-型反应产生烯烃化合物或通过使用Seyferth-Gilbert方法(或Ohira-Bestmann方法)等产生炔烃化合物的步骤F-4。当化合物(F4)中的R2或R3包含被保护的氨基时,化合物F5可通过去除保护基,接着烷基化、酰化、磺酰化等(F-5)生产。
[式12]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义。
步骤F-3(氧化裂解反应):
该步骤涉及在冷却或加热条件下使用氧化催化剂和等量或过量的氧化剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(F1)0.5-48小时以获得化合物(F3)。该化合物优选通过在0-40℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、水及其混合物。氧化催化剂的实例包括四氧化锇和微胶囊化的四氧化锇。氧化剂的实例包括高碘酸钠和高碘酸钾。
步骤F-4:
(在合成烯烃的情形下)
该步骤涉及在冷却或在加热条件下使用等量或过量的相应Wittig试剂、Horner-Wadsworth-Emmonds试剂等在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(F3)0.5-24小时以获得化合物(F4)。该化合物优选通过在-78℃至室温下搅拌0.5-12小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环及其混合物。碱的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、氢化钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)和1,5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)。
(在合成炔烃的情形下)
该步骤涉及在冷却或加热条件下使用等量或过量的重氮基甲基磷酸二甲酯(Seyferth-Gilbert试剂)、(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(Ohira-Bestmann试剂)等在碱存在下在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(F3)0.5-48小时以获得化合物(F4)。该化合物优选通过在-78℃至室温下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇及其混合物。碱的实例包括正丁基锂、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸钾。
或者,化合物(F3)可在冷却或加热条件下使用等量或过量的四溴化碳和三苯基膦在对反应惰性的溶剂中搅拌0.5-48小时以获得二溴烯烃中间体,且该中间体可用过量的碱处理以获得化合物(F4)(Corey-Fuchs方法)。该化合物优选通过在0℃至室温下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例包括用于合成二溴烯烃中间体的二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环及其混合物,且包括用于用碱处理该二溴烯烃的步骤以获得化合物F4的乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环及其混合物。用于该反应的碱的实例包括正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂。
步骤F-5可以与步骤A-5中相同的方式进行。
方法G涉及通过氢化反应或还原双键将通过上述方法获得的化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)或化合物(F1)脱卤(当取代基R1为氯原子、溴原子或C2-C6烯基时)以生产化合物(G1)。
[式13]
其中R2、R3、R4、R5、R6和V如上定义,且Q表示氯原子、溴原子或C2-C6烯基。
步骤G:
该步骤涉及在氢气气氛下在冷却或加热条件下使用还原催化剂在对反应惰性的溶剂中搅拌化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)或化合物(F1)(当取代基R1为C2-C6烯基时)0.5-48小时以获得化合物(G1)。该化合物优选通过在室温至40℃下搅拌0.5-24小时获得。用于该反应的溶剂没有特别限制,只要该溶剂对反应为惰性即可。其实例可包括四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、水、甲醇、乙醇及其混合物。还原催化剂的实例包括钯/碳、Raney镍、铂-碳和氧化铂。
通过这些方法生产的化合物可各自通过本领域已知的方法分离或纯化,例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱法、分级结晶或重结晶。
当各化合物或用于生产的中间体具有一个或多个不对称碳时,则存在对映异构体。这些对映异构体可各自通过常规方法分离和纯化,例如用适合的盐重结晶来分级结晶(盐拆分),或柱色谱。将外消旋体拆分为对映异构体的方法的参考文献的实例包括J.Jacques等,"Enantiomers,Racemates and Resolution(对映异构体、外消旋体和拆分),John Wiley And Sons,Inc."。
实施例
实施例和参考实施例中的缩写如下所述:Me=甲基,tBu=叔丁基,TBDMS=叔丁基二甲基甲硅烷基。
参考实施例1(步骤A-1)
5-溴-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1a:X=Br,R4=Me)
将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(43.1g,237mmol)溶解于乙酸(250mL)和二氯甲烷(250mL)。在冰冷却下经15分钟往该溶液中加入溴(37.8g,237mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液,且在该温度下搅拌混合物历时4小时。进一步往其中加入溴(3.78g,23.7mmol),在冰冷却下将混合物搅拌1.5小时。随后,往反应溶液中加入冰水,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤,并随后减压浓缩。得到的残余物用二氯甲烷洗涤以得到标题化合物(50.4g,193mmol,产率82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.47(3H,s),3.87(3H,s),5.61(1H,br s),5.83(1H,brs),7.67(1H,s)。
MS(ESI)m/z:259,261(M-H)-
参考实施例2(步骤A-1)
5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1b:X=Cl,R4=Me)
将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(12.1g,66.2mmol)溶解于乙酸乙酯(265mL)。往该溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(13.3g,99.2mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。随后,往其中加入对苯甲醚(7.15g,66.2mmol),将混合物再搅拌15分钟。反应溶液用水和饱和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,并随后减压浓缩。得到的残余物用二氯甲烷洗涤以得到标题化合物(8.03g,37.1mmol,产率56%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.34(3H,s),3.76(3H,s),7.36(1H,s),9.11(1H,brs),9.96(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:215(M-H)-
参考实施例3
5-氟-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1c:X=F,R4=Me)
[式14]
(步骤S-3-1)
5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(S3-1)
将在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(3.00g,11.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。往该溶液中加入碳酸钾(11.1g,80.4mmol)和甲基碘(9.79g,68.9mmol),并将混合物在室温下搅拌24小时。往反应溶液中加入乙酸乙酯,且混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并随后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=90:10→50:50)纯化以得到标题化合物(3.29g,11.4mmol,产率99%)。
(步骤S-3-2)
(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(S3-2)
将在步骤S-3-1中合成的5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00g,3.46mmol)溶解于甲苯(20mL)。将溶液冷却到-78℃之后,往其中加入1.0mol/L的二异丁基氢化铝在己烷(6.65mL,6.92mmol)中的溶液,且在-78℃下搅拌混合物历时0.5小时。通过加入Rochelle盐水溶液猝灭反应溶液,且将反应溶液的温度升高到室温。随后,通过过滤除去沉积的固体。滤液经硫酸钠干燥,随后减压滤除溶剂以得到标题化合物(0.903g,3.46mmol,产率100%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.67(1H,t,J=5.2Hz),2.21(3H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s)4.62(2H,d,J=5.2Hz),7.33(1H,s)。
(步骤S-3-3)
(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基-叔丁基二甲基硅烷(S3-3)
将在步骤S-3-2中合成的(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(0.903g,3.46mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。在室温下往该溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.626g,4.15mmol)、三乙胺(1.82g,18.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.423g,3.46mmol),将混合物搅拌2小时。往反应溶液中加入乙酸乙酯,且有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,并经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=90:10→50:50)纯化以得到标题化合物(1.22g,3.25mmol,产率93%)。
(步骤S-3-4)
叔丁基-[(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基]二甲基硅烷(S3-4)
将在步骤S-3-3中合成的(5-溴-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基-叔丁基二甲基硅烷(1.22g,3.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却到-78℃。往其中滴加1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(1.67mL,2.66mmol),且混合物在该温度下搅拌5分钟。往其中滴加N-氟苯磺酰胺(1.09g,3.46mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液,且在-78℃下搅拌混合物历时1小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应溶液,并将反应溶液的温度升高到室温,随后加入乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并随后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=90:10→50:50)纯化以得到标题化合物(0.738g,2.35mmol,产率88%)。
(步骤S-3-5)
(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(S3-5)
往在步骤S-3-4中合成的叔丁基-[(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲氧基]二甲基硅烷(0.738g,2.35mmol)中加入1M四丁基氟化铵在四氢呋喃(4mL)中的溶液,并将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=70:30→20:80)纯化以得到标题化合物(0.340g,1.70mmol,产率70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(1H,br s),2.18(3H,s),3.84(3H,s),3.94(3H,s)4.60-4.67(2H,m),6.93(1H,d,J=11.6Hz)。
(步骤S-3-6)
5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(S3-6)
将在步骤S-3-5中合成的(5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(0.340g,1.70mmol)和三乙胺(0.137g,1.36mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。在冰冷却下往该溶液中加入二甲基亚砜(0.4mL)和SO3-吡啶(0.162g,1.02mmol)。在冰冷却下将混合物搅拌1小时并随后在室温下进一步搅拌16小时。往反应溶液中加入水,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并随后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=75:25→50:50)纯化以得到标题化合物(0.313g,1.57mmol,产率93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.54(3H,s),3.85(3H,s),4.07(3H,s),7.37(1H,d,J=11.6Hz),10.17(1H,s)。
(步骤S-3-7)
5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(S3-7)
将在步骤S3-6中合成的5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲醛(0.313g,1.57mmol)溶解于无水甲醇(6mL)。在冰冷却下往该溶液中加入氢氧化钾(0.266g,4.73mmol)和碘(0.521g,2.05mmol),且将混合物搅拌1.5小时。往其中加入碳酸氢钠饱和水溶液直到红棕色消失,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并随后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=75:25→50:50)纯化以得到标题化合物(0.325g,1.42mmol,产率90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.82(3H,s),3.87(3H,s)4.02(3H,s),7.46(1H,d,J=11.9Hz)。
(步骤S-3-8)
5-氟-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物(A1c):X=F,R4=Me)
将在步骤S-3-7中合成的5-氟-3,4-二甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.325g,1.42mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)。将溶液冷却到78℃之后,往其中加入1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(3.55mL,3.55mmol),且在该温度下搅拌混合物历时1小时随后在室温下搅拌20小时。往反应溶液中加入甲醇,且将混合物搅拌约1小时。随后,往其中加入水,之后用二氯甲烷萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并随后经硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂以获得标题化合物(0.265g,1.32mmol,产率93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.48(3H,s),3.86(3H,s),7.32(1H,d,J=11.2Hz)。
参考实施例4(步骤C-1)
3,4-二羟基-2,5-二甲基苯甲酸甲酯(A1d:X=Me,R4=Me)
将在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(3.44g,13.2mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)。往该溶液中加入双(三甲基铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(5.40g,21.1mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(0.181,0.198mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.188g,0.395mmol),且在氮气流下混合物在75℃下加热到回流历时3小时。使反应溶液回到室温并通过加入1N盐酸来猝灭。在用乙酸乙酯萃取之后,有机相用水和饱和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下浓缩之后,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=80:20→60:40)纯化得到的残余物以得到标题化合物(2.23g,11.4mmol,产率86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.24(3H,s),2.48(3H,s),3.85(3H,s),5.23(1H,br s),5.58(1H,br s),7.39(1H,s)。
MS(ESI)m/z:195(M-H)-
参考实施例5
3,4-二羟基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(A1e:X=OMe,R4=Me)
[式15]
(步骤S-5-1)
3,4-二苄基氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(S5-1)
标题化合物(0.550g,1.24mmol,产率64%)通过与步骤S3-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.500g,1.92mmol)和苄基溴(1.31g,7.66mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.46(3H,s),3.88(3H,s),4.97(2H,s),5.10(2H,s),7.30-7.53(10H,m),7.50(1H,s)
(步骤S-5-2)
3,4-二苄基氧基-5-羟基-2-甲基苯甲酸(S5-2)
将在步骤S-5-1中合成的3,4-二苄基氧基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.150g,0.340mmol)溶解于1,4-二氧六环:水(4:1)混合溶剂。往该溶液中加入氢氧化钾(0.095g,1.70mmol)、三(二苄叉基丙酮)合二钯(0)(0.031g,0.034mmol)和2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.028g,0.068mmol),且在90℃下搅拌混合物历时3小时。中和反应溶液,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤并随后经硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂以获得标题化合物(0.123g,0.340mmol,产率100%)。
(步骤S-5-3)
3,4-二苄基氧基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(S5-3)
标题化合物(0.133g,0.340mmol,产率100%)通过与步骤S3-1中相同的反应获得,使用在步骤S-5-2中合成的3,4-二苄基氧基-5-羟基-2-甲基苯甲酸(0.123g,0.340mmol)。
(步骤S5-4)
3,4-二羟基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物(A1e):X=OMe,R4=Me)
将在步骤S-5-3中合成的3,4-二苄基氧基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯(0.133g,0.340mmol)溶解于甲醇(2mL)。往该溶液中加入7.5%钯/碳,且在氢气气氛下搅拌混合物历时1小时。过滤催化剂,且随后浓缩滤液以获得标题化合物(0.077g,0.340mmol,产率100%)。
参考实施例6
2,5-二氯-3,4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物(E2))
(步骤S-6-1)
2,5-二氯-3,4-二羟基苯甲酸
在50℃下经30分钟往3,4-二羟基苯甲酸水合物(12.2g,70.8mmol)在乙酸(45mL)中的溶液中滴加磺酰氯(14.0mL,173mmol),将混合物再搅拌17小时。将反应混合物冷却到0℃,且通过过滤收集不溶物,用己烷洗涤,且随后在室温下减压干燥以获得标题化合物(2.68g,12.0mmol,产率17%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37(1H,s),9.95(1H,br s),10.42(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:221(M-H)-
(步骤S-6-2)
2,5-二氯-3,4-二羟基苯甲酸甲酯(化合物(E2))
往在步骤S-6-1中合成的2,5-二氯-3,4-二羟基苯甲酸(2.68g,12.0mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入硫酸(1.40mL,26.3mmol),且将混合物回流15小时。减压浓缩反应溶液。随后往得到的残余物中加入乙酸乙酯,有机层用水和饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩以获得标题化合物(2.89g,11.4mmol,产率95%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.76(3H,s),7.37(1H,s)。
MS(APCI)m/z:235(M-H)-
参考实施例7
N-(1-乙炔基-3-二环[1.1.1]戊烷基)氨基甲酸叔丁酯(S7)
[式16]
往(3-甲酰基二环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.697g,3.30mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.957g,6.92mmol)和1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(0.520mL,3.46mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。往反应溶液中加入水,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并随后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=100:0→82:18)纯化以得到标题化合物(0.564g,2.72mmol,产率82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),2.16(1H,s),2.29(6H,s),4.95(1H,br s)。
参考实施例8
N-(6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(S8-2)
[式17]
(步骤S-8-1)
N-(6-甲酰基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(S8-1)
往N-[6-(羟基甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.10g,12.8mmol)在二氯甲烷(62mL)中的溶液中加入Dess-Martin试剂(8.17g,19.3mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和硫代硫酸钠水溶液加入到该反应溶液中,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤且随后经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物经硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯=80:20)纯化以得到标题化合物(2.87g,12.0mmol,产率93%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.73-1.90(2H,m),2.01-2.15(1H,m),2.20-2.36(4H,m),2.45-2.55(1H,m),3.03-3.13(1H,m),3.92-4.08(1H,m),4.59(1H,br s),9.69(1H,d,J=1.8Hz)。
(步骤S-8-2)
N-(6-乙炔基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(S8-2)
标题化合物(1.95g,8.29mmol,产率71%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用在步骤S-8-1中合成的N-(6-甲酰基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.80g,11.7mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.77-1.84(2H,m),2.08-2.26(4H,m),2.34-2.50(3H,m),2.84-2.94(1H,m),3.93-4.08(1H,m),4.58(1H,br s)。
参考实施例9
6-乙炔基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(S9-2)
[式18]
(步骤S-9-1)
6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(S9-1)
标题化合物(1.60g,7.10mmol,产率90%)通过与步骤S8-1中相同的反应获得,使用6-(羟基甲基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.80g,7.92mmol)。得到的粗产物无需纯化用于下一步骤。
(步骤S-9-2)
6-乙炔基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(S9-2)
标题化合物(0.95g,4.29mmol,产率60%)通过与步骤S7中相同的反应获得,使用在步骤S-9-1中合成的6-甲酰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.60g,7.11mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),2.15(1H,d,J=2.4Hz),2.23-2.33(2H,m),2.45-2.55(2H,m),2.82-2.93(1H,m),3.85-3.95(4H,m)。
参考实施例10
4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(S10)
[式19]
标题化合物(3.24g,14.5mmol,产率77%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.30g,18.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.31(2H,m),1.46(9H,s),1.56-1.70(1H,m),1.72-1.81(2H,m),1.99(1H,t,J=2.6Hz),2.15(2H,dd,J=6.7,2.6Hz),2.61-2.78(2H,m),3.98-4.27(2H,m)。
参考实施例11
N-(顺式-4-丙-2-炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(S11)
[式20]
标题化合物(1.20g,5.05mmol,产率55%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用N-[顺式-4-(2-氧代乙基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(2.20g,9.12mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.35(2H,m),1.45(9H,s),1.53-1.73(7H,m),1.98(1H,t,J=2.6Hz),2.14(2H,dd,J=6.7,2.6Hz),3.67-3.82(1H,m),4.64(1H,br s)。
参考实施例12
N-(反式-4-丙-2-炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(S12)
[式21]
标题化合物(1.14g,4.78mmol,产率66%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用N-[反式-4-(2-氧代乙基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.74g,7.22mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.20(4H,m),1.44(9H,s),1.84-1.92(2H,m),1.97(1H,t,J=2.6Hz),1.99-2.05(2H,m),2.10(2H,dd,J=6.7,2.6Hz),3.30-3.46(1H,m),4.37(1h,br s)。
参考实施例13
N-(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(S13)
[式22]
标题化合物(0.639g,2.86mmol,产率77%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用N-(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.839g,3.69mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.17(2H,m),1.42-1.55(2H,m),1.44(9H,s),1.94-2.05(4H,m),2.04(1H,d,J=2.5Hz),2.16-2.25(1H,m),3.34-3.50(1H,m),4.29-4.43(1H,br s)。
参考实施例14
N-(反式-4-乙炔基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(S14)
[式23]
标题化合物(2.50g,10.5mmol,产率69%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用根据WO 2003053933中描述的方法合成的N-(反式-4-甲酰基环己基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.70g,15.3mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.60(4H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),2.01-2.20(3H,m),2.05(1H,d,J=2.5Hz),2.70(3H,br s),3.67-4.13(1H,br m)。
参考实施例15
8-乙炔基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(S15)
[式24]
标题化合物(1.69g,10.1mmol,产率82%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用根据WO 2010132247中描述的方法合成的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(2.11g,12.4mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-1.61(2H,m),1.68-1.79(2H,m),1.80-1.92(4H,m),2.04(1H,d,J=2.4Hz),2.43-2.53(1H,m),3.90-3.99(4H,m)。
参考实施例16
N-[(4-乙炔基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(S16)
[式25]
标题化合物(1.97g,8.30mmol,产率86%)通过与参考实施例7中相同的反应获得,使用根据WO 2007103295中描述的方法合成的N-[(4-甲酰基环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.34g,9.70mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86-0.99(2H,m),1.30-1.48(3H,m),1.44(9H,s),1.72-1.81(2H,m),1.97-2.06(2H,m),2.05(1H,d,J=2.4Hz),2.13-2.23(1H,m),2.93-2.99(2H,m),4.52-4.61(1H,br m)。
实施例1
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(1)
[式26]
(步骤1-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2a)
往在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(1.00g,3.83mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入十二羰基合三钌(0)(0.122g,0.192mmol)和三苯基膦(0.101g,0.383mmol),且在120℃下、氮气气氛中搅拌混合物历时一会。随后往其中滴加3-乙炔基四氢呋喃(1.11g,11.5mmol)在甲苯(5mL)中的溶液,随后在120℃下进一步搅拌混合物2小时。在反应完成后,减压蒸馏去除溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=95:5→70:30)纯化以得到标题化合物(1.13g,3.16mmol,产率83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.89-2.00(1H,m),2.02-2.13(1H,m),2.38(3H,s),2.85-2.94(1H,m),3.73-3.83(2H,m),3.85(3H,s),3.87-3.96(2H,m),7.69(1H,s)。
MS(ESI)m/z:357,359(M+H)+
(步骤1-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3a)
往在步骤1-1中合成的化合物(A2a)(1.13g,3.16mmol)中加入四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL),随后进一步加入2M氢氧化钠水溶液(3.16mL,6.32mmol),并将混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后,通过加入2M盐酸(3.16mL,6.32mmol)中和反应溶液,随后通过加入二氯甲烷萃取。减压浓缩得到的有机层以获得标题化合物(1.05g,3.07mmol,产率97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(3H,s),1.88-2.01(1H,m),2.04-2.14(1H,m),2.44(3H,s),2.86-2.96(1H,m),3.75-3.84(2H,m),3.87-3.98(2H,m),7.84(1H,s)。
MS(ESI)m/z:341,343(M-H)-
(步骤1-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(1)
