JPWO2015141616A1 - 1,3−ベンゾジオキソール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
一般にヒストンH3のN末端から4番目のリジンのトリメチル化(H3K4me3)は転写を活性化させる方向に、27番目のリジンのトリメチル化(H3K27me3)は転写を抑制する方向に機能し、前者はトライソラックス複合体により、後者はポリコーム抑制複合体2(Polycomb Repressive Complex 2、PRC2)により修飾が行われる(非特許文献1、2)。
これまでに前立腺、乳房、胃、肺、卵巣、膵、腎、頭頸部を含む多数の癌でEZH2の発現亢進が報告されており、これらの癌の中にはEZH2の発現亢進と予後の悪さの相関が報告されているものもある(非特許文献13−21)。このような癌由来の細胞株でEZH2をノックダウンすると細胞増殖が抑制されるという報告がある(非特許文献13、22)。また、EZH2を上皮系の非癌細胞株で過剰発現させると、浸潤性や軟寒天培地での細胞増殖が亢進するなど、癌に特徴的な表現型が現れるようになる(非特許文献14)。
以上のことからEZH2のノックダウンや酵素活性阻害は、EZH2の発現亢進や体細胞変異が起きている癌の治療に有用と考えられる。
EZH2の細胞癌化に関する知見は多く存在するが、EZH1と細胞癌化の関連性についてはこれまでほとんど解析がなされていない。しかし最近、PRC2を全般的に阻害するとMLL−AF9融合遺伝子により惹起される急性骨髄性白血病の進行が抑制されるが、EZH2のみを阻害してもその抑制は十分でないことが示された(非特許文献29)。これは、MLL−AF9融合遺伝子により惹起される急性骨髄性白血病の抑制にはPRC2−EZH2の抑制だけでは不十分であり、PRC2−EZH1およびPRC2−EZH2を同時に阻害する必要があることを意味する。
本発明は、次の(1)〜(16)に関する。
R1は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示し、
該フェニル基、該5員もしくは6員の芳香族複素環基、および該5員もしくは6員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基は、下記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、
Vは、単結合、C1〜C6アルキレン基、またはオキシC1〜C6アルキレン基を示し、
R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、ビシクロC5〜C8シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい4員乃至6員の脂肪族複素環およびC3〜C6シクロアルキル環からなる群より独立に選択される2つの環がスピロ縮合したスピロ環基を示し、
該C1〜C6アルキル基、該C3〜C6シクロアルキル基、該ビシクロC5〜C8シクロアルキル基、該5員もしくは6員の脂肪族複素環基、および該スピロ環基は、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル基を示し、
R4は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R6は、C1〜C6アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
A群:ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基
(該C1〜C6アルキル基、該C1〜C6アルコキシ基、および該5員もしくは6員の脂肪族複素環基は、下記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい。)
B群:ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基
C群:水酸基、ホルミル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、−NR20R21、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ジC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい4員乃至6員の脂肪族複素環基
(R20およびR21は、それぞれ独立に、水素原子、ホルミル基、C1〜C6アルキル基を示す。)
前記式(I)において、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、フェニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示す(1)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
(1)または(2)に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
該C1〜C6アルキル基、該C3〜C6シクロアルキル基、および該5員もしくは6員の脂肪族複素環基は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、およびジC1〜C6アルキルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい
(1)乃至(3)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
R2が、メチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジル基を示し、
R3が、メチル基を示す
該シクロヘキシル基、該テトラヒドロピラニル基、および該ピペリジル基は、メチル基、エチル基、エチルスルホニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、およびエチルメチルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を1個有している
(1)乃至(4)のいずれか1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
R7は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、またはシクロプロピル基を示し、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、またはエチル基を示し、
R10は、メチル基、エチル基、またはメトキシ基を示し、
Uは、酸素原子、またはCH2を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−[trans−4−[N−エチル(N−メチル)アミノ]シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
4,7−ジクロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−(シクロペンテン−1−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−フェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−(シクロヘキセン−1−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−ビニル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−(trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−シクロプロピル−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
および
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
4,7−ジクロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
および
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
本発明において、「C1〜C6アルコキシ基」は、上記のC1〜C6アルキル基から形成されるC1〜C6アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、2‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。例えば、試験例4の方法により測定可能である。
また、in vivoでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。例えば、試験例5〜8の方法により測定可能である。
EZH1および/またはEZH2は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、EZH1および/またはEZH2の発現量の亢進がみられる腫瘍、および/または、EZH1および/またはEZH2に変異が存在する腫瘍に用いることが好ましい。
EZH1および/またはEZH2の発現量の亢進がみられる腫瘍は、前立腺、乳房、胃、肺、卵巣、膵、腎、頭頸部における腫瘍が知られている。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.5乃至70重量%、好ましくは1乃至30重量%含む。
次に、一般式(I)で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
化合物(A0)を等量もしくは過剰量のクロロ化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下もしくは加熱下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物(A1)(X=Cl)を得る工程であり、好適には、0〜60℃で0.5〜12時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、またはこれらの混合物が挙げられる。クロロ化剤としては、スルフリルクロリド、N−クロロスクシンイミド(NCS)、または塩素等が挙げられる。また、副生成物を抑え、収率を向上させるために1〜2等量のp−アニソール等の添加剤を用いることができる。
化合物(A0)を等量もしくは過剰量のブロモ化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下もしくは加熱下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物A1(X=Br)を得る工程であり、好適には、0〜60℃で0.5〜12時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、またはこれらの混合物が挙げられる。ブロモ化剤としては、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、臭素等が挙げられる。また、副生成物を抑え、収率を向上させるために等量もしくは過剰量のp−アニソール等の添加剤を用いることができる。
化合物(A1)を反応に不活性な溶媒中、0.01〜0.5等量の酸触媒を用いて還流条件下、ディーン・スターク装置等で脱水しながら、1〜72時間加熱還流することで化合物(A2)を得る工程であり、好適には、0.1〜0.3等量の酸触媒を用いて、80〜120℃にてディーン・スターク装置等で脱水しながら、3〜24時間加熱還流することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等が挙げられる。酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、p−トルエンスルホン酸、またはモンモリロナイトK10等が挙げられる。
以下の文献に示される条件で反応を行うことができる(Ming Li et.al., J. Org. Chem.,73,8658−8660(2008))。化合物(A1)に対して、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のアセチレン誘導体、および0.01〜0.3等量のRu触媒を用いて、加熱条件下において、1〜24時間撹拌することで化合物(A2)を得る工程であり、好適には、0.01〜0.1等量のRu触媒を用いて、60〜150℃にて、1〜6時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。Ru触媒としてはドデカカルボニル三ルテニウム(0)等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、0.01〜0.5等量のホスフィン配位子を用いることにより、反応性の低いアセチレン誘導体においても良好な収率で生成物を得ることができる。本反応に用いられるホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、(2−ビフェニル)ジ−tert−ブチルホスフィン(JohnPhos)、2−ジシクロへキシルホスフィノ−2′,6′−ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)、5−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1′,3′,5′−トリフェニル−1′H−[1,4′]ビピラゾール(BippyPhos)、等が挙げられる。Ru触媒および各配位子はSigma−Aldrich Co., Strem Chemicals Inc.等より購入可能である。
化合物(A2)を、溶媒中、等量もしくは過剰量のアルカリ水溶液を用いて、冷却下もしくは加熱下において、3〜96時間撹拌することで化合物(A3)を得る工程であり、好適には、室温〜60℃で、3〜48時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられる。アルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
化合物(A3)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の対応するアミンと縮合剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において1〜24時間撹拌することで化合物(A4)を得る工程であり、好適には、室温〜120℃で、1〜8時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられる。縮合剤としては、ジシクロカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1,1’−カルボニルジイミダゾール、等が挙げられる。また、添加剤を用いることが反応に好ましい場合がある。添加剤としては、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)等が挙げられる。更にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
Boc基を含む化合物(A4a)を、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、冷却下もしくは加熱下において0.5〜24時間撹拌することでアミンを得る工程であり、好適には、0℃〜室温で、0.5〜12時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等が挙げられる。酸としては、塩酸−メタノール、塩酸−1,4−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
Cbz基を含む化合物(A4a)を、反応に不活性な溶媒中、還元触媒存在下、冷却下もしくは加熱下において、水素雰囲気下で0.5〜12時間撹拌することでアミンを得る工程であり、好適には、室温〜40℃において、水素雰囲気下で0.5〜6時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元触媒としては、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等が挙げられる。
上記脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するアルキルハライドもしくはジアルキル硫酸を用いて、冷却下もしくは加熱下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物(A5)を得る工程であり、好適には、0℃〜60℃で、0.5〜12時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
また、脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の対応するアルデヒド、ケトン加え、還元剤の存在下、冷却下もしくは加熱下において、0.5〜24時間撹拌することでも化合物A5を得ることができ、好適には、0〜60℃で、0.5〜12時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、上記還元剤以外に水素雰囲気下でパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等の還元触媒を用いることも可能である。
上記脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するアシルクロリドもしくはカルボン酸酸無水物を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜24時間撹拌することで化合物(A5)を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜6時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としてはトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
上記脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するスルホニルクロリドもしくはスルホン酸無水物を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜24時間撹拌することで化合物A5を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜6時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としてはトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
(テトラヒドロピラニル(THP)基、1−エトキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、等の場合)
上記保護基で保護されたヒドロキシ基を含む化合物(A2a’)を、溶媒中、触媒量〜過剰量の酸存在下、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することでアルコール化合物を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−1,4−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、p−トルエンスルホン酸、またはp−トルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
シリル基で保護されたヒドロキシ基を含む化合物(A2a’)を、溶媒中、等量もしくは過剰量の脱シリル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することでアルコール化合物を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、脱シリル化試薬としては、酸もしくはテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、またはフッ化水素ピリジン等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−1,4−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、p−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等を挙げることができ、触媒量で反応させることも可能である。
化合物(A1)を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、過剰量のメチル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(B1)を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、メチル化試薬としては、ヨウ化メチル、または硫酸ジメチル等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
化合物(B1)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の還元剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することでアルコール化合物を得る工程であり、好適には、−78℃〜室温で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられる。
