JP2003171335A - 大環状ケトン化合物の製造方法 - Google Patents
大環状ケトン化合物の製造方法Info
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- JP2003171335A JP2003171335A JP2001369422A JP2001369422A JP2003171335A JP 2003171335 A JP2003171335 A JP 2003171335A JP 2001369422 A JP2001369422 A JP 2001369422A JP 2001369422 A JP2001369422 A JP 2001369422A JP 2003171335 A JP2003171335 A JP 2003171335A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 効率よく(E)-2-シクロアルケノンを、またこ
の(E)-2-シクロアルケノンから効率的に3-メチルシクロ
アルカノンを製造する方法を提供すること 【解決手段】 炭素数12〜18の2-ヒドロキシシクロアル
カノンスルホナートをアンモニウムスルホナートおよび
塩基触媒の存在下に処理して(E)-2-シクロアルケノンと
する方法、及び前記方法で得られた(E)-2-シクロアルケ
ノンをメチル化して3-メチルシクロアルカノンとする大
環状ケトンの製造方法。
の(E)-2-シクロアルケノンから効率的に3-メチルシクロ
アルカノンを製造する方法を提供すること 【解決手段】 炭素数12〜18の2-ヒドロキシシクロアル
カノンスルホナートをアンモニウムスルホナートおよび
塩基触媒の存在下に処理して(E)-2-シクロアルケノンと
する方法、及び前記方法で得られた(E)-2-シクロアルケ
ノンをメチル化して3-メチルシクロアルカノンとする大
環状ケトンの製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、香料等の原体やそ
の中間体として利用される環員数１２〜１８の大環状ケ
トン化合物を高効率で製造する方法に関する。
の中間体として利用される環員数１２〜１８の大環状ケ
トン化合物を高効率で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】大環状ケトン、なかでも、次の化学式
（1）で示されるシクロペンタデカノンや化学式（２）
で示される3-メチルシクロペンタデカノン、いわゆるム
スコンは麝香の香気成分として知られ、非常に高価で取
引されている。
（1）で示されるシクロペンタデカノンや化学式（２）
で示される3-メチルシクロペンタデカノン、いわゆるム
スコンは麝香の香気成分として知られ、非常に高価で取
引されている。
【化1】
【０００３】このうちのムスコンは不斉炭素を有するた
めに、(R)体と(S)体の光学異性体が存在する。天然物は
(R)体であり、(S)体に比べて香気が３倍以上強く、香質
も優れているとされている（Foods & Food Ingredients
Journal of Japan, 160, 87(1994)）。
めに、(R)体と(S)体の光学異性体が存在する。天然物は
(R)体であり、(S)体に比べて香気が３倍以上強く、香質
も優れているとされている（Foods & Food Ingredients
Journal of Japan, 160, 87(1994)）。
【０００４】ムスコンの工業的な製造方法の一つとし
て、2-シクロペンタデセノンを銅試薬の存在下にメチル
グリニャール試薬によってメチル化（マイケル付加）す
る合成法が知られている（Journal of the Korean Chem
ical Society, 40, (4), 243 (1996)など）が、本法に
より得られるのはラセミ体である。そのため、価値の高
い光学活性な(R)体を、不斉マイケル付加により合成す
る方法が提案されている（特開平3-236357号公報）。
て、2-シクロペンタデセノンを銅試薬の存在下にメチル
グリニャール試薬によってメチル化（マイケル付加）す
る合成法が知られている（Journal of the Korean Chem
ical Society, 40, (4), 243 (1996)など）が、本法に
より得られるのはラセミ体である。そのため、価値の高
い光学活性な(R)体を、不斉マイケル付加により合成す
る方法が提案されている（特開平3-236357号公報）。
【０００５】不斉マイケル付加による光学活性な(R)-ム
スコン合成においては、反応原料の2-シクロペンタデセ
ノンが、高純度の(E)-2-シクロペンタデセノンであるこ
とが要求される。高純度の(E)-2-シクロペンタデセノン
を得る方法としては、シクロペンタデカノンをハロゲン
化し、これを金属ナトリウムの存在下にチオールまたは
セレノールと反応させるか、あるいはナトリウムメルカ
プチドと反応させ、次いで酸化した後、加熱して脱ヒド
ロスルフェニル化または脱ヒドロセレネニル化すること
を特徴とする方法が提案されている（特開平3-184935号
公報）。しかし、この高純度の(E)-2-シクロペンタデセ
ノン合成方法は多段階の反応工程が必要であり、経済性
に問題があった。