往在步骤1-2中合成的化合物(A3a)(1.05g,3.07mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(0.868g,4.60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.882g,4.60mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.627g,4.60mmol),在氮气气氛下在100℃下搅拌混合物历时1.5小时。在反应完成后,将水加入反应溶液,通过过滤收集沉积的固体并再次溶解于二氯甲烷中。随后,通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=2:98→0:100,和二氯甲烷:甲醇=100:0→90:10)纯化该溶液以得到标题化合物(0.863g,1.81mmol,产率59%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.63(3H,s),1.72-1.83(1H,m),1.93-2.04(1H,m),2.10(6H,s),2.17(3H,s),2.88-2.97(1H,m),3.55-3.68(2H,m),3.71-3.83(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.97(1H,s),8.16(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s)。
MS(ESI)m/z:477,479(M+H)+
实施例2
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(2)
[式27]
(步骤2-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2b)
标题化合物(0.861g,2.32mmol,产率61%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(1.00g,3.83mmol)和4-乙炔基四氢-2H-吡喃(1.27g,11.5mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53-1.68(2H,m),1.67(3H,s),1.68-1.77(2H,m),2.07-2.17(1H,m),2.39(3H,s),3.33-3.43(2H,m),3.85(3H,s),4.01-4.08(2H,m),7.68(1H,s)。
(步骤2-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3b)
标题化合物(0.796g,2.23mmol,产率96%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤2-1中合成的化合物(A2b)(0.861g,2.32mmol)。
MS(ESI)m/z:355,357(M-H)-
(步骤2-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(2)
标题化合物(0.556g,1.13mmol,产率51%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤2-2中合成的化合物(A3b)(0.796g,2.23mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34-1.44(2H,m),1.57-1.66(2H,m),1.62(3H,s),2.11(6H,s),2.14-2.19(4H,m),3.24-3.32(2H,m),3.88(2H,m),4.21(2H,d,J=5.0Hz),5.85(1H,s),6.95(1H,s),8.14(1H,t,J=5.0Hz),11.49(1H,s)。
MS(ESI)m/z:491,493(M+H)+
实施例3
7-溴-2-[3-(二甲基氨基)-1-二环[1.1.1]戊烷基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(3)
[式28]
(步骤3-1)
7-溴-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-二环[1.1.1]戊烷基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2c)
标题化合物(0.495g,1.06mmol,产率61%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.450g,1.72mmol)和在参考实施例7中合成的化合物(S7)(0.536g,2.59mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.72(3H,s),1.95-2.15(6H,m),2.37(3H,s),3.85(3H,s),4.96(1H,br s),7.67(1H,s)。
(步骤3-2)
7-溴-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-二环[1.1.1]戊烷基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3c)
标题化合物(0.467g,1.03mmol,产率98%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤3-1中合成的化合物(A2c)(0.495g,1.06mmol)。
(步骤3-3)
N-[1-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]-3-二环[1.1.1]戊烷基]氨基甲酸叔丁酯(A4c)
标题化合物(0.572g,0.973mmol,产率94%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤3-2中合成的化合物(A3c)(0.469g,1.03mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.68(3H,s),1.98-2.10(6H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),4.49(2H,d,J=6.1Hz),4.99(1H,s),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.20-7.25(1H,m)。
MS(APCI)m/z:588,590(M+H)+
(步骤3-4)
2-(3-氨基-1-二环[1.1.1]戊烷基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(A4c-f)
将在步骤3-3中合成的化合物(A4c)(0.572g,0.973mmol)溶解于甲醇(2mL)。往该溶液中加入4M氢氯酸在1,4-二氧六环中的溶液(2.07mL,8.23mmol),并将混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后,反应溶液通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来中和,随后使用20%的甲醇/氯仿来萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并随后减压浓缩以获得标题化合物(0.404g,0.827mmol,产率85%)。
(步骤3-5)
7-溴-2-[3-(二甲基氨基)-1-二环[1.1.1]戊烷基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(3)
将在步骤3-4中合成的化合物(A4c-f)(0.404g,0.827mmol)溶解于甲醇(7.5mL)。往该溶液中加入37%甲醛水溶液(0.141g,1.74mmol),并将混合物在室温下搅拌10分钟。随后,往其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.923g,4.14mmol),并将混合物在室温下搅拌18小时。在反应完成后,用1M氢氧化钠水溶液中和反应溶液,随后用20%甲醇/氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并随后减压浓缩,得到的残余物通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=100:0→96:4)纯化以得到标题化合物(0.309g,0.597mmol,产率72%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.65(6H,s),1.67(3H,s),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.15(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s)。
MS(APCI)m/z:516,518(M+H)+
实施例4
7-溴-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(4)
(步骤4-1)
7-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2d)
标题化合物(0.657g,1.32mmol,产率86%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.400g,1.53mmol)和在参考实施例8中合成的化合物(S8-2)(0.541g,2.59mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.56(3H,s),1.71-1.84(2H,m),1.95-2.09(3H,m),2.10-2.15(1H,m),2.30-2.39(1H,m),2.38(3H,s),2.42-2.51(1H,m),2.69-2.78(1H,m),3.85(3H,s),3.91-4.02(1H,m),4.52-4.65(1H,m),7.66(1H,br s)。
(步骤4-2)
7-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3d)
标题化合物(0.603g,1.25mmol,产率95%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤4-1中合成的化合物(A2d)(0.657g,1.32mmol)。
(步骤4-3)
N-[6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(A4d)
标题化合物(0.519g,0.842mmol,产率67%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤4-2中合成的化合物(A3d)(0.603g,1.25mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.53(3H,s),1.70-1.84(2H,m),1.92-2.14(4H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.30-2.36(1H,m),2.37(3H,s),2.40-2.49(1H,m),2.66-2.76(1H,m),3.89-4.05(1H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),4.54-4.64(1H,m),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.22(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:616,618(M+H)+
(步骤4-4)
2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-溴-N-[4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(A4d-f)
标题化合物(0.435g,0.842mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤4-3中合成的化合物(A4d)(0.519g,0.842mmol)。
MS(APCI)m/z:516,518(M+H)+
(步骤4-5)
7-溴-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(4)
标题化合物(0.353g,0.648mmol,产率77%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤4-4中合成的化合物(A4d-f)(0.435g,0.842mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(3H,s),1.58-1.78(2H,m),1.79-2.01(9H,m),2.01-2.08(1H,m),2.10(3H,s),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.30-2.44(1H,m),2.71-2.83(1H,m),4.21(2H,d,J=4.3Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.15(1H,t,J=4.3Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:544,546(M+H)+
实施例5
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(5)
(步骤5-1)
6-(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(A2e)
标题化合物(0.727g,1.51mmol,产率98%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.400g,1.53mmol)和在参考实施例9中合成的化合物(S9-2)(0.407g,1.84mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.58(3H,s),2.12-2.20(2H,m),2.26-2.34(2H,m),2.39(3H,s),2.67-2.76(1H,m),3.86(3H,s),3.86-3.88(2H,m),3.88-3.91(2H,m),7.68(1H,s)。
(步骤5-2)
7-溴-2-(2-叔丁氧基羰基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3e)
标题化合物(0.706g,1.51mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤5-1中合成的化合物(A2e)(0.727g,1.51mmol)。
(步骤5-3)
6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(A4e)
标题化合物(0.723g,1.20mmol,产率80%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤5-2中合成的化合物(A3e)(0.706g,1.51mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(9H,s),1.55(3H,s),2.11-2.20(2H,m),2.23(3H,s),2.25-2.31(2H,m),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.64-2.73(1H,m),3.82-3.86(2H,m),3.86-3.90(2H,m),4.44-4.56(2H,m),5.97(1H,s),7.01(1H,s)。
MS(APCI)m/z:602,604(M+H)+
(步骤5-4)
2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(A4e-f)
标题化合物(0.603g,1.20mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤5-3中合成的化合物(A4e)(0.723g,1.20mmol)。
MS(APCI)m/z:502,504(M+H)+
(步骤5-5)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(2-乙基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(5)
标题化合物(0.202g,0.380mmol,产率32%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤5-4中合成的化合物(A4e-f)(0.603g,1.20mmol)和乙醛(0.793g,18.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:530,532(M+H)+
实施例6
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(6)
[式29]
(步骤6-1)
3-(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(A2f)
标题化合物(2.11g,4.62mmol,产率54%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(2.22g,8.50mmol)和根据WO2010060952中描述的方法合成的3-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.48g,12.7mmol)。
(步骤6-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-吡咯烷-3-基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2f-f)
标题化合物(1.38g,3.87mmol,产率84%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤6-1中合成的化合物(A2f)(2.11g,4.62mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(3H,s),1.72-1.75(1H,m),1.90-1.99(1H,m),2.38(3H,s),2.68-2.76(1H,m),2.85-3.10(4H,m),3.71(1H,s),3.85(3H,s),7.68(1H,s)。
MS(APCI)m/z:356,358(M+H)+
(步骤6-3)
7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A11f)
标题化合物(0.250g,0.675mmol,产率60%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤6-2中合成的化合物(A2f-f)(0.400g,1.12mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66(3H,s),1.78-1.85(1H,m),1.98-2.05(1H,m),2.33-2.40(2H,m),2.35(6H,s),2.38(3H,s),2.72-2.78(1H,m),2.84-2.91(2H,m),3.85(3H,s),7.68(1H,s)。
MS(APCI)m/z:370,372(M+H)+
(步骤6-4)
7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A12f)
将在步骤6-3中合成的化合物(A11f)(245mg,0.662mmol)溶解于甲醇(2.5mL)和四氢呋喃(5mL)。在冰冷却下往该溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1.70mL 1.70mmol),并将混合物在室温下搅拌7小时。在反应完成后,反应溶液用1M盐酸中和,将溶剂减压浓缩以获得7-溴-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.197g,0.552mmol,产率83%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.68(3H,s),2.04-2.13(1H,m),2.21-2.32(1H,m),2.28(3H,s),2.81(3H,s),3.35-3.12(4H,m),3.41-3.48(1H,m),7.30(1H,s)。
MS(ESI)m/z:356,358(M+H)+
(步骤6-5)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(6)
标题化合物(0.078g,0.159mmol,产率29%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤6-4中合成的化合物(A12f)(0.196g,0.550mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.64(3H,s),1.82-1.89(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.16(3H,d,J=3.0Hz),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.36(3H,s),2.40-2.51(2H,m),2.78-2.85(1H,m),2.88-2.97(2H,m),4.42(2H,s),4.62(1H,s),6.10(1H,s),7.01(1H,s)。
MS(ESI)m/z:490,492(M+H)+
实施例7
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(7)
[式30]
(步骤7-1)
4-[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((2R)-A2g)
标题化合物的外消旋物(4.76g,10.1mmol,产率35%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(7.50g,28.7mmol)和根据WO2008156739中描述的方法合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.02g,43.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34-1.49(2H,m),1.45(9H,s),1.64(3H,s),1.77-1.86(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.38(3H,s),2.61-2.71(2H,m),3.85(3H,s),4.05-4.35(2H,m),7.67(1H,s)。
该化合物在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:100%乙腈
流速:1.00mL/min
温度:25℃
第一个峰:5.7min(比旋光[α]D 20=-4.0(C=1.0,氯仿))
第二个峰:6.9min(比旋光[α]D 20=+3.6(C=1.0,氯仿))
以下步骤使用第二个峰的化合物((2R)-A2g)进行,该化合物使用制备型手性管柱分离并鉴定为R型。
(步骤7-2)
(2R)-7-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸((2R)-A3g)
标题化合物(9.41g,20.6mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤7-1中合成的化合物((2R)-A2g)(9.70g,20.6mmol)。
(步骤7-3)
4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((2R)-A4g-p)
标题化合物(10.8g,18.3mmol,产率89%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤7-2中合成的化合物((2R)-A3g)(9.41g,20.6mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.62(3H,s),1.76-1.86(2H,m),1.94-2.02(1H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.60-2.71(2H,m),4.19(2H,m),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),7.01(1H,s),7.23-7.27(1H,m),12.24(1H,brs)。
MS(APCI)m/z:590,592(M+H)+
(步骤7-4)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺((2R)-A4g-f)
标题化合物(8.96g,18.3mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤7-3中合成的化合物((2R)-A4g-p)(10.8g,18.3mmol)。
MS(APCI)m/z:490,492(M+H)+
(步骤7-5)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(7)
标题化合物(5.40g,10.4mmol,产率57%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(8.96g,18.3mmol)和乙醛(12.1g,274mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.30-1.40(2H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.73-1.88(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.27(2H,q,J=6.7Hz),2.87-2.93(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:518,520(M+H)+
实施例8
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(8)
标题化合物(0.271g,0.537mmol,产率88%)通过与步骤3-5中相同的甲基化反应获得,使用在步骤7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.300g,0.612mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.43(2H,m),1.61(3H,s),1.64-1.71(2H,m),1.74-1.85(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.16(3H,s),2.76-2.83(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:504,506(M+H)+
实施例9
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(1-丙基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(9)
标题化合物(0.136g,0.255mmol,产率42%)通过与步骤3-5中相同的丙基化反应获得,使用在步骤7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.301g,0.614mmol)和丙醛(0.535g,9.20mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.82(3H,t,J=7.6Hz),1.29-1.44(4H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.75-1.87(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16-2.21(2H,m),2.17(3H,s),2.86-2.93(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+
实施例10
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(10)
往在步骤7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.300g,0.612mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(0.131g,1.01mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.141g,1.01mmol),在45℃下搅拌混合物历时8小时。在反应完成后,浓缩反应溶液,残余物通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=100:0→93:7)纯化以得到标题化合物(0.200g,0.364mmol,产率60%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.41(2H,m),1.61(3H,s),1.62-1.71(2H,m),1.78-1.93(3H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.41(2H,t,J=6.0Hz),2.86-2.94(2H,m),3.21(3H,s),3.39(2H,t,J=6.0Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:548,550(M+H)+
实施例11
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基磺酰基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(11)
将在步骤7-4中合成的化合物((2R)-A4g-f)(0.390g,0.795mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。在冰冷却下往该溶液中加入三乙胺(0.131g,1.29mmol),随后加入乙磺酰氯(0.123g,0.954mmol),并将混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后,往反应溶液中加入水,随后用氯仿萃取。浓缩萃取物。有机层用饱和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并随后减压浓缩,得到的残余物通过硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=100:0→96:4)纯化以得到标题化合物(0.367g,0.631mmol,产率79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.28-1.40(2H,m),1.63(3H,s),1.80-1.88(2H,m),2.02-2.10(1H,m),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.73-2.82(2H,m),3.02(2H,q,J=7.3Hz),3.65-3.70(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.15(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s)。
MS(APCI)m/z:582,584(M+H)+
实施例12
(2R)-7-溴-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(12)
(步骤12-1)
4-[(2R)-7-溴-2,4-二甲基-5-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯((2R)-A4h)
标题化合物(1.83g,2.95mmol,产率67%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤7-2中合成的化合物((2R)-A3g)(2.00g,4.38mmol)和根据WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(0.869g,4.82mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.33-1.43(2H,m),1.45(9H,s),1.58-1.69(5H,m),1.76-1.84(2H,m),1.93-2.02(1H,m),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.66(4H,m),4.21(2H,br s),4.51(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s)。
MS(APCI)m/z:618,620(M+H)+
(步骤12-2)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺((2R)-A4h-f)
标题化合物(1.53g,2.95mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤12-1中合成的化合物((2R)-A4h)(1.83g,2.95mmol)。
MS(APCI)m/z:518,520(M+H)+
(步骤12-3)
(2R)-7-溴-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(12)
标题化合物(0.387g,0.707mmol,产率37%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤12-2中合成的化合物((2R)-A4h-f)(1.00g,1.93mmol)和乙醛(1.28g,28.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.91(3H,t,J=7.6Hz),0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.29-1.40(2H,m),1.46-1.56(2H,m),1.61(3H,s),1.65-1.73(2H,m),1.74-1.88(3H,m),2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.27(2H,q,J=7.2Hz),2.44-2.49(2H,m),2.82-2.94(2H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.88(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s)。
MS(APCI)m/z:546,548(M+H)+
实施例13和14
[式31]
实施例13
2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(13)
(步骤13-1)
7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-A2i)
标题化合物(38.9g,80.3mmol,产率89%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(23.5g,90.0mmol)和在参考实施例13中合成的化合物(S-13)(9.02g,43.1mmol)、十二羰基合三钌(0)(1.44g,2.25mmol)和5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑(3.42g,6.75mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.15(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.91-1.99(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.31-3.46(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,br s),7.67(1H,s)。
(步骤13-2)
7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-A3i)
标题化合物(22.8g,48.5mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤13-1中合成的化合物(反式-A2i)(23.5g,48.5mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.25-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.92-2.00(2H,m),2.06-2.16(2H,m),2.41(3H,s),3.35-3.48(1H,m),4.40(1H,br s),7.80(1H,s)。
MS(ESI)m/z:468,470(M-H)-
(步骤13-3)
N-[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4i)
标题化合物(26.8g,44.3mmol,产率91%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤13-2中合成的化合物(反式-A3i)(22.8g,48.5mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.23-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.39(1H,d,J=8.4Hz),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.00(1H,s),7.21(1H,t,J=5.5Hz)。
MS(ESI)m/z:604,606(M+H)+
(步骤13-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(13)
标题化合物(4.20g,8.33mmol,产率83%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤13-3中合成的化合物(反式-A4i)(6.04g,9.99mmol),随后通过碱性硅胶色谱(乙酸乙酯:甲醇=100:0→30:70)纯化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz)。
MS(ESI)m/z:504,506(M+H)+
实施例14
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(14)
(步骤14)