上記工程により得られたアルコールを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のシリル化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(B3)を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、シリル化剤としては、トリメチルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル、トリエチルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸 トリエチルシリル、トリイソプロピルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸 トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルクロロシラン、またはトリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、4−ジメチルアミノピリジン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
上記工程により得られた(B2)を、反応に不活性な溶媒中、冷却下有機リチウム試薬等でリチオ化し、等量もしくは過剰量のフッ素化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(B3)を得る工程であり、好適には、−78℃〜室温で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、有機リチウム試薬としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、またはtert−ブチルリチウム等が挙げられる。また、フッ素化剤としては、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、またはN−フルオロピリジニウムトリフラート等が挙げられる。
化合物(B3)を、溶媒中、等量もしくは過剰量の脱シリル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(B4)を得る工程であり、好適には、0〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、脱シリル化試薬としては、酸もしくはテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、またはフッ化水素ピリジン等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−1,4−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、p−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等を挙げることができ、触媒量で反応させることも可能である。
化合物(B4)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の酸化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することでアルデヒド化合物を得る工程であり、好適には、−78〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、酸化剤としては、ジメチルスルホキシドおよび無水酢酸(アルブライト−ゴールドマン酸化)、ジメチルスルホキシド、SO3−ピリジンおよびトリエチルアミン(パリック−デーリング酸化)、ジメチルスルホキシド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびトリフルオロ酢酸(フィッツナー−モファット酸化)、ジメチルスルホキシド、二酸化マンガン、または塩化オキザリルおよびトリエチルアミン(スワン酸化)等が挙げられる。
上記工程により得られたアルデヒドを、溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のヨウ素を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(B5)を得る工程であり、好適には、0℃〜室温で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール等を挙げることができ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等が挙げられる。
化合物(B5)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の脱保護試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(B6)を得る工程であり、好適には、−78〜60℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、脱保護試薬としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはヨウ化マグネシウム等が挙げられる。
化合物(A1)と等量もしくは過剰量のベンジルハライドを用いて、B−1工程と同様の方法によって化合物(D1)を得ることができる。
化合物(D1)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のアルカリ金属水酸化物、パラジウム触媒および配位子を用いて、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(D2)を得る工程であり、好適には、室温〜80℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム等が挙げられる。また、パラジウム触媒として、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等を挙げることができ、配位子としては2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2′−(ジメチルアミノ)ビフェニル(DavePhos)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(Xphos)、または2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピルビフェニル(t−BuXPhos)等が挙げられる。
また、D−2a工程にてエステルが加水分解されて化合物(D2’)が得られた場合は、D−2b工程にて再度メチルエステルを合成することができる。
化合物(D2’)を、メタノール溶媒中、酸存在下、冷却下もしくは加熱下において0.5〜48時間撹拌することで化合物(D2)を得る工程であり、好適には、室温〜還流下、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−1,4−ジオキサン、またはp−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
化合物(D2)と等量もしくは過剰量のアルキルハライドもしくはジアルキル硫酸、等を用いて、B−1工程と同様の方法によって化合物(D3)を得る工程である。
尚、Rdがメチル基を示す場合は、化合物(D2’)をB−1工程と同様な方法で、一挙にメチル化して化合物(D3)を合成することが出来る。
化合物(D3)を、反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下、還元触媒を用いて、冷却下もしくは加熱下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物(D4)を得る工程であり、好適には、室温〜40℃で、0.5〜6時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元触媒としてはパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等が挙げられる。
化合物(E0)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のクロロ化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物E2を得る工程であり、好適には、0〜80℃で、0.5〜12時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、酢酸エチル、またはこれらの混合物等を挙げることができ、クロロ化試薬としてはスルフリルクロリド、または塩素等が挙げられる。
化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)および化合物(A10)を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、パラジウム触媒もしくはニッケル触媒と、等量もしくは過剰量のボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル(鈴木−宮浦カップリングの場合)、または有機スズ試薬(Stilleカップリングの場合)、またはアルケン化合物(Heck反応の場合)を用いて、加熱条件下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物(F1)を得る工程であり、好適には、60〜120℃で、0.5〜12時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、水、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、またはビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられ、ニッケル触媒としては、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ニッケルジクロリド、またはビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルジクロリド等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、または1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、またはリン酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
(R1に保護されたアミノ基を含む場合)
A−5工程(1)と同様の方法によって行うことができる。
(R1に保護されたヒドロキシ基を含む場合)
A−7工程(1)と同様の方法によって行うことができる。
(R1に保護されたカルボニル基を含む場合)
A−6工程(1)と同様の方法によって行うことができる。
化合物(F1)を、反応に不活性な溶媒中、酸化触媒と、等量もしくは過剰量の酸化剤を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、0.5〜48時間撹拌することで化合物(F3)を得る工程であり、好適には、0〜40℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、酸化触媒としては、四酸化オスミウム、またはマイクロカプセル化四酸化オスミウム等が挙げられ、酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、または過ヨウ素酸カリウム等が挙げられる。
化合物(F3)を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するWittig試薬、もしくはHorner−Wadsworth−Emmonds試薬、等を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、0.5〜24時間撹拌することで化合物(F4)を得る工程であり、好適には、−78℃〜室温で、0.5〜12時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LHMDS)、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、または1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)等が挙げられる。
化合物(F3)を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のジアゾメチルホスホン酸ジメチル(Seyferth−Gilbert試薬)、(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(Ohira−Bestmann試薬)等を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、0.5〜48時間撹拌することで化合物(F4)を得る工程であり、好適には、−78℃〜室温で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としては、n−ブチルリチウム、カリウム tert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。
また、化合物(F3)を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、0.5〜48時間撹拌することでジブロモオレフィン中間体を経て、本中間体を過剰量の塩基で処理することにより、化合物(F4)を得ることもでき(Corey−Fuchs法)、好適には、0℃〜室温で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジブロモオレフィン中間体の合成に関しては、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物等が挙げられ、ジブロモオレフィン中間体から塩基処理により化合物F4を得る工程においては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、またはこれらの混合物等が挙げられる。ここで用いる塩基としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、またはtert−ブチルリチウム等が挙げられる。
化合物(A4)、化合物(A5)、化合物(A6)、化合物(A10)および化合物(F1)(置換基R1がC2〜C6アルケニル基である場合)を、反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下、還元触媒を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、0.5〜48時間撹拌することで化合物(G1)を得る工程であり、好適には、室温〜40℃で、0.5〜24時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元触媒としては、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等が挙げられる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合にはエナンチオマーが存在する。これらのエナンチオマーは、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれを単離、精製することができる。ラセミ体からエナンチオマーを分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons,Inc.」が挙げられる。
メチル 5−ブロモ−3,4−ジヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(A1a:X=Br,R4=Me)
メチル 3,4−ジヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(43.1 g, 237 mmol)を酢酸(250 mL)およびジクロロメタン(250 mL)に溶解し、氷冷下、臭素(37.8 g, 237 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)を15分かけて滴下し、同温度にて4時間撹拌した。更に臭素(3.78 g, 23.7 mmol)を追加し、氷冷にて1.5時間撹拌した後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、標記化合物(50.4 g, 193 mmol, 82% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.61 (1H, br s), 5.83 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 259, 261 (M-H)-.
メチル 5−クロロ−3,4−ジヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(A1b:X=Cl,R4=Me)
メチル 3,4−ジヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(12.1 g, 66.2 mmol)を酢酸エチル(265 mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(13.3 g, 99.2 mmol)加え室温にて1時間撹拌した後、p−アニソール(7.15 g, 66.2 mmol)を加え、更に15分撹拌した。反応液を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、標記化合物(8.03 g, 37.1 mmol, 56% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.36 (1H, s), 9.11 (1H, br s), 9.96 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
メチル 5−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(A1c:X=F,R4=Me)
メチル 5−ブロモ−3,4−ジメトキシ−2−メチルベンゾエート(S3−1)
(5−ブロモ−3,4−ジメトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(S3−2)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.67 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.21 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s) 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.33 (1H, s).
(5−ブロモ−3,4−ジメトキシ−2−メチルフェニル)メトキシ−tert−ブチルジメチルシラン(S3−3)
tert−ブチル−[(5−フルオロ−3,4−ジメトキシ−2−メチルフェニル)メトキシ]ジメチルシラン(S3−4)
(5−フルオロ−3,4−ジメトキシ−2−メチルフェニル)メタノール(S3−5)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (1H, br s), 2.18 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s) 4.60-4.67 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 11.6 Hz).
5−フルオロ−3,4−ジメトキシ−2−メチルベンズアルデヒド(S3−6)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 10.17 (1H, s).
メチル 5−フルオロ−3,4−ジメトキシ−2−メチルベンゾエート(S3−7)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s) 4.02 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 11.9 Hz).
メチル 5−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−2−メチルベンゾエート(化合物(A1c):X=F,R4=Me)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 11.2 Hz).
メチル 3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジメチルベンゾエート(A1d:X=Me,R4=Me)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.23 (1H, br s), 5.58 (1H, br s), 7.39 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 195 (M-H)-.
メチル 3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエート(A1e:X=OMe,R4=Me)
メチル 3,4−ジベンジルオキシ−5−ブロモ−2−メチルベンゾエート(S5−1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.30-7.53 (10H, m), 7.50 (1H, s)
3,4−ジベンジルオキシ−5−ヒドロキシ−2−メチル安息香酸(S5−2)
メチル 3,4−ジベンジルオキシ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエート(S5−3)
メチル 3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ−2−メチルベンゾエート(化合物(A1e):X=OMe,R4=Me)
メチル 2,5−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾエート(化合物(E2))
2,5−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシ安息香酸
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.37 (1H, s), 9.95 (1H, br s), 10.42 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 221 (M-H)-.