スコン合成においては、反応原料の2-シクロペンタデセ
ノンが、高純度の(E)-2-シクロペンタデセノンであるこ
とが要求される。高純度の(E)-2-シクロペンタデセノン
を得る方法としては、シクロペンタデカノンをハロゲン
化し、これを金属ナトリウムの存在下にチオールまたは
セレノールと反応させるか、あるいはナトリウムメルカ
プチドと反応させ、次いで酸化した後、加熱して脱ヒド
ロスルフェニル化または脱ヒドロセレネニル化すること
を特徴とする方法が提案されている（特開平3-184935号
公報）。しかし、この高純度の(E)-2-シクロペンタデセ
ノン合成方法は多段階の反応工程が必要であり、経済性
に問題があった。
【０００６】一方、類縁体である2-シクロドデセノンの
合成法として、2-ヒドロキシシクロドデカノンのカルボ
ニル基をエチレンアセタールで保護した後、ヒドロキシ
ル基をトシル基に変換し、N-メチル-2-ピロリジノン溶
媒中、強塩基であるカリウムt-ブトキシドを作用させる
ことで脱トシル化を行い、対応するオレフィンを生成さ
せ、引き続きカルボニル基を脱保護することで2-シクロ
ドデセノンを得る方法が知られている（特公平7-108876
号公報）。2-ヒドロキシシクロアルカノンはアルカン二
酸ジエステルをアシロイン縮合させて得ることができ、
この化合物は、例えば、亜鉛と所定濃度の硫酸などの鉱
酸の存在下に有機溶媒中で還元を行うことでシクロアル
カノンにできることが知られている（特許第3087921号
公報など）。すなわち、2-ヒドロキシシクロアルカノン
はシクロアルカノンの前駆体であるため、これを利用で
きれば経済性が高くなることが期待できる。しかし、特
公平7-108876号公報に記載された方法で得られる2-シク
ロドデセノンの幾何異性体比は開示されておらず、また
2-ヒドロキシシクロドデカノンから2-シクロドデセノン
を得るまでに保護、脱保護を含んだ工程が必要であり、
実施例から計算した収率は２７％と低い。このため、仮
に高純度の(E)-2-シクロドデセノンが得られていたとし
ても、この方法では経済的ではない。
合成法として、2-ヒドロキシシクロドデカノンのカルボ
ニル基をエチレンアセタールで保護した後、ヒドロキシ
ル基をトシル基に変換し、N-メチル-2-ピロリジノン溶
媒中、強塩基であるカリウムt-ブトキシドを作用させる
ことで脱トシル化を行い、対応するオレフィンを生成さ
せ、引き続きカルボニル基を脱保護することで2-シクロ
ドデセノンを得る方法が知られている（特公平7-108876
号公報）。2-ヒドロキシシクロアルカノンはアルカン二
酸ジエステルをアシロイン縮合させて得ることができ、
この化合物は、例えば、亜鉛と所定濃度の硫酸などの鉱
酸の存在下に有機溶媒中で還元を行うことでシクロアル
カノンにできることが知られている（特許第3087921号
公報など）。すなわち、2-ヒドロキシシクロアルカノン
はシクロアルカノンの前駆体であるため、これを利用で
きれば経済性が高くなることが期待できる。しかし、特
公平7-108876号公報に記載された方法で得られる2-シク
ロドデセノンの幾何異性体比は開示されておらず、また
2-ヒドロキシシクロドデカノンから2-シクロドデセノン
を得るまでに保護、脱保護を含んだ工程が必要であり、
実施例から計算した収率は２７％と低い。このため、仮
に高純度の(E)-2-シクロドデセノンが得られていたとし
ても、この方法では経済的ではない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記課題を解
決するもので、本発明の目的は、高純度の(E)-2-シクロ
アルケノンを効率的に製造する方法、及びこの(E)-2-シ
クロアルケノンを原料としてアルキル基を導入すること
により、アルキルシクロアルカノンを効率的に製造する
方法等、効率的な大環状ケトンの製造方法を提供するこ
とにある。
決するもので、本発明の目的は、高純度の(E)-2-シクロ
アルケノンを効率的に製造する方法、及びこの(E)-2-シ
クロアルケノンを原料としてアルキル基を導入すること
により、アルキルシクロアルカノンを効率的に製造する
方法等、効率的な大環状ケトンの製造方法を提供するこ
とにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、シクロア
ルカノンの前駆体である2-ヒドロキシシクロアルカノン
を原料とした(E)-2-シクロアルケノンの反応工程の短縮
化について、鋭意、研究を進めた結果、水酸基をスルホ
ナート脱離基へ変換し、当該脱離基をアンモニウムスル
ホナート、及び塩基触媒の存在下に脱離させると、驚く
べきことに、保護基を導入する必要がなく、しかも高収
率で脱離反応が進行して(E)-2-シクロアルケノンが得ら
れること、及び得られた(E)-2-シクロアルケノンは既存
の不斉マイケル付加反応により容易に光学活性3-アルキ
ルシクロアルカノンに導くことができることを見出し、
本発明に想到した。
ルカノンの前駆体である2-ヒドロキシシクロアルカノン
を原料とした(E)-2-シクロアルケノンの反応工程の短縮
化について、鋭意、研究を進めた結果、水酸基をスルホ
ナート脱離基へ変換し、当該脱離基をアンモニウムスル
ホナート、及び塩基触媒の存在下に脱離させると、驚く
べきことに、保護基を導入する必要がなく、しかも高収