标题化合物(20.0g,37.6mmol,产率90%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤13-4中合成的化合物(13)(21.0g,41.6mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.23(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+
该化合物在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-3 4.6mm ID x 150mmL
洗脱溶剂:正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.04(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:35℃
第一个峰:4.4min(比旋光[α]D 20=-7.2(C=1.0,氯仿))
第二个峰:6.6min(比旋光[α]D 20=+9.0(C=1.0,氯仿))
实施例15
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(15)
[式32]
(步骤15-1)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-(2R)-A2i)
在步骤13-1中合成的化合物(反式-A2i)在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:乙醇=98:2(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:25℃
第一个峰:11.2min(比旋光[α]D 20=-6.5(C=1.0,氯仿))
第二个峰:12.3min(比旋光[α]D 20=+6.3(C=1.0,氯仿))
以下步骤使用第二个峰的化合物((2R)-A2i)进行,该化合物使用制备型手性管柱分离并鉴定为R型。
(步骤15-2)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-(2R)-A3i)
标题化合物(0.903g,1.92mmol,产率97%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤15-1中分离的化合物((2R)-A2i)(第二个峰,0.956g,1.97mmol)。
(步骤15-3)
N-[反式-4-[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-(2R)-A4i)
标题化合物(0.801g,1.32mmol,产率69%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤15-2中合成的化合物(反式-(2R)-A3i)(0.903g,1.92mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.15(2H,m),1.21-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.75-1.84(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.34-3.45(1H,m),4.41-4.45(1H,m),4.49(2H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,s),7.00(1H,s),7.18(1H,t,J=6.0Hz)。
MS(APCI)m/z:604,606(M+H)+
(步骤15-4)
(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(反式-(2R)-A4i-f)
标题化合物(0.668g,1.32mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤15-3中合成的化合物(反式-(2R)-A4i)(0.801g,1.32mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93-1.05(2H,m),1.08-1.23(2H,m),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.39-2.49(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz)。
MS(ESI)m/z:504,506(M+H)+
(步骤15-5)
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(15)
标题化合物(0.616g,1.16mmol,产率87%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤15-4中合成的化合物(反式-(2R)-A4i-f)(0.668g,1.32mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.20(4H,m),1.59(3H,s),1.75-1.90(5H,m),2.02-2.12(1H,m),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s)。
MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+
比旋光[α]D 20=-7.2(C=1.0,氯仿)
该化合物与实施例14中所述在使用手性柱拆分条件下获得的化合物一致。
实施例16
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(16)
(步骤16-1)
N-[反式-4-[7-溴-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.237g,0.382mmol,产率74%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤13-2中合成的7-溴-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.243g,0.517mmol)和根据WO20131201042中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(0.116g,0.568mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.21(4H,m),1.35(9H,s),1.59(3H,s),1.73-1.85(5H,m),2.10(3H,s),2.18(3H,s),3.07-3.20(1H,m),3.78(3H,s),4.14(2H,d,J=4.4Hz),6.09(1H,s),6.74(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,s),7.95(1H,t,J=4.4Hz),11.45(1H,s)。
MS(APCI)m/z:620,622(M+H)+
(步骤16-2)
2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.187g,0.359mmol,产率94%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤16-1中合成的N-[反式-4-[7-溴-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.237g,0.382mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89-1.04(2H,m),1.06-1.23(2H,m),1.57(3H,s),
1.71-1.83(5H,m),2.09(3H,s),2.17(3H,s),2.37-2.50(1H,m),3.55(3H,s),3.78(3H,s),
4.15(2H,d,J=4.8Hz),6.09(1H,s),6.92(1H,s),7.93(1H,t,J=4.8Hz)。
MS(APCI)m/z:520,522(M+H)+
(步骤16-3)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.126g,0.229mmol,产率64%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤16-2中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.187g,0.359mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.22(4H,m),1.58(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.00-2.21(1H,m),2.09(3H,s),2.12(6H,s),2.16(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.4Hz),6.08(1H,s),6.91(1H,s),7.93(1H,t,J=4.4Hz),11.4(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:548,550(M+H)+
实施例17
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(17)
[式33]
(步骤17-1)
2-(反式-4-氨基环己基)-7-溴-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-H1a)
标题化合物(0.160g,0.417mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤13-1中合成的化合物(反式-A2i)(0.200g,0.413mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.15(2H,m),1.24-1.33(2H,m),1.63(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.89-1.97(4H,m),2.38(3H,s),2.60-2.68(1H,m),3.85(3H,d,J=1.2Hz),7.67(1H,s)。
MS(ESI)m/z:384,386(M+H)+
(步骤17-2)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-H2a)
标题化合物(0.124g,0.417mmol,产率93%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤17-1中合成的化合物(反式-H1a)(0.124g,0.413mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16-1.31(4H,m),1.63(3H,s),1.78-1.86(1H,m),1.90-2.05(4H,m),2.10-2.20(1H,m),2.27(6H,s),2.38(3H,s),3.84(3H,s),7.66(1H,s)。
MS(ESI)m/z:412,414(M+H)+
(步骤17-3)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-H3a)
标题化合物(0.597g,0.505mmol,产率47%)通过与步骤6-4中相同的反应获得,使用在步骤17-2中合成的化合物(反式-H2a)(0.523g,1.27mmol)。
MS(ESI)m/z:398,400(M+H)+
(步骤17-4)
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(17)
标题化合物(0.245g,0.448mmol,产率75%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤17-3中合成的化合物(反式-H3a)(0.238g,0.597mmol)和根据WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.119g,0.717mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.7Hz),1.21-1.30(4H,m),1.60(3H,s),1.75-1.90(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.22(3H,s),2.27(6H,s),2.28(3H,s),2.71(2H,q,J=7.7Hz),4.52(2H,d,J=5.5Hz),5.99(1H,s),6.99(1H,s),7.26(1H,t,J=5.5Hz)。
MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+
实施例18
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(18)
标题化合物(0.314g,0.560mmol,产率75%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤17-3中合成的化合物(反式-H3a)(0.297g,0.745mmol)和根据WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-1H-吡啶-2-酮(0.161g,0.894mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.19-1.28(4H,m),1.60(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.92-1.98(4H,m),2.09-2.17(1H,m),2.21(3H,s),2.27(9H,s),2.62-2.68(2H,m),4.51(2H,d,J=5.0Hz),5.96(1H,s),6.99(1H,s),7.25(1H,t,J=5.0Hz)。
MS(ESI)m/z:560,562(M+H)+
实施例19
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-(乙基氨基)环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(19)
标题化合物(0.360g,0.676mmol,产率68%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤13-4中合成的化合物(13)(0.500g,0.992mmol)和乙醛(0.440g,9.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.02(2H,m),0.97(3H,t,J=7.2Hz),1.08-1.22(2H,m),1.59(3H,s),1.75-1.85(3H,m),1.85-1.94(2H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.23-2.33(1H,m),2.52(2H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz)。
MS(ESI)m/z:532,534(M+H)+
实施例20
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)氨基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(20)
标题化合物(0.065g,0.119mmol,产率63%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在实施例19中合成的化合物(19)(0.100g,0.188mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.08-1.27(2H,m),1.59(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.10(3H,s),2.11(6H,s),2.16(3H,s),2.24-2.343(1H,m),2.41(2H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+
实施例21
7-溴-2-[反式-4-(二乙基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(21)
标题化合物(0.065g,0.116mmol,产率39%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在实施例19中合成的化合物(19)(0.160g,0.300mmol)和乙醛(0.132g,3.00mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.93(6H,t,J=7.2Hz),1.08-1.27(4H,m),1.59(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.44(4H,q,J=7.2Hz),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:560,562(M+H)+
实施例22
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(22)
(步骤22-1)
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.443g,0.911mmol,产率59%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.400g,1.53mmol)和根据WO 2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.414g,1.84mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.34(1H,m),1.45(9H,s),1.52-1.63(1H,m),1.67-1.76(3H,m),1.80-1.90(1H,m),2.10-2.19(1H,m),2.39(3H,s),2.99-3.07(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.10-4.19(1H,m),4.21-4.41(1H,m),7.68(1H,s)。
(步骤22-2)
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.423g,0.895mmol,产率98%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤22-1中合成的7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.443g,0.911mmol)。
(步骤22-3)
N-[(3R,6S)-6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.212g,0.349mmol,产率39%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤22-2中合成的7-溴-2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.423g,0.895mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.34(1H,m),1.43(9H,s),1.50-1.62(1H,m),1.67(3H,s),1.75-1.87(1H,m),2.05-2.17(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.97-3.06(1H,m),3.41-3.48(1H,m),3.52-3.74(1H,m),4.09-4.19(1H,m),4.21-4.32(1H,m),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.97(1H,s),7.01(1H,s),12.35(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:606,608(M+H)+
(步骤22-4)
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.177g,0.350mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤22-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.212g,0.349mmol)。
MS(APCI)m/z:506,508(M+H)+
(步骤22-5)
7-溴-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(22)
标题化合物(0.169g,0.316mmol,产率90%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤22-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.177g,0.350mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.29-1.47(2H,m),1.61(3H,s),1.73-1.80(1H,m),1.93-2.05(1H,m),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.15(6H,s),2.16(3H,s),2.16-2.23(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.49-3.56(1H,m),3.99-4.05(1H,m),4.21(2H,d,J=5.5Hz),5.86(1H,s),6.94(1H,s),8.15(1H,t,J=5.5Hz),11.49(1H,s)。
MS(APCI)m/z:534,536(M+H)+
实施例23
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(23)
将在实施例14中合成的化合物(14)(200mg,0.376mmol)溶解于甲醇(5mL)。往该溶液中加入4M氢氯酸在1,4-二氧六环(0.094mL,0.376mmol)中的溶液和10%钯/碳催化剂(0.200g),并在氢气气氛下将混合物在室温下搅拌6小时。用氮气吹扫后,通过经硅藻土过滤,减压蒸馏去除溶剂。得到的残余物通过加入1M氢氧化钠水溶液中和,随后用20%甲醇/二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤并随后经无水硫酸钠干燥以获得以脱溴形式的标题化合物(0.098g,0.215mmol,产率57%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19-1.32(4H,m),1.54(3H,s),1.75-1.85(1H,m),1.93-2.05(4H,m),2.19(3H,s),2.19-2.29(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.35(3H,s),4.42(2H,s),6.10(1H,s),6.54(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,d,J=7.9Hz)。
MS(ESI)m/z:454(M+H)+
实施例24
7-溴-2-[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(24)
(步骤24-1)
7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(1.28g,2.57mmol,产率84%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.800g,3.06mmol)和在参考实施例16中合成的化合物(S-16)(1.09g,4.60mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88-1.00(2H,m),1.16-1.27(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.78-1.88(3H,m),1.90-1.98(2H,m),2.38(3H,s),2.97(2H,t,J=6.4Hz),3.85(3H,s),4.59(1H,br s),7.66(1H,s)。
(步骤24-2)
7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(1.24g,2.57mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤24-1中合成的7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(1.28g,2.57mmol)。
(步骤24-3)
N-[[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(1.26g,2.04mmol,产率80%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤24-2中合成的7-溴-2-[反式-4-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.24g,2.57mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.88-1.00(2H,m),1.15-1.27(2H,m),1.43(9H,s),1.60(3H,s),1.77-1.86(3H,m),1.90-1.94(2H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.96(2H,t,J=6.4Hz),4.49(2H,d,J=5.5Hz),4.59(1H,br s),5.95(1H,s),6.99(1H,s),7.20(1H,t,J=5.5Hz),11.55(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:618,620(M+)
(步骤24-4)
2-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.923g,1.78mmol,产率87%)通过与步骤3-4中相同的反应以氨基化合物形式获得,使用在步骤24-3中合成的N-[[反式-4-[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.26g,2.04mmol)。
MS(ESI)m/z:518,520(M+H)+
(步骤24-5)
7-溴-2-[反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(24)
标题化合物(0.116g,0.213mmol,产率55%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤24-4中合成的2-[反式-4-(氨基甲基)环己基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.200g,0.386mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.89-1.00(2H,m),1.19-1.30(2H,m),1.43-1.53(1H,m),1.60(3H,s),1.81-1.96(5H,m),2.14-2.18(2H,m),2.17(3H,s),2.21(6H,s),2.24(3H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.98(1H,s)。
MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+
实施例25
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(25)
(步骤25-1)
4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(0.280g,0.578mmol,产率76%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.200g,0.766mmol)和在参考实施例10中合成的化合物(S-10)(0.257g,1.15mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13-1.29(2H,m),1.45(9H,s),1.70(3H,s),1.71-1.80(3H,m),1.94(2H,d,J=6.1Hz),2.38(3H,s),2.64-2.73(2H,m),3.85(3H,s),3.95-4.15(2H,m),7.69(1H,s)。
(步骤25-2)
7-溴-2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.258g,0.548mmol,产率95%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤25-1中合成的4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.280g,0.578mmol)。
(步骤25-3)
4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(0.327g,0.564mmol,产率100%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤25-2中合成的7-溴-2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.258g,0.548mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.10-1.27(2H,m),1.44(9H,s),1.55-1.65(1H,m),1.66(3H,s),1.69-1.79(3H,m),1.91(2H,d,J=5.5Hz),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.63-2.74(2H,m),3.90-4.15(2H,m),4.50(2H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,s),7.02(1H,s),7.25(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:604,606(M+H)+
(步骤25-4)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.235g,0.466mmol,产率83%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤25-3中合成的4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.327g,0.564mmol)。
MS(APCI)m/z:504,506(M+H)+
(步骤25-5)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(25)
标题化合物(0.198g,0.382mmol,产率82%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤25-4中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.235g,0.466mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12-1.29(2H,m),1.40-1.51(1H,m),1.64-1.71(2H,m),1.65(3H,s),1.72-1.82(2H,m),1.89(2H,d,J=6.7Hz),2.08(3H,s),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.62-2.68(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.95(1H,s),8.16(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:518,520(M+H)+
实施例26
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(26)
标题化合物(0.632g,1.19mmol,产率60%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤25-4中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(1.00g,1.98mmol)和乙醛(0.873g,19.8mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.94(3H,t,J=7.0Hz),1.12-1.26(2H,m),1.38-1.55(1H,m),1.65(3H,s),1.65-1.72(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.89(2H,d,J=6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.23(2H,q,J=7.0Hz),2.73-2.80(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.17(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s)。
MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+
实施例27
7-溴-2-[[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(27)
(步骤27-1)
7-溴-2-[[顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(1.47g,2.96mmol,产率96.4%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.800g,0.3.06mmol)和在参考实施例11中合成的化合物(S-11)(1.09g,4.60mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.56-1.75(5H,m),1.69(3H,s),1.94(2H,d,J=6.7Hz),2.37(3H,s),3.49(2H,d,J=4.9Hz),3.66-3.74(1H,m),3.85(3H,s),4.58(1H,br s),7.68(1H,s)。
(步骤27-2)
7-溴-2-[[顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(1.43g,2.96mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤27-1中合成的7-溴-2-[[顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(1.47g,2.96mmol)。
MS(ESI)m/z:506,508(M+Na)+
(步骤27-3)
N-[顺式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(1.68g,2.71mmol,产率92%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤27-2中合成的7-溴-2-[[顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.43g,2.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.36(9H,s),1.40-1.49(8H,m),1.66(3H,s),1.66-1.75(1H,m),1.90(2H,d,J=6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.28-3.37(1H,m),4.21(2H,d,J=5.1Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,d,J=7.3Hz),6.96(1H,s),8.14(1H,t,J=5.1Hz),11.48(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:618,620(M+H)+
(步骤27-4)
2-[(顺式-4-氨基环己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.961g,1.85mmol,产率68%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤27-3中合成的N-[顺式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.68g,2.71mmol)。
MS(ESI)m/z:518,520(M+H)+
(步骤27-5)
7-溴-2-[[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(27)
标题化合物(0.112g,0.205mmol,产率53%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤27-4中合成的2-[(顺式-4-氨基环己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.200g,0.386mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.43-1.56(4H,m),1.60-1.73(4H,m),1.67(3H,s),1.92-1.98(1H,m),2.02(2H,d,J=6.1Hz),2.13-2.20(1H,m),2.15(3H,s),2.24(3H,s),2.26(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.99(1H,s)。
MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+
实施例28