メチル 2,5−ジクロロ−3,4−ジヒドロキシベンゾエート(化合物(E2))
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.76 (3H, s), 7.37 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 235 (M-H)-.
tert−ブチル N−(1−エチニル−3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)カルバメート(S7)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.16 (1H, s), 2.29 (6H, s), 4.95 (1H, br s).
tert−ブチル N−(6−エチニルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(S8−2)
tert−ブチル N−(6−ホルミルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(S8−1)
tert−ブチル N−[6−(ヒドロキシメチル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]カルバメート (3.10 g,12.8 mmol)のジクロロメタン溶液(62 mL)に、Dess-Martin試薬(8.17 g, 19.3 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20)で精製することにより標記化合物(2.87g, 12.0 mmol, 93% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.73-1.90 (2H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.20-2.36 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 9.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).
tert−ブチル N−(6−エチニルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(S8−2)
工程S−8−1で合成したtert−ブチル N−(6−ホルミルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)カルバメート(2.80 g, 11.7 mmol)を用いて参考例7と同様な反応を行い、標記化合物(1.95 g, 8.29 mmol, 71% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.77-1.84 (2H, m), 2.08-2.26 (4H, m), 2.34-2.50 (3H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.93-4.08 (1H, m), 4.58 (1H, br s).
tert−ブチル 6−エチニル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(S9−2)
tert−ブチル 6−ホルミル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(S9−1)
tert−ブチル 6−(ヒドロキシメチル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(1.80 g、 7.92 mmol)を用いて工程S8−1と同様の反応を用い、標記化合物 (1.60 g, 7.10 mmol, 90% Yield) を得た。精製することなく、粗生成物のまま次の工程へ進んだ。
tert−ブチル 6−エチニル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(S9−2)
工程S−9−1で合成したtert−ブチル 6−ホルミル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(1.60 g, 7.11 mmol)を用いて工程S7と同様な反応を行い、標記化合物(0.95 g, 4.29 mmol, 60% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.23-2.33 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m).
tert−ブチル 4−プロパ−2−イニルピペリジン-1-カルボキシレート(S10)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.31 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.56-1.70 (1H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.15 (2H, dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 2.61-2.78 (2H, m), 3.98-4.27 (2H, m).
tert−ブチル N−(cis−4−プロピ−2−インイルシクロヘキシル)カルバメート(S11)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.73 (7H, m), 1.98 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.14 (2H, dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 3.67-3.82 (1H, m), 4.64 (1H, br s).
tert−ブチル N−(trans−4−プロパ−2−イニルシクロヘキシル)カルバメート(S12)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.20 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.84-1.92 (2H, m), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.99-2.05 (2H, m), 2.10 (2H, dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 3.30-3.46 (1H, m), 4.37 (1h, br s).
tert−ブチル N−(trans−4−エチニルシクロヘキシル)カルバメート(S13)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.17 (2H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.94-2.05 (4H, m), 2.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 4.29-4.43 (1H, br s).
tert−ブチル N−(trans−4−エチニルシクロヘキシル)−N−メチル−カルバメート(S14)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.60 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.01-2.20 (3H, m), 2.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.70 (3H, br s), 3.67-4.13 (1H, br m).
8−エチニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(S15)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.61 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.80-1.92 (4H, m), 2.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.43-2.53 (1H, m), 3.90-3.99 (4H, m).
tert−ブチル N−[(4−エチニルシクロヘキシル)メチル]カルバメート(S16)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.99 (2H, m), 1.30-1.48 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, br m).
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(1)
メチル 7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2a)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 1.89-2.00 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85-2.94 (1H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87-3.96 (2H, m), 7.69 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 357, 359 (M+H)+.
7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3a)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 1.88-2.01 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.86-2.96 (1H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 3.87-3.98 (2H, m), 7.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 341, 343 (M-H)-.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド (1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (3H, s), 1.72-1.83 (1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.88-2.97 (1H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 8.16 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 477, 479 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(2)
メチル 7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2b)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.68 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.33-3.43 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.01-4.08 (2H, m), 7.68 (1H, s).
7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3b)
MS (ESI) m/z: 355, 357 (M-H)-.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(2)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.44 (2H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.62 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.14-2.19 (4H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.0 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 491, 493 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(3)
メチル 7−ブロモ−2−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2c)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.95-2.15 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.96 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
7−ブロモ−2−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3c)
tert−ブチル N−[1−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]−3−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバメート(A4c)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.68 (3H, s), 1.98-2.10 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 588, 590 (M+H)+.
2−(3−アミノ−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(A4c−f)
7−ブロモ−2−[3−(ジメチルアミノ)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (6H, s), 1.67 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 516, 518 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[2−(ジメチルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(4)
メチル 7−ブロモ−2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2d)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.71-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (3H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.42-2.51 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.91-4.02 (1H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 7.66 (1H, br s).
7−ブロモ−2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3d)
tert−ブチル N−[6−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]カルバメート(A4d)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 1.92-2.14 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30-2.36 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.49 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.54-4.64 (1H, m), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 616,618 (M+H)+.
2−(2−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−7−ブロモ−N−[4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(A4d−f)
MS (APCI) m/z: 516、518 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[2−(ジメチルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(4)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.53 (3H, s), 1.58-1.78 (2H, m), 1.79-2.01 (9H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.10 (3H, s),2.16 (3H, s), 2.30-2.44 (1H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.3 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 544、546 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(2−エチル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(5)
tert−ブチル 6−(7−ブロモ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(A2e)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.12-2.20 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.67-2.76 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.86-3.88 (2H, m), 3.88-3.91 (2H, m), 7.68 (1H, s).
7−ブロモ−2−(2−tert−ブトキシカルボニル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3e)
tert−ブチル 6−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(A4e)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.11-2.20 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.25-2.31 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.64-2.73 (1H, m), 3.82-3.86 (2H, m), 3.86-3.90 (2H, m), 4.44-4.56 (2H, m), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 602,604 (M+H)+.
2−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(A4e−f)
MS (APCI) m/z: 502, 504 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(2−エチル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(5)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.21 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.90 (5H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 530, 532 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(6)
tert−ブチル 3−(7−ブロモ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(A2f)
メチル 7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−ピロリジン−3−イル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2f−f)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.68 (3H, s), 1.72-1.75 (1H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.68-2.76 (1H, m), 2.85-3.10 (4H, m), 3.71 (1H, s), 3.85 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 356, 358 (M+H)+.
メチル 7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A11f)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.72-2.78 (1H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 370, 372 (M+H)+.
7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A12f)
工程6−3で合成した化合物(A11f)(245 mg, 0.662 mmol)をメタノール(2.5 mL)とテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、氷冷下1M水酸化ナトリウム水溶液(1.70 mL 1.70 mmol)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応終了後、1M塩酸にて中和し、溶媒を減圧濃縮し、7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(0.197 g, 0.552 mmol, 83% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.68 (3H, s), 2.04-2.13 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.12 (4H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 7.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 356, 358 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(6)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.64 (3H, s), 1.82-1.89 (1H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.16 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.51 (2H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.62 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.01 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 490, 492 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(7)
tert−ブチル 4−[(2R)−7−ブロモ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート((2R)−A2g)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.49 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.61-2.71 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.35 (2H, m), 7.67 (1H, s).
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:アセトニトリル 100%
流速:1.00 mL/min
温度:25℃
第1ピーク:5.7分 (比旋光度[a]D 20 = −4.0 (C = 1.0,クロロホルム))
第2ピーク:6.9分 (比旋光度[a]D 20 = +3.6 (C = 1.0,クロロホルム))
(2R)−7−ブロモ−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸((2R)−A3g)
tert−ブチル 4−[(2R)−7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート((2R)−A4g−p)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60-2.71 (2H, m), 4.19 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 12.24 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 590, 592 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド((2R)−A4g−f)
MS (APCI) m/z: 490,492 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド (7)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.73-1.88 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.87-2.93 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 518,520 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(1−メチル−4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(8)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.43 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.64-1.71 (2H, m), 1.74-1.85 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.76-2.83 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 504、506 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(1−プロピル−4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(9)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29-1.44 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.75-1.87 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16-2.21 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532,534 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチル]−2−[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(10)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.41 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.62-1.71 (2H, m), 1.78-1.93 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 548, 550 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチルスルホニル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(11)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.80-1.88 (2H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65-3.70 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 582、584 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(12)
tert−ブチル 4−[(2R)−7−ブロモ−2,4−ジメチル−5−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート((2R)−A4h)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58-1.69 (5H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66 (4H, m), 4.21 (2H, br s), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 618, 620 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド ((2R)−A4h−f)
MS (APCI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(12)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.40 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.74-1.88 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.44-2.49 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.88 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 546、548 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(13)
メチル 7−ブロモ−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−A2i)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.15 (2H, m), 1.25-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.79-1.87 (1H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.31-3.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
7−ブロモ−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(trans−A3i)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.16 (2H, m), 1.25-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.35-3.48 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 7.80 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468, 470 (M-H)-.
tert−ブチル N−[trans−4−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート(trans−A4i)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.23-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.21 (1H, t, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 604, 606 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(13)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.93-1.05 (2H, m), 1.08-1.23 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 504, 506 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(14)
(工程14)
工程13−4で合成した化合物(13)(21.0 g, 41.6 mmol)を用いて工程3−5と同様な反応を行い、標記化合物(20.0 g, 37.6 mmol,90% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.23 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.90 (5H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−3 4.6mmIDx150mmL
溶出溶媒:n−へキサン:エタノール:ジエチルアミン=60:40:0.04(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:35℃
第1ピーク:4.4分 (比旋光度[a]D 20 = −7.2 (C = 1.0、クロロホルム))
第2ピーク:6.6分 (比旋光度[a]D 20 = +9.0 (C = 1.0、クロロホルム))
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(15)
(2R)−メチル 7−ブロモ−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−(2R)−A2i)
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:エタノール=98:2(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:25℃
第1ピーク:11.2分 (比旋光度[a]D 20 = −6.5 (C = 1.0,クロロホルム))
第2ピーク:12.3分 (比旋光度[a]D 20 = +6.3 (C = 1.0,クロロホルム))
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(trans−(2R)−A3i)
tert−ブチル N−[trans−4−[(2R)−7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート (trans−(2R)−A4i)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.15 (2H, m), 1.21-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.95 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 6.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 604, 606 (M+H)+.
