CN106117112A - 一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法 - Google Patents

一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106117112A
CN106117112A CN201610542563.2A CN201610542563A CN106117112A CN 106117112 A CN106117112 A CN 106117112A CN 201610542563 A CN201610542563 A CN 201610542563A CN 106117112 A CN106117112 A CN 106117112A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkene
sodium acetate
solution
ketone
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610542563.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106117112B (zh
Inventor
杨国民
贺从主
贾有朋
李金玉
刘禹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yingkou Changcheng New Material Technology Co ltd
Original Assignee
Yingkou Sanzheng New Technology Chemical Industry Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yingkou Sanzheng New Technology Chemical Industry Co Ltd filed Critical Yingkou Sanzheng New Technology Chemical Industry Co Ltd
Priority to CN201610542563.2A priority Critical patent/CN106117112B/zh
Publication of CN106117112A publication Critical patent/CN106117112A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106117112B publication Critical patent/CN106117112B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种制备(±)‑2‑氮杂双环[2，2，1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法，本发明涉及一种制备(±)‑2‑氮杂双环[2，2，1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法，步骤如下：先在乙酸钠的水溶液中用亚硫酸钠和甲基磺酰氯生成甲基亚磺酸钠，然后加入定量的卤代烃溶剂和环戊二烯单体，再向该反应液中滴加由氯化氰单体和卤代烃组成的溶液，同时用乙酸钠水溶液调节反应体系的PH值在特定的范围内，反应结束后，经过萃取、调PH值和浓缩工序得到纯度≥98％，收率≥94％的(±)‑2‑氮杂双环[2，2，1]庚‑5‑烯‑3‑酮。本专利具有产品质量好、收率高、原料成本低、工艺简单、易于操作等优点，因此在工业化生产中将具有更好的经济优势和极强的竟争力。