7-溴-2-[[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(28)
(步骤28-1)
7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(1.17g,2.96mmol,产率96%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(0.800g,0.3.06mmol)和在参考实施例12中合成的化合物(S-12)(1.09g,4.60mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.17(4H,m),1.43(9H,s),1.43-1.60(1H,m),1.68(3H,s),1.82-1.92(4H,m),1.98(2H,d,J=9.7Hz),2.37(3H,s),3.26-3.40(1H,m),3.85(3H,s),4.34(1H,br s),7.68(1H,s)。
(步骤28-2)
7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(1.14g,2.36mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤28-1中合成的7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(1.17g,2.36mmol)。
MS(ESI)m/z:482,484(M-H)-
(步骤28-3)
N-[反式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(1.39g,2.24mmol,产率95%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤28-2中合成的7-溴-2-[[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.14g,2.36mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96-1.13(4H,m),1.30-1.46(1H,m),1.36(9H,s),1.64(3H,s),1.68-1.81(4H,m),1.85(2H,d,J=6.1Hz),2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.06-3.15(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.64(1H,d,J=7.9Hz),6.95(1H,s),8.15(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:618,620(M+H)+
(步骤28-4)
2-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.830g,1.60mmol,产率71%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤28-3中合成的N-[反式-4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.39g,2.24mmol)。
MS(ESI)m/z:518,520(M+H)+
(步骤28-5)
7-溴-2-[[反式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(28)
标题化合物(0.137g,0.251mmol,产率65%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤28-4中合成的2-[(反式-4-氨基环己基)甲基]-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.200g,0.386mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.00-1.26(4H,m),1.46-1.58(1H,m),1.65(3H,s),1.85-1.99(4H,m),1.88(2H,d,J=6.1Hz),2.14(3H,d,J=2.4Hz),2.16-2.22(1H,m),2.24(3H,s),2.26(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.99(1H,s)。
MS(ESI)m/z:546,548(M+H)+
实施例29
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(29)
(步骤29-1)
(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物的外消旋物(1.98g,4.07mmol,产率50%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(2.15g,8.24mmol)和根据J.Am.Chem.Soc.,2010,132(8),pp 2570-2572中描述的方法合成的(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.78g,12.4mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.74(3H,s),1.84-1.93(2H,m),2.39(3H,s),3.25-3.47(4H,m),3.63-3.71(2H,m),3.85(3H,s),4.13-4.18(1H,m),7.69(1H,s)。
使用以下条件将该化合物拆分成各非对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL AY-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:2-丙醇=90:10(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:40℃
第一个峰:8.4min
第二个峰:10.3min
以下步骤使用第二个峰进行,该第二个峰使用制备型手性管柱分离。
(步骤29-2)
(2R)-7-溴-2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(1.17g,2.47mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤29-1中合成的(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(第二个峰,1.20g,2.47mmol)。
MS(APCI)m/z:470,472(M-H)-
(步骤29-3)
(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(1.32g,2.18mmol,产率89%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤29-2中合成的(2R)-7-溴-2-[[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.17g,2.47mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.71(3H,br s),1.82-1.98(2H,m),2.23(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),3.29-3.47(4H,m),3.64(2H,s),4.12-4.17(1H,m),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),7.03(1H,s),7.29(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:606,608(M+H)+
(步骤29-4)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(1.01g,1.99mmol,产率93%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤29-3中合成的(3S)-3-[[(2R)-7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g,2.14mmol)。
MS(APCI)m/z:506,508(M+H)+
(步骤29-5)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(29)
标题化合物(0.442g,0.849mmol,产率86%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤29-4中合成的(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.500g,0.987mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52-1.61(1H,m),1.64(3H,s),1.90-2.01(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(6H,s),2.18-2.27(2H,m),2.32-2.37(1H,m),2.37-2.48(1H,m),3.63(2H,d,J=12.0Hz),3.66(1H,d,J=12.0Hz),4.06-4.12(1H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.96(1H,s),8.17(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s)。
MS(APCI)m/z:520,522(M+H)+
实施例30
7-氯-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(30)
(步骤30-1)
2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.555g,1.23mmol,产率89%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例2中合成的化合物(A1b)(0.300g,1.38mmol)和在参考实施例8中合成的化合物(S8-2)(0.489g,2.08mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.55(3H,s),1.70-1.85(2H,m),1.92-2.16(4H,m),2.27-2.40(1H,m),2.39(3H,s),2.40-2.52(1H,m),2.67-2.77(1H,m),3.84(3H,s),3.89-4.02(1H,m),4.54-4.68(1H,m),7.52(1H,s)。
(步骤30-2)
2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.538g,1.23mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤30-1中合成的2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.555g,1.23mmol)。
MS(APCI)m/z:436(M-H)-
(步骤30-3)
N-[6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.683g,1.20mmol,产率97%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤30-2中合成的2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.538g,1.23mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(9H,s),1.53(3H,s),1.68-1.84(2H,m),1.88-1.98(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.28-2.40(1H,m),2.36(3H,s),2.40-2.50(1H,m),2.64-2.76(1H,m),3.90-4.02(1H,m),4.49(2H,d,J=6.0Hz),4.54-4.64(1H,m),5.95(1H,s),6.87(1H,s),7.24(1H,t,J=6.0Hz),11.7(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:572(M+H)+
(步骤30-4)
2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.564g,1.20mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤30-3中合成的N-[6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]螺[3.3]庚烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.683g,1.20mmol)。
MS(APCI)m/z:472(M+H)+
(步骤30-5)
7-氯-2-[2-(二甲基氨基)螺[3.3]庚烷-6-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(30)
标题化合物(0.057g,0.115mmol,产率21%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤30-4中合成的2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.257g,0.543mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.52(3H,s),1.59-1.66(1H,m),1.67-1.74(1H,m),1.78-1.98(4H,m),1.94(6H,s),2.00-2.13(2H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.30-2.42(1H,m),2.70-2.82(1H,m),4.21(2H,d,J=4.8Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J=4.8Hz),11.47(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:500(M+H)+
实施例31
(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(31)
(步骤31-1)
4-[(2R)-7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物的外消旋物(8.47g,19.9mmol,产率50.7%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例2中合成的化合物(A1b)(8.50g,39.2mmol)和根据WO2008156739中描述的方法合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.3g,58.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.45(2H,m),1.46(9H,s),1.67(3H,s),1.78-1.87(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.39(3H,s),2.58-2.73(2H,m),3.85(3H,s),4.10(2H,m),7.55(1H,s)。
使用以下条件将该化合物拆分成各非对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:2-丙醇:甲醇=97:1:2(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:40℃
第一个峰:7.1min(比旋光[α]D 20=-18.4(C=1.0,氯仿))
第二个峰:7.9min(比旋光[α]D 20=+17.7(C=1.0,氯仿))
以下步骤使用第二个峰进行,第二个峰使用制备型手性管柱分离。
(步骤31-2)
(2R)-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.827g,2.01mmol,产率85%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤31-1中合成的4-[(2R)-7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(第二个峰,1.01g,2.37mmol)。
(步骤31-3)
4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(0.986g,1.81mmol,产率90%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤31-2中合成的(2R)-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.827g,2.01mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31-1.43(2H,m),1.45(9H,s),1.61(3H,s),1.75-1.86(2H,m),1.93-2.01(1H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.60-2.72(2H,m),4.13-4.28(2H,m),4.49(2H,d,J=5.5Hz),5.95(1H,s),6.88(1H,s),7.21(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:546(M+H)+
(步骤31-4)
(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.805g,1.81mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤31-3中合成的4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.986g,1.81mmol)。
MS(APCI)m/z:446(M+H)+
(步骤31-5)
(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(31)
标题化合物(0.508g,1.07mmol,产率59%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤31-4中合成的(2R)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.805g,1.81mmol)和乙醛(1.19g,27.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.29-1.42(2H,m),1.61(3H,s),1.66-1.89(5H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.27(2H,q,J=7.3Hz),2.87-2.88(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
实施例32
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(32)
(步骤32-1)
2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.475g,1.05mmol,产率76%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例2中合成的化合物(A1b)(0.300g,1.38mmol)和在参考实施例14中合成的化合物(S-14)(0.493g,2.08mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.52(4H,m),1.46(9H,s),1.63(3H,s),1.72-1.86(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.71(3H,br s),3.60-4.06(1H,m),3.85(3H,s),7.53(1H,s)。
(步骤32-2)
2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.460g,1.05mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤32-1中合成的2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.475g,1.05mmol)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.52(4H,m),1.47(9H,s),1.65(3H,s),1.72-1.86(3H,m),1.94-2.05(2H,m),2.38(3H,s),2.71(3H,br s),7.77(1H,s)。
MS(APCI)m/z:438(M-H)-
(步骤32-3)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.559g,0.973mmol,产率93%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤32-2中合成的2-[反式-4-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.460g,1.05mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.50(4H,m),1.45(9H,s),1.59(3H,s),1.71-1.81(3H,m),1.92-2.02(2H,m),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),2.70(3H,br s),3.58-4.06(1H,br m),4.49(2H,d,J=5.2Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.27(1H,t,J=5.2Hz),12.2(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:574(M+H)+
(步骤32-4)
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(32)
标题化合物(0.297g,0.626mmol,产率64%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤32-3中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.559g,0.973mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.87-0.99(2H,m),1.08-1.21(2H,m),1.58(3H,s),1.74-1.87(3H,m),1.87-1.95(2H,m),2.05-2.18(1H,m),2.10(6H,s),2.15(3H,s),2.22(3H,s),4.20(2H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,s),6.82(1H,s),8.12(1H,t,J=4.8Hz)。
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
实施例33
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[甲酰基(甲基)氨基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(33)
将在步骤32-4中合成的化合物(32)(0.100g,0.211mmol)溶解于甲苯(4mL)和甲酸(2mL)。往该溶液中加入乙酸酐(0.001g,0.011mmol),且将混合物回流8小时。减压浓缩反应溶液,随后通过加入乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在减压浓缩后,得到的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=100:0→60:40)纯化以得到甲酰基化合物形式的标题化合物(0.034g,0.069mmol,产率33%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.47(2H,m),1.63(3H,s),1.63-1.81(4H,m),1.88-1.96(1H,m),2.00-2.06(2H,m),2.17(3H,s),2.24(3H,s),2.35(3H,s),2.78(3H,s),3.45-3.50(1H,m),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.87(1H,s),8.12(1H,s)。
MS(ESI)m/z:502(M+H)+
实施例34
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(34)
[式34]
(步骤34-1)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-A2j)
标题化合物(1.00g,2.28mmol,产率49%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例2中合成的化合物(A1b)(1.00g,4.62mmol)和在参考实施例13中合成的化合物(S-13)(1.55g,6.93mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.62(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.91-2.00(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.38(3H,s),3.33-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.37(1H,br s),7.53(1H,s)。
(步骤34-2)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-A3j)
标题化合物(0.972g,2.28mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤34-1中合成的化合物(反式-A2j)(1.00g,2.28mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.24-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.64(3H,s),1.80-1.88(1H,m),1.92-2.02(2H,m),2.04-2.14(2H,m),2.42(3H,s),3.35-3.45(1H,m),4.39(1H,br s),7.68(1H,s)。
MS(APCI)m/z:424(M-H)-
(步骤34-3)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4j)
标题化合物(0.676g,1.21mmol,产率52.9%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤34-2中合成的化合物(反式-A3j)(0.972g,2.28mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.60(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.40(1H,d,J=8.5Hz),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),6.88(1H,s),7.28(1H,t,J=6.1Hz)。
MS(APCI)m/z:560(M+H)+
(步骤34-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(反式-A4j-f)
标题化合物(0.555g,1.21mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤34-3中合成的化合物(反式-A4j)(0.676g,1.21mmol)。
MS(APCI)m/z:460(M+H)+
(步骤34-5)
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(34)
标题化合物(0.425g,0.872mmol,产率72%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤34-4中合成的化合物(反式-A4j-f)(0.555g,1.21mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04-1.21(4H,m),1.60(3H,s),1.73-1.90(5H,m),2.03-2.10(1H,m),2.11(6H,s),2.14(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.12(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s)。
MS(APCI)m/z:488(M+H)+
该化合物在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.04(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:35℃
第一个峰:6.5min(比旋光[α]D 20=+1.0(C=1.0,氯仿))
第二个峰:9.6min(比旋光[α]D 20=-0.9(C=1.0,氯仿))
实施例35
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(35)
[式35]
(步骤35-1)
(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-(2R)-A2j)
在步骤34-1中合成的化合物(反式-A2j)在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:乙醇=98:2(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:25℃
第一个峰:10.7min([α]D 20=-18.3(C=0.92,氯仿))
第二个峰:11.7min([α]D 20=+18.3(C=0.96,氯仿))
以下步骤使用第二个峰进行,第二个峰使用制备型手性管柱分离。
(步骤35-2)
(2R)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-(2R)-A3j)
标题化合物(0.227g,0.532mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤35-1中分离的化合物(反式-(2R)-A2j)(第二个峰,0.234g,0.532mmol)。
(步骤35-3)
N-[反式-4-[(2R)-7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-(2R)-A4j)
标题化合物(0.298g,0.532mmol,产率100%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤35-2中合成的化合物(反式-(2R)-A3j)(0.227g,0.532mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.16(2H,m),1.23-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.59(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.88-1.95(2H,m),2.02-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.46(1H,m),4.35-4.41(1H,m),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.87(1H,s),7.23(1H,t,J=6.1Hz)。
MS(APCI)m/z:560(M+H)+
(步骤35-4)
(2R)-2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(反式-(2R)-A4j-f)
标题化合物(0.241g,0.524mmol,产率98%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤35-3中合成的化合物(反式-(2R)-A4j)(0.298g,0.532mmol)。
MS(APCI)m/z:460(M+H)+
(步骤35-5)
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(35)
标题化合物(0.187g,0.383mmol,产率73%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤35-4中合成的化合物(反式-(2R)-A4j-f)(0.241g,0.524mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.21(4H,m),1.59(3H,s),1.77-1.90(5H,m),2.03-2.09(1H,m),2.11(6H,s),2.13(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.84(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:488(M+H)+
比旋光[α]D 20=+1.0(C=1.0,氯仿)
该化合物与实施例34中所述在使用手性柱拆分条件下获得的化合物一致。
实施例36
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(36)
实施例36的化合物通过与步骤13-3、13-4和13-5中相同的方式获得。
(步骤36-1)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.263g,0.456mmol,产率80%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤34-2中合成的化合物(反式-A3j)(0.242g,0.568mmol)和根据WO20131201042中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(0.128g,0.625mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.22(4H,m),1.35(9H,s),1.58(3H,s),1.73-1.87(5H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),3.05-3.22(1H,m),3.79(3H,s),4.15(2H,d,J=4.8Hz),6.08(1H,s),6.73(1H,d,J=8.0Hz),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J=4.8Hz),11.4(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:576(M+H)+
(步骤36-2)
2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.206g,0.434mmol,产率95%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤36-1中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.263g,0.456mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.91-1.04(2H,m),1.08-1.22(2H,m),1.58(3H,s),1.71-1.82(5H,m),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.38-2.47(1H,m),3.56(2H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.3Hz),6.08(1H,s),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J=4.3Hz)。
MS(APCI)m/z:476(M+H)+
(步骤36-3)
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(36)
标题化合物(0.157g,0.311mmol,产率72%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤36-2中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.206g,0.434mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06-1.22(4H,m),1.58(3H,s),1.72-1.90(5H,m),2.00-2.19(1H,m),2.10(3H,s),2.12(6H,s),2.17(3H,s),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.4Hz),6.08(1H,s),6.81(1H,s),7.93(1H,t,J=4.4Hz),11.4(1H,brs)。
MS(APCI)m/z:504(M+H)+
实施例37
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(37)
(步骤37-1)