(2R)−2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド (trans−(2R)−A4i−f)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.93-1.05 (2H, m), 1.08-1.23 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 504, 506 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(15)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.20 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.90 (5H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
比旋光度[a]D 20 = −7.2 (C = 1.0、クロロホルム)
本化合物は、実施例14記載のキラルカラムを用いた分離条件において得られた第1ピークの化合物と一致した。
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(16)
tert−ブチル N−[trans−4−[7−ブロモ−5−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.21 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.07-3.20 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.09 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 4.4 Hz), 11.45 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 620, 622 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−ブロモ−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.89-1.04 (2H, m), 1.06-1.23 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.71-1.83 (5H, m), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.37-2.50 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 520, 522 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.00-2.21 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.16 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.4 Hz), 11.4 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 548, 550 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1、2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(17)
メチル 2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−ブロモ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−H1a)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.15 (2H, m), 1.24-1.33 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.89-1.97 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 3.85 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.67 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 384, 386 (M+H)+.
メチル 7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−H2a)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.31 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.78-1.86 (1H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 412, 414 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(trans−H3a)
MS (ESI) m/z: 398, 400 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(17)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.21-1.30 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.99 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 5.5Hz).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(18)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.28 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.92-1.98 (4H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (9H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.96 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 560, 562 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−[trans−4−(エチルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(19)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.02 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.22 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.85 (3H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.33 (1H, m), 2.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−[trans−4−[N−エチル(N−メチル)アミノ]シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(20)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.27 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24-2.343 (1H, m), 2.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジエチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(21)
実施例19で合成した化合物(19)(0.160 g, 0.300 mmol)とアセトアルデヒド(0.132 g, 3.00 mmol)を用いて工程3−5と同様の反応を行うことにより標記化合物(0.065 g, 0.116 mmol,39% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.27 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.44 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 560, 562 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(22)
メチル 7−ブロモ−2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (1H, m), 1.67-1.76 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.99-3.07 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.19 (1H, m), 4.21-4.41 (1H, m), 7.68 (1H, s).
7−ブロモ−2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル N−[(3R,6S)−6−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.34 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.62 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.75-1.87 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.97-3.06 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.52-3.74 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, s), 12.35 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 606, 608 (M+H)+.
2−[(2S,5R)−5−アミノテトラヒドロピラン−2−イル]−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
工程22−3で合成したtert−ブチル N−[(3R,6S)−6−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]カルバメート(0.212 g, 0.349 mmol)を用いて工程3−4と同様な反応を行い、標記化合物(0.177 g, 0.350 mmol, 100% Yield)を得た。
MS (APCI) m/z: 506, 508 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(22)
工程22−4で合成した2−[(2S,5R)−5−アミノテトラヒドロピラン−2−イル]−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(0.177 g, 0.350 mmol)を用いて工程3−5と同様な反応を行い、標記化合物(0.169 g, 0.316 mmol, 90% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.47 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.73-1.80 (1H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.16-2.23 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 534, 536 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(23)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19-1.32 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 1.93-2.05 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.19-2.29 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(24)
メチル 7−ブロモ−2−[trans−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88-1.00 (2H, m), 1.16-1.27 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.78-1.88 (3H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.59 (1H, br s), 7.66 (1H, s).
7−ブロモ−2−[trans−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル N−[[trans−4−[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]メチル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88-1.00 (2H, m), 1.15-1.27 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.77-1.86 (3H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (1H, br s), 5.95 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.55 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 618, 620 (M+)
2−[trans−4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (ESI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[trans−4−[(ジメチルアミノ)メチル]シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(24)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.89-1.00 (2H, m), 1.19-1.30 (2H, m), 1.43-1.53 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.81-1.96 (5H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(25)
tert−ブチル 4−[(7−ブロモ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.29 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.71-1.80 (3H, m), 1.94 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 7.69 (1H, s).
7−ブロモ−2−[(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル 4−[[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.27 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.66 (3H, s), 1.69-1.79 (3H, m), 1.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.63-2.74 (2H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.25 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 604, 606 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(4−ピペリジルメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 504, 506 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(25)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.12-1.29 (2H, m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.16 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−[(1−エチル−4−ピペリジル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(26)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12-1.26 (2H, m), 1.38-1.55 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.65-1.72 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.73-2.80 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(27)
メチル 7−ブロモ−2−[[cis−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.75 (5H, m), 1.69 (3H, s), 1.94 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
7−ブロモ−2−[[cis−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
MS (ESI) m/z: 506, 508 (M+Na)+.
tert−ブチル N−[cis−4−[[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メチル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 1.40-1.49 (8H, m), 1.66 (3H, s), 1.66-1.75 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.28-3.37 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.85 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 618, 620 (M+H)+.
2−[(cis−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (ESI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(27)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.43-1.56 (4H, m), 1.60-1.73 (4H, m), 1.67 (3H, s), 1.92-1.98 (1H, m), 2.02 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.13-2.20 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(28)
メチル 7−ブロモ−2−[[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.17 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.43-1.60 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.82-1.92 (4H, m), 1.98 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.26-3.40 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.34 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
7−ブロモ−2−[[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
MS (ESI) m/z: 482, 484 (M-H)-.
tert−ブチル N−[trans−4−[[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1H−ピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メチル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96-1.13 (4H, m), 1.30-1.46 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.68-1.81 (4H, m), 1.85 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.06-3.15 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 618, 620 (M+H)+.
2−[(trans−4−アミノシクロヘキシル)メチル]−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (ESI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(28)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.00-1.26 (4H, m), 1.46-1.58 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.85-1.99 (4H, m), 1.88 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.16-2.22 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシメチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(29)
tert−ブチル (3S)−3−[[(2R)−7−ブロモ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メトキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.74 (3H, s), 1.84-1.93 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.25-3.47 (4H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.13-4.18 (1H, m), 7.69 (1H, s).
カラム:ダイセル CHIRALCEL AY−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:2−プロパノール=90:10(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:40℃
第1ピーク:8.4分
第2ピーク:10.3分
(2R)−7−ブロモ−2−[[(3S)−1−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル]オキシメチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
MS (APCI) m/z: 470, 472 (M-H)-.
tert−ブチル (3S)−3−[[(2R)−7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メトキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.71 (3H, br s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.29-3.47 (4H, m), 3.64 (2H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 606,608 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[[(3S)−ピロリジン−3−イル]オキシメチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 506,508 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシメチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(29)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.52-1.61 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.18-2.27 (2H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 3.63 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.66 (1H, d , J = 12.0 Hz), 4.06-4.12 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 520,522 (M+H)+.
7−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(30)
メチル 2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.92-2.16 (4H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.40-2.52 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89-4.02 (1H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 7.52 (1H, s).
2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
MS (APCI) m/z: 436 (M-H)-.
tert−ブチル N−[6−[7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28-2.40 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.64-2.76 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.54-4.64 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.7 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 572 (M+H)+.
2−(2−アミノスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 472 (M+H)+.
7−クロロ−2−[2−(ジメチルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン−6−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(30)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, s), 1.59-1.66 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.78-1.98 (4H, m), 1.94 (6H, s), 2.00-2.13 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30-2.42 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 500 (M+H)+.
(2R)−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(31)
tert−ブチル 4−[(2R)−7−クロロ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.78-1.87 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.58-2.73 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.10 (2H, m), 7.55 (1H, s).
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:2−プロパノール:メタノール=97:1:2(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:40℃
第1ピーク:7.1分 (比旋光度[a]D 20 = −18.4 (C = 1.0,クロロホルム))
第2ピーク:7.9分 (比旋光度[a]D 20 = +17.7 (C = 1.0,クロロホルム))
(2R)−2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル 4−[(2R)−7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.43 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.75−1.86 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60-2.72 (2H, m), 4.13-4.28 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.95 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 546 (M+H)+.
(2R)−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 446 (M+H)+.
(2R)−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(31)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.66-1.89 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.87-2.88 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(32)
メチル 2−[tarns−4−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキシル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.52 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.72-1.86 (3H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, br s), 3.60-4.06 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.53 (1H, s).
2−[trans−4−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]シクロヘキシル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.52 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.72-1.86 (3H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, br s), 7.77 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 438 (M-H)-.
tert−ブチル N−[trans−4−[7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]−N−メチル−カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.50 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.71-1.81 (3H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (3H, br s), 3.58-4.06 (1H, br m), 4.49 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.96 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 5.2 Hz), 12.2 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 574 (M+H)+.
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(32)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.87-0.99 (2H, m), 1.08-1.21 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.74-1.87 (3H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, s), 6.82 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−[trans−4−[ホルミル(メチル)アミノ]シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(33)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.47 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.63-1.81 (4H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.45-3.50 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.87 (1H, s), 8.12 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+.
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(34)
メチル 2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−A2j)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.16 (2H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.33-3.46 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.53 (1H, s).
2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(trans−A3j)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.16 (2H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 424 (M-H)-.
tert−ブチル N−[trans−4−[7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート(trans−A4j)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.16 (2H, m), 1.23-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 560 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(trans−A4j−f)
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+.