Description

一种制备(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法
技术领域
本发明涉及一种制备(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法。
背景技术
(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮是合成抗艾滋病药物-阿巴卡韦(abacavir)最重要的原料或中间体之一。近些年来国内关于制备这种原料或中间体的文献和专利很多。例如专利CN101121690A描述了一种以2-磺基苯甲酸酐在碱性溶剂中与还原剂反应生成2-亚磺酸基苯甲酸二钠盐，然后直接加入环戊二烯，通入氯氰气体，反应得到(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮；也有文献例如《精细化工中间体》2006，36(5)，36～38描述了直接用对甲基苯亚磺酸钠作为催化剂，在水和二氯甲烷混合溶液中加入环戊二烯，通入氯氰气体，反应得到(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮；上述两个制备(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，存在着生产工艺复杂、原料价格昂贵等诸多问题，因此到目前为止均没有进行工业化生产。还有专利CN 101417951A描述的制备(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法与本专利申请中的方法类似，但两者在很多方面也有相当多不同之处，无论是在使用的碱还是加料顺序以及反应中PH值的控制范围或反应结束后的后处理方面都不同，同样存在工艺复杂和得率低的问题。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的在于提供一种制备(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法。解决现有制备方法存在的问题。
本发明为解决上述问题所采取的技术方案包括下列步骤；
1)甲基亚磺酸钠水溶液的制备
在乙酸钠的水溶液中，加入亚硫酸钠和甲基磺酰氯，在0～30℃条件下反应1～3小时得到甲基亚磺酸钠水溶液。
所述的乙酸钠水溶液的乙酸钠和水的摩尔比为0.18～0.35。
所述的乙酸钠、亚硫酸钠和甲基磺酰氯的摩尔比为0.1～4；0.05～2；0.05～2。所述的乙酸钠是无水乙酸钠、三水合乙酸钠。
2)(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制备
在0～30℃下向1)中得到的甲基亚磺酸钠水溶液内加入卤代烃溶剂和环戊二烯单体组成的溶液，搅拌0.5-1小时后再滴加由氯化氰单体和卤代烃组成的溶液，同时用30％的乙酸钠水溶液调节反应物料的PH值在2.0～5.0的范围内，反应5～8小时。反应结束后，经过萃取、调PH值和浓缩工序得到(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮。所述的环戊二烯单体、氯化氰单体和甲基亚磺酸钠的摩尔比为0.1～4；0.1～5.5；0.01～0.6；所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。所述的卤代烃溶剂和环戊二烯的体积比为1∶1～2∶1；所述的化氰单体和卤代烃溶剂的体积比为；1∶1～2∶1；
(±)-2-氮杂双环[2，2.1]庚-5-烯-3-酮分子结构式如下：
HPLC法测定产品纯度采用的色谱柱为ODS-BP4.6*200mm5um；流动相：乙腈∶(PH＝4.0)水＝5∶95；流速：0.8mL/min；检测波长：243nm。
本发明方法简单，工艺先进，原料廉价易得，适合工业化生产，得到的产品质量好，收率高，工业化生产中将具有更好的经济优势和极强的竟争力，解决了现有制备方法存在的诸多问题。
本发明无附图
具体实施方式
实施例1
1)甲基亚磺酸钠水溶液的制备：
在室温下，向500ml玻璃四口瓶(以下简称反应釜)中加入85.8g水，23.2g三水合乙酸钠组成的水溶液，再将11.3g亚硫酸钠加入到乙酸钠水溶液中；开启搅拌，至固体全溶；用低温浴槽冷却反应釜内物料，控制物料温度在5～10℃，向反应釜内滴加9.7g甲基磺酰氯；滴加完毕，釜温在10±2℃下继续反应2小时，得到甲基亚磺酸钠水溶液，备用。
2)(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制备：
将1)中得到的甲基亚磺酸钠水溶液控制温度在8～12℃，取100g的二氯甲烷和40g环戊二烯单体，配合成溶液。该环戊二烯单体的含量通常为95％。在搅拌下加入到甲基亚磺酸钠水溶中。用低温浴槽控制物料温度在10～14℃，再向反应釜内滴加由49g氯化氰单体和41g二氯甲烷组成的溶液，同时用30％乙酸钠水溶液调节反应物料的PH值在3.1±0.3范围内；当滴加完由氯化氰单体和二氯甲烷组成的溶液后，继续在10～14℃和PH值在3.1±0.3范围内保温反应6小时；向反应釜中加入150g二氯甲烷(室温)，搅拌半小时后，转入分层器中静置，分出下层油层(产品层)；在室温下，将第一次分层得到的上层水层再用二氯甲烷萃取两次，每次用150g二氯甲烷；将得到的三次油层150g投入到一个1000ml的反应釜中，开启搅拌；用20％氢氧化钠中和油层至PH＝7.5～8.0，转入分层器中静置，分出下层油层(产品层)；上层水层用130g二氯甲烷萃取一次，合并油层；在40～50℃、减压下蒸净油层中的溶剂；得到纯度≥98％的(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮产品59.1g，收率94.2％。
实施例2
1)甲基亚磺酸钠水溶液的制备：
在室温下，向500ml玻璃四口瓶(以下简称反应釜)中分别加入85g水，25g无水乙酸钠配制的水溶液，再将12.4g亚硫酸钠加入；开启搅拌，至固体全溶；用低温浴槽冷却反应釜内物料，控制物料温度在5～10℃，向反应釜内滴加10.2g甲基磺酰氯；滴加完毕，釜温在10±2℃下继续反应2小时，得到甲基亚磺酸钠水溶液；该甲基亚磺酸钠水溶液待下步使用。
2)(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的制备：
将1)中得到的甲基亚磺酸钠水溶液控制温度在8～12℃，搅拌下向该反应釜内加入由100g三氯甲烷和40g环戊二烯单体组成的溶液；用低温浴槽控制物料温度在10～14℃，向反应釜内滴加由51.5g氯化氰单体和43g二氯甲烷组成的溶液，同时用30％乙酸钠水溶液调节反应物料的PH值在3.1±0.3范围内；当滴加完毕后，继续在10～14℃和PH值在3.1±0.3范围内保温反应7小时；向反应釜中加入150g二氯甲烷(室温)，搅拌半小时后，转入分层器中静置，分出下层油层(产品层)；在室温下，将第-次分层得到的上层水层再用二氯甲烷萃取两次(每次用150g二氯甲烷)；将得到的三次油层150g到一个1000ml的反应釜中，开启搅拌；用20％氢氧化钠中和油层至PH＝7.5～8.0，转入分层器中静置，分出下层油层(产品层)；上层水层用130g二氯甲烷萃取一次，合并油层；在40～50℃、减压下蒸净油层中的溶剂；得到纯度≥98％的(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮产品59.6g，收率95.0％。

Claims (3)