率で脱離反応が進行して(E)-2-シクロアルケノンが得ら
れること、及び得られた(E)-2-シクロアルケノンは既存
の不斉マイケル付加反応により容易に光学活性3-アルキ
ルシクロアルカノンに導くことができることを見出し、
本発明に想到した。
【０００９】すなわち、本発明は炭素数１２〜１８の2-
ヒドロキシシクロアルカノンスルホナートをアンモニウ
ムスルホナート、好ましくは、アンモニウムp-トルエン
スルホナート又はアンモニウムメタンスルホナート、及
び塩基触媒、好ましくは、含窒素有機塩基の存在下に処
理して、(E)-2-シクロアルケノンとすることからなる大
環状ケトン化合物の製造方法に関する。
ヒドロキシシクロアルカノンスルホナートをアンモニウ
ムスルホナート、好ましくは、アンモニウムp-トルエン
スルホナート又はアンモニウムメタンスルホナート、及
び塩基触媒、好ましくは、含窒素有機塩基の存在下に処
理して、(E)-2-シクロアルケノンとすることからなる大
環状ケトン化合物の製造方法に関する。
【００１０】また、他の本発明は、上記方法で得られた
(E)-2-シクロアルケノンをアルキル化して3-アルキルシ
クロアルカノンとする、好ましくは、不斉アルキル化し
て光学活性3-アルキルシクロアルカノンとすることから
なる大環状ケトン化合物の製造方法に関する。
(E)-2-シクロアルケノンをアルキル化して3-アルキルシ
クロアルカノンとする、好ましくは、不斉アルキル化し
て光学活性3-アルキルシクロアルカノンとすることから
なる大環状ケトン化合物の製造方法に関する。
【００１１】さらに、本発明は、2-ヒドロキシシクロペ
ンタデカノンスルホナートをアンモニウムスルホナート
および塩基触媒の存在下に処理して得られた(E)-2-シク
ロペンタデセノンをメチル化して3-メチルシクロペンタ
デカノン、好ましくは、不斉メチル化して、光学活性3-
メチルシクロペンタデカノン体とすることからなる大環
状ケトン化合物の製造方法に関する。
ンタデカノンスルホナートをアンモニウムスルホナート
および塩基触媒の存在下に処理して得られた(E)-2-シク
ロペンタデセノンをメチル化して3-メチルシクロペンタ
デカノン、好ましくは、不斉メチル化して、光学活性3-
メチルシクロペンタデカノン体とすることからなる大環
状ケトン化合物の製造方法に関する。
【００１２】
【発明の実施の態様】本発明の原料である炭素数１２〜
１８の2-ヒドロキシシクロアルカノンスルホナートは、
対応する炭素数の2-ヒドロキシシクロアルカノンの水酸
基をスルホナート脱離基へ変換することにより得ること
ができる。このスルホナート脱離基としてはトシルオキ
シ基、メシルオキシ基などのスルホン酸エステル基が好
適である。
１８の2-ヒドロキシシクロアルカノンスルホナートは、
対応する炭素数の2-ヒドロキシシクロアルカノンの水酸
基をスルホナート脱離基へ変換することにより得ること
ができる。このスルホナート脱離基としてはトシルオキ
シ基、メシルオキシ基などのスルホン酸エステル基が好
適である。
【００１３】水酸基をスルホナート脱離基に変換する方
法としては、2-ヒドロキシシクロアルカノンを、トルエ
ン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリ
ジンなどの有機溶媒中でp-トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などのスルホン酸の酸塩化物と塩基触媒の存
在下に、−２０℃〜５０℃、好ましくは、−１０℃〜２
０℃の温度で反応させることにより行うことができる。
スルホン酸の酸塩化物の使用量は、2-ヒドロキシアルカ
ノン１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１〜４モル
とすると良い。この場合の塩基触媒としては、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム等
の無機塩基が好ましく、その使用量は2-ヒドロキシアル
カノン１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１〜４モ
ルとすると良い。
法としては、2-ヒドロキシシクロアルカノンを、トルエ
ン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリ
ジンなどの有機溶媒中でp-トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などのスルホン酸の酸塩化物と塩基触媒の存
在下に、−２０℃〜５０℃、好ましくは、−１０℃〜２
０℃の温度で反応させることにより行うことができる。
スルホン酸の酸塩化物の使用量は、2-ヒドロキシアルカ
ノン１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１〜４モル
とすると良い。この場合の塩基触媒としては、トリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム等
の無機塩基が好ましく、その使用量は2-ヒドロキシアル
カノン１モルに対し、１〜５モル、好ましくは１〜４モ
ルとすると良い。
【００１４】なお、炭素数１２〜１８の2-ヒドロキシシ