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(34)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.21 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.73-1.90 (5H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.11 (6H, s), 2.14 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 488 (M+H)+.
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:エタノール:ジエチルアミン=60:40:0.04(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:35℃
第1ピーク:6.5分 (比旋光度[a]D 20 = +1.0 (C = 1.0、クロロホルム))
第2ピーク:9.6分 (比旋光度[a]D 20 = −0.9 (C = 1.0、クロロホルム))
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(35)
メチル (2R)−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−(2R)−A2j)
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:エタノール=98:2(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:25℃
第1ピーク:10.7分 ([a]D 20 = −18.3 (C = 0.92、クロロホルム))
第2ピーク:11.7分 ([a]D 20 = +18.3 (C = 0.96、クロロホルム))
(2R)−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸 (trans−(2R)−A3j)
tert−ブチル N−[trans−4−[(2R)−7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート (trans−(2R)−A4j)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.16 (2H, m), 1.23-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 4.35-4.41 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 560 (M+H)+.
(2R)−2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド (trans−(2R)−A4j−f)
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+.
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(35)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.21 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.77-1.90 (5H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.11 (6H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 488 (M+H)+.
比旋光度[a]D 20 = +1.0 (C = 1.0、クロロホルム)
本化合物は、実施例34記載のキラルカラムを用いた分離条件において得られた第1ピークの化合物と一致した。
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(36)
tert−ブチル N−[trans−4−[7−クロロ−5−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.22 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.73-1.87(5H, m), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.05-3.22 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.08 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.4 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 576 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−クロロ−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.91-1.04 (2H, m), 1.08-1.22 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.71-1.82 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.38-2.47 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.3 Hz), 6.08 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 476 (M+H)+.
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(36)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.00-2.19 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.17 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.4 Hz), 11.4 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 504 (M+H)+.
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(37)
tert−ブチル N−[trans−4−[7−クロロ−5−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.72-1.85 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.32-3.45 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.22-7.31 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 574 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−7−クロロ−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(37)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.12-1.19 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.77-1.89 (5H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.51 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.90 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 502 (M+H)+.
7−クロロ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(38)
メチル 2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.21-1.35 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.52-1.63 (1H, m), 1.70, 1.71 (3H, s x2), 1.81-1.90 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.99-3.07 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 7.55 (1H, s).
2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
MS (APCI) m/z: 426 (M-H)-.
tert−ブチル N−[(3R,6S)−6−[7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.33 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.72 (1H, m), 1.67, 1.68 (3H, s x2), 1.77-1.88 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.52-3.74 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.73 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 562 (M+H)+.
2−[(2S,5R)−5−アミノテトラヒドロピラン−2−イル]−7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.09-1.22 (1H, m), 1.29-1.44 (1H, m), 1.58 (3H, s), 1.62-1.71 (1H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.42-2.58 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.88 (1H, s), 6.81 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.6 Hz).
MS (APCI) m/z: 462 (M+H)+.
7−クロロ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(38)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.46 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.72-1.80 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.07-2.19(1H, m), 2.11 (6H, s), 2.14 (6H, s), 2.16 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, s), 6.83 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 490 (M+H)+.
7−クロロ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(39)
tert−ブチル N−[(3R,6S)−6−[7−クロロ−5−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.51 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.69-1.78 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.94-3.04 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.08 (1H, s), 6.78-6.85 (2H, m), 7.95 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.44 (1H, br s). MS APCI) m/z: 578 (M+H)+.
2−[(2S,5R)−5−アミノテトラヒドロピラン−2−イル]−7−クロロ−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.23 (1H, m), 1.30-1.47 (1H, m), 1.57-1.73 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.84-1.93 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 4.4 Hz).
MS (APCI) m/z: 478 (M+H)+.
7−クロロ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(39)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.48 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.72-1.80 (1H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.17 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.96-4.06 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 4.9 H), 11.4 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 506 (M+H)+.
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(40)
tert−ブチル 4−[(7−クロロ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.72-1.80 (3H, m), 1.94 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.92-4.15 (2H, m), 7.56 (1H, s).
2−[(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)メチル]−7−クロロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル 4−[[7−クロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.25 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.66 (3H, s), 1.69-1.79 (3H, m), 1.92 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.15 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 560 (M+H)+.
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(4−ピペリジルメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+.
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(40)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.41-1.51 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.66-1.71 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.86 (1H, s), 8.16 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(41)
メチル 7−ブロモ−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.60 (4H, m), 1.64 (3H, s), 1.76-1.99 (5H, m), 2.39 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 (4H, s), 7.67 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 427,429 (M+H)+.
7−ブロモ−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.53 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.66-1.73 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.84 (4H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 547,549 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(4−オキソシクロヘキシル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 503,505 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(41)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.39 (2H, m), 1.45-1.54 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.88-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(42)
メチル 7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2k)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.66 (6H, m), 1.77 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.48-3.55 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 7.68 (1H, s).
メチル 7−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2k−f)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.02 (1H, br s), 2.43 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 7.73 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 317, 319 (M+H)+.
tert−ブチル 4−[(7−ブロモ−5−メトキシカルボニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(A2l)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.75 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.48-2.60 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.17-3.27 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 485, 487 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3l)
MS (APCI) m/z: 469, 471 (M+H)+.
tert−ブチル 4−[[7−ブロモ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(A4l)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.72 (2H, s), 3.23-3.33 (4H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.13-7.18 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 605, 607 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.50-2.65 (4H, m), 2.69 (2H, s), 2.71-2.77 (4H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 505, 507 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(43)
メチル 7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2m)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74 (3H, s), 2.11-2.45 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55-2.80 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 399, 401 (M+H)+.
7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3m)
MS (APCI) m/z: 385, 387 (M+H)+.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(43)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.22 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 2.72 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 11.85 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 519, 521 (M+H)+.
7−ブロモ−2−[[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(44)
メチル−7−ブロモ−2−[[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2n)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.22-1.38 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.00-2.28 (3H, m), 2.30 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.73 (2H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.84 (3H, s), 7.66 (1H, s).
7−ブロモ−2−[[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3n)
7−ブロモ−2−[[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(44)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.23 (2H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.88-1.94 (1H, m), 2.07 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.12-2.20 (2H, m), 2.70 (2H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 547, 549 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(45)
メチル (2R)−7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート((2R)−A2k−f)
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−H 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:2−プロパノール=90:10(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:25℃
第1ピーク:6.6分 (比旋光度[a]D 20 = +7.1 (C = 1.0、クロロホルム))
第2ピーク:7.8分 (比旋光度[a]D 20 = −6.7 (C = 1.0、クロロホルム))
メチル (2R)−7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート((2R)−A2p)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57-2.62 (4H, m), 2.73 (2H, s), 3.51-3.56 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 386, 388 (M+H)+.
(2R)−7−ブロモ−2,4−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸 ((2R)−A3p)
工程45−2で合成した化合物((2R)−A2p)(12.2 g, 31.5 mmol)を用いて工程1−2と同様な反応を行うことにより、標記化合物(11.7 g, 31.5 mmol, 100% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.68 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.50-3.61 (4H, m), 7.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 370,372 (M-H)-.
(2R)−7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(45)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.54-2.64 (4H, m), 2.71 (2H, s), 3.55-3.61 (4H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.77 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 506, 508 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(46)
メチル 2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.15 (2H, m), 1.30-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.77-1.90 (1H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.38 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 11.0 Hz).
2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル N−[trans−4−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.13 (2H, m), 1.22-1.36 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.73-1.86 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.32-3.45 (1H, m), 4.36 (1H, br s), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.95 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.30 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 544 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(46)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.31 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 1.96-2.01 (4H, m), 2.21-2.24 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.95 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.61 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 472 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(47)
メチル 2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.26-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.75-1.82 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30-3.47 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 442 (M+Na)+.
2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.16 (2H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.35-3.47 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 7.51 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 428 (M+Na)+.
tert−ブチル N−[trans−4−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.23 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.68-1.74 (1H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.05 (2H, m), 1.18-1.22 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.67-1.82 (5H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.23 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(47)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.32-1.46 (2H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.88-1.97 (1H, m), 2.07-2.20 (4H, m), 2.11 (4H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.82 (6H, s), 3.10-3.23 (1H, m), 4.42 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
カラム:ダイセル CHIRALCEL OZ−3 4.6mmIDx150mmL
溶出溶媒:n−へキサン:エタノール:ジエチルアミン=60:40:0.04(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:35℃
第1ピーク:4.5分 (比旋光度[a]D 20 = +15.6 (C = 1.0、クロロホルム))
第2ピーク:6.2分 (比旋光度[a]D 20 = −15.6 (C = 1.0、クロロホルム))
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(48)
[(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)−2,2,7,7−テトラメチル−5,5a,8a,8b−テトラヒドロ−3aH−ジ[1,3]ジオキソロ[4,5−a:5′,4′−d]ピラン−5−イル]メチル (2S)−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(trans−(2S)−A5)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.25-1.37 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.73-1.83 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.32-3.47 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.29-4.41 (4H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 5.56 (1H, J = 5.1 Hz), 7.39 (1H, s).
カラム:ダイセル CHIRALPAK ID 4.6mmIDx250mmL
溶出溶媒:n−へキサン:2−プロパノール=70:30(V/V)
流速:1.00 mL/min
温度:40℃
第1ピーク:7.1分 (比旋光度[a]D 20 = −63.1 (C = 1.0、クロロホルム))
第2ピーク:9.0分 (比旋光度[a]D 20 = −10.6 (C = 1.0、クロロホルム))
(2S)−2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(trans−(2S)−A3q)
tert−ブチル N−[trans−4−[(2S)−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート (trans−(2S)−A4q)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.13 (2H, m), 1.20-1.35 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 7.9), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.86 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
(2S)−2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(trans−(2S)−A4q−f)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.18-1.31 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.71-1.81 (1H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.57-2.66 (1H, m), 3.71 (2H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.08-7.14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(48)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.22 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.70-1.90 (5H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.17 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.85 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
比旋光度[a]D 20 = +15.6 (C = 1.0、クロロホルム)
本化合物は、実施例47記載のキラルカラムを用いた分離条件において得られた第1ピークの化合物と一致した。
2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(49)
メチル 2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.34 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (1H, m), 1.66 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.99-3.08 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.14-4.28 (1H, m), 7.38 (1H, s).