1.一种制备(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮的方法，其特征在于包含以下步骤：
1)甲基亚磺酸钠水溶液的制备
在乙酸钠的水溶液中，加入亚硫酸钠和甲基磺酰氯，在0～30℃反应1～3小时，得到甲基亚磺酸钠水溶液；
所述的乙酸钠、亚硫酸钠和甲基磺酰氯的摩尔比为0.1～4；0.05～2；0.05～2；
所述乙酸钠水溶液的乙酸钠和水的摩尔比为0.18～0.35；
2)(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮扥制备
在0～30℃下向1)中得到的甲基亚磺酸钠水溶液中加入卤代烃溶剂和环戊二烯单体组成的溶液，搅拌0.5-1小时后再滴加由氯化氰单体和卤代烃组成的溶液，同时用乙酸钠水溶液调节反应体系的PH值在2.0～5.0的范围内，反应时间为5-8小时，反应结束后经过萃取、调PH值和浓缩工序得到(±)-2-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯-3-酮；
所述的环戊二烯单体、氯化氰单体和甲基亚磺酸钠的摩尔比为0.1～4；0.1～5.5；0.01～0.6；
所述的卤代烃溶剂和环戊二烯的体积比为1∶1～2∶1；
所述的氯化氰单体和卤代烃溶剂的体积比为1∶1～2∶1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中所述的乙酸钠是无水乙酸钠、三水合乙酸钠。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2中所述的卤代烃溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。
CN201610542563.2A 2016-07-02 2016-07-02 一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法 Active CN106117112B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610542563.2A CN106117112B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610542563.2A CN106117112B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106117112A true CN106117112A (zh) 2016-11-16
CN106117112B CN106117112B (zh) 2017-07-18

Family

ID=57282520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610542563.2A Active CN106117112B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106117112B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107445959A (zh) * 2017-09-21 2017-12-08 河北诚信有限责任公司 一种2‑氮杂双环[2.2.1]‑庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法
CN114516828A (zh) * 2020-11-19 2022-05-20 江苏威奇达药业有限公司 一种提高负氮杂提取率的提取工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417951B (zh) * 2007-10-24 2012-01-04 四平市精细化学品有限公司 2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101417951B (zh) * 2007-10-24 2012-01-04 四平市精细化学品有限公司 2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107445959A (zh) * 2017-09-21 2017-12-08 河北诚信有限责任公司 一种2‑氮杂双环[2.2.1]‑庚‑5‑烯‑3‑酮的制备方法
CN107445959B (zh) * 2017-09-21 2019-09-20 河北诚信集团有限公司 一种2-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-烯-3-酮的制备方法
CN114516828A (zh) * 2020-11-19 2022-05-20 江苏威奇达药业有限公司 一种提高负氮杂提取率的提取工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN106117112B (zh) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107473949A (zh) 一种3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成工艺
CN102249949A (zh) 环丙基甲氰衍生物的制备方法
CN106117128A (zh) 一种微通道反应器连续制备吡啶酮氯加成物的方法
CN110054541B (zh) 一种氘代芳香族化合物的制备方法
CN106117112A (zh) 一种制备（±）‑2‑氮杂双环[2,2,1]庚‑5‑烯‑3‑酮的方法
CN107963958A (zh) 反-4-(反-4’-烷基环己基)环己基乙烯液晶单体的合成方法
CN103224447A (zh) 一种三氟甲基酮的制备方法
CN106187901A (zh) 一种右美托咪定及其中间体的制备方法
CN103288587B (zh) 一种全氟烷烃的制备方法
CN107473948A (zh) 一种由乙酰乙酸乙酯制备3,5‑二氯‑2‑戊酮的合成方法
CN104356043B (zh) 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN110627670A (zh) 一种l-正缬氨酸的制备方法
CN106349150A (zh) 一种茚[1,2‑b]吲哚‑10(5H)‑酮类化合物的合成方法
CN109096119A (zh) 一种制备盐酸西那卡塞的方法
CN109705116A (zh) 一种6-苄基吡咯并[3，4-b]吡啶的合成方法
CN107759519A (zh) 一种塞来昔布杂质b的制备方法
CN106831599A (zh) 一种合成1‑二氟甲基咪唑及其衍生物的方法
CN106588745A (zh) 一种苯并烯氟菌唑的中间体及其制备方法和应用
CN103183680A (zh) 阿森那平的制备方法
CN111423397A (zh) 一种催化加氢合成1-氨基-4-甲基哌嗪的方法
CN110015960A (zh) 1,3-二（4,4-甲酸甲酯苯基）丙酮的制备方法及应用
CN103420823B (zh) α-氯-4氟苯基苄基酮的合成方法
CN108689957A (zh) 一种2r/2s-三氟甲基吗啉及其盐酸盐的制备方法和应用
CN115594617B (zh) 一种二氟甲基磺酰氯的合成方法
CN107573212A (zh) 反式4‑烷基环己基苯结构液晶中间体及单体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220915

Address after: 115000 Liaoning Yingkou coastal industrial base, new Union Street 1 East.

Patentee after: YINGKOU CHANGCHENG NEW MATERIAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: No. 80, Xinjian Street, West District, Yingkou City, Liaoