CN114450279A - 7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-n-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的结晶形式 - Google Patents

Abstract

本公开涉及7‑氯‑2‑(4‑(3‑甲氧基氮杂环丁烷‑1‑基)环己基)‑2,4‑二甲基‑N‑((6‑甲基‑4‑(甲硫基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯‑5‑甲酰胺的结晶形式1，其可用作组蛋白甲基修饰酶的活性的调节剂。本公开还提供了包含所述结晶形式的药学上可接受的组合物，以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。

Description

7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲 基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲 基)苯并[D][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺的结晶形式

相关申请

本申请要求2019年7月24日提交的美国临时申请第62/878,012号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

真核染色质是由称为核小体的大分子复合物构成。核小体有147个碱基对的DNA包裹在一个蛋白质八聚体周围，这种蛋白质八聚体具有组蛋白H2A、H2B、H3和H4中的每一个的两个亚基。组蛋白经过转译后修饰，转译后修饰进而影响染色质结构和基因表达。组蛋白上发现的一种转译后修饰是赖氨酸和精氨酸残基的甲基化。组蛋白甲基化在真核生物的基因表达调控中起着关键作用。甲基化影响染色质结构，并与转录的激活和抑制有关(Zhang和Reinberg,《基因进化(Genes Dev)》,15:2343-2360,2001)。催化组蛋白与甲基附接和从其去除的酶与基因沉默、胚胎发育、细胞增殖和其它过程有关。

一类组蛋白甲基化酶的特征是存在包含约130个氨基酸的Zeste Trithorax(SET)结构域的变体增强子的抑制因子。Zeste同源物2的增强子(EZH2)是含有甲基化酶的人类SET结构域的实例。EZH2与EED(胚胎外胚层发育)和SUZ12(zeste 12同源物的抑制因子)结合以形成被称为Polycomb组抑制复合物2(PRC2)的复合物，所述复合物具有在赖氨酸27处三甲基化组蛋白H3的能力(Cao和Zhang,《分子细胞(Mol.Cell)15:57-67,2004)。PRC2复合物也可以包括RBAP46亚基和RBAP48亚基。另一个实例是相关的甲基化酶EZH1。

通过大量研究已经证实了EZH2的致癌活性。在细胞系实验中，过量表达EZH2会诱导细胞侵袭、在软琼脂中生长和运动，而敲低EZH2会抑制细胞增殖和细胞侵袭(Kleer等人,2003,《美国国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci.USA)》100:11606-11611；Varambally等人,(2002),“polycomb组蛋白EZH2参与前列腺癌的进展(The polycomb group proteinEZH2 is involved in progression of prostate cancer),”《自然(Nature)》419,624-629)。已经表明，EZH2抑制几种肿瘤抑制因子的表达，包括E钙粘蛋白、DAB2IP和RUNX3以及其他。在异种移植模型中，EZH2敲除抑制肿瘤生长和转移。最近，已经表明在小鼠模型中下调EZH2阻断前列腺癌转移(Min等人,“癌基因肿瘤抑制因子级联通过协同激活Ras和核因子κB驱动转移性前列腺癌(An oncogene-tumor suppressor cascade drives metastaticprostate cancer by coordinately activating Ras and nuclear factor-kappaB)”NatMed.2010年3月；16(3):286-94)。EZH2过表达与某些癌症如乳腺癌的侵袭性有关(Kleer等人,《美国国家科学院院刊》100:11606-11611,2003)。最近的研究还表明，前列腺癌特异性致癌融合基因TMPRSS2-ERG通过直接激活EZH2诱导抑制性表观遗传程序(Yu等人,“前列腺癌进展中雄激素受体、Polycomb和TMPRSS2-ERG基因融合的整合网络(An IntegratedNetwork of Androgen Receptor,Polycomb,and TMPRSS2-ERG Gene Fusions inProstate Cancer Progression)”《癌症细胞(Cancer Cell)》.2010年5月,18；17(5):443-454)。

化合物1，7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺是EZH2的小分子抑制剂，其在治疗与甲基修饰酶相关的多种病况方面显示出巨大的治疗潜力，例如在治疗增殖性病症如癌症方面。化合物1在美国临时申请第62/659,408号中举例说明，其内容通过引用并入本文，并且具有如下结构：

化合物1的替代形式的开发代表了有吸引力的领域，以进一步治疗对EZH2的抑制有应答的疾病或病症。

发明内容

本文提供了化合物1的结晶形式。

本文还提供了包含化合物1的一种或多种所公开的结晶形式的药物组合物。

进一步提供了化合物1的一种或多种公开的结晶形式在治疗对抑制EZH2有应答的疾病或病症(例如癌症)中的用途。

附图说明

图1描绘了化合物1的结晶形式1的X射线粉末衍射图(XRPD)。

图2描绘了化合物1的形式1的示例性差示扫描量热法(DSC)热图谱。

图3描绘了化合物1的结晶形式2的X射线粉末衍射图(XRPD)。

图4描绘了化合物1的形式2的组合热重分析(TGA)热图谱和差示扫描量热法(DSC)热图谱。

图5描绘了化合物1的结晶形式3的X射线粉末衍射图(XRPD)。

图6描绘了化合物1的形式3的组合热重分析(TGA)热图谱和差示扫描量热法(DSC)热图谱。

图7描绘了如由美国临时申请第62/659,408号的实例17中所述的程序制备的化合物1的无定形形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。