2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.35 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.99-3.09 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.51-3.76 (1H, m), 4.13-4.30 (1H, m), 7.52 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 406 (M-H)-.
tert−ブチル N−[(3R,6S)−6−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.32 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.49-1.61 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.77-1.87 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.94 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.49 (1H, br s).
MS (APCI) m/z:: 542 (M+H)+.
2−[(2S,5R)−5−アミノテトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.28 (1H, m), 1.43-1.58 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.74-1.83 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.78-2.90 (1H, m), 2.94-3.07 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.94 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.80 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(49)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26-1.46 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.68-1.80 (1H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.17 (3H, s), 3.16 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.44 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.89 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.7 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 470 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−メトキシ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(50)
メチル 2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−メトキシ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
参考例5で合成した化合物(A1e)(0.077 g, 0.364 mmol)、参考例13で合成したtert−ブチル N−(trans−4−エチニルシクロヘキシル)カルバメート (0.122 g,0.547 mmolを用いて工程13−1と同様な反応を行い、標記化合物(0.043 g, 0.098 mmol, 27% Yield)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.13 (2H, m), 1.30-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.21 (1H, s).
2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−7−メトキシ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル N−[trans−4−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−7−メトキシ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.18 (2H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.72-1.82 (1H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.36 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 556 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−メトキシ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−メトキシ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(50)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.31 (4H, m),1.57 (3H, s), 1.76-1.82 (1H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.94 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 484 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−2−(1−メチル−4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(51)
tert−ブチル 4−(4,7−ジクロロ−5−メトキシカルボニル−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.44 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.71 (3H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 7.52 (1H, s).
2−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)−4,7−ジクロロ−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
tert−ブチル 4−[4,7−ジクロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.59-2.71 (2H, m), 4.09-4.35 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.53-7.61 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 566 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−2−(4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS (APCI) m/z: 466 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−2−(1−メチル−4−ピペリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(51)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.43 (2H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.76-2.84 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 480 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(52)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.68-1.74 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22-2.32 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 494 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(53)
メチル 2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−4,7−ジクロロ−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.18 (2H, m), 1.27-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.68 (3H, s), 1.82-2.02 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 3.32-3.48 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.51 (1H, s).
2−[trans−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]−4,7−ジクロロ−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.20 (2H, m), 1.28-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.84-2.02 (3H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 444 (M-H)-.
tert−ブチル N−[trans−4−[4,7−ジクロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.16 (2H, m), 1.24-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.79-1.98 (3H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.32-3.46 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.95 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 6.0 Hz), 11.7 (1H, br s).
MS(APCI) m/z: 580 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−4,7−ジクロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.18 (2H, m), 1.21-1.36 (2H, m), 1.66 (3H, s), 1.80-1.98 (5H, m), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 3.71 (2H ,s), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS(APCI) m/z: 480 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(53)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.33 (4H, m), 1.66 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.95 (1H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.87 (1H, br s).
MS(APCI) m/z: 508 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(54)
メチル 2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−4,7−ジクロロ−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.36 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.64-1.75 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.82-1.95 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.56-3.74 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.10-4.17 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 7.52 (1H, s).
2−[(2S,5R)−5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−4,7−ジクロロ−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸
MS (ESI) m/z: 446 (M-H)-.
tert−ブチル N−[(3R,6S)−6−[4,7−ジクロロ−5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]テトラヒドロピラン−3−イル]カルバメート
MS(ESI) m/z: 582 (M+H)+.
2−[(2S,5R)−5−アミノテトラヒドロピラン−2−イル]−4,7−ジクロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
MS(ESI) m/z: 482 (M+H)+.
4,7−ジクロロ−2−[(2S,5R)−5−(ジメチルアミノ)テトラヒドロピラン−2−イル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(54)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.70 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+.
N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−エチル−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(55)
メチル 7−ブロモ−2−エチル−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキシレート(A2r)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.69 (4H, m), 1.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.08-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.33-3.35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 7.66 (1H, s).
7−ブロモ−2−エチル−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(A3r)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.76 (4H, m), 2.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.09-2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.32-3.43 (2H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 7.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 369, 371 (M-H)-.
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−エチル−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(55p)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.65 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.05-2.14 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.43 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.95 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.18 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 505, 507 (M+H)+.
N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−エチル−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−4−メチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(55)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 2.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.17-2.22 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 2.63-2.71 (4H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.60-3.75 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 616 (M+H)+.
N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(56)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60 (3H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.15-2.20 (6H, m), 2.36 (2H, q, J = 7.0), 2.41-2.48 (4H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, s), 11.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+.
N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,4−ジメチル−2−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(57)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (3H, s), 1.76-1.87 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.15-2.20 (6H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.40-2.48 (4H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.46-3.56 (4H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 8.13 (1H, t, J= 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+.
7−(シクロペンテン−1−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(58)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.20-1.34 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.79-1.87 (1H, m), 1.92-2.03 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.22-2.31 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.47-2.61 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.34 (1H, m), 6.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−フェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(59)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.36 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.82-1.92 (1H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+.
7−(シクロヘキセン−1−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(60)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.21-1.32 (4H, m), 1.56 (3H, s), 1.61-1.68 (2H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.17-2.20 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.24-2.27 (1H, m), 2.29 (6H, s), 2.34-2.39 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.22-6.26 (1H, m), 6.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(61)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.28 (5H, m), 1.58 (3H, s), 1.76-1.93 (4H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.42-2.46 (4H, m), 3.49-3.55 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.10 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 643 (M+H)+.
7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(62)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.20-1.33 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.24 (1H, br s), 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.45-2.51 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.28-4.26 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.34-6.38 (1H, m), 6.87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−[6−(モルホリノメチル)−3−ピリジル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(63)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.24 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.77-1.97 (5H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.46 (4H, m), 3.57-3.66 (6H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 630 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−(3−ピリジル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(64)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.23-1.38 (4H, m), 1.64 (3H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 1.97-2.09 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.33-2.36 (1H, m), 2.37 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48-7.52 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m), 8.89-8.91 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド塩酸塩(65)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.59 (4H, m), 1.66 (3H, s), 1.97-2.04 (1H, m), 2.09-2.20 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.83 (6H, s), 3.16-3.27 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−ビニル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(66)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.21-1.35 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.95-2.04 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22-2.28 (1H, m), 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.11 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 17.6, 12.1 Hz), 6.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(67)
tert−ブチル N−[trans−4−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−2,4−ジメチル−7−ビニル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート(trans−A4s)
MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
tert−ブチル N−[trans−4−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−7−ホルミル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート(trans−A4t)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.15 (2H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.32-3.44 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 7.27-7.30 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, s), 10.02 (1H, s), 11.87 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
tert−ブチル N−[trans−4−[5−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチルカルバモイル]−7−エチニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−2−イル]シクロヘキシル]カルバメート(trans−A4u)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.24-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.32-3.45 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.90 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
2−(trans−4−アミノシクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(trans−(2S)−A4u−f)
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(67)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.22-1.38 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.88-2.12 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.24-2.29 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (1H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
7−シクロプロピル−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(68)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.73-0.77 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.24-1.32 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.77-1.84 (2H, m), 1.95-2.05 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.32-2.35 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.51 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4−ピリジル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(69)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.25 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.78-1.95 (5H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.35-2.45 (4H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−チアゾール−5−イル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 塩酸塩(70)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.35-1.52 (2H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.05-2.25 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.83 (6H, s), 3.18-3.30 (1H, m), 4.59 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−(1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(71)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.19-1.33 (4H, m), 1.57 (3H, s), 1.79-1.86 (1H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57-2.61 (2H, m), 2.67-2.71 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.29-6.32 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+.
7−アセチル−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 塩酸塩(72)
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(72p)
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
7−アセチル−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 塩酸塩(72)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.57 (4H, m), 1.69 (3H, s), 2.00-2.07 (1H, m), 2.10-2.19 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.84 (6H, s), 3.18-3.28 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 496 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 塩酸塩(73)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.51 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 2.05-2.15 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.62-2.68 (4H, m), 2.66 (6H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.89-2.95 (1H, m), 3.56-3.63 (4H, m), 4.48 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(74)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.34 (4H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.83-1.91 (1H, m), 1.97-2.07 (4H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.57-2.63 (4H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 4.48 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 塩酸塩(75)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37-1.59 (4H, m), 1.66 (3H, s), 1.97-2.04 (1H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.83 (6H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(76)
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20-1.35 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 1.94-2.06 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27-2.32 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.51 (2H, m), 4.42 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
(2R)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−[6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−ピリジル]−2,4−ジメチル−2−(モルホリノメチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(77)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 5.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.41-2.47 (4H, m), 2.49-2.55 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.43-3.48 (4H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+.
比旋光度[a]D 20 = −38.9 (C = 1.0、クロロホルム)
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 塩酸塩(78)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.16-1.31 (2H, m), 1.38-1.53 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.87-1.99 (3H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.08-3.19 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, s), 6.86 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.8 Hz), 10.31 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・HCl : C, 59.54; H, 6.73; N, 8.01; Cl, 13.52. Found: C, 55.73; H, 7.01; N, 7.52; Cl, 12.36.
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド メタンスルホン酸(79)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.31 (2H, m), 1.37-1.52 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.88-2.07 (5H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.84-5.87 (1H, m), 6.87 (1H, br s), 8.14 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.36 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・CH4O3S: C, 55.52; H, 6.56; N, 7.19; Cl, 6.07; S, 5.49. Found: C, 54.11; H, 6.65; N, 7.00; Cl, 5.86; S, 5.40.