クロアルカノンは、対応する炭素数の直鎖アルカンジカ
ルボン酸ジエステルを有機溶媒中で金属ナトリウムの存
在下にアシロイン縮合させることにより、容易に合成で
きる。
クロアルカノンは、対応する炭素数の直鎖アルカンジカ
ルボン酸ジエステルを有機溶媒中で金属ナトリウムの存
在下にアシロイン縮合させることにより、容易に合成で
きる。
【００１５】本発明では、上記2-ヒドロキシシクロアル
カノンスルホナートのスルホナート脱離基を脱離させる
が、この脱離は、アンモニウムスルホナート及び塩基触
媒の存在下に行われる。
カノンスルホナートのスルホナート脱離基を脱離させる
が、この脱離は、アンモニウムスルホナート及び塩基触
媒の存在下に行われる。
【００１６】上記アンモニウムスルホナートとは、スル
ホン酸と含窒素有機塩基とからなる塩で、特には、p-ト
ルエンスルホン酸のアミン塩、p-トルエンスルホン酸の
ピリジン塩、メタンスルホン酸のアミン塩、メタンスル
ホン酸のピリジン塩等を好適に用いられる。アンモニウ
ムスルホナートの使用量は、2-ヒドロキシシクロアルカ
ノンスルホナート１モルに対して０.０５〜０.５モルの
範囲から適宜選定することが好ましい。
ホン酸と含窒素有機塩基とからなる塩で、特には、p-ト
ルエンスルホン酸のアミン塩、p-トルエンスルホン酸の
ピリジン塩、メタンスルホン酸のアミン塩、メタンスル
ホン酸のピリジン塩等を好適に用いられる。アンモニウ
ムスルホナートの使用量は、2-ヒドロキシシクロアルカ
ノンスルホナート１モルに対して０.０５〜０.５モルの
範囲から適宜選定することが好ましい。
【００１７】また、塩基触媒としては、トリアルキルア
ミン、ピリジン等の含窒素有機塩基の使用が好ましく、
特には、上記のアンモニウムスルホナートの共役塩基で
あるアミン化合物が好ましい。さらに、本反応は加熱下
に行うことが好ましく、加圧可能な装置を使用する場合
以外は、トリブチルアミン等の高沸点有機塩基の使用が
特に好ましい。この塩基触媒の使用量は、脱離原料１モ
ルに対して１モル以上あれば良く、必要に応じて溶媒量
使用しても良い。
ミン、ピリジン等の含窒素有機塩基の使用が好ましく、
特には、上記のアンモニウムスルホナートの共役塩基で
あるアミン化合物が好ましい。さらに、本反応は加熱下
に行うことが好ましく、加圧可能な装置を使用する場合
以外は、トリブチルアミン等の高沸点有機塩基の使用が
特に好ましい。この塩基触媒の使用量は、脱離原料１モ
ルに対して１モル以上あれば良く、必要に応じて溶媒量
使用しても良い。
【００１８】この脱離反応において溶媒を用いて行う場
合、当該溶媒は本反応に不活性なものであれば特に支障
なく使用できるが、本反応は加熱下に行うため、加圧可
能な装置を使用する場合以外は、キシレン等の高沸点芳
香族炭化水素溶媒の使用が特に好ましい。
合、当該溶媒は本反応に不活性なものであれば特に支障
なく使用できるが、本反応は加熱下に行うため、加圧可
能な装置を使用する場合以外は、キシレン等の高沸点芳
香族炭化水素溶媒の使用が特に好ましい。
【００１９】反応温度は１００〜２００℃、好ましくは
１２０〜１８０℃とすると良く、低沸点の溶媒を用いる
場合には、オートクレーブ中で加圧反応として実施して
もよい。
１２０〜１８０℃とすると良く、低沸点の溶媒を用いる
場合には、オートクレーブ中で加圧反応として実施して
もよい。
【００２０】反応時間は選定した反応液の濃度、反応温
度などを勘案して決定されるが、０.１〜２０時間、好
ましくは０.５〜５時間である。
度などを勘案して決定されるが、０.１〜２０時間、好
ましくは０.５〜５時間である。
【００２１】上述の脱離反応で得られた(E)-2-シクロペ
ンタデセノンを、例えば、3-アミノ-2-ヒドロキシボル
ナン誘導体リガンド、および、有機金属試薬の存在下に
不斉マイケル反応によって、光学活性3-メチルシクロペ
ンタデカノンとすることができる（特開平03-236357号
公報参照）。また、必要に応じて、銅試薬の存在下にメ
チルグリニャール試薬によってメチル化（マイケル付
加）し、3-メチルシクロペンタデカノンとすることもで
きる（Journal of the Korean Chemical Society, 40,
(4), 243 (1996)など参照）。
ンタデセノンを、例えば、3-アミノ-2-ヒドロキシボル
ナン誘導体リガンド、および、有機金属試薬の存在下に
不斉マイケル反応によって、光学活性3-メチルシクロペ
ンタデカノンとすることができる（特開平03-236357号
公報参照）。また、必要に応じて、銅試薬の存在下にメ
チルグリニャール試薬によってメチル化（マイケル付
加）し、3-メチルシクロペンタデカノンとすることもで
きる（Journal of the Korean Chemical Society, 40,
(4), 243 (1996)など参照）。
【００２２】以下に、具体例を挙げ、本発明を説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
【実施例】（実施例１）
( E ) - 2 - シクロペンタデセノン
2-ヒドロキシシクロペンタデカノン(1.30 g, 5.40 mmo
l)およびトリエチルアミン (1.09 g, 10.8 mmol) のト
ルエン溶液 (5.4 ml) に０〜５℃でメシルクロリド (1.