具体实施方式

定义

如本文所使用的，“结晶”是指化合物的固体形式，其中在原子的位置中存在长程原子顺序。固体的结晶性质可以例如通过检查X射线粉末衍射图来确认。

除非另有说明，否则化合物1的结晶形式(结晶形式1、结晶形式2和结晶形式3)均为单晶形式。“单晶形式”是指所述化合物，即化合物1，以单晶或多个晶体的形式存在，其中每个晶体具有相同的晶体形式(例如，形式1、2或3)。特定晶体形式的重量百分比是由特定晶体形式的重量除以特定晶体的总重量，加上存在的其他晶体形式的重量加上存在的无定形形式的重量乘以100％确定的。

“形式1”、“结晶形式1”或“单晶形式1”可互换使用。“形式2”、“结晶形式2”或“单晶形式2”可互换使用。“形式3”、“结晶形式3”或“单晶形式3”可互换使用。

化学纯度是指所公开的形式不含具有不同化学结构的材料的程度。所公开的晶体形式中化合物的化学纯度是指化合物的重量除以化合物的重量加上具有不同化学结构的材料/杂质的总和乘以100％，即重量百分比。

术语“无定形”是指以非结晶状态或形式存在的固体。无定形固体是无序的分子排列，并且因此不具有可区分的晶格或晶胞并且因此不具有可定义的长程排序。固体的固态排序可以通过本领域已知的标准技术来确定，例如，通过X-射线粉末衍射(XRPD)或差示扫描量热法(DSC)来确定。

术语“无水的”和“无水化合物”可互换使用，并且表示所提及的结晶形式在晶格中基本上没有水，例如，如通过Karl Fisher分析测定的小于1重量％。

用于本文所描述的结晶形式的X射线粉末衍射图的2-θ值可以因仪器不同而略微变化并且还根据在样品制备时的变化以及由于如温度变化、样品放置和存在或不存在内部标准等因素造成的批次间变化而略微变化。因此，除非另有定义，否则本文陈述的XRPD图/分配不应被解释为绝对的并且可以变化±0.2°。这种可变性将解释上述因素而不妨碍对晶体形式的明确鉴定在本领域是众所周知的。除非另有说明，否则本文提供的2θ值是使用CuKα1辐射获得的。

例如用于本文的DSC峰的温度值可以因仪器不同而略微变化并且还根据在样品制备时的变化、批次间变化和环境因素而略微变化。因此，除非另有定义，否则本文所陈述的温度值不应被解释为绝对的并且可以变化±5°或±2°。

“基本上相同的XRPD图”或“与……基本上相似的X射线粉末衍射图”意指为出于比较的目的，存在至少90％的所示的峰。应进一步理解，出于比较的目的，允许在峰值强度中存在与所示的那些的一些可变性，如±0.2°。

样品中一种结晶形式相对于另一种结晶形式的量可以通过制备一系列具有已知重量比的两种结晶形式的混合物并获得每种结晶形式的XRPD光谱来评估。例如，样品中结晶形式1和结晶形式2的相对量可以通过分别选择图1和图3中描绘的结晶形式1和结晶形式2的一个或多个特征峰，并将它们在样品XRPD中的相对强度与其在混合物XRPD中的相对强度相关联来评估。

如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且意指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者是需要治疗的人。

术语“药学上可接受的载体”是指无毒的载体、佐剂或媒介物，其不会不利地影响与其一起配制的化合物的药理学活性，并且其对人类使用也是安全的。可以用于本公开的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、硬脂酸镁、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸二钙、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯、基于纤维素的物质(例如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、淀粉、乳糖一水合物、甘露醇、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、蜡、聚乙二醇-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂肪。

术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻、减少发展的可能性或抑制如本文所述的疾病或病状或其一种或多种症状的进展。在一些实施例中，可以在发展到一种或多种症状后施用治疗，也就是说，治疗性治疗。在其它实施方案中，治疗可在不存在症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗，也就是说，预防性治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。

术语“有效量”或“治疗有效量”包括本文所述的将引发受试者的生物学或医学应答的化合物的量，例如化合物1的剂量为0.001-100mg/kg体重/天。

示例性的形式

在第一方面，本文提供了具有以下结构式的化合物的结晶形式1：

在第二方面，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少三个X射线粉末衍射峰。可替代地，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少四个X射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少五个X射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少六个X射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、10.2°、12.3°、12.7°、13.3°、14.9°、15.3°、20.2°、20.8°、21.3°、22.2°、22.5°和23.8°的2θ角处的X射线粉末衍射峰在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、10.2°、11.0°、11.4°、11.8°、12.3°、12.7°、13.3°、14.9°、15.3°、16.1°、17.4°、20.2°、20.8°、21.3°、22.2°、22.5°和23.8°的2θ角处的X射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自14.9°、20.2°和20.8°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、14.9°、20.2°和20.8°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在另一替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、14.9°、20.2°、20.8°和22.2°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°和22.2°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。在另一个替代方案中，作为第二方面的一部分，结晶形式1的特征在于与图1基本上相似的XRPD(x射线粉末衍射)。