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド p−トルエンスルホン酸塩(80)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.32 (2H, m), 1.36-1.50 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.88-2.06 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.10-3.22 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.31 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・C7H8O3S: C, 60.03; H, 6.41; N, 6.36; Cl, 5.37; S, 4.86. Found: C, 58.81; H, 6.48; N, 6.21; Cl, 5.32; S, 4.85.
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 1/2フマル酸塩(81)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.34 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-1.96 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.41-2.50 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.85 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・1/2C4H4O4: C, 61.59; H, 6.64; N,7.70; Cl, 6.49. Found: C, 59.64; H, 6.75; N, 7.46; Cl, 6.24.
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 1/2L−酒石酸塩(82)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.37 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.81-1.98 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.52-2.63 (1H, m), 3.86 (1H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.48 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・1/2C4H6O6: C, 59.73; H, 6.62; N,7.46; Cl, 6.30. Found: C, 57.71; H, 6.77; N, 7.14; Cl, 6.06.
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド リン酸塩(83)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.38 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.81-2.00 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.53-2.65 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.13 (1H, t, J= 4.8 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・H3PO4: C, 53.29; H, 6.36; N,7.17; Cl, 6.05; P, 5.29. Found: C, 51.10; H, 6.45; N, 7.04; Cl, 5.90; P, 5.15.
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 硫酸塩(84)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.33-1.48 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.00-3.14 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.51 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・H2SO4: C, 57.32; H, 6.95; N,7.43; S, 5.67. Found: C, 55.75; H, 7.17; N, 7.10; S, 5.05.
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド メタンスルホン酸塩(85)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.30 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.80-1.91 (1H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.09-3.21 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.86 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 5.1 Hz), 9.37 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・CH4O3S: C, 59.65; H, 7.33; N,7.45; S, 5.69. Found: C, 58.05, H, 7.32; N, 7.19; S, 5.54.
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 1/2フマル酸塩(86)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.33 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.43-2.50 (1H, m), 4.22 (2H, d, J= 5.2 Hz), 5.85 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 5.2 Hz), 11.46 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・1/2C4H4O4: C, 66.26; H, 7.48; N, 7.99. Found: C, 63.02, H, 7.62; N, 7.51.
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド マレイン酸塩(87)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.31 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.71 (6H, s), 3.09-3.21 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.33 (1H, br s), 11.47 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・C4H4O4: C, 63.79; H, 7.08; N, 7.20. Found: C, 62.09, H, 7.13; N, 6.99
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド 1/2コハク酸塩(88)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.31 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.72-1.83 (1H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.47 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・1/2C4H6O4: C, 66.13; H, 7.65; N, 7.98. Found: C, 63.03, H, 7.78; N, 7.51.
EZH1メチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
異なった濃度の実施例1〜77の化合物を含む25μLの反応液(50 mM Tris (pH8.8)、5 mM MgCl2、4 mM dithiothreitol、0.005% bovine serum albumin、0.75 μM biotin−H3 peptide、8 ng/ μL PRC2−EZH1、1 μM S−Adenosyl−L−methionine、0.2 μM Adenosyl−L−methionine, S−[methyl−3H]−(パーキンエルマー、#NET155H)、1% dimethyl sulfoxide、25−0.0061 μM compounds)をStreptavidin FlashPlate HTS PLUS, 384−well(パーキンエルマー、#SMP410A001PK)の各ウエルに添加し、室温で2時間インキュベートした。その後、50 mLの洗浄バッファー(50 mM Tris (pH7.6)、150 mM NaCl))でウエルを2回洗浄した後、残存放射活性をTopCount NXT HTS(パーキンエルマー、モデルC384V01)で測定した。測定した残存放射活性をもとに各濃度における実施例1〜77の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)で解析してIC50値を算出した。PRC2−EZH1複合体はREACTION BIOLOGY CORP. から購入した(#HMT−25−115)。biotin−H3 peptideはヒトのヒストンH3蛋白の12番目から40番目の配列(GGKAPRKQLATKAARKSAPATGGVKKPHR)を合成し、N末端をビオチン化することで作製した。
EZH2メチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
異なった濃度の実施例1〜77の化合物を含む25μLの反応液(50 mM Tris (pH8.8)、5 mM MgCl2、4 mM dithiothreitol、0.005% bovine serum albumin、0.75 μM biotin−H3 peptide、8 ng/ mL PRC2−EZH2、1μM S−Adenosyl−L−methionine、0.1 μM Adenosyl−L−methionine, S−[methyl−3H]−(パーキンエルマー、#NET155H)、1% dimethyl sulfoxide、25−0.0061μM compounds)をStreptavidin FlashPlate HTS PLUS, 384−well(パーキンエルマー、#SMP410A001PK)の各ウエルに添加し、室温で2時間インキュベートした。その後、50 μLの洗浄バッファー(50 mM Tris (pH7.6)、150 mM NaCl))でウエルを2回洗浄した後、残存放射活性をTopCount NXT HTS(パーキンエルマー、モデルC384V01)で測定した。測定した残存放射活性をもとに各濃度における実施例1〜77の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prismで解析してIC50値を算出した。PRC2−EZH2複合体はCao R.らの方法(Mol. Cell, 15, 57−67 (2004))に従って作製した。
細胞内H3K27me3阻害活性評価
HCT116細胞を1500 cells/ 90 μL/ wellで96穴プレート(IWAKI、#3860−096)へ播種し、37℃で一晩培養した。HCT116細胞は、American Type Culture Collection (ATCC)より購入した。その後、実施例1〜77の化合物溶液10 μLを添加し、37℃、3日間培養した。細胞内H3K27me3の定量はAlphaLISA H3K27me3 Cellular Detection Kit (パーキンエルマー、#AL722F)を用いて行った。培養後の細胞を100 mLのPBSで洗浄し、PBSで6倍希釈したCell−Histone Lysis bufferを80 μL/ wellで添加後、振盪しながら室温で15分間インキュベートした。その後Cell−Histone Extraction bufferを40μL添加し、振盪しながら室温で10分間インキュベートした。各ウエルから10 μLを384ウエルプレート(パーキンエルマー、#6008350)へ移し、AlphaLISA anti−H3K27me3 Acceptor beads/ Biotinylated Antibody anti−Histone H3 (C−ter) 混合溶液3.3 mLを添加し、室温で60分間インキュベートした。その後、Streptavidin (SA)−coated Donor beadsを3.3 mL添加し、遮光下、室温で30分間インキュベートした。シグナルの測定はEnVision 2104 Multilabel Reader (パーキンエルマー)を用いて行った。各濃度における実施例1〜77の化合物のH3K27me3阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prismで解析し、IC50値を算出した。
細胞増殖抑制活性評価
細胞はATCC(G401(ヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍)、HepG2、LNCaP、LS180、MV4;11、NCI−H1563、NCI−H1703、NCI−H520、NCI−H522、NCI−N87、RS4;11、THP−1)、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)(KARPAS−422(EZH2 Y641C変異型ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫)、KOPN8)、および財団法人ヒューマンサイエンス研究資源バンク(OVMANA)より購入した。各細胞の培養用培地として、10%FBS添加EMEM培地(LS180、HepG2)、10%FBS添加McCoy’s 5A培地(G401(SWI/SNF複合体の1つのサブユニットであるSNF5が欠損しているラブドイド腫瘍細胞株))、10%FBS添加RPMI 1640培地(KOPN8、RS4;11、MV4;11、NCI−H1703、NCI−N87、NCI−H522、THP−1、LNCaP、OVMANA、NCI−H520、NCI−H1563)、20%FBS添加RPMI1640培地(KARPAS−422)を用いた。試験期間中、培地にDMSOを最終濃度0.1%または実施例14の化合物のDMSO溶液を最終濃度1 uM(DMSOの最終濃度として0.1%)となるように添加し、37℃、5%CO2下にて培養した。各培養細胞を細胞培養用6−well culture plateに播種し、3日間から4日間の間隔で継代あるいは培地交換を行い、計10日間から11日間継代培養した後、96−well assay plateに播種した。96−well assay plateに播種した当日(播種日)およびその4日あるいは5日後(効果判定日)にCellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay試薬(プロメガ、#G7573)あるいはATPlite 1step Luminescence Assay System(パーキンエルマー、#6016739)を用いて付属マニュアルに従い反応後、プレートリーダー(EnVision、パーキンエルマー)で各ウェルの発光量を測定した。播種日に測定した検体添加群(TS)およびDMSO添加群(CS)、効果判定日に測定した検体添加群(T)およびDMSO添加群(C)の発光量より、次式に基づき細胞増殖抑制率を算出した。
細胞増殖抑制率% = {1 − (T − TS)/(C − CS)} × 100
ただし、判定日の検体添加群の細胞数が、播種日と比較して減少している場合(T < TS)、次式に基づき殺細胞効果を算出した。
殺細胞率% = (T − TS)/TS × (−100)
結果を表2に示す。
EZH2 Y641C変異型ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫KARPAS−422皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
EZH2 Y641C変異型ヒトびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫KARPAS−422細胞を2 × 107 cells/headの割合で雌性SCIDマウスの右側腹部皮下に移植し、30日後に推定腫瘍体積(長径×短径×短径/2)および体重を元に群分けを行った。KARPAS−422細胞は、DSMZより購入した。雌性SCIDマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例14の化合物または実施例34の化合物を5、25、200 mg/kg/dayの用量設定にて1日1回、14日間連日投与(QD × 14)のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より45日後(試験終了日)まで測定した。
SNF5欠損変異型ヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍G401皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
SNF5欠損変異型ヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍G401細胞を1 × 107 cells/headの割合で雌性BALB/c−nu/nuマウスの右側腹部皮下に移植し、23日後に推定腫瘍体積および体重を元に群分けを行った。G401細胞は、ATCCより購入した。雌性BALB/c−nu/nuマウスは日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例14の化合物または実施例34の化合物を50、200 mg/kg/dayの用量設定にて、1日1回、12日間連日投与(QD × 12)のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より36日後(試験終了日)まで測定した。
腫瘍増殖抑制率% = (1 − TVCt/TVCc) × 100
TVC = (試験終了日の個体別腫瘍体積) − (群分け日の個体別腫瘍体積)
TVCt: 投薬群のTVC平均値
TVCc: 非投薬群のTVC平均値
ただし、腫瘍増殖抑制率が100%を超える群(> 100%として記載)については、腫瘍退縮率を次式により算出した。
腫瘍退縮率% = (1 −(試験終了日の個体別腫瘍体積/群分け日の個体別腫瘍体積) × 100の平均値
ヒト大腸癌LS180皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒト大腸癌LS180細胞を5 × 106 cells/headの割合で雌性SCIDマウスの右側腹部皮下に移植し、3日後に推定腫瘍体積および体重を元に群分けを行った。LS180細胞は、ATCCより購入した。雌性SCIDマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例34の化合物を50、200 mg/kg/dayの用量設定にて、1日2回、13日間連日投与(BID × 13)のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より17日後(試験終了日)まで測定した。
ヒト胃癌NCI−N87皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒト胃癌NCI−N87細胞を8 × 106 cells/headの割合で雌性BALB/c−nu/nuマウスの右側腹部皮下に移植し、12日後に推定腫瘍体積および体重を元に群分けを行った。NCI−N87細胞は、ATCCより購入した。雌性BALB/c−nu/nuマウスは日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例34の化合物を50、200 mg/kg/dayの用量設定にて、1日1回、28日間連日投与(QD × 28)のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より82日後(試験終了日)まで測定した。