24 g, 10.8 mmol) を５分かけて滴下した。反応混合物
を１時間撹拌した後、水を加えエーテルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 10 : 1)
で精製し、 2-ヒドロキシシクロペンタデカノンメタン
スルホナート (1.18 g, 69 %) を得た。
l)およびトリエチルアミン (1.09 g, 10.8 mmol) のト
ルエン溶液 (5.4 ml) に０〜５℃でメシルクロリド (1.
24 g, 10.8 mmol) を５分かけて滴下した。反応混合物
を１時間撹拌した後、水を加えエーテルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 10 : 1)
で精製し、 2-ヒドロキシシクロペンタデカノンメタン
スルホナート (1.18 g, 69 %) を得た。
【００２４】2-ヒドロキシシクロペンタデカノンメタン
スルホナート ( 159 mg , 0.5 mmol)のo-キシレン( 0.5
ml ) 溶液にメタンスルホン酸ピリジニウム ( 18 mg ,
0.1 mmol )を撹拌しながら加えた。反応混合物を１４
０℃に加熱し、トリブチルアミン ( 139 mg , 0.75 mmo
l )のo-キシレン溶液 ( 1.0 ml )を４５分かけて滴下し
た。加熱開始から１０時間後、反応溶液に水を加えエー
テルで抽出し、有機層を水−飽和食塩水で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー ( ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1 ）で精製し、目的物 ( 70 mg,
63 % )を得た。 1H NMR ( CDCl3 ) δ( 400 MHz ) 1.31 ( m, 16H ), 1.
55 ( m, 2H ), 1.68 ( m, 2H ), 2.27 ( m, 2H ), 2.50
( t, J = 6.8 Hz, 2H ), 6.19 ( dt, J = 1.6,16.0 H
z, 1H ), 6.82 (dt, J = 7.6, 15.6 Hz, 1H ) 13C NMR ( CDCl3 ) δ( 100 MHz ) 25.22, 25.29, 25.9
6, 26.14, 26.43, 26.63, 26.82, 26.90, 31.59, 40.0
2, 130.67, 148.05, 201.79
スルホナート ( 159 mg , 0.5 mmol)のo-キシレン( 0.5
ml ) 溶液にメタンスルホン酸ピリジニウム ( 18 mg ,
0.1 mmol )を撹拌しながら加えた。反応混合物を１４
０℃に加熱し、トリブチルアミン ( 139 mg , 0.75 mmo
l )のo-キシレン溶液 ( 1.0 ml )を４５分かけて滴下し
た。加熱開始から１０時間後、反応溶液に水を加えエー
テルで抽出し、有機層を水−飽和食塩水で洗浄し、次い
で無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー ( ヘキサン
: 酢酸エチル = 40 : 1 ）で精製し、目的物 ( 70 mg,
63 % )を得た。 1H NMR ( CDCl3 ) δ( 400 MHz ) 1.31 ( m, 16H ), 1.
55 ( m, 2H ), 1.68 ( m, 2H ), 2.27 ( m, 2H ), 2.50
( t, J = 6.8 Hz, 2H ), 6.19 ( dt, J = 1.6,16.0 H
z, 1H ), 6.82 (dt, J = 7.6, 15.6 Hz, 1H ) 13C NMR ( CDCl3 ) δ( 100 MHz ) 25.22, 25.29, 25.9
6, 26.14, 26.43, 26.63, 26.82, 26.90, 31.59, 40.0
2, 130.67, 148.05, 201.79
【００２５】（実施例２）
( E ) - 2 - シクロペンタデセノン
上記の実施例１において、トリブチルアミンのo-キシレ
ン溶液の滴下時間を1時間に変更して行ったところ、加
熱開始から１時間３０分後、原料の消失が確認でき、上
記と同様に処理・精製し、目的物 ( 64 mg, 58 % )を得
た。
ン溶液の滴下時間を1時間に変更して行ったところ、加
熱開始から１時間３０分後、原料の消失が確認でき、上
記と同様に処理・精製し、目的物 ( 64 mg, 58 % )を得
た。
【００２６】（実施例３）
( E ) - 2 - シクロペンタデセノン
2-ヒドロキシシクロペンタデカノン（240mg, 1.00 mmo
l）およびトリエチルアミン（354mg, 3.50 mmol）のア
セトニトリル溶液（5.4 ml）に０〜５℃でトリメチルア
ミン塩酸塩（19mg, 0.20 mmol）を加え、１０分撹拌し
た。次いで、メシルクロリド（344mg, 3.00 mmol）を２
分かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、水
を加えエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン : 酢酸エチル= 10 : 1）で精製し、 2-ヒドロキシ
シクロペンタデカノンメタンスルホナート（272mg, 86
%）を得た。
l）およびトリエチルアミン（354mg, 3.50 mmol）のア
セトニトリル溶液（5.4 ml）に０〜５℃でトリメチルア
ミン塩酸塩（19mg, 0.20 mmol）を加え、１０分撹拌し