在第三方面，结晶形式1的特征在于在179.5℃(起始温度)下具有急剧吸热的差示扫描量热法(DSC)，或在36℃与179℃之间1.0％重量损失的热重分析(TGA)，或两者，其中结晶形式1还可以包括在选自第二方面中所述的任何角度的2θ角处的XRPD峰。在其它方面，结晶形式1的特征在于与图2基本上相似的差示扫描量热法(DSC)，其中结晶形式1还可以包括在选自第二方面所述的任何角度的2θ角处的XRPD峰。

在第四方面，结晶形式1是无水的，其中结晶形式1还可以包括在选自第二方面中所述的任何角度的2θ角处的XRPD峰，和/或第三方面中所述的TGA或DSC值或图。

在第五方面，如本文所述的结晶形式1(例如，如在第一、第二、第三或第四方面中)是至少60重量％的单晶形式、至少70重量％的单晶形式、至少80重量％的单晶形式、至少90重量％的单晶形式、至少95重量％的单晶形式或至少99重量％的单晶形式。

在第六方面，如本文所述的结晶形式1(例如，如在第一、第二、第三、第四或第五方面中)具有至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少99重量％的化学纯度。

在第七方面，提供了具有以下结构式的化合物的结晶形式2：

在第八方面，结晶形式2的特征在于与图3基本上相似的XRPD(x射线粉末衍射)。

在第九方面，结晶形式2的特征在于在46℃与114℃之间的3.48％重量损失以及在114℃与156℃之间的0.97％重量损失的热重分析(TGA)，或在34.2℃和122.6℃(起始温度)下具有两个吸热的差示扫描量热法(DSC)，或两者，其中结晶形式2还可以包括在与图3基本上相似的2θ角处的XRPD峰。可替代地，作为第九方面的一部分，结晶形式2的特征在于基本上类似于图4的热重分析(TGA)或差示扫描量热法(DSC)，其中结晶形式2还可以包括与图3基本上相似的在2θ角处的XRPD峰。

在第十方面，如本文所述的结晶形式2(例如，如在第七、第八或第九方面中)是至少60％的单晶形式、至少70％的单晶形式、至少80％的单晶形式、至少90％的单晶形式、至少95％的单晶形式或至少99％的单晶形式。

在第十一方面，如本文所述的结晶形式2(例如，如在第七、第八、第九或第十方面中)具有至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少99重量％的化学纯度。

在第十二方面，提供了具有以下结构式的化合物的结晶形式3：

在第十三方面，结晶形式3的特征在于与图5基本上相似的XRPD(x射线粉末衍射)。

在第十四方面，结晶形式3的特征在于在43℃与143℃之间5.93％重量损失的热重分析(TGA)，或在34.5℃和107.0℃(起始温度)下具有两个吸热和在249.0℃(起始温度)下具有放热的差示扫描量热法(DSC)，或两者，其中结晶形式3还可以包括与图5基本上相似的在2θ角处的XRPD峰。可替代地，作为第十四方面的一部分，结晶形式3的特征在于与图6基本上相似的热重分析(TGA)或差示扫描量热法(DSC)，其中结晶形式3还可以包括与图5基本上相似的在2θ角处的XRPD峰。

在第十五方面，如本文所述的结晶形式3(例如，如在第十二、第十三或第十四方面中)是至少60重量％的单晶形式、至少70重量％的单晶形式、至少80重量％的单晶形式、至少90重量％的单晶形式、至少95重量％的单晶形式或至少99重量％的单晶形式。

在第十六方面，如本文所述的结晶形式3(例如，如在第十二、第十三、第十四或第十五方面中)具有至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％或至少99重量％的化学纯度。

在第十七方面，如本文所述的结晶形式1(例如，如在第一、第二、第三、第四或第五方面中)、如本文所述的结晶形式2(例如，如在第七、第八、第九、第十或第十一方面中)、或结晶形式3(例如，如在第十二、第十三、第十四、第十五或第十六方面中)由以下结构式表示：

或者，作为第十七方面的一部分，如本文所述的结晶形式1(例如，如在第一、第二、第三、第四或第五方面中)、如本文所述的结晶形式2(例如，如在第七、第八、第九、第十或第十一方面中)、或结晶形式3(例如，如在第十二、第十三、第十四、第十五或第十六方面中)由以下结构式表示：

或者，作为第十七方面的一部分，如本文所述的结晶形式1(例如，如在第一、第二、第三、第四或第五方面中)、如本文所述的结晶形式2(例如，如在第七、第八、第九、第十或第十一方面中)、或结晶形式3(例如，如在第十二、第十三、第十四、第十五或第十六方面中)由以下结构式表示：