腫瘍増殖抑制率% = (1 − TVCt/TVCc) × 100
TVC = (試験終了日の個体別腫瘍体積) − (群分け日の個体別腫瘍体積)
TVCt: 投薬群のTVC平均値
TVCc: 非投薬群のTVC平均値
試験例5〜8の結果を表3に示す。
Claims (12)
- 一般式(I)
[式(I)中、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基、ハロゲン原子を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示し、
該フェニル基、該5員もしくは6員の芳香族複素環基、および該5員もしくは6員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基は、下記A群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、
Vは、単結合、C1〜C6アルキレン基、またはオキシC1〜C6アルキレン基を示し、
R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、ビシクロC5〜C8シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい4員乃至6員の脂肪族複素環およびC3〜C6シクロアルキル環からなる群より独立に選択される2つの環がスピロ縮合したスピロ環基を示し、
該C1〜C6アルキル基、該C3〜C6シクロアルキル基、該ビシクロC5〜C8シクロアルキル基、該5員もしくは6員の脂肪族複素環基、および該スピロ環基は、下記C群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよく、
R3は、C1〜C6アルキル基を示し、
R4は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子を1乃至3個有していてもよいC1〜C6アルキル基を示し、
R5は、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基を示し、
R6は、C1〜C6アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
A群:ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基
(該C1〜C6アルキル基、該C1〜C6アルコキシ基、および該5員もしくは6員の脂肪族複素環基は、下記B群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい。)
B群:ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基
C群:水酸基、ホルミル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、−NR20R21、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、ジC1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい4員乃至6員の脂肪族複素環基
(R20およびR21は、それぞれ独立に、水素原子、ホルミル基、C1〜C6アルキル基を示す。) - 前記式(I)において、
R1が、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C3〜C6シクロアルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、フェニル基、C3〜C6シクロアルケニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至3個有していてもよい5員もしくは6員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示す
請求項1に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - R1が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、ビニル基、アセチレン基、フェニル基、シクロヘキセニル基、ジヒドロピラニル基、またはチアゾリル基を示す
請求項1または2に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - R2が、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に1乃至2個有していてもよい5員もしくは6員の脂肪族複素環基
該C1〜C6アルキル基、該C3〜C6シクロアルキル基、および該5員もしくは6員の脂肪族複素環基は、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、およびジC1〜C6アルキルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を1乃至3個有していてもよい
請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - Vが、単結合、またはメチレン基を示し、
R2が、メチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジル基を示し、
R3が、メチル基を示す
該シクロヘキシル基、該テトラヒドロピラニル基、および該ピペリジル基は、メチル基、エチル基、エチルスルホニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、およびエチルメチルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を1個有している
請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。 - 下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその薬理上許容される塩。
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−(1−エチル−4−ピペリジル)−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−N−[(6−メチル−2−オキソ−4−プロピル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−[trans−4−[N−エチル(N−メチル)アミノ]シクロヘキシル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−ブロモ−2−[[cis−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]メチル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−2−[trans−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−メトキシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−フルオロ−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
4,7−ジクロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−(シクロペンテン−1−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−フェニル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−(シクロヘキセン−1−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−7−ビニル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−(trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチニル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−シクロプロピル−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
および
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド - 下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその薬理上許容される塩。
7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−ブロモ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2R)−7−クロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
(2S)−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4,7−トリメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
4,7−ジクロロ−2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド、
および
2−[trans−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−N−[(4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル]−7−エチル−2,4−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド - 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするEZH1および/またはEZH2酵素活性阻害剤。
- 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、EZH1および/またはEZH2酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
- 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、白血病、肺癌、胃癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、または肝臓癌である、請求項11の抗腫瘍剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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---|---|---|---|---|
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CN106588914B (zh) * | 2015-10-16 | 2018-11-02 | 陈剑 | 具有取代吡啶并咪唑类衍生物,其制备及其在医药上的应用 |
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WO2017199227A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | S & I Ophthalmic, Llc. | Process for preparation of 3,4-dihydroxy-2-methyl benzoic acid alkylester |
KR101770302B1 (ko) * | 2016-06-28 | 2017-08-22 | 주식회사 녹십자 | 다이페닐메탄 유도체의 제조방법 |
CN106727556B (zh) * | 2016-11-30 | 2017-10-20 | 鑫喆喆 | 一种治疗脑损伤的药物组合物 |
KR102480808B1 (ko) * | 2016-12-23 | 2022-12-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | Tnap 저해 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 |
CN110191722B (zh) * | 2017-01-19 | 2022-03-01 | 第一三共株式会社 | 用于治疗htlv-1相关性脊髓病的药物组合物 |
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BR112019021023A2 (pt) | 2017-05-18 | 2020-05-05 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | cristal de base livre de derivado de benzofurano e método de preparação. |
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SG11202009438UA (en) * | 2018-04-18 | 2020-11-27 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
EP3797108B1 (en) * | 2018-05-21 | 2022-07-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CN113480525B (zh) * | 2018-07-27 | 2024-02-27 | 苏州信诺维医药科技股份有限公司 | 多取代苯环化合物、制备方法及其用途 |
CA3121441C (en) | 2018-11-29 | 2023-08-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Ezh1/2 dual inhibitor-containing pharmaceutical composition to be used as a combination drug |
KR20200101219A (ko) * | 2019-02-19 | 2020-08-27 | 한미약품 주식회사 | 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도 |
WO2021016414A1 (en) * | 2019-07-24 | 2021-01-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 7-chloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-n-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide |
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US20220298222A1 (en) | 2019-08-22 | 2022-09-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a t cell therapy and an enhancer of zeste homolog 2 (ezh2) inhibitor and related methods |
TW202144341A (zh) * | 2020-03-13 | 2021-12-01 | 大陸商四川海思科製藥有限公司 | Zeste同源基因增強子2抑制劑及其用途 |
WO2022009911A1 (ja) | 2020-07-08 | 2022-01-13 | 第一三共株式会社 | 1,3-ベンゾジオキソール誘導体の製造方法 |
KR102386403B1 (ko) * | 2020-08-13 | 2022-04-15 | 한미약품 주식회사 | 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도 |
AU2021203261B1 (en) * | 2020-08-13 | 2021-09-23 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dioxoloisoquinolinone derivatives and use thereof |
TW202333702A (zh) * | 2021-11-10 | 2023-09-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 具有優異溶出性之醫藥組成物 |
CN114149297A (zh) * | 2021-12-07 | 2022-03-08 | 北京中医药大学 | 一种微波辅助的选择性芳基甲醛的绿色合成方法 |
CN116496263A (zh) * | 2022-01-27 | 2023-07-28 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | Ezh1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用 |
TW202400140A (zh) | 2022-04-27 | 2024-01-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物與ezh1及/或ezh2抑制劑之組合 |
WO2023217018A1 (zh) * | 2022-05-07 | 2023-11-16 | 贝达药业股份有限公司 | Ezh2抑制剂及其在医药上的应用 |
WO2023244918A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Treeline Biosciences, Inc. | Quinolone bcl6 bifunctional degraders |
WO2023244917A1 (en) | 2022-06-13 | 2023-12-21 | Treeline Biosciences, Inc. | 1,8-naphthyridin-2-one heterobifunctional bcl6 degraders |
CN115974856B (zh) * | 2022-12-28 | 2023-08-11 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种治疗成人t细胞白血病淋巴瘤药物伐美妥司他的制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0302486D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2009006577A2 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inhibiting ezh2 |
WO2013067302A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Method of treatment |
WO2013067296A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY (No 2) LIMITED | Method of treatment |
US9051269B2 (en) * | 2011-11-18 | 2015-06-09 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
WO2013173441A2 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Glaxosmithkline Llc | Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors |
US20150272939A1 (en) * | 2012-10-02 | 2015-10-01 | Yale University | Identification of Small Molecule Inhibitors of Jumonji AT-Rich Interactive Domain 1A (JARID1A) and 1B (JARID1B) Histone Demethylase |
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Cited By (1)
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