た。次いで、メシルクロリド（344mg, 3.00 mmol）を２
分かけて滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、水
を加えエーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン : 酢酸エチル= 10 : 1）で精製し、 2-ヒドロキシ
シクロペンタデカノンメタンスルホナート（272mg, 86
%）を得た。
【００２７】2-ヒドロキシシクロペンタデカノンメタン
スルホナート（159 mg, 0.50 mmol）, N, N-ジメチルベ
ンジルアンモニウムメタンスルホン酸塩（23 mg , 0.10
mmol）のo -キシレン(0.3 ml) 溶液を１４０℃に加熱
し、N, N-ジメチルベンジルアミン（88 mg, 0.65 mmo
l）のo-キシレン溶液（0.7 ml）を2時間かけて滴下し
た。加熱開始から8時間後、反応溶液に水を加えエーテ
ルで抽出し、有機層を水・飽和食塩水で洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢
酸エチル= 40 : 1)で精製し、目的物 ( 71 mg, 64 % )
を得た。
スルホナート（159 mg, 0.50 mmol）, N, N-ジメチルベ
ンジルアンモニウムメタンスルホン酸塩（23 mg , 0.10
mmol）のo -キシレン(0.3 ml) 溶液を１４０℃に加熱
し、N, N-ジメチルベンジルアミン（88 mg, 0.65 mmo
l）のo-キシレン溶液（0.7 ml）を2時間かけて滴下し
た。加熱開始から8時間後、反応溶液に水を加えエーテ
ルで抽出し、有機層を水・飽和食塩水で洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢
酸エチル= 40 : 1)で精製し、目的物 ( 71 mg, 64 % )
を得た。
【００２８】（実施例４）
( E ) - 2 - シクロペンタデセノン
2-ヒドロキシシクロペンタデカノン (1.10 g, 4.58 mmo
l) およびトリエチルアミン (0.93 g, 9.16 mmol) の
アセトニトリル溶液 (4.5 ml) に０〜５℃でトリメチル
アンモニウム塩酸塩 (44 mg, 0.40 mmol) を加え、１０
分間撹拌した。次いで、トシルクロリド (1.31 g, 6.87
mmol) を５分間かけて分割して加えた。反応混合物を
２時間撹拌した後、水を加え、エーテルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ム で乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 20 : 1)
で精製し、2 - ヒドロキシシクロペンタデカノン-p-ト
ルエンスルホナート(1.65g, 91 %)を得た。
l) およびトリエチルアミン (0.93 g, 9.16 mmol) の
アセトニトリル溶液 (4.5 ml) に０〜５℃でトリメチル
アンモニウム塩酸塩 (44 mg, 0.40 mmol) を加え、１０
分間撹拌した。次いで、トシルクロリド (1.31 g, 6.87
mmol) を５分間かけて分割して加えた。反応混合物を
２時間撹拌した後、水を加え、エーテルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ム で乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 20 : 1)
で精製し、2 - ヒドロキシシクロペンタデカノン-p-ト
ルエンスルホナート(1.65g, 91 %)を得た。
【００２９】2-ヒドロキシシクロペンタデカノン-p-ト
ルエンスルホナート( 197 mg , 0.5mmol )、および、ト
リブチルアンモニウムトシル酸塩 ( 28 mg , 0.10 mmol
)のo -キシレン( 0.3 ml ) 溶液を１４０℃に加熱し
トリブチルアミン ( 120 mg ,0.65 mmol )のo-キシレン
溶液 ( 0.7 ml )を1時間かけて滴下した。加熱開始から
８時間後、反応溶液に水を加えエーテルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 40 : 1
)で精製し、目的物 ( 57 mg,51 % )を得た。
ルエンスルホナート( 197 mg , 0.5mmol )、および、ト
リブチルアンモニウムトシル酸塩 ( 28 mg , 0.10 mmol
)のo -キシレン( 0.3 ml ) 溶液を１４０℃に加熱し
トリブチルアミン ( 120 mg ,0.65 mmol )のo-キシレン
溶液 ( 0.7 ml )を1時間かけて滴下した。加熱開始から
８時間後、反応溶液に水を加えエーテルで抽出し、有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 40 : 1
)で精製し、目的物 ( 57 mg,51 % )を得た。
【００３０】（比較例１）
( E ) - 2 - シクロペンタデセノン
トリブチルアンモニウムトシル酸塩を除いたこと以外は
実施例４と同一の反応を実施した。得られた粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン :
酢酸エチル= 40 : 1 )で精製したところ、目的物 ( 10
mg, 6% )を得た。
実施例４と同一の反応を実施した。得られた粗生成物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン :
酢酸エチル= 40 : 1 )で精製したところ、目的物 ( 10
mg, 6% )を得た。
【００３１】（実施例５）
( R ) - 3-メチルシクロペンタデカノン
窒素気流中で、endo-2-ヒドロキシ-endo-3-[（1-メチル
-2-ピロリル）メチルアミノ]ボルナン(288 mg, 1.1 mmo
l)を9mlの乾燥トルエンに溶解し、これに０℃でメチル
リチウムのエーテル溶液（1.4mol/l）０.７９mlを加
え、１時間撹拌した。これを−２５℃まで冷却してヨウ
化銅（I） (105 mg, 0.55 mmol) を加え、２.５時間で
−６℃まで昇温した。その後、反応液を−７８℃まで冷
却した後、さらにメチルリチウムのエーテル溶液（1.4m
ol/l）0.79mlを加え、30分撹拌した。反応液を−７８℃
から−５℃まで２時間かけて昇温し、その後、再び−７
８℃まで冷却した。これに、乾燥テトラヒドロフラン
０.１mlを加え、−７８℃で１５分撹拌した。
-2-ピロリル）メチルアミノ]ボルナン(288 mg, 1.1 mmo
l)を9mlの乾燥トルエンに溶解し、これに０℃でメチル
リチウムのエーテル溶液（1.4mol/l）０.７９mlを加
え、１時間撹拌した。これを−２５℃まで冷却してヨウ
化銅（I） (105 mg, 0.55 mmol) を加え、２.５時間で
−６℃まで昇温した。その後、反応液を−７８℃まで冷
却した後、さらにメチルリチウムのエーテル溶液（1.4m
ol/l）0.79mlを加え、30分撹拌した。反応液を−７８℃
から−５℃まで２時間かけて昇温し、その後、再び−７
８℃まで冷却した。これに、乾燥テトラヒドロフラン
０.１mlを加え、−７８℃で１５分撹拌した。
【００３２】( E ) - 2 - シクロペンタデセノン(111 m
g, 0.5 mmol)を１mlの乾燥トルエンに溶解し、−７８℃
で滴下した。−７８℃で１５時間反応させた後、アンモ
ニア水と飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合溶液
を加え、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン : 酢酸エチル= 45 : 1 )で精製し、( R )
-3-メチルシクロペンタデカノン( 60mg,50 % )を得
た。この化合物の比旋光度は２５℃で−１１.５°（c1.
01、メタノール）であった。文献値（Helv. Chim.Acta,
60, 1977, 925）の比旋光度−１１.７°（c0.80、メタ
ノール）から、この化合物は光学純度98％eeの(R)-体と
決定された。
g, 0.5 mmol)を１mlの乾燥トルエンに溶解し、−７８℃
で滴下した。−７８℃で１５時間反応させた後、アンモ
ニア水と飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合溶液
を加え、ジクロロメタンで抽出し、粗生成物を得た。得
られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン : 酢酸エチル= 45 : 1 )で精製し、( R )
-3-メチルシクロペンタデカノン( 60mg,50 % )を得
た。この化合物の比旋光度は２５℃で−１１.５°（c1.
01、メタノール）であった。文献値（Helv. Chim.Acta,
60, 1977, 925）の比旋光度−１１.７°（c0.80、メタ
ノール）から、この化合物は光学純度98％eeの(R)-体と
決定された。
【００３３】（実施例６）
3-メチルシクロペンタデカノン
１００ml容３つ口フラスコに、温度計、滴下漏斗をセッ
トし、フラスコに無水塩化銅（I）０.２２g、ヨウ化メ
チルマグネシウムのエーテル溶液（0.84mol/l）０.６５
ml、乾燥エーテル７.５mlを加え、氷浴で冷やしなが
ら、滴下漏斗の( E) - 2 - シクロペンタデセノン０.６
０g、乾燥エーテル２.５ml溶液を、約１時間かけてゆっ
くり滴下した。滴下終了後反応液温を１０℃にあげ、さ
らに２時間撹拌を続けた。氷冷しながら、１０％塩酸水
溶液１０mlを滴下し、有機相を分相した。水相をジクロ
ロメタンで抽出したものをこの有機相に混ぜ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で洗った後に、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。濃縮して、黄色い粗生成物０.
６１gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル= 20 : 1 )で精製し、3-メチル
シクロペンタデカノン０.４５gを（収率70％）で得た。
トし、フラスコに無水塩化銅（I）０.２２g、ヨウ化メ
チルマグネシウムのエーテル溶液（0.84mol/l）０.６５
ml、乾燥エーテル７.５mlを加え、氷浴で冷やしなが
ら、滴下漏斗の( E) - 2 - シクロペンタデセノン０.６
０g、乾燥エーテル２.５ml溶液を、約１時間かけてゆっ
くり滴下した。滴下終了後反応液温を１０℃にあげ、さ
らに２時間撹拌を続けた。氷冷しながら、１０％塩酸水
溶液１０mlを滴下し、有機相を分相した。水相をジクロ
ロメタンで抽出したものをこの有機相に混ぜ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水で洗った後に、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。濃縮して、黄色い粗生成物０.