其具有化学名称(2R)-7-氯-2-(反式-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺。

用途、制剂和施用

本文所述的结晶形式及其组合物可用于治疗对抑制EZH2有应答的疾病或病症。此类疾病和病症包括与细胞增殖相关的疾病和病症。在一些实施例中，本文所述的结晶形式及其组合物可用于治疗与细胞周期或DNA修复的失调相关的疾病和/或病症。在一些实施例中，本文所述的结晶形式及其组合物可用于治疗癌症。癌症的示例性类型包括，例如，肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端慢长黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红系白血病、急性淋巴细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞性白血病/淋巴瘤，侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、宫颈癌、结肠直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺瘤、内胚层窦瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、食道癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨巨细胞肿瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性胚细胞瘤(gynandroblastoma)、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣(lentigo maligna)、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周围神经鞘膜瘤、恶性蝾螈瘤(malignant triton tumor)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、混合性弥勒氏瘤(mixedMullerian tumor)、黏液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、黏液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤(oncocytoma)、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上沟瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚细胞瘤、前体T淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤(pseudomyxoma peritonei)、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特变换(Richter'stransformation)、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤病、精原细胞瘤、支持细胞瘤、性索性腺间质瘤(sex cord gonadal stromal tumor)、印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma)、皮肤癌、小蓝圆形细胞瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤(somatostatinoma)、煤烟疣(soot wart)、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里氏病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤(thecoma)、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、华生氏瘤(Warthin'stumor)和威姆尔氏瘤(Wilms'tumor)。

在一个方面中，通过本文所述的结晶形式及其组合物治疗的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌、多形性成胶质细胞瘤癌、膀胱癌、黑色素瘤、支气管癌、淋巴瘤、肝癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、NSCL、胰腺癌、恶性横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和神经胶质瘤。

本公开的另一方面是如本文所述的一种或多种结晶形式在制造用于治疗本文所述的病症或疾病的药物中的用途。本公开的另一个目的是本文所述的一种或多种结晶形式或组合物，用于治疗本文所述的病症或疾病。

还提供了包含一种或多种所公开的结晶形式和药学上可接受的载体的药物组合物。

本文所述的组合物可以通过口服方式、肠胃外方式、吸入喷雾方式、局部方式、直肠方式、鼻腔方式、口腔方式、阴道方式或通过植入的贮器施用。如本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。

可以与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的所提供的结晶形式的量将根据待治疗的患者和特定的施用模式而变化。所提供的组合物可以被配制成使得0.001-100mg/kg体重/天的剂量的抑制剂可以被施用于接受这些组合物的患者。

还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。组合物中提供的结晶形式的量也将取决于组合物中的特定化合物。

范例

如以下实例中所述，根据以下一般程序来制备结晶形式。

无定形化合物1的制备

下面使用以下程序将化合物1的无定形形式制备为单一对映异构体，单一几何异构体。来自这一程序的无定形产品的XRPD图在图7中示出。

中间体1：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯

步骤1：5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的合成

在-20℃下，向在四氢呋喃(199mL)中的3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.11g，27.9mmol)的溶液中滴加磺酰氯(2.45mL，30.6mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌3小时，然后用氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭。用乙酸乙酯(25mL×3)提取所需的产物。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥。残留物通过快速色谱法(硅胶，在庚烷中的梯度0-60％乙酸乙酯)纯化，以得到作为米色固体的标题化合物(4.117g，68％产率)。LCMS[M+H]⁺m/z:计算值217.0；实测值217.1(Cl同位素模式)。

步骤2：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的合成

将5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2g，5.53mmol)、十二羰基三钌(176mg，276μmol)和三苯基膦(145mg，553μmol)的混合物在真空下脱气，并用氮气吹扫(3个循环)。加入甲苯(8.1mL)，并将反应混合物加热至回流持续30分钟。然后滴加在甲苯(17mL)中的4-乙炔基环己-1-酮(1.34g，11.0mmol)的溶液，并将反应在回流下搅拌持续23小时。最后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩至干燥。残留物通过快速色谱法(硅胶，在庚烷中的梯度0-60％乙酸乙酯)纯化，以得到作为黄色油状物的标题化合物(1.327g，70％产率)。LCMS[M+Na]⁺m/z:计算值361.1；实测值361.1(Cl同位素模式)。

步骤3：分离(R)-7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯和(S)-7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯

通过制备型SFC[柱：来自大赛璐化学工业(Daicel chemical industries)的ChiralPak AY(250mm×50mm I.D.,10μm)。流动相A：CO₂/流动相B：在甲醇中的0.1％NH₄OH。等度(85％流动相A和15％流动相B)。流量：80mL/分钟。柱温度：40℃]拆分了甲基-7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸酯(4.4g,13mmol)的外消旋混合物。中间体1(峰1)(不期望的对映异构体/劣对映体(distomer))：保留时间＝6.2分钟。回收率＝1.4g，4.05mmol，31％产率，90％ee，98％纯度(黄色固体)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(s,1H),3.78(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.35-2.25(m,6H),2.19(tdd,J＝2.8,5.6,13.1Hz,2H),1.70-1.57(m,5H)。中间体1(峰2)(期望的对映异构体/优对映体(eutomer))：保留时间＝7.0分钟。回收率＝1.1g,3.08mmol,23.75％产率，99％ee，95％纯度(黄色固体)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(s,1H),3.78(s,3H),2.44-2.36(m,2H),2.36-2.25(m,6H),2.20(tdd,J＝2.8,5.6,13.1Hz,2H),1.72-1.59(m,5H)。SFC分析方法：[柱：ChiralPak AY-3(150×4.6mm I.D.,3μm)。流动相A：CO₂/流动相B：在iPrOH中的0.05％Et₂NH。梯度：流动相B的5-40％(超过5.5分钟)。流量：2.5mL/分钟。柱温度：40℃]。中间体1(峰1-不期望的对映异构体/劣对映体)：保留时间＝2.853分钟。中间体1(峰2-期望的对映异构体/优对映体)：保留时间＝2.979分钟。

中间体2：7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸

步骤1：7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯的合成

将在甲醇(30mL)中的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(8g，64.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(12mL，68.9mmol)的溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入在四氢呋喃(30mL)中的7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(中间体1-峰2)(4.1g，12.10mmol)的另一种溶液的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至-70℃。加入硼氢化锂(500mg，22.96mmol)，并将反应在-70℃下搅拌30分钟[或直到通过TLC(乙酸乙酯/甲醇5:1)观察到起始材料的完全消耗]。接下来，合并两个批次的反应，并且用氯化铵的饱和水溶液(120mL)在0℃下猝灭，并用二氯甲烷(200mL×3)提取所需的产物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥。残留物通过快速色谱法(硅胶，在二氯甲烷的梯度0-14％的甲醇)纯化，以得到作为浅黄色油状物的标题化合物(8.05g，67％产率，83％纯度)。通过制备型薄层色谱法(硅胶，乙酸乙酯:甲醇15:1)进一步纯化样品(50mg)。LCMS[M+H]⁺m/z:计算值410.2；实测值410.1。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.39(s,1H),3.95-3.91(m,1H),3.73(s,3H),3.59-3.51(m,2H),3.16(s,3H),2.97(br dd,J＝6.4,8.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.73(m,5H),1.54(s,3H),1.22-1.12(m,2H),0.98-0.86(m,2H)。

步骤2：7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸的合成

向在甲醇(48mL)中的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(4g，9.75mmol)的溶液中加入在水(12mL)中的氢氧化锂水合物(4.03g，96.06mmol)的溶液。将反应在70℃下搅拌2小时，然后将两个批次合并，并在减压下浓缩。加入水(50mL)，并在0℃下用饱和柠檬酸水溶液将pH调节至6。用二氯甲烷和异丙醇(300mL×5)的3:1混合物提取所需的产物。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到作为灰白色固体的标题化合物(6.1g，粗)，其被用于下一步，而无需进一步纯化。LCMS[M+H]⁺m/z:计算值396.2；实测值396.1.¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.07(s,1H),4.05-4.10(m,2H),3.76-3.88(m,1H),3.67(br dd,J＝10,3.6Hz,2H),3.22(s,3H),2.71-2.81(m,1H),2.19(s,3H),1.91-1.99(m,4H),1.75-1.85(m,1H),1.52(s,3H),1.18-1.28(m,2H),1.06-1.14(m,2H)。

无定形化合物1

向在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的7-氯-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸(中间体2-单一对映异构体和几何异构体)(5g，12.63mmol)的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(5.7g,14.99mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11mL，63.15mmol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟，然后加入3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体1)(4.2g，19.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外的1.5小时，然后过滤。滤液通过制备型HPLC[柱：Phenomenex Gemini C18(250mm×50mm,10μm)。流动相A：水(0.04％氢氧化氨v/v和10mM碳酸氢铵)/流动相B：乙腈。梯度(75-44％流动相A/25-56％流动相B，超过23分钟)。柱温度：30℃]纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(4.4g，60％产率，96％纯度。LCMS[M+H]⁺m/z:计算值562.2；实测值562.2.¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ6.91(s,1H),6.29(s,1H),4.50(s,2H),4.01(quin,J＝6Hz,1H),3.58(dd,J＝8.8,6.4Hz,2H),3.26(s,3H),2.92-3.02(m,2H),2.54(s,3H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),2.01-2.11(m,1H),1.79-2.00(m,5H),1.62(s,3H),1.19-1.34(m,2H),0.91-1.08(m,2H)。在图7中示出了来自这一程序的无定形产物的XRPD图。

缩写表

1.仪器和方法细节

X射线粉末衍射(XRPD)：

在Bruker AXS C2 GADDS、Bruker AXS D8 Advance或PANalytical Empyrean上采集了XRPD衍射图，如下面详细描述的。