N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.528g,0.920mmol,产率65%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤34-2中合成的化合物(反式-A3j)(0.602g,1.41mmol)和根据WO2011140324中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-乙基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.259g,1.56mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.25-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.72-1.85(1H,m),1.89-1.97(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.27(3H,s),2.71(2H,q,J=7.5Hz),3.32-3.45(1H,m),4.39(1H,br s),4.51(2H,d,J=5.5Hz),5.98(1H,s),6.87(1H,s),7.22-7.31(1H,m)。
MS(APCI)m/z:574(M+H)+
(步骤37-2)
2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.436g,0.920mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤37-1中合成的N-[反式-4-[7-氯-5-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.528g,0.920mmol)。
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
(步骤37-3)
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(37)
标题化合物(0.399g,0.794mmol,产率86%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤37-2中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-7-氯-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.436g,0.920mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10(3H,t,J=7.6Hz),1.12-1.19(4H,m),1.60(3H,s),1.77-1.89(5H,m),2.03-2.10(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.13(6H,s),2.51(2H,q,J=7.6Hz),4.23(2H,d,J=4.9Hz),5.90(1H,s),6.84(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s)。
MS(APCI)m/z:502(M+H)+
实施例38
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(38)
(步骤38-1)
2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.379g,0.857mmol,产率74%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例2中合成的化合物(A1b)(0.250g,1.15mmol)和根据WO2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.390g,1.73mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.35(1H,m),1.43(9H,s),1.52-1.63(1H,m),1.70,1.71(3H,s x2),1.81-1.90(1H,m),2.10-2.20(1H,m),2.40(3H,s),2.99-3.07(1H,m),3.45-3.51(1H,m),3.55-3.70(1H,m),3.85(3H,s),4.12-4.30(2H,m),7.55(1H,s)。
(步骤38-2)
2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.346g,0.833mmol,产率97%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤38-1中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.379g,0.858mmol)。
MS(APCI)m/z:426(M-H)-
(步骤38-3)
N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.457g,0.813mmol,产率100%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤38-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.348g,0.814mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.33(1H,m),1.43(9H,s),1.50-1.72(1H,m),1.67,1.68(3H,s x2),1.77-1.88(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.36(3H,s),2.98-3.06(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.52-3.74(1H,m),4.10-4.20(1H,m),4.21-4.32(1H,m),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,s),6.89(1H,s),7.24(1H,t,J=5.6Hz),11.73(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:562(M+H)+
(步骤38-4)
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.343g,0.742mmol,产率91%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤38-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.457g,0.813mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.09-1.22(1H,m),1.29-1.44(1H,m),1.58(3H,s),1.62-1.71(1H,m),1.84-1.93(1H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.15(3H,s),2.42-2.58(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.42-3.48(1H,m),4.19(2H,d,J=5.6Hz),5.88(1H,s),6.81(1H,s),8.14(1H,t,J=5.6Hz)。
MS(APCI)m/z:462(M+H)+
(步骤38-5)
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(38)
标题化合物(0.132g,0.269mmol,产率37%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤38-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.337g,0.730mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.46(2H,m),1.60(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.92-2.01(1H,m),2.07-2.19(1H,m),2.11(6H,s),2.14(6H,s),2.16(3H,s),3.12-3.20(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.96-4.05(1H,m),4.20(2H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,s),6.83(1H,s),8.14(1H,t,J=4.8Hz),11.47(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:490(M+H)+
实施例39
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(39)
(步骤39-1)
N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.191g,0.331mmol,产率86%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤38-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.165g,0.386mmol)和根据WO 20131201042中描述的方法合成的3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(0.087g,0.424mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.51(2H,m),1.35(9H,s),1.61(3H,s),1.69-1.78(1H,m),1.83-1.92(1H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.94-3.04(1H,m),3.25-3.36(1H,m),3.46-3.53(1H,m),3.76-3.86(1H,m),3.78(3H,s),4.15(2H,d,J=4.8Hz),6.08(1H,s),6.78-6.85(2H,m),7.95(1H,t,J=4.8Hz),11.44(1H,br s).MS APCI)m/z:578(M+H)+
(步骤39-2)
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.152g,0.318mmol,产率97%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤39-1中合成的N-[(3R,6S)-6-[7-氯-5-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.189g,0.327mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.08-1.23(1H,m),1.30-1.47(1H,m),1.57-1.73(1H,m),1.60(3H,s),1.84-1.93(1H,m),2.10(3H,s),2.16(3H,s),2.45-2.59(1H,m),2.84-2.92(1H,m),3.27-3.37(1H,m),3.43-3.49(1H,m),3.55(2H,s),3.75-3.83(1H,m),3.78(3H,s),4.15(1H,d,J=4.4Hz),6.08(1H,s),6.82(1H,s),7.94(1H,t,J=4.4Hz)。
MS(APCI)m/z:478(M+H)+
(步骤39-3)
7-氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(39)
标题化合物(0.119g,0.234mmol,产率97%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤39-2中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-7-氯-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.150g,0.314mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.48(2H,m),1.61(3H,s),1.72-1.80(1H,m),1.90-2.02(1H,m),2.09-2.20(1H,m),2.10(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),3.12-3.20(1H,m),3.48-3.54(1H,m),3.78(3H,s),3.96-4.06(1H,m),4.16(2H,d,J=4.9Hz),6.08(1H,s),6.83(1H,s),7.95(1H,t,J=4.9H),11.4(1H,s)。
MS(APCI)m/z:506(M+H)+
实施例40
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(40)
(步骤40-1)
4-[(7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(1.45g,3.30mmol,产率65%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例2中合成的化合物(A1b)(1.10g,5.08mmol)和在参考实施例10中合成的化合物(S-10)(1.70g,7.62mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.30(2H,m),1.45(9H,s),1.70(3H,s),1.72-1.80(3H,m),1.94(2H,d,J=5.5Hz),2.39(3H,s),2.60-2.80(2H,m),3.86(3H,s),3.92-4.15(2H,m),7.56(1H,s)。
(步骤40-2)
2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(1.27g,2.99mmol,产率91%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤40-1中合成的4-[(7-氯-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.45g,3.30mmol)。
(步骤40-3)
4-[[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(1.67g,2.98mmol,产率100%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤40-2中合成的2-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.27g,2.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11-1.25(2H,m),1.44(9H,s),1.66(3H,s),1.69-1.79(3H,m),1.92(2H,d,J=5.5Hz),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.62-2.75(2H,m),3.92-4.12(2H,m),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.97(1H,s),6.90(1H,s),7.26(1H,t,J=6.1Hz),12.15(1H,s)。
MS(APCI)m/z:560(M+H)+
(步骤40-4)
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.619g,1.34mmol,产率45%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤40-3中合成的4-[[7-氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67g,2.98mmol)。
MS(APCI)m/z:460(M+H)+
(步骤40-5)
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(40)
标题化合物(0.612g,1.29mmol,产率96%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤40-4中合成的7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-哌啶基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.619g,2.98mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15-1.30(2H,m),1.41-1.51(1H,m),1.65(3H,s),1.66-1.71(2H,m),1.72-1.82(2H,m),1.90(2H,d,J=6.1Hz),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.63-2.69(2H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.86(1H,s),8.16(1H,t,J=4.9Hz),11.49(1H,s)。
MS(APCI)m/z:474(M+H)+
实施例41
7-溴-2-[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(41)
(步骤41-1)
7-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.923g,2.16mmol,产率32%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(1.75g,6.70mmol)和在参考实施例15中合成的化合物(S-15)(1.67g,10.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-1.60(4H,m),1.64(3H,s),1.76-1.99(5H,m),2.39(3H,s),3.85(3H,s),3.95(4H,s),7.67(1H,s)。
MS(APCI)m/z:427,429(M+H)+
(步骤41-2)
7-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.817g,1.98mmol,产率95%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤41-1中合成的7-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.893g,2.09mmol)。
(步骤41-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(1.02g,1.87mmol,产率95%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤41-2中合成的7-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.817g,1.98mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.53(4H,m),1.60(3H,s),1.66-1.73(2H,m),1.73-1.81(2H,m),1.84-1.99(1H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),3.84(4H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.94(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:547,549(M+H)+
(步骤41-4)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-oxo环己基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将在步骤41-3中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.817g,1.98mmol)溶解于含水四氢呋喃(2.4mL)。往该溶液中加入4M氢氯酸的1,4-二氧六环溶液(0.819mL,3.28mmol),并将混合物在室温下搅拌16小时。反应溶液通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来中和,随后用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥。减压浓缩之后,得到的残余物经硅胶柱色谱(甲醇:氯仿=100:0→95:5)纯化以得到标题化合物(0.292g,0.580mmol,产率35%)。
MS(APCI)m/z:503,505(M+H)+
(步骤41-5)
7-溴-2-[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(41)
标题化合物(0.089g,0.167mmol,产率29%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤41-4中合成的7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.292g,0.580mmol)和2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(2.90mL,5.79mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25-1.39(2H,m),1.45-1.54(4H,m),1.58(3H,s),1.88-1.98(4H,m),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.12(6H,s),2.16(3H,s),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.93(1H,s),8.13(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s)。
MS(APCI)m/z:532,534(M+H)+
实施例42
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(42)
[式36]
(步骤42-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2k)
标题化合物(23.5g,58.5mmol,产率80%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(19.0g,72.8mmol)和2-(2-丙炔基氧基)四氢吡喃(20.4g,146mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.66(6H,m),1.77(3H,s),2.39(3H,s),3.48-3.55(1H,m),3.66-3.73(1H,m),3.80-3.90(1H,m),3.85(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.70-4.75(1H,m),7.68(1H,s)。
(步骤42-2)
7-溴-2-(羟基甲基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2k-f)
往在步骤42-1中合成的化合物(A2k)(21.0g,52.3mmol)在甲醇(156mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸水合物(0.498g,2.62mmol),并将混合物在室温下搅拌5小时。蒸馏除去反应溶液中的溶剂,得到的残余物用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,且随后经硫酸钠干燥。有机层经硅藻土过滤,减压蒸馏去除溶剂。经硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=100:0→80:20)纯化得到的残余物以得到标题化合物(11.7g,37.0mmol,产率71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.76(3H,s),2.02(1H,br s),2.43(3H,s),3.87(2H,d,J=7.2Hz),3.88(3H,s),3.85(3H,s),3.88-3.94(1H,m),4.70-4.75(1H,m),7.73(1H,s)。
MS(APCI)m/z:317,319(M+H)+
(步骤42-3)
4-[(7-溴-5-甲氧基羰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A2I)
将在步骤42-2中合成的化合物(A2k-f)(0.250g,0.788mmol)悬浮于乙腈(8mL)中。在冰冷却下往该悬浮体中加入三乙胺(0.239g,2.36mmol)和三氟甲磺酸酐(0.278g,0.985mmol),随后搅拌化合物1小时。在0℃下往反应溶液中加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.220g,1.18mmol),且在60℃下搅拌混合物历时15小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,经硫酸钠干燥。在经硅藻土过滤后,减压蒸馏去除溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=100:0→86:14)纯化以得到标题化合物(0.269g,0.554mmol,产率70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),1.75(3H,s),2.37(3H,s),2.48-2.60(4H,m),2.75(2H,s),3.17-3.27(4H,m),3.86(3H,s),7.68(1H,s)。
MS(APCI)m/z:485,487(M+H)+
(步骤42-4)
7-溴-2-[(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3I)
标题化合物(0.261g,0.554mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤42-3中合成的化合物(A2I)(0.269g,0.554mmol)。
MS(APCI)m/z:469,471(M+H)+
(步骤42-5)
4-[[7-溴-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(A4I)
标题化合物(0.233g,0.385mmol,产率70%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤42-4中合成的化合物(A3I)(0.261g,0.554mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.72(3H,s),2.21(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),2.40-2.70(4H,m),2.72(2H,s),3.23-3.33(4H,m),4.45-4.50(2H,m),5.93(1H,s),7.00(1H,s),7.13-7.18(1H,m)。
MS(APCI)m/z:605,607(M+H)+
(步骤42-6)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.170g,0.336mmol,产率87%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤42-5中合成的化合物(A4I)(0.233g,0.385mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72(3H,s),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.50-2.65(4H,m),2.69(2H,s),2.71-2.77(4H,m),4.48(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),7.00(1H,s),7.19(1H,t,J=6.1Hz)。
MS(APCI)m/z:505,507(M+H)+
实施例43
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(43)
[式37]
(步骤43-1)
7-溴-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2m)
标题化合物(0.138g,0.346mmol,产率44%)通过与步骤42-3中相同的反应获得,使用在步骤42-2中合成的化合物(A2k-f)(0.250g,0.788mmol)和1-甲基哌嗪(0.158g,1.58mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.74(3H,s),2.11-2.45(4H,m),2.22(3H,s),2.37(3H,s),2.55-2.80(4H,m),2.75(2H,s),3.85(3H,s),7.68(1H,s)。
MS(APCI)m/z:399,401(M+H)+
(步骤43-2)
7-溴-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3m)
标题化合物(0.133g,0.346mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤43-1中合成的化合物(A2m)(0.138g,0.346mmol)。
MS(APCI)m/z:385,387(M+H)+
(步骤43-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(43)
标题化合物(0.096g,0.184mmol,产率53%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤43-2中合成的化合物(A3m)(0.133g,0.346mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72(3H,s),2.15-2.45(4H,m),2.22(6H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.55-2.75(4H,m),2.72(2H,s),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.01(2H,s),7.20-7.28(1H,m),11.85(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:519,521(M+H)+
实施例44
7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(44)
[式38]
(步骤44-1)
7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2n)
标题化合物(0.808g,1.89mmol,产率100%)通过与步骤42-3中相同的反应获得,使用在步骤42-2中合成的化合物(A2k-f)(0.250g,0.788mmol)和4-二甲基氨基哌啶(0.600g,1.89mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.38(2H,m),1.68-1.74(2H,m),1.73(3H,s),2.00-2.28(3H,m),2.30(6H,s),2.38(3H,s),2.73(2H,s),2.95-3.05(2H,m),3.84(3H,s),7.66(1H,s)。
(步骤44-2)
7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3n)
标题化合物(0.135g,0.328mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤44-1中合成的化合物(A2n)(0.140g,0.328mmol)。
(步骤44-3)
7-溴-2-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(44)
标题化合物(0.048g,0.088mmol,产率27%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤44-2中合成的化合物(A3n)(0.135g,0.328mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.23(2H,m),1.51-1.63(2H,m),1.67(3H,s),1.88-1.94(1H,m),2.07(6H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.12-2.20(2H,m),2.70(2H,s),2.85-2.92(2H,m),4.21(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.11(1H,d,J=4.9Hz),11.50(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:547,549(M+H)+
实施例45
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(45)
[式39]
(步骤45-1)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(羟基甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯((2R)-A2k-f)
在步骤42-2中合成的化合物(A2k-f)在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-H 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:2-丙醇=90:10(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:25℃
第一个峰:6.6min(比旋光[α]D 20=+7.1(C=1.0,氯仿))
第二个峰:7.8min(比旋光[α]D 20=-6.7(C=1.0,氯仿))
以下步骤使用第一个峰进行,该第一个峰使用制备型手性管柱分离。
(步骤45-2)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯((2R)-A2p)
标题化合物(12.2g,31.6mmol,产率100%)通过与步骤42-3中相同的反应获得,使用在步骤45-1中合成的化合物((2R)-A2k-f)(第一个峰,10.0g,31.5mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.76(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.62(4H,m),2.73(2H,s),3.51-3.56(4H,m),3.86(3H,s),7.68(1H,s)。
MS(ESI)m/z:386,388(M+H)+
(步骤45-3)
(2R)-7-溴-2,4-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸((2R)-A3p)
标题化合物(11.7g,31.5mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤45-2中合成的化合物((2R)-A2p)(12.2g,31.5mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77(3H,s),2.40(3H,s),2.55-2.68(4H,m),2.75(2H,s),3.50-3.61(4H,m),7.82(1H,s)。
MS(ESI)m/z:370,372(M-H)-
(步骤45-4)
(2R)-7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(45)
标题化合物(14.1g,27.9mmol,产率88%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤45-3中合成的化合物((2R)-A3p)(11.7g,31.5mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.73(3H,s),2.21(3H,s),2.27(3H,s),2.37(3H,s),2.54-2.64(4H,m),2.71(2H,s),3.55-3.61(4H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.01(1H,s),7.23(1H,t,J=5.5Hz),11.77(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:506,508(M+H)+
实施例46
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(46)
(步骤46-1)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.563g,1.49mmol,产率100%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例3中合成的化合物(A1c)(0.265g,1.32mmol)和在参考实施例13中合成的化合物(S-13)(0.444g,1.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05-1.15(2H,m),1.30-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.61(3H,s),1.77-1.90(1H,m),1.95-2.01(2H,m),2.06-2.13(2H,m),2.38(3H,s),3.30-3.46(1H,m),3.85(3H,s),4.38(1H,br s),7.36(1H,d,J=11.0Hz)。