６１gを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル= 20 : 1 )で精製し、3-メチル
シクロペンタデカノン０.４５gを（収率70％）で得た。
【００３４】
【発明の効果】本発明は、短い反応工程で、工業的に効
率よく(E)-2-シクロアルケノンを、また特に(E)-2-シク
ロペンタデセノンから効率的に3-メチルシクロペンタデ
カノンまたは光学活性3-メチルシクロペンタデカノンを
製造することができるという格別の効果を奏する。
率よく(E)-2-シクロアルケノンを、また特に(E)-2-シク
ロペンタデセノンから効率的に3-メチルシクロペンタデ
カノンまたは光学活性3-メチルシクロペンタデカノンを
製造することができるという格別の効果を奏する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｃ１１Ｂ 9/00 Ｍ
Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC13 AC21 AC81 BA51
BA52
4H039 CA21 CG90
4H059 BA23 BB13 BB46 DA09
Claims (8)
- 【請求項１】 炭素数１２〜１８の2-ヒドロキシシクロ
アルカノンスルホナートをアンモニウムスルホナートお
よび塩基触媒の存在下に処理して、(E)-2-シクロアルケ
ノンとすることを特徴とする大環状ケトン化合物の製造
方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載のアンモニウムスルホナ
ートがアンモニウムp-トルエンスルホナートであること
を特徴とする大環状ケトン化合物の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載のアンモニウムスルホナ
ートがアンモニウムメタンスルホナートであることを特
徴とする大環状ケトン化合物の製造方法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の塩基触媒が含窒素有機
塩基であることを特徴とする大環状ケトン化合物の製造
方法。 - 【請求項５】 炭素数１２〜１８の2-ヒドロキシシクロ
アルカノンスルホナートをアンモニウムスルホナートお
よび塩基触媒の存在下に処理して得られた(E)-2-シクロ
アルケノンをアルキル化して、3-アルキルシクロアルカ
ノンとすることを特徴とする大環状ケトン化合物の製造
方法。 - 【請求項６】 請求項５に記載のアルキル化が不斉アル
キル化で、3-アルキルシクロアルカノンが光学活性体で
あることを特徴とする大環状ケトン化合物の製造方法。 - 【請求項７】 2-ヒドロキシシクロペンタデカノンスル
ホナートをアンモニウムスルホナートおよび塩基触媒の
存在下に処理して得られた(E)-2-シクロペンタデセノン
をメチル化して、3-メチルシクロペンタデカノンとする
ことを特徴とする大環状ケトン化合物の製造方法。 - 【請求項８】 請求項７に記載のメチル化が不斉メチル
化で、3-メチルシクロペンタデカノンが光学活性体であ
ることを特徴とする大環状ケトン化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001369422A JP3973889B2 (ja) | 2001-12-04 | 2001-12-04 | 大環状ケトン化合物の製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003171335A true JP2003171335A (ja) | 2003-06-20 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2006521407A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | ミグラスタチンアナログおよびその使用 |
| JP2008100951A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Kawaguchi Yakuhin Kk | ２−シクロペンタデセノンの製造方法 |
| US7479574B2 (en) | 2004-11-11 | 2009-01-20 | Takasago International Corporation | Method of producing macrocyclic ketone, and intermediate thereof |
| US8188141B2 (en) | 2004-09-23 | 2012-05-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer |
| US8957056B2 (en) | 2004-05-25 | 2015-02-17 | Sloan-Kettering Instiute For Cancer Research | Migrastatin analogs in the treatment of cancer |
| CN104529731A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-22 | 山东省华鹏发展有限公司 | 一种高效温和制备麝香酮的方法 |
| CN106946679A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-07-14 | 苏州碳壹科技有限公司 | 一种e‑2‑环十五烯酮的制备方法 |
-
2001
- 2001-12-04 JP JP2001369422A patent/JP3973889B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8202911B2 (en) | 2003-03-28 | 2012-06-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Migrastatin analog compositions and uses thereof |
| US7943800B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-05-17 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
| JP4928937B2 (ja) * | 2003-03-28 | 2012-05-09 | スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | ミグラスタチンアナログおよびその使用 |
| JP2006521407A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | ミグラスタチンアナログおよびその使用 |
| US8324284B2 (en) | 2003-03-28 | 2012-12-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
| US8835693B2 (en) | 2003-03-28 | 2014-09-16 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Migrastatin analogs and uses thereof |
| US8957056B2 (en) | 2004-05-25 | 2015-02-17 | Sloan-Kettering Instiute For Cancer Research | Migrastatin analogs in the treatment of cancer |
| US8188141B2 (en) | 2004-09-23 | 2012-05-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Isomigrastatin analogs in the treatment of cancer |
| US7479574B2 (en) | 2004-11-11 | 2009-01-20 | Takasago International Corporation | Method of producing macrocyclic ketone, and intermediate thereof |
| JP2008100951A (ja) * | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Kawaguchi Yakuhin Kk | ２−シクロペンタデセノンの製造方法 |
| CN104529731A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-22 | 山东省华鹏发展有限公司 | 一种高效温和制备麝香酮的方法 |
| CN106946679A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-07-14 | 苏州碳壹科技有限公司 | 一种e‑2‑环十五烯酮的制备方法 |
| CN106946679B (zh) * | 2017-05-08 | 2020-07-31 | 苏州碳壹科技有限公司 | 一种e-2-环十五烯酮的制备方法 |
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