Bruker AXS C2 GADDS

使用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、自动XYZ载物台、用于自动样品定位的激光视频显微镜和

二维区域探测器，使用Bruker AXS C2 GADDS衍射仪进行XRPD。X射线光学器件由单个

多层反射镜和0.3mm的针孔准直器组成。光束发散度，即X射线束在样品上的有效尺寸，为约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，其中样品-检测器距离为20cm，其给出1.5°–32.5°的有效2θ范围。通常，将样品暴露于X射线束持续120秒。用于数据收集和分析的软件分别是用于Win7/XP的GADDS和Diffrac Plus EVA。在环境条件下运作的样品是使用未经研磨按原样的粉末制备成平板试样。在载玻片或玻璃料上制备和分析样品。将样品轻轻压到载玻片上，以获得用于分析的平坦表面。在轻真空下过滤之前，通过向玻璃料中直接加入少量悬浮液，使用玻璃料过滤块从悬浮液中分离和分析固体。对于可变温度(VT)实验，将样品在环境条件下安装在Anton Paar DHS 900热台上。然后将样品以10℃/分钟加热至合适的温度，随后在数据收集开始前恒温保持1分钟。样品在环境条件下以使用按原样的散剂所得的平板试样形式运作。

Bruker AXS D8 Advance

使用Cu Kα辐射(40kV,40mA)和装配有Ge单色仪的θ-2θ测角仪，使用Bruker D8衍射仪进行XRPD。入射光束通过2.0mm发散狭缝，然后通过0.2mm防散射狭缝和刀片边缘。衍射光束通过带有2.5°索勒(Soller)狭缝的8.0mm接收狭缝，然后通过Lynxeye检测器。用于数据收集和分析的软件分别为Diffrac Plus XRD Commander和Diffrac Plus EVA。按原样使用粉末，在环境条件下将样品作为平板样本运行。在抛光的零背景(510)硅晶片上，通过轻轻压到平坦表面上或装入切割腔中来制备样品。使样品在其自己的平面内旋转。

PANalytical Empyrean

以透射几何，使用Cu Kα辐射(45kV,40mA)，使用PANalytical Empyrean衍射仪进行XRPD。在入射光束上使用了0.5°狭缝、4mm掩模和0.04拉德索勒狭缝(rad Soller slit)以及聚焦镜。放置在衍射光束上的PIXcel3D检测器装配有接收狭缝和0.04拉德索勒狭缝。用于数据收集的软件是使用X'Pert操作员界面的X'Pert数据收集器。数据使用DiffracPlus EVA或HighScore Plus进行分析和呈现。在金属或Millipore 96孔板中以透射模式制备和分析样品。在金属孔板的金属片之间使用了X射线透明膜，并按原样使用了粉末(约1-2mg)。Millipore板用于通过在轻真空下过滤之前将少量悬浮液直接添加到板中来从悬浮液中分离和分析固体。

差示扫描量热法(DSC)：

DSC数据在配备有50位自动采样器的TA Instruments Q2000上采集。通常，将在带针孔的铝盘中的0.5-3mg的每份样品以10℃/分钟从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/分钟的干燥氮气的吹扫。使用2℃/分钟的基础加热速率和每60秒(周期)±0.318℃(幅度)的温度调制参数进行调制温度DSC。仪器控制软件为Q系列的Advantage和ThermalAdvantage，并且使用Universal Analysis或TRIOS来分析数据。

DSC数据也在配备有50位自动采样器的TA Instruments Discovery DSC上采集。通常，将在带针孔的铝盘中的0.5-3mg的每份样品以10℃/分钟从25℃加热至300℃。在样品上保持50ml/分钟的干燥氮气的吹扫。仪器控制软件为TRIOS，并且使用TRIOS或UniversalAnalysis来分析数据。

热重分析(TGA)

在配备有16位自动采样器的TA Instruments Q500 TGA上采集TGA数据。通常，将5-10mg的每份样品装载到事先准备好的铝制DSC盘上，并以10℃/分钟从环境温度加热至300℃。在样品上保持60ml/分钟的氮气吹扫。仪器控制软件为Q系列的Advantage和ThermalAdvantage，并且使用Universal Analysis或TRIOS来分析数据。

TGA数据也在配备有25位自动采样器的TA Instruments Discovery TGA上采集。通常，将5-10mg的每个样品装载到预先准备好的铝DSC盘上，并以10℃/分钟从环境温度加热到300℃。在样品上保持25ml/分钟的氮气吹扫。仪器控制软件为TRIOS，并且使用TRIOS或Universal Analysis来分析数据。

2.一般结晶方法

用于结晶的筛选方法在下述方法中概述。

熟化/浆料熟化

在熟化室中：将用于熟化的悬浮液置于平台摇床培养箱(Heidolph Titramax/培养箱1000，图2)中，并且经受从环境温度到约50℃的一系列热冷循环。这是通过每4小时打开或关闭加热来实现的。始终保持摇晃。