(步骤46-2)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.188g,0.459mmol,产率93%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤46-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.210g,0.495mmol)。
(步骤46-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.208g,0.383mmol,产率83%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤46-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.188g,0.459mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.13(2H,m),1.22-1.36(2H,m),1.44(9H,s),1.58(3H,s),1.73-1.86(1H,m),1.89-1.98(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.45(1H,m),4.36(1H,br s),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,s),6.73(1H,d,J=10.0Hz),7.23(1H,t,J=5.8Hz),11.30(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:544(M+H)+
(步骤46-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.064g,0.144mmol,产率98%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤46-3中合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.080g,0.147mmol)。
(步骤46-5)
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(46)
标题化合物(0.038g,0.081mmol,产率56%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤46-4中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.064g,0.144mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19-1.31(4H,m),1.59(3H,s),1.77-1.85(1H,m),1.96-2.01(4H,m),2.21-2.24(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.27(6H,s),2.37(3H,s),4.49(2H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,s),6.73(1H,d,J=10.4Hz),7.24(1H,t,J=5.6Hz),11.61(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:472(M+H)+
实施例47
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(47)
(步骤47-1)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(7.99g,19.0mmol,产率95%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例4中合成的化合物(A1d)(3.92g,20.0mmol)和在参考实施例13中合成的化合物(S-13)(6.70g,30.0mmol。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.26-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.57(3H,s),1.75-1.82(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.11(2H,m),2.16(3H,s),2.38(3H,s),3.30-3.47(1H,m),3.84(3H,s),4.37(1H,br s),7.36(1H,s)。
MS(ESI)m/z:442(M+Na)+
(步骤47-2)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(5.79g,14.3mmol,产率75%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤47-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(7.99g,19.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.16(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.58(3H,s),1.76-1.84(1H,m),1.92-1.98(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.18(3H,s),2.42(3H,s),3.35-3.47(1H,m),4.40(1H,br s),7.51(1H,s)。
MS(ESI)m/z:428(M+Na)+
(步骤47-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(6.09g,11.3mmol,产率79%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤47-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(5.79g,14.3mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.23(4H,m),1.36(9H,s),1.53(3H,s),1.68-1.74(1H,m),1.74-1.88(4H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.17(3H,s),3.08-3.20(1H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.66(1H,s),6.73(1H,d,J=7.9Hz),7.88(1H,t,J=4.9Hz),11.47(1H,s)。
MS(ESI)m/z:540(M+H)+
(步骤47-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(6.25g,14.2mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤47-3中合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(7.68g,14.2mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.90-1.05(2H,m),1.18-1.22(2H,m),1.52(3H,s),1.67-1.82(5H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.38-2.48(1H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.65(1H,s),7.87(1H,t,J=4.9Hz),8.23(1H,s)。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+
(步骤47-5)
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(47)
标题化合物(5.16g,11.0mmol,产率78%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤47-4中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(6.25g,14.2mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.32-1.46(2H,m),1.48-1.61(2H,m),1.57(3H,s),1.88-1.97(1H,m),2.07-2.20(4H,m),2.11(4H,s),2.15(3H,s),2.24(3H,s),2.36(3H,s),2.82(6H,s),3.10-3.23(1H,m),4.42(2H,s),6.11(1H,s),6.71(1H,s)。
MS(ESI)m/z:468(M+H)+
该化合物在以下条件下被拆分成各对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALCEL OZ-3 4.6mm ID x 150mmL
洗脱溶剂:正己烷:乙醇:二乙胺=60:40:0.04(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:35℃
第一个峰:4.5min(比旋光[α]D 20=+15.6(C=1.0,氯仿))
第二个峰:6.2min(比旋光[α]D 20=-15.6(C=1.0,氯仿))
实施例48
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(48)
[式40]
(步骤48-1)
[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基-5,5a,8a,8b-四氢-3aH-di[1,3]二氧杂环戊二烯并[4,5-a:5',4'-d]吡喃-5-基](2S)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(反式-(2S)-A5)
标题化合物(61.5g,94.9mmol,产率80%)通过在与步骤1-3相同条件下的酯化反应获得,使用在步骤47-2中合成的化合物(反式-A3q)(48.0g,118mmol)和1,2:3,4-二-O-异丙叉基-α-D-吡喃半乳糖(46.2g,178mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.15(2H,m),1.25-1.37(2H,m),1.33(3H,s),1.35(3H,s),1.44(9H,s),1.48(3H,s),1.52(3H,s),1.56(3H,s),1.73-1.83(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.03-2.10(2H,m),2.16(3H,s),2.38(3H,s),3.32-3.47(1H,m),4.14-4.19(1H,m),4.29-4.41(4H,m),4.42-4.48(1H,m),4.62-4.67(1H,m),5.56(1H,J=5.1Hz),7.39(1H,s)。
使用以下条件将该化合物拆分成各非对映异构体:
管柱:Daicel CHIRALPAK ID 4.6mm ID x 250mmL
洗脱溶剂:正己烷:2-丙醇=70:30(V/V)
流速:1.00mL/min
温度:40℃
第一个峰:7.1min(比旋光[α]D 20=-63.1(C=1.0,氯仿))
第二个峰:9.0min(比旋光[α]D 20=-10.6(C=1.0,氯仿))
以下步骤使用第二个峰进行,第二个峰使用制备型手性管柱分离。
(步骤48-2)
(2S)-2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(反式-(2S)-A3q)
标题化合物(3.86g,9.51mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤48-1中合成的化合物(反式-(2S)-A5)(第二个峰,6.16g,9.51mmol)。
(步骤48-3)
N-[反式-4-[(2S)-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-(2S)-A4q)
标题化合物(4.73g,8.76mmol,产率92%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤48-2中合成的化合物(反式-(2S)-A3q)(3.86g,9.51mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.13(2H,m),1.20-1.35(2H,m),1.44(9H,s),1.54(3H,s),1.70-1.80(1H,m),1.86-1.95(2H,m),2.02-2.10(2H,m),2.10(3H,s),2.23(6H,s),2.37(3H,s),3.30-3.45(1H,m),4.37(1H,d,J=7.9),4.50(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),6.71(1H,s),7.08(1H,t,J=6.1Hz),11.86(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:540(M+H)+
(步骤48-4)
(2S)-2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(反式-(2S)-A4q-f)
标题化合物(4.09g,8.76mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤48-3中合成的化合物(反式-(2S)-A4q)(4.73g,8.76mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.15(2H,m),1.18-1.31(2H,m),1.54(3H,s),1.71-1.81(1H,m),1.85-1.94(4H,m),2.10(3H,s),2.24(6H,s),2.37(3H,s),2.57-2.66(1H,m),3.71(2H,s),4.51(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),6.71(1H,s),7.08-7.14(1H,m)。
MS(ESI)m/z:440(M+H)+
(步骤48-5)
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(48)
标题化合物(3.03g,6.48mmol,产率74%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤48-4中合成的化合物(反式-(2S)-A4q-f)(4.11g,8.82mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.05-1.22(4H,m),1.53(3H,s),1.70-1.90(5H,m),2.02-2.10(1H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),4.22(2H,d,J=5.5Hz),5.85(1H,s),6.66(1H,s),7.88(1H,t,J=5.5Hz),11.48(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:468(M+H)+
比旋光[α]D 20=+15.6(C=1.0,氯仿)
该化合物与实施例47中所述在使用手性柱拆分条件下获得的化合物一致。
实施例49
2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(49)
(步骤49-1)
2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.154g,0.365mmol,产率37%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例4中合成的化合物(A1d)(0.196g,1.00mmol)和根据WO 2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.338g,1.50mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21-1.34(1H,m),1.44(9H,s),1.51-1.62(1H,m),1.66(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.19(3H,s),2.39(3H,s),2.99-3.08(1H,m),3.41-3.49(1H,m),3.52-3.70(1H,m),3.84(3H,s),4.14-4.28(1H,m),7.38(1H,s)。
(步骤49-2)
2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.147g,0.365mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤49-1中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.154g,0.365mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24-1.35(1H,m),1.45(9H,s),1.51-1.63(1H,m),1.67(3H,s),1.80-1.90(1H,m),2.09-2.18(2H,m),2.20(3H,s),2.42(3H,s),2.99-3.09(1H,m),3.42-3.50(1H,m),3.51-3.76(1H,m),4.13-4.30(1H,m),7.52(1H,s)。
MS(APCI)m/z:406(M-H)-
(步骤49-3)
N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.190g,0.351mmol,产率96%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤49-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.147g,0.365mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20-1.32(1H,m),1.44(9H,s),1.49-1.61(1H,m),1.63(3H,s),1.77-1.87(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.12(3H,s),2.24(6H,s),2.38(3H,s),2.98-3.07(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.53-3.70(1H,m),4.13-4.21(1H,m),4.22-4.30(1H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.94(1H,s),6.73(1H,s),7.07(1H,t,J=5.5Hz),11.49(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:542(M+H)+
(步骤49-4)
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.143g,0.324mmol,产率92%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤49-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.190g,0.351mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14-1.28(1H,m),1.43-1.58(1H,m),1.64(3H,s),1.74-1.83(1H,m),2.01-2.10(1H,m),2.12(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.37(3H,s),2.78-2.90(1H,m),2.94-3.07(1H,m),3.39-3.46(1H,m),4.00-4.08(1H,m),4.50(2H,d,J=5.5Hz),5.94(1H,s),6.73(1H,s),7.07(1H,t,J=5.5Hz),11.80(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:442(M+H)+
(步骤49-5)
2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(49)
标题化合物(0.128g,0.273mmol,产率84%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤49-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.143g,0.324mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.26-1.46(2H,m),1.56(3H,s),1.68-1.80(1H,m),1.90-2.01(1H,m),2.07(3H,s),2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.14(6H,s),2.17(3H,s),3.16(1H,t,J=10.3Hz),3.44(1H,d,J=10.3Hz),3.99-4.08(1H,m),4.22(2H,d,J=4.9Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,s),7.89(1H,t,J=4.9Hz),11.7(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:470(M+H)+
实施例50
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(50)
(步骤50-1)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.043g,0.098mmol,产率27%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例5中合成的化合物(A1e)(0.077g,0.364mmol)和在参考实施例13中合成的N-(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.122g,0.547mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.13(2H,m),1.30-1.39(2H,m),1.44(9H,s),1.60(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.95-1.98(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.37(3H,s),3.30-3.45(1H,m),3.86(3H,s),3.89(3H,s),4.37(1H,br s),7.21(1H,s)。
(步骤50-2)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.042g,0.098mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤50-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.043g,0.098mmol)。
(步骤50-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.044g,0.079mmol,产率80%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤50-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.042g,0.098mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.18(2H,m),1.28-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.56(3H,s),1.72-1.82(1H,m),1.90-1.97(2H,m),2.01-2.09(2H,m),2.20(3H,s),2.23(3H,s),2.38(3H,s),3.30-3.45(1H,m),3.82(3H,s),4.39(1H,d,J=8.0Hz),4.52(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.63(1H,s),7.16(1H,t,J=6.1Hz),12.36(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:556(M+H)+
(步骤50-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.033g,0.072mmol,产率86%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤50-3中合成的N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.044g,0.079mmol)。
(步骤50-5)
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(50)
标题化合物(0.018g,0.037mmol,产率51%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤50-4中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-甲氧基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.033g,0.072mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.31(4H,m),1.57(3H,s),1.76-1.82(1H,m),1.92-2.01(4H,m),2.11-2.16(1H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),2.27(6H,s),2.38(3H,s),3.83(3H,s),4.51(2H,d,J=6.0Hz),5.94(1H,s),6.62(1H,s),7.11(1H,t,J=6.1Hz),11.47(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:484(M+H)+
实施例51
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(51)
(步骤51-1)
4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(2.81g,6.30mmol,产率83%)通过与步骤1-1中相同的反应获得,使用在参考实施例6中合成的化合物(E2)(1.80g,7.59mmol)和根据WO 2008156739中描述的方法合成的4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.38g,11.4mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36-1.44(2H,m),1.46(9H,s),1.71(3H,s),1.81-1.87(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.62-2.73(2H,m),3.90(3H,s),4.15-4.30(2H,m),7.52(1H,s)。
(步骤51-2)
2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(2.72g,6.29mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤51-1中合成的4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.81g,6.30mmol)。
(步骤51-3)
4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(2.78g,4.91mmol,产率78%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤51-2中合成的2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(2.72g,6.29mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.45(2H,m),1.45(9H,s),1.67(3H,s),1.78-1.85(2H,m),1.97-2.06(1H,m),2.26(3H,s),2.37(3H,s),2.59-2.71(2H,m),4.09-4.35(2H,m),4.53(2H,d,J=5.5Hz),5.96(1H,s),7.19(1H,s),7.53-7.61(1H,m)。
MS(APCI)m/z:566(M+H)+
(步骤51-4)
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(2.13g,4.57mmol,产率93%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用步骤51-3中合成的4-(4,7-二氯-5-甲氧基羰基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.78g,4.91mmol)。
MS(APCI)m/z:466(M+H)+
(步骤51-5)
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(51)
标题化合物(1.04g,2.17mmol,产率96%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤51-4中合成的4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(1.05g,2.25mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.30-1.43(2H,m),1.66-1.72(2H,m),1.68(3H,s),1.75-1.83(2H,m),1.84-1.93(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.76-2.84(2H,m),4.23(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.32(1H,t,J=4.9Hz),11.50(1H,s)。
MS(APCI)m/z:480(M+H)+
实施例52
4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(52)
标题化合物(0.757g,1.53mmol,产率68%))通过与步骤3-5中相同的反应以乙基化合物形式获得,使用在步骤51-4中合成的4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-2-(4-哌啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(1.05g,2.25mmol)和乙醛(1.48g,33.8mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.97(3H,t,J=7.0Hz),1.28-1.42(2H,m),1.68(3H,s),1.68-1.74(2H,m),1.73-1.86(2H,m),1.87-1.96(1H,m),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.22-2.32(2H,m),2.88-2.96(2H,m),4.23(2H,d,J=5.5Hz),5.86(1H,s),6.95(1H,s),8.32(1H,t,J=5.5Hz),11.50(1H,s)。
MS(APCI)m/z:494(M+H)+
实施例53
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(53)
(步骤53-1)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.918g,1.92mmol,产率68%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例6中合成的化合物(E2)(0.721g,2.83mmol)和在参考实施例13中合成的N-(反式-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.950g,4.25mmol。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.18(2H,m),1.27-1.40(2H,m),1.43(9H,s),1.68(3H,s),1.82-2.02(3H,m),2.03-2.14(2H,m),3.32-3.48(1H,m),3.89(3H,s),4.37(1H,brs),7.51(1H,s)。
(步骤53-2)
2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.194g,0.413mmol,产率92%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤53-1中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.215g,0.450mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.06-1.20(2H,m),1.28-1.43(2H,m),1.44(9H,s),1.70(3H,s),1.84-2.02(3H,m),2.05-2.15(2H,m),3.34-3.50(1H,m),4.40(1H,br s),7.67(1H,s)。
MS(APCI)m/z:444(M-H)-
(步骤53-3)
N-[反式-4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.225g,0.384mmol,产率95%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤53-2中合成的2-[反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.190g,0.405mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.02-1.16(2H,m),1.24-1.38(2H,m),1.43(9H,s),1.65(3H,s),1.79-1.98(3H,m),2.03-2.12(2H,m),2.26(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.46(1H,m),4.38(1H,d,J=7.9Hz),4.52(2H,d,J=6.0Hz),5.95(1H,s),7.18(1H,s),7.55(1H,d,J=6.0Hz),11.7(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:580(M+H)+
(步骤53-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.182g,0.378mmol,产率100%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤53-3中合成的N-[反式-4-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.221g,0.378mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03-1.18(2H,m),1.21-1.36(2H,m),1.66(3H,s),1.80-1.98(5H,m),2.26(3H,s),2.38(3H,s),2.59-2.70(1H,m),3.71(2H,s),4.52(2H,d,J=6.1Hz),5.94(1H,s),7.18(1H,s),7.54(1H,t,J=6.1Hz)。
MS(APCI)m/z:480(M+H)+
(步骤53-5)
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(53)
标题化合物(0.088g,0.173mmol,产率46%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤53-4中合成的2-(反式-4-氨基环己基)-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.182g,0.378mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.33(4H,m),1.66(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.91-2.04(4H,m),2.09-2.20(1H,m),2.26(3H,s),2.27(6H,s),2.37(3H,s),4.53(2H,d,J=5.6Hz),5.95(1H,s),7.17-7.19(1H,m),7.55(1H,t,J=5.6Hz),11.87(1H,br s)。
MS(APCI)m/z:508(M+H)+
实施例54
4,7-二氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(54)
(步骤54-1)
2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯
标题化合物(0.496g,1.07mmol,产率70%)通过与步骤13-1中相同的反应获得,使用在参考实施例6中合成的化合物(E2)(0.500g,1.54mmol)和根据WO 2007105154中描述的方法合成的N-[(3R,6S)-6-乙炔基四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.520g,2.31mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.36(2H,m),1.43(9H,s),1.64-1.75(1H,m),1.75(3H,s),1.82-1.95(1H,m),2.10-2.22(1H,m),2.99-3.08(1H,m),3.48-3.55(1H,m),3.56-3.74(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.17(1H,m),4.25(1H,br s),7.52(1H,s)。
(步骤54-2)
2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
标题化合物(0.481g,1.07mmol,产率100%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤54-1中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(0.496g,1.07mmol)。
MS(ESI)m/z:446(M-H)-
(步骤54-3)
N-[(3R,6S)-6-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物(0.336g,0.569mmol,产率53%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤54-2中合成的2-[(2S,5R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)四氢吡喃-2-基]-4,7-二氯-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.481g,1.07mmol)。
MS(ESI)m/z:582(M+H)+
(步骤54-4)
2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
标题化合物(0.176g,0.364mmol,产率64%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤54-3中合成的N-[(3R,6S)-6-[4,7-二氯-5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]四氢吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.332g,0.569mmol)。
MS(ESI)m/z:482(M+H)+
(步骤54-5)
4,7-二氯-2-[(2S,5R)-5-(二甲基氨基)四氢吡喃-2-基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(54)
标题化合物(0.036g,0.070mmol,产率19%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤54-4中合成的2-[(2S,5R)-5-氨基四氢吡喃-2-基]-4,7-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(0.176g,0.345mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.70(3H,s),2.24(3H,s),2.29(3H,s),2.35(3H,s),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.61(1H,s),6.98(1H,s)。
MS(ESI)m/z:510(M+H)+
实施例55
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(55)
[式41]
(步骤55-1)
7-溴-2-乙基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(A2r)
在氮气气氛下将在参考实施例1中合成的化合物(A1a)(2.50g,9.58mmol)溶解于甲苯(100mL)。往该溶液中加入1-四氢吡喃-4-基丙-1-酮(2.15g,14.4mmol)和蒙脱石K10粉末(5.00g),且将混合物回流12小时,同时使用Dean-Stark装置除去水。过滤除去不溶物,且随后减压浓缩滤液。经硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=90:10)纯化得到的残余物以得到标题化合物(0.179mg,0.463mmol,产率4.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.59-1.69(4H,m),1.98(2H,q,J=7.3Hz),2.08-2.19(1H,m),2.39(3H,s),3.33-3.35(2H,m),3.85(3H,s),4.00-4.06(2H,m),7.66(1H,s)。
(步骤55-2)
7-溴-2-乙基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(A3r)
标题化合物(0.122g,0.330mmol,产率75%)通过与步骤1-2中相同的反应获得,使用在步骤55-1中合成的化合物(A2r)(170mg,0.441mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.61-1.76(4H,m),2.00(2H,q,J=7.3Hz),2.09-2.20(1H,m),2.43(3H,s),3.32-3.43(2H,m),4.01-4.06(2H,m),7.81(1H,s)。
MS(ESI)m/z:369,371(M-H)-
(步骤55-3)
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(55p)
标题化合物(0.120g,0.238mmol,产率72%)通过与步骤1-3中相同的反应获得,使用在步骤55-2中合成的化合物(A3r)(0.122g,0.330mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.57-1.65(4H,m),1.60(3H,s),1.95(2H,q,J=7.3Hz),2.05-2.14(1H,m),2.22(3H,s),2.25(3H,s),2.37(3H,s),3.30-3.43(2H,m),3.98-4.07(2H,m),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.95(1H,s),6.99(1H,s),7.18(1H,s)。
MS(ESI)m/z:505,507(M+H)+
(步骤55-4)
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-4-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(55)
将在步骤55-3中合成的化合物(55p)(0.110g,0.218mmol)溶解于1,4-二氧六环(4.4mL)和水(1.1mL)中。往该溶液中加入6-(4-乙基-哌嗪-1-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯(0.083g,0.261mmol)、磷酸钾(0.139g,0.653mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物(1:1)(0.027g,0.033mmol),且在氮气气氛中在80℃下搅拌混合物历时4小时。在反应完成后,反应溶液经硅藻土过滤,将乙酸乙酯加入滤液中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,随后经硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:甲醇=100:0→95:5)纯化以得到标题化合物(0.040g,0.064mmol,产率30%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.52-1.62(2H,m),1.68-1.71(2H,m),2.00(2H,q,J=7.3Hz),2.17-2.22(1H,m),2.24(6H,s),2.37(3H,s),2.52-2.60(2H,m),2.63-2.71(4H,m),3.35-3.42(2H,m),3.60(2H,q,J=7.3Hz),3.60-3.75(2H,m),3.92-3.98(2H,m),4.45(2H,s),6.11(1H,s),6.90(1H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),8.51(1H,d,J=2.7Hz)。
MS(ESI)m/z:616(M+H)+
实施例56
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(四氢吡喃-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(56)
标题化合物(0.154g,0.256mmol,产率84%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在步骤2-3中合成的化合物(2)(0.150g,0.305mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(3H,t,J=7.0Hz),1.60(3H,s),1.62-1.70(2H,m),2.11(3H,s),2.15-2.20(6H,m),2.36(2H,q,J=7.0),2.41-2.48(4H,m),3.24-3.33(2H,m),3.48-3.55(4H,m),3.85-3.93(2H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.04(1H,s),7.85(1H,d,J=8.5Hz),8.11(1H,t,J=4.9Hz),8.48(1H,s),11.48(1H,s)。
MS(ESI)m/z:602(M+H)+
实施例57
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(57)
标题化合物(0.130g,0.256mmol,产率82%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在步骤1-3中合成的化合物(1)(0.150g,0.314mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.62(3H,s),1.76-1.87(1H,m),1.94-2.05(1H,m),2.10(3H,s),2.15-2.20(6H,m),2.31-2.40(2H,m),2.40-2.48(4H,m),2.88-2.98(1H,m),3.46-3.56(4H,m),3.59-3.68(2H,m),3.71-3.84(2H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.91(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.13(1H,t,J=4.9Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,s)。
MS(ESI)m/z:588(M+H)+
实施例58
7-(环戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(58)
标题化合物(0.156g,0.300mmol,产率64%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.250g,0.470mmol)和环戊烯-1-基硼酸频哪醇酯(0.137g,0.704mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20-1.34(4H,m),1.58(3H,s),1.79-1.87(1H,m),1.92-2.03(6H,m),2.18(3H,s),2.22-2.31(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.36(3H,s),2.47-2.61(2H,m),2.66-2.70(2H,m),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.34(1H,m),6.83(1H,s)。
MS(ESI)m/z:520(M+H)+
实施例59
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(59)
标题化合物(0.059g,0.112mmol,产率29.7%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(61)(0.200g,0.376mmol)和苯基硼酸(0.069g,0.563mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.22-1.36(4H,m),1.61(3H,s),1.82-1.92(1H,m),1.95-2.07(4H,m),2.22-2.31(1H,m),2.23(6H,s),2.29(6H,s),2.37(3H,s),4.45(2H,s),6.11(1H,s),7.12(1H,s),7.27-7.31(1H,m),7.36-7.43(2H,m),7.65-7.70(2H,m)。
MS(ESI)m/z:530(M+H)+
实施例60
7-(环己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(60)
标题化合物(0.116g,0.218mmol,产率46%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.250g,0.470mmol)和环己烯-1-硼酸频哪醇酯(0.147g,0.704mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.32(4H,m),1.56(3H,s),1.61-1.68(2H,m),1.71-1.77(2H,m),1.79-1.85(1H,m),1.99(4H,m),2.17(3H,s),2.17-2.20(2H,m),2.24(3H,s),2.24-2.27(1H,m),2.29(6H,s),2.34-2.39(1H,m),2.36(3H,s),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.22-6.26(1H,m),6.82(1H,s)。
MS(ESI)m/z:534(M+H)+
实施例61
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(61)
标题化合物(0.195g,0.303mmol,产率22%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.750g,1.41mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(3H,t,J=7.3Hz),1.11-1.28(5H,m),1.58(3H,s),1.76-1.93(4H,m),2.04-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.13(6H,s),2.17(3H,s),2.18(3H,s),2.36(2H,q,J=7.3Hz),2.42-2.46(4H,m),3.49-3.55(4H,m),4.25(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.92(1H,d,J=9.1Hz),7.03(1H,s),7.84(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.10(1H,t,J=4.9Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:643(M+H)+
实施例62
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(62)
标题化合物(0.106g,0.198mmol,产率42%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.250g,0.470mmol)和3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(0.148g,0.704mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.20-1.33(4H,m),1.58(3H,s),1.78-1.88(1H,m),1.94-2.05(4H,m),2.19(3H,s),2.24(3H,s),2.24(1H,br s),2.29(6H,s),2.36(3H,s),2.45-2.51(2H,m),3.88(2H,t,J=5.5Hz),4.28-4.26(2H,m),4.43(2H,s),6.10(1H,s),6.34-6.38(1H,m),6.87(1H,s)。
MS(ESI)m/z:536(M+H)+
实施例63
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-[6-(吗啉代甲基)-3-吡啶基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(63)
标题化合物(0.024g,0.039mmol,产率2.7%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.750g,1.41mmol)和[6-(吗啉代甲基)-3-吡啶基]硼酸(0.375g,1.69mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.24(4H,m),1.60(3H,s),1.77-1.97(5H,m),2.05-2.20(1H,m),2.11(3H,s),2.14(6H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.40-2.46(4H,m),3.57-3.66(6H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),7.12(1H,s),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.15(1H,t,J=4.9Hz),8.83(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,s)。
MS(APCI)m/z:630(M+H)+
实施例64
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(3-吡啶基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(64)
标题化合物(0.014g,0.026mmol,产率9.9%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.140g,0.263mmol)和吡啶-3-硼酸(0.048g,0.394mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23-1.38(4H,m),1.64(3H,s),1.86-1.95(1H,m),1.97-2.09(4H,m),2.24(3H,s),2.26(3H,s),2.33(6H,s),2.33-2.36(1H,m),2.37(3H,s),4.46(2H,s),6.11(1H,s),6.61(1H,s),7.19(1H,s),7.48-7.52(1H,m),8.14-8.18(1H,m),8.45-8.47(1H,m),8.89-8.91(1H,m)。
MS(ESI)m/z:531(M+H)+
实施例65
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(65)
标题化合物(0.107g,0.187mmol,产率50%)通过与步骤55-4中相同的反应以固体形式(单盐酸盐)获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.156g,0.751mmol),随后用4M氢氯酸的乙酸乙酯溶液转化为盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.59(4H,m),1.66(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.09-2.20(4H,m),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.40(3H,s),2.83(6H,s),3.16-3.27(1H,m),3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.20(1H,s),7.17(1H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,s)。
MS(ESI)m/z:534(M+H)+
实施例66
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(66)
标题化合物(0.171g,0.357mmol,产率95%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.087g,0.563mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.35(4H,m),1.59(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.95-2.04(4H,m),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.22-2.28(1H,m),2.29(6H,s),2.36(3H,s),4.43(2H,s),5.30(1H,d,J=12.1Hz),5.85(1H,d,J=17.6Hz),6.11(1H,s),6.58(1H,dd,J=17.6,12.1Hz),6.90(1H,s)。
MS(ESI)m/z:480(M+H)+
实施例67
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(67)
[式42]
(步骤67-1)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4s)
标题化合物(0.352g,0.638mmol,产率97%)通过与实施例66中相同的反应获得,使用在步骤13-3中合成的化合物(反式-A4i)(0.400g,0.662mmol)。
MS(ESI)m/z:552(M+H)+
(步骤67-2)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-甲酰基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4t)
将在步骤67-1中合成的化合物(反式-A4s)(0.352g,0.638mmol)溶解于四氢呋喃(6.0mL)和水(3.0Ml)。往该溶液中加入微胶囊化的氧化锇(含量:约10%)(0.008g,0.032mmol)和高碘酸钠(0.273g,1.28mmol),并将混合物在室温下搅拌17小时。在反应完成后,过滤除去不溶物,且将饱和亚硝酸钠水溶液加入滤液中,随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。随后,减压蒸馏去除溶剂,得到的残余物通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯=100:0→77:23)纯化以得到标题化合物(0.205g,0.369mmol,产率58%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.04-1.15(2H,m),1.27-1.37(2H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.90-1.98(2H,m),2.04-2.12(2H,m),2.24(3H,s),2.31(3H,s),2.37(3H,s),3.32-3.44(1H,m),4.40(1H,d,J=7.9Hz),4.51(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),7.27-7.30(1H,t,J=6.1Hz),7.31(1H,s),10.02(1H,s),11.87(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:554(M+H)+
(步骤67-3)
N-[反式-4-[5-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基氨基甲酰基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(反式-A4u)
将在步骤67-2中合成的化合物(反式-A4s)(0.200g,0.361mmol)溶解于甲醇(6mL)。往该溶液中加入碳酸钾(0.100g,0.379mmol),在冰冷却下逐渐地滴加在甲醇(6mL)中的(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(0.073g,0.379mmol)。反应溶液在室温下搅拌17小时并减压浓缩。往得到的残余物中加入乙酸乙酯,且有机层用水和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压蒸馏除去溶剂以获得标题化合物(0.154g,0.279mmol,产率77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.15(2H,m),1.24-1.37(2H,m),1.43(9H,s),1.59(3H,s),1.73-1.85(1H,m),1.89-1.98(2H,m),2.00-2.10(2H,m),2.26(6H,s),2.37(3H,s),3.17(1H,s),3.32-3.45(1H,m),4.38(1H,d,J=7.9Hz),4.49(2H,d,J=6.1Hz),5.96(1H,s),6.97(1H,s),7.25(1H,t,J=6.1Hz),11.90(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:550(M+H)+
(步骤67-4)
2-(反式-4-氨基环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(反式-(2S)-A4u-f)
标题化合物(0.123g,0.273mmol,产率98%)通过与步骤3-4中相同的反应获得,使用在步骤67-3中合成的化合物(反式-A4u)(0.154g,0.279mmol)。
MS(ESI)m/z:450(M+H)+
(步骤67-5)
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(67)
标题化合物(0.053g,0.111mmol,产率41%)通过与步骤3-5中相同的反应获得,使用在步骤67-4中合成的化合物(反式-A4u-f)(0.123g,0.273mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.22-1.38(4H,m),1.60(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.88-2.12(4H,m),2.18(3H,s),2.24(3H,s),2.24-2.29(1H,m),2.30(6H,s),2.35(3H,s),3.62(1H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.90(1H,s)。
MS(ESI)m/z:478(M+H)+
实施例68
7-环丙基-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(68)
标题化合物(0.007g,0.014mmol,产率3.7%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和环丙基硼酸(0.048g,0.563mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.73-0.77(2H,m),0.84-0.89(2H,m),1.24-1.32(4H,m),1.55(3H,s),1.77-1.84(2H,m),1.95-2.05(4H,m),2.14(3H,s),2.24(3H,s),2.32-2.35(1H,m),2.33(6H,s),2.35(3H,s),4.41(2H,s),6.10(1H,s),6.51(1H,s)。
MS(ESI)m/z:494(M+H)+
实施例69
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(69)
标题化合物(0.256g,0.408mmol,产率29%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.750g,1.41mmol)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(0.513g,1.69mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.10-1.25(4H,m),1.59(3H,s),1.78-1.95(5H,m),2.01-2.09(1H,m),2.10(3H,s),2.14(6H,s),2.18(3H,s),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.35-2.45(4H,m),3.48-3.54(4H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.97(1H,d,J=5.5Hz),7.05(1H,s),7.15(1H,s),8.14(1H,t,J=4.9Hz),8.16(1H,d,J=5.5Hz),11.47(1H,s)。
MS(APCI)m/z:629(M+H)+
实施例70
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-噻唑-5-基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(70)
标题化合物(0.015g,0.027mmol,产率9.4%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.150g,0.282mmol)和噻唑-5-硼酸频哪醇酯(0.089g,0.423mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.35-1.52(2H,m),1.52-1.65(2H,m),1.73(3H,s),2.05-2.25(5H,m),2.30(3H,s),2.51(3H,s),2.62(3H,s),2.83(6H,s),3.18-3.30(1H,m),4.59(2H,s),6.99(1H,s),7.56(1H,s),8.67(1H,s),9.73(1H,s)。
MS(ESI)m/z:537(M+H)+
实施例71
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(71)
标题化合物(0.144g,0.263mmol,产率70%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例14中合成的化合物(14)(0.200g,0.376mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶(0.126g,0.563mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.19-1.33(4H,m),1.57(3H,s),1.79-1.86(1H,m),1.94-2.05(4H,m),2.18(3H,s),2.20-2.30(1H,m),2.24(3H,s),2.29(6H,s),2.35(3H,s),2.37(3H,s),2.57-2.61(2H,m),2.67-2.71(2H,m),3.11-3.14(2H,m),4.43(2H,s),6.29-6.32(1H,m),6.60(1H,s),6.87(1H,s)。
MS(ESI)m/z:549(M+H)+
实施例72
7-乙酰基-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(72)
[式43]
(步骤72-1)
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(72p)
往在实施例14中合成的化合物(14)(500mg,0.939mmol)在乙二醇(4mL)中的溶液中加入乙酸钯(0.011g,0.047mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.039g,0.094mmol)、乙二醇单乙烯基醚(0.165g,1.88mmol)和三乙胺(0.143g,1.41mmol),混合物在微波反应装置中在110℃下反应3小时。在反应完成后往其中加入乙酸乙酯,且有机层用水和饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,且得到的残余物通过碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=100:0→81:19)纯化以得到标题化合物(0.104g,0.192mmol,产率21%)。
MS(ESI)m/z:540(M+H)+
(步骤72-2)
7-乙酰基-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(72)
将在步骤72-1中合成的化合物(72p)(0.104g,0.192mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)。往该溶液中加入1M盐酸(0.404mL,0.404mmol),并将混合物在室温下搅拌8小时。在反应完成后,将反应溶液中和并用1M氢氧化钠水溶液使其具有弱碱性。往反应溶液中加入乙酸乙酯,且有机层用水和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂,随后将得到的残余物随后溶解于乙酸乙酯。往该溶液中加入4M氢氯酸的1,4-二氧六环(0.050mL)溶液,且过滤沉积的固体以获得单盐酸盐形式标题化合物(0.085g,0.160mmol,产率83%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.57(4H,m),1.69(3H,s),2.00-2.07(1H,m),2.10-2.19(4H,m),2.25(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),2.55(3H,s),2.84(6H,s),3.18-3.28(1H,m),4.47(2H,s),6.32(1H,s),7.41(1H,s)。
MS(ESI)m/z:496(M+H)+
实施例73
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(73)
标题化合物(0.062g,0.086mmol,产率32%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例17中合成的化合物(17)(0.145g,0.265mmol),随后通过加入4M氢氯酸的乙酸乙酯溶液(0.060mL)转化为盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.22(3H,t,J=7.3Hz),1.34-1.51(4H,m),1.63(3H,s),1.90-1.99(1H,m),2.05-2.15(4H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.54(2H,q,J=7.3Hz),2.62-2.68(4H,m),2.66(6H,s),2.73(2H,q,J=7.3Hz),2.89-2.95(1H,m),3.56-3.63(4H,m),4.48(2H,s),6.13(1H,s),6.62(1H,s),6.86(1H,d,J=9.1Hz),7.09(1H,s),7.89(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(ESI)m/z:657(M+H)+
实施例74
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(74)
标题化合物(0.090g,0.134mmol,产率37%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例18中合成的化合物(18)(0.205g,0.366mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.24-1.34(4H,m),1.60-1.68(2H,m),1.62(3H,s),1.83-1.91(1H,m),1.97-2.07(4H,m),2.20-2.28(1H,m),2.23(3H,s),2.25(3H,s),2.28(6H,s),2.50(2H,q,J=7.3Hz),2.57-2.63(4H,m),2.67-2.72(2H,m),3.57-3.62(4H,m),4.48(2H,s),6.11(1H,s),6.52(1H,s),6.87(1H,d,J=9.1Hz),7.07(1H,s),7.89(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.49(1H,d,J=2.4Hz)。
MS(ESI)m/z:671(M+H)+
实施例75
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(75)
标题化合物(0.052g,0.090mmol,产率25%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在实施例17中合成的化合物(17)(0.200g,0.366mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.089g,0.423mmol),随后通过加入4M氢氯酸的乙酸乙酯溶液(0.041mL)转化为盐酸盐。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.23(3H,t,J=7.6Hz),1.37-1.59(4H,m),1.66(3H,s),1.97-2.04(1H,m),2.10-2.18(4H,m),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.74(2H,q,J=7.6Hz),2.83(6H,s),3.15-3.25(1H,m),3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.18(1H,s),7.16(1H,s),7.85(1H,s),7.97(1H,s)。