在Polar Bear中：悬浮液在Polar Bear(剑桥反应器设计(Cambridge ReactorDesign))中在50℃下搅拌(500rpm)不同的时间长度。然后样品以0.1℃/分钟冷却至25℃，并且搅拌另外的四小时。此后，将样品以0.1℃/分钟加热回到50℃。然后重复所述循环。

冷却结晶

将溶液在Polar Bear中以0.1℃/分钟冷却至5℃，并在此温度下搅拌不同的时间长度。过滤所有的固体并在抽吸下干燥10分钟，并通过XRPD进行初步分析。将溶液进一步冷却至-20℃持续16小时，然后如前所述处理所有新固体。蒸发所有剩余的溶液(参见下文方法3)。

受控的蒸发

通过移除小瓶的盖子或通过将针头插入小瓶的隔膜帽，使放置在小瓶中的溶液在环境条件下蒸发。允许样品缓慢蒸发至干燥，或者直到在环境条件下出现固体。

通过添加反溶剂进行沉淀/结晶

将溶液在50℃下用反溶剂逐滴处理，直到其变得浑浊。然后将样品以0.1℃/分钟冷却至5℃，并保持恒温。在需要时，向悬浮液中加入额外的反溶剂。过滤固体并在抽吸下干燥10分钟，并且残留物最初由XRPD分析。

3.筛选方法

在室温下，将具有不同纯度的无定形形式的化合物1样品，一种纯度95.2％(30mg)并且另一种纯度97.6％(20mg)的样品，各自悬浮或溶解在10-30体积的给定溶剂中。在室温下平衡5分钟后，将所有样品(溶液和悬浮液)加热至50℃持续10分钟，并且所得的样品如下处理：悬浮液在60℃至5℃下熟化72小时(在每个温度下4小时)。将溶液以0.1℃/分钟从50℃冷却至5℃，并在5℃下保持72小时。如果未获得固体，则允许溶液在室温下蒸发。通过XRPD分析了所有回收的固体，随后通过适当的技术进行分析。对于筛选程序和分析结果，参见表1-3。

基于XRPD分析，使用纯度为95.2％的无定形形式的化合物1的多结晶形式物筛选产生三种结晶形式，在此被表示为形式1、形式2和形式3(表1和2)。形式1是最丰富的形式，其从多种溶剂体系中获得。从溶剂2-丁醇中仅观察到一次形式3。使用纯度为97.6％的无定形形式的化合物1的多结晶形式物筛选产生了形式1和形式2，但没有产生形式3(表3)。形式1比形式2更丰富。形式1-3的特征如下所示。

表1：使用纯度为95.2％的无定形形式的化合物1(30mg)的多结晶形式物筛选

溶剂

10vol

20vol

30vol

在50℃下观察

处理

在室温下蒸发

XRPD

正庚烷

x

x

x

悬浮液

熟化60/5℃

N/P

形式1

丙酮

√

-

溶液

在5℃下冷却

N/P

形式1

2-丙醇

√

-

溶液

在5℃下冷却

玻璃/树胶

N/P

乙醇

√

-

溶液

在5℃下冷却

玻璃/树胶

N/P

乙酸乙酯

x

-

悬浮液

熟化60/5℃

N/P

形式2

乙酸异丙酯

x

√x

悬浮液

熟化60/5℃

N/P

形式1

叔丁基甲基醚

x

√x

悬浮液

熟化60/5℃

N/P

形式1

甲基异丁基酮

x

x

悬浮液

熟化60/5℃

N/P

形式1

二甲基亚砜

√

-

溶液

在5℃下冷却

固体

无定形

苯甲醚

√

-

溶液

在5℃下冷却

玻璃/树胶

N/P

甲醇

√

-

溶液

在5℃下冷却

固体

无定形

甲苯

x

√x

√x

悬浮液

熟化60/5℃

N/P

形式2

符号说明：√＝澄清的溶液；√x＝混浊；x＝悬浮液；N/P＝未执行

表2.使用纯度为95.2％的无定形形式的化合物1(30mg)的多结晶形式物筛选

符号说明：√＝澄清的溶液；√x＝混浊；x＝悬浮液；N/P＝未执行

表3.使用纯度为97.6％的无定形化合物1(20mg)进行多结晶形式物筛选

符号说明：√＝澄清的溶液；√x＝混浊；x＝悬浮液；N/P＝未执行

4.新结晶形式的选择

选择形式1和2用于进一步分析，因为形式3的XRPD显示出差的结晶相。对于形式1，从丙酮获得的样品具有最高的纯度(97.4％)，并且仅包含痕量溶剂。如下所述，相应地对形式1进行放大实验。对于形式2，从MEK获得的样品具有更高的纯度(97.2％)，并且仅包含少量残留的MEK。如下所述，相应地对形式1进行放大实验。

结晶形式1和形式2的放大

丙酮中的形式1和MEK中的形式2的放大实验均根据以下程序进行。按照U.S.62/659,408(1g)中的方法制备的化合物1的无定形形式被称入两个20ml闪烁小瓶中，并在50℃下在搅拌下溶解在20体积(20ml)的丙酮或20体积(20ml)的MEK中。然后将溶液以0.1℃/分钟冷却至5℃，并在此温度下保持20小时。两个样品均形成白色悬浮液，将悬浮液过滤并在真空下在布氏漏斗中干燥。在使用多种技术(总结在表4和5以及图1-4中)表征两种模式之前，将固体风干一小时。还根据回收的固体计算了产率。

对于形式1的放大，固体样品通过XRPD被确认为结晶形式1(表4和图1)。通过HPLC测定纯度为96.6％。通过¹H NMR，样品与无定形形式的化合物1参考材料匹配，其中在样品中残留有少量残余丙酮(0.04当量)。热分析显示1.0％w/w(其相当于0.32当量的水)的重量损失，这与KF数据一致。DSC分析显示，在179.5℃(开始)时出现急剧吸热(图2)。GVS分析发现，材料具有轻微的吸湿性，在0到90％RH之间吸收1.7％w/w的水。GVS分析后，样品仍为形式1，或在升高的RH条件下储存5天。通过PLM和SEM的形式1的形态为小结晶颗粒的聚集体。这些聚集体的大小和形状可以变化(在20μm与650μm之间)，并且结晶颗粒小且不规则(高达20μm)。总体上，确定形式1为无水的。对于形式1的属性汇总，还参见表5。

对于形式2的放大，固体样品通过XRPD证实为结晶形式2(图3)。然而，进一步的表征表明，形式2是比形式1更不稳定的结晶形式。例如，与保留其原始结晶形式的形式1不同，XRPD分析显示，形式2在GVS分析后变成无定形，或者在升高的RH条件下储存5天。不同于表现出急剧吸热的形式1(图2)，形式2在DSC分析中表现出两个吸热事件(图4)。在TGA分析中，形式2也显示出比形式1更高的总重量损失。在多结晶形式物筛选期间和在竞争性浆料实验中，形式1比形式2更频繁被观察到，进一步确证了形式1比形式2更稳定。

表7.结晶形式1的XRPD

角度2θ°	强度％
		10.0	61.1
10.2	37.5
		11.0	21.9
11.4	23.9
		11.8	20.4
12.3	24.7
		12.7	27.6
13.3	52.8
		14.9	85.3
15.3	24.8
		16.1	22.5
17.4	18.5
		20.2	100.0
20.8	63.9
		21.3	43.1
22.2	52.9
		22.5	49.2
23.8	28.4

表8.结晶形式1的表征

虽然已经描述了许多这样的实施例，但是很明显，可以改变我们的基本实例以提供利用本公开的化合物和方法的其他实施例。因此，应当理解，本公开的范围由所附权利要求来限定，而不是由已经通过示例表示的特定实施例来限定。

在整个本申请中引用的所有参考文献(包括文献参考、授予的专利、公开的专利申请以及共同待决专利申请)的内容由此以全文引用的方式明确地并入本文中。除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均符合本领域普通技术人员通常已知的含义。

Claims (24)

1.一种具有以下结构式的化合物的结晶形式1：

2.根据权利要求1所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少三个x射线粉末衍射峰。

3.根据权利要求1或2所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的至少六个x射线粉末衍射峰。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°、22.2°和22.5°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、10.2°、12.3°、12.7°、13.3°、14.9°、15.3°、20.2°、20.8°、21.3°、22.2°、22.5°和23.8°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、10.2°、11.0°、11.4°、11.8°、12.3°、12.7°、13.3°、14.9°、15.3°、16.1°、17.4°、20.2°、20.8°、21.3°、22.2°、22.5°和23.8°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于基本上类似于图1的XRPD。

10.根据权利要求1所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自14.9°、20.2°和20.8°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

11.根据权利要求1或10所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、14.9°、20.2°和20.8°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

12.根据权利要求1、10或11中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、14.9°、20.2°、20.8°和22.2°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

13.根据权利要求1或10至12中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式的特征在于在选自10.0°、13.3°、14.9°、20.2°、20.8°和22.2°的2θ角处的x射线粉末衍射峰。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式是无水的。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式1是至少90重量％的单晶形式。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的结晶形式1，其中所述结晶形式1是至少95重量％的单晶形式。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的结晶形式1，其中所述化合物具有至少90重量％的化学纯度。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的结晶形式1，其中所述化合物具有至少95重量％的化学纯度。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的结晶形式1，其中所述化合物具有至少99重量％的化学纯度。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的结晶形式1，其中所述化合物具有以下结构式：

21.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至20中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的载体或稀释剂。

22.一种在有需要的患者中治疗与细胞增殖相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至20中任一项所述的结晶形式或根据权利要求21所述的组合物的步骤。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是癌症。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾细胞癌、多形性成胶质细胞瘤癌、膀胱癌、黑色素瘤、支气管癌、淋巴瘤、肝癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、NSCL、胰腺癌、恶性横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤。

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