MS(ESI)m/z:548(M+H)+
实施例76
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(76)
标题化合物(0.054g,0.111mmol,产率36%)通过与实施例23中相同的氢化反应获得,使用在实施例66中合成的化合物(66)(150mg,0.313mmol)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.20-1.35(4H,m),1.55(3H,s),1.75-1.85(1H,m),1.94-2.06(4H,m),2.16(3H,s),2.24(3H,s),2.27-2.32(1H,m),2.31(6H,s),2.36(3H,s),2.51(2H,m),4.42(2H,s),6.10(1H,s),6.71(1H,s)。
MS(ESI)m/z:482(M+H)+
实施例77
(2R)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶基]-2,4-二甲基-2-(吗啉代甲基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(77)
标题化合物(11.2g,18.1mmol,产率70%)通过与步骤55-4中相同的反应获得,使用在步骤45-4中合成的化合物(45)(13.2g,26.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.03(3H,t,J=7.3Hz),1.68(3H,s),2.11(3H,s),2.16(3H,s),2.18(3H,s),5.67(2H,q,J=7.3Hz),2.41-2.47(4H,m),2.49-2.55(4H,m),2.75(2H,s),3.43-3.48(4H,m),3.48-3.54(4H,m),4.26(2H,d,J=4.9Hz),5.86(1H,s),6.90(1H,d,J=9.2Hz),7.05(1H,s),7.82(1H,dd,J=9.2,2.4Hz),8.12(1H,t,J=4.9Hz),8.46(1H,d,J=2.4Hz),11.48(1H,br s)。
MS(ESI)m/z:617(M+H)+
比旋光[α]D 20=-38.9(C=1.0,氯仿)
实施例78
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺盐酸盐(78)
在室温下往在实施例35中合成的化合物(35)(0.205g,0.420mmol)中加入丙酮(8.12mL)和5.88mol/L盐酸水溶液(0.071mL,0.420mmol)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.218g,回产率99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.31(2H,m),1.38-1.53(2H,m),1.62(3H,s),1.87-1.99(3H,m),2.02-2.11(2H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.65(3H,s),2.66(3H,s),3.08-3.19(1H,m),4.22(2H,d,J=4.8Hz),5.86(1H,s),6.86(1H,s),8.14(1H,t,J=4.8Hz),10.31(1H,br s),11.48(1H,s)。
元素分析C26H34ClN3O4·HCl的分析计算值:C,59.54;H,6.73;N,8.01;Cl,13.52.实测值:C,55.73;H,7.01;N,7.52;Cl,12.36。
实施例79
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺甲磺酸(79)
在室温下往在实施例35中合成的化合物(35)(0.205g,0.420mmol)中加入丙酮(8.14mL)和5.93mol/L甲磺酸水溶液(0.071mL,0.420mmol)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.240g,回产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.17-1.31(2H,m),1.37-1.52(2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.07(5H,m),2.09-2.14(1H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.31(3H,s),2.70(3H,s),2.72(3H,s),3.41(1H,s),4.22(2H,d,J=5.4Hz),5.84-5.87(1H,m),6.87(1H,br s),8.14(1H,t,J=5.4Hz),9.36(1H,br s),11.48(1H,s)。
元素分析C26H34ClN3O4·CH4O3S的分析计算值:C,55.52;H,6.56;N,7.19;Cl,6.07;S,5.49.实测值:C,54.11;H,6.65;N,7.00;Cl,5.86;S,5.40。
实施例80
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺对甲苯磺酸盐(80)
在室温下往在实施例35中合成的化合物(35)(0.202g,0.414mmol)中加入丙酮(7.97mL)和4.00mol/L对甲苯磺酸水溶液(0.103mL,0.414mmol)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.256g,回产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.32(2H,m),1.36-1.50(2H,m),1.62(3H,s),1.88-2.06(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.29(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.10-3.22(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,s),6.87(1H,s),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.48(2H,d,J=8.2Hz),8.14(1H,t,J=5.0Hz),9.31(1H,br s),11.48(1H,s)。
元素分析的分析计算值:C26H34ClN3O4·C7H8O3S:C,60.03;H,6.41;N,6.36;Cl,5.37;S,4.86.实测值:C,58.81;H,6.48;N,6.21;Cl,5.32;S,4.85。
实施例81
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺半富马酸盐(81)
在室温下往在实施例35中合成的化合物(35)(0.200g,0.411mmol)中加入富马酸(0.024g,0.205mmol)和乙酸乙酯(8.01mL)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.222g,回产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.34(4H,m),1.60(3H,s),1.80-1.96(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.33(6H,s),2.41-2.50(2H,m),4.22(2H,d,J=5.1Hz),5.85(1H,s),6.45(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J=5.1Hz),11.48(1H,s)。
元素分析的分析计算值:C26H34ClN3O4·1/2C4H4O4:C,61.59;H,6.64;N,7.70;Cl,6.49.实测值:C,59.64;H,6.75;N,7.46;Cl,6.24。
实施例82
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺半-L-酒石酸盐(82)
在室温下往在实施例35中合成的化合物(35)(0.202g,0.414mmol)中加入L-酒石酸(0.031g,0.208mmol)和丙酮(8.09mL)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.233mg,回产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.37(4H,m),1.61(3H,s),1.81-1.98(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.39(6H,s),2.52-2.63(1H,m),3.86(1H,s),4.22(2H,d,J=4.8Hz),5.85(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J=4.8Hz),11.48(1H,br s)。
元素分析的分析计算值:C26H34ClN3O4·1/2C4H6O6:C,59.73;H,6.62;N,7.46;Cl,6.30.实测值:C,57.71;H,6.77;N,7.14;Cl,6.06。
实施例83
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺磷酸盐(83)
在室温下往在实施例35中合成的化合物(35)(0.205g,0.421mmol)中加入丙酮(8.11mL)和4.01mol/L磷酸水溶液(0.105mL,0.421mmol)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且随后过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.244g,回产率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.38(4H,m),1.61(3H,s),1.81-2.00(5H,m),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.17(3H,s),2.39(6H,s),2.53-2.65(1H,m),4.21(2H,d,J=4.8Hz),5.86(1H,s),6.85(1H,s),8.13(1H,t,J=4.8Hz)。
元素分析的分析计算值:C26H34ClN3O4·H3PO4:C,53.29;H,6.36;N,7.17;Cl,6.05;P,5.29.实测值:C,51.10;H,6.45;N,7.04;Cl,5.90;P,5.15。
实施例84
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺硫酸盐(84)
在室温下往在实施例48中合成的化合物(48)(0.200g,0.428mmol)中加入1-丙醇(2.00mL)和5.79mol/L硫酸水溶液(0.078mL,0.449mmol)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,并随后过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.182g,回产率75%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.30(2H,m),1.33-1.48(2H,m),1.55(3H,s),1.80-1.90(1H,m),1.90-2.04(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.67(6H,s),3.00-3.14(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,s),6.68(1H,s),7.87(1H,t,J=5.0Hz),9.51(1H,br s)。
元素分析的分析计算值:C27H37N3O4·H2SO4:C,57.32;H,6.95;N,7.43;S,5.67.实测值:C,55.75;H,7.17;N,7.10;S,5.05。
实施例85
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺甲磺酸盐(85)
在室温下往在实施例48中合成的化合物(48)(0.202g,0.431mmol)中加入丙酮(2.02mL)和5.93mol/L甲磺酸水溶液(0.076mL,0.451mmol)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且随后过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.216g,回产率89%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16-1.30(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.56(3H,s),1.80-1.91(1H,m),1.91-2.05(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.32(3H,s),2.70(3H,s),2.71(3H,s),3.09-3.21(1H,m),4.22(2H,d,J=5.1Hz),5.86(1H,s),6.68(1H,s),7.88(1H,t,J=5.1Hz),9.37(1H,br s),11.48(1H,s)。
元素分析的分析计算值:C27H37N3O4·CH4O3S:C,59.65;H,7.33;N,7.45;S,5.69.实测值:C,58.05,H,7.32;N,7.19;S,5.54。
实施例86
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺半富马酸盐(86)
在室温下往在实施例48中合成的化合物(48)(0.202g,0.431mmol)中加入富马酸(0.027mg,0.233mmol)和乙酸乙酯(2.02mL)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时且在室温下进一步搅拌约0.5小时,且随后过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.219g,回产率97%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11-1.33(4H,m),1.54(3H,s),1.73-1.84(1H,m),1.85-1.96(4H,m),2.08(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.34(6H,s),2.43-2.50(1H,m),4.22(2H,d,J=5.2Hz),5.85(1H,s),6.46(1H,s),6.67(1H,s),7.86(1H,t,J=5.2Hz),11.46(1H,s)。
元素分析的分析计算值:C27H37N3O4·1/2C4H4O4:C,66.26;H,7.48;N,7.99.实测值:C,63.02,H,7.62;N,7.51。
实施例87
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺马来酸盐(87)
在室温下往在实施例48中合成的化合物(48)(0.201g,0.430mmol)中加入马来酸(0.053g,0.457mmol)和乙酸乙酯(2.01mL)。随后,在40℃下搅拌混合物历时约20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,随后过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.210g,回产率84%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15-1.31(2H,m),1.35-1.50(2H,m),1.56(3H,s),1.81-1.91(1H,m),1.91-2.05(4H,m),2.08(3H,s),2.11(6H,s),2.17(3H,s),2.71(6H,s),3.09-3.21(1H,m),4.22(2H,d,J=5.0Hz),5.86(1H,s),6.03(2H,s),6.69(1H,s),7.87(1H,t,J=5.0Hz),9.33(1H,br s),11.47(1H,br s)。
元素分析的分析计算值:C27H37N3O4·C4H4O4:C,63.79;H,7.08;N,7.20.实测值:C,62.09,H,7.13;N,6.99
实施例88
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺半琥珀酸盐(88)
在室温下往在实施例48中合成的化合物(48)(0.201g,0.431mmol)中加入琥珀酸(0.027g,0.229mmol)和乙酸乙酯(2.01mL)。随后,在40℃下搅拌混合物历时20小时并在室温下进一步搅拌约0.5小时,且随后通过过滤收集沉积的固体。随后,在室温下将固体干燥过夜以获得标题化合物(0.214g,回产率94%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06-1.31(4H,m),1.54(3H,s),1.72-1.83(1H,m),1.83-1.94(4H,m),2.07(3H,s),2.10(3H,s),2.11(3H,s),2.17(3H,s),2.29(6H,s),2.32(2H,s),2.34-2.41(1H,m),4.22(2H,d,J=4.8Hz),5.85(1H,s),6.67(1H,s),7.86(1H,t,J=4.8Hz),11.47(1H,br s)。
元素分析的分析计算值:C27H37N3O4·1/2C4H6O4:C,66.13;H,7.65;N,7.98.实测值:C,63.03,H,7.78;N,7.51。
[测试实施例1]
EZH1甲基转移酶抑制活性评价
将25μL各反应溶液加入Streptavidin FlashPlate HTS PLUS,384孔板(PerkinElmer,Inc.,#SMP410A001PK)的各孔中并在室温下培养2小时,反应溶液包含各种浓度的实施例1-77的化合物(50mM Tris(pH 8.8)、5mM MgCl2、4mM二硫苏糖醇、0.005%牛血清蛋白、0.75μM biotin-H3肽、8ng/μL PRC2-EZH1、1μM S-adenosyl-L-甲硫氨酸、0.2μMadenosyl-L-甲硫氨酸、S-[甲基-3H]-(PerkinElmer,Inc.,#NET155H)、1%二甲基亚砜和25-0.0061μM化合物)。随后,用50mL的洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.6)和150mM NaCl))洗涤各孔两次。随后,使用TopCount NXT HTS(PerkinElmer,Inc.,model C384V01)测定残余放射性。基于测得的残余放射性,测定在各浓度的实施例1-77的化合物的酶抑制程度,且用药物统计学分析软件GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.)分析得到的数据以计算IC50值。PRC2-EZH1复合物购自Reaction Biology Corp.(#HMT-25-115)。biotin-H3肽从人组蛋白H3蛋白(GGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHR)的12-40位通过序列合成并随后N-端生物素基化得到。
[测试实施例2]
EZH2甲基转移酶抑制活性评价
将25μL各反应溶液加入Streptavidin FlashPlate HTS PLUS,384-well(PerkinElmer,Inc.,#SMP410A001PK)的各孔中并在室温下培养2小时,反应溶液包含各种浓度的实施例1-77的化合物(50mM Tris(pH 8.8)、5mM MgCl2、4mM二硫苏糖醇、0.005%牛血清蛋白、0.75μM biotin-H3peptide、8ng/mL PRC2-EZH2、1μM S-adenosyl-L-甲硫氨酸、0.1μM adenosyl-L-甲硫氨酸、S-[甲基-3H]-(PerkinElmer,Inc.,#NET155H),1%二甲基亚砜和25-0.0061μM化合物)。随后,用50μL的洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.6)和150mM NaCl)洗涤各孔两次。随后,使用TopCount NXT HTS(PerkinElmer,Inc.,model C384V01)测定残余放射性。基于测得的残余放射性,测定在各浓度的实施例1-77的化合物的酶抑制程度,且用药物统计学分析软件GraphPad Prism分析得到的数据以计算IC50值。PRC2-EZH2复合物根据Cao R.等(Mol.Cell,15,57-67(2004))的方法来制备。
[测试实施例3]
细胞内H3K27me3抑制活性评价
将HCT116细胞以1500个细胞/90μL/孔接种到96孔板(IWAKI,#3860-096)并在37℃下培养过夜。HCT116细胞购自American Type Culture Collection(ATCC)。随后,将10μL包含实施例1-77的化合物的溶液加入各孔,在37℃下培养3天。细胞内H3K27me3使用AlphaLISA H3K27me3细胞检测盒(PerkinElmer,Inc.,#AL722F)定量。各孔中如此培养的细胞用100mL PBS洗涤。以80μL/孔往其中加入用PBS 6倍稀释的Cell-Histone Lysis缓冲液,且随后将板在振摇下在室温下孵育15分钟。随后,以40μL/孔往其中加入Cell-HistoneExtraction缓冲液,且将板在振摇下在室温下孵育10分钟。将10μL反应溶液从各孔转移到384-孔板(PerkinElmer,Inc.,#6008350)。以3.3mL/孔往其中加入AlphaLISA anti-H3K27me3受体珠粒/生物素基化anti-Histone H3(C-ter)混合溶液,将板在室温下孵育60分钟。随后,以3.3mL/孔往其中加入Streptavidin(SA)-包被的供体珠粒,且在使板避光下将板在室温下孵育30分钟。使用EnVision 2104Multilabel读板器(PerkinElmer,Inc.)测定信号。测定各个浓度下实施例1-77的化合物的H3K27me3抑制程度,且且用药物统计学分析软件GraphPad Prism分析得到的数据以计算IC50值。
测试实施例1-3的结果示于表1-1和1-2。
[表1-1]
[表1-2]
[测试实施例4]
细胞生长抑制活性评价
细胞购自ATCC(G401(衍生自人肾脏的横纹肌样瘤、HepG2、LNCaP、LS180、MV4;11、NCI-H1563、NCI-H1703、NCI-H520、NCI-H522、NCI-N87、RS4;11和THP-1),DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)(KARPAS-422(EZH2Y641C突变型人弥漫性大B-细胞淋巴瘤)和KOPN8)和Health Science Research Resource Bank(OVMANA)。所用的各细胞系的培养基为补充有10%FBS的EMEM培养基(LS180和HepG2)、补充有10%FBS的McCoy's 5A培养基(G401(缺乏SNF5(SWI/SNF复合物的一个亚基)的横纹肌样瘤细胞系))、补充有10%FBS的RPMI1640培养基(KOPN8、RS4;11、MV4;11、NCI-H1703、NCI-N87、NCI-H522、THP-1、LNCaP、OVMANA、NCI-H520和NCI-H1563)以及补充有20%FBS的RPMI1640培养基(KARPAS-422)。在测试期间,往培养基中加入DMSO(最终浓度:0.1%)或实施例14化合物在DMSO中的溶液(最终浓度:1uM(DMSO的最终浓度:0.1%),将各细胞系在37℃、5%CO2下培养。将培养好的各细胞系的细胞接种到6孔培养板来进行细胞培养并传代培养总计10-11天,同时以3-4天的间隔进行传代或培养基替换。随后,将细胞接种到96孔分析板。在接种到96孔板那天(接种日)和之后4天后5天(效果确定日),使用CellTiter-Glo荧光细胞存活测定试剂(Promega Corp.,#G7573)或ATPlite一步荧光测定系统(PerkinElmer,Inc.,#6016739)根据随附的手册进行反应。随后,使用读板器测定各孔的发光强度(EnVision,PerkinElmer,Inc.)。由接种日样品补充组(TS)和DMSO补充组(CS)的发光强度以及效果确定日样品补充组(T)和DMSO补充组(C)的发光强度根据下面的表达式来计算细胞生长抑制程度:
细胞生长抑制程度:(%)={1-(T-TS)/(C-CS)}x 100
当在确定日样品补充组中的细胞数目比接种日减少时(T<TS),根据下面的表达式计算杀细胞效果:
杀细胞率(%)=(T-TS)/TSx(-100)
结果示于表2。
[表2]
癌症类型 细胞系 细胞生长抑制程度 杀细胞率
淋巴瘤 KARPAS-422 >100% 100%
横纹肌样瘤 G401 >100% 100%
白血病 KOPN8 >100% 99%
白血病 RS4;11 >100% 94%
白血病 MV4;11 >100% 88%
肺癌 NCI-H1703 >100% 49%
胃癌 NCI-N87 >100% 15%
肺癌 NCI-H522 >100% 13%
白血病 THP-1 >100% 7%
前列腺癌 LNCaP >100% 6%
结肠直肠癌 LS180 >100% 6%
卵巢癌 OVMANA 95% -
肺癌 NCI-H520 80% -
肝癌 HepG2 78% -
肺癌 NCI-H1563 56% -
[测试实施例5]
用KARPAS-422-皮下移植模型评价抗EZH2 Y641C突变型人弥漫性大B-细胞淋巴瘤的抗肿瘤活性
以2x 107个细胞/小鼠的量将EZH2 Y641C突变型人弥漫性大B-cell淋巴瘤KARPAS-422细胞皮下移植到雌性SCID小鼠的右腹内。30天后,基于小鼠估计的肿瘤体积(长轴×短轴×短轴/2)和体重分组。KARPAS-422细胞购自DSMZ。雌性SCID小鼠购自CharlesRiver Laboratories Japan Inc。从分组日开始,口服给予实施例14的化合物或实施例34的化合物,剂量设定为5、25、或200mg/kg/天,剂量方案为一天1次,连续14天(QD x 14)。测定从分组日到之后的45天(测试完成日)各个体的肿瘤体积。
[测试实施例6]
用G401-皮下移植模型评价抗SNF5缺失突变型人肾-衍生的横纹肌样瘤的抗肿瘤活性
以1x 107个细胞/小鼠的量将SNF5缺失突变型人肾-衍生的横纹肌样瘤G401细胞皮下移植到雌性BALB/c-nu/nu小鼠的右腹内。23天后,基于小鼠估计的肿瘤体积和体重分组。G401细胞购自ATCC。雌性BALB/c-nu/nu小鼠购自Charles River Laboratories JapanInc。从分组日开始,口服给予实施例14的化合物或实施例34的化合物,剂量设定为50或200mg/kg/天,剂量方案为一天1次,连续12天(QD x 124)。测定从分组日到之后的36天(测试完成日)各个体的肿瘤体积。
测试实施例5中抗EZH2Y641C突变型人弥漫性大B-细胞淋巴瘤(KARPAS-422-皮下移植模型)的抗肿瘤活性以及测试实施例6中抗人肾-衍生的横纹肌样瘤(G401-皮下移植模型)的抗肿瘤活性在其相应的测试完成日根据下面的表达式计算:
肿瘤生长抑制程度(%)=(1-TVCt/TVCc)x 100
TVC=(测试结束日每个个体的肿瘤体积)-(分组日每个个体的肿瘤体积)
TVCt:给药组的平均TVC
TVCc:未给药组的平均TVC
对于其肿瘤生长抑制程度超过100%(>100%)的组,根据下面的表达式计算肿瘤消退的程度:
肿瘤消退程度(%)=(1-(测试完成日各个体的肿瘤体积/分组日各个体的肿瘤体积)的平均值x 100
[测试实施例7]
用LS180-皮下移植模型评价抗人结肠直肠癌的抗肿瘤活性
以5x 106个细胞/小鼠的量将人结肠直肠癌LS180细胞皮下移植到雌性SCID小鼠的右腹内。3天后,基于小鼠估计的肿瘤体积和体重分组。LS180细胞购自ATCC。雌性SCID小鼠购自Charles River Laboratories Japan Inc。从分组日开始,口服给予实施例34的化合物,剂量设定为50或200mg/kg/天,剂量方案为一天2次,连续13天(BID x 13)。测定从分组日到之后的17天(测试完成日)各个体的肿瘤体积。
[测试实施例8]
用NCI-N87-皮下移植模型评价抗人胃癌的抗肿瘤活性
以8x 106个细胞/小鼠的量将人胃癌NCI-N87细胞皮下移植到雌性BALB/c-nu/nu小鼠的右腹内。12天后,基于小鼠估计的肿瘤体积和体重分组。NCI-N87细胞购自ATCC。雌性BALB/c-nu/nu小鼠购自Charles River Laboratories Japan Inc。从分组日开始,口服给予实施例34的化合物,剂量设定为50或200mg/kg/天,剂量方案为一天1次,连续28天(QD x28)。测定从分组日到之后的82天(测试完成日)各个体的肿瘤体积。
测试实施例7中抗人结肠直肠癌(LS180-皮下移植模型)的抗肿瘤活性以及测试实施例8中抗人胃癌(NCI-N87-皮下移植模型)的抗肿瘤活性在其相应的测试完成日根据下面的表达式计算:
肿瘤生长抑制程度(%)=(1-TVCt/TVCc)x 100
TVC=(测试结束日每个个体的肿瘤体积)-(分组日每个个体的肿瘤体积)
TVCt:给药组的平均TVC
TVCc:未给药组的平均TVC
测试实施例5-8的结果示于表3。
[表3]
工业实用性
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐对EZH1和/或EZH2活性具有优异的抑制效果,且因此可用作肿瘤的治疗药物。

Claims (12)

1.由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[式1]
其中
R1代表氢原子、卤素原子、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烯基、苯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,其中
所述苯基、所述5-或6-元芳族杂环基团和在环的一部分中任选具有不饱和键的所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组A的取代基,
V表示单键、C1-C6亚烷基或氧基-C1-C6亚烷基,
R2表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、二环-C5-C8环烷基、在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团、或含有两个螺-稠合环的螺环基团,其中该螺稠合环独立地选自在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环和C3-C6环烷基环,其中所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基、所述二环-C5-C8环烷基、所述5-或6-元脂族杂环基团和所述螺环基团各自任选具有1-3个独立地选自下述组C的取代基,
R3表示C1-C6烷基,
R4表示卤原子或任选具有1-3个卤素原子的C1-C6烷基,
R5表示C1-C6烷基或C1-C6烷氧基,
R6表示C1-C6烷基,
组A包括:卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,
(其中所述C1-C6烷基、所述C1-C6烷氧基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立选自下述组B的取代基),
组B包括:卤素原子、C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,且
组C包括:羟基、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-NR20R21、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基和在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4-至6-元脂族杂环基团,
(其中R20和R21各自独立地代表氢原子、甲酰基或C1-C6烷基)。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中在式(I)中,
R1表示氢原子、卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、C3-C6环烯基、在环中任选具有1-3个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团、或在环的一部分中任选具有不饱和键且在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1表示氢原子、卤素原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、乙烯基、乙炔基、苯基、环己烯基、二氢吡喃基或噻唑基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2表示C1-C6烷基、C3-C6环烷基或在环中任选具有1或2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-元脂族杂环基团,其中
所述C1-C6烷基、所述C3-C6环烷基和所述5-或6-元脂族杂环基团各自任选具有1-3个独立选自以下的取代基:C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基和二-C1-C6烷基氨基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中
V表示单键或亚甲基,
R2表示甲基、环己基、四氢吡喃基或哌啶基,和
R3表示甲基,其中
所述环己基、所述四氢吡喃基和所述哌啶基各自具有一个独立地选自以下的取代基:甲基、乙基、乙磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基和乙基甲基氨基。
6.选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐:
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-(1-乙基-4-哌啶基)-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-2,4-二甲基-N-[(6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-[反式-4-[N-乙基(N-甲基)氨基]环己基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-溴-2-[[顺式-4-(二甲基氨基)环己基]甲基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-2-[反式-4-(甲基氨基)环己基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4-乙基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-氟-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-(环戊烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-(环己烯-1-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-7-乙烯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-(反式-4-(二甲基氨基)环己基)-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙炔基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-环丙基-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,和
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
7.选自以下的任一种化合物或其药学上可接受的盐:
7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-溴-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2R)-7-氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
(2S)-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4,7-三甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
4,7-二氯-2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺,和
2-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-7-乙基-2,4-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。
8.一种药物组合物,其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种EZH1和/或EZH2酶活性抑制剂,其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种用于肿瘤的治疗剂,该治疗剂能够通过抑制EZH1和/或EZH2酶活性来治疗肿瘤,所述治疗剂包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
11.一种抗肿瘤剂,其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11的抗肿瘤剂,其中所述肿瘤为淋巴瘤、横纹肌样瘤、白血病、肺癌、胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌或肝癌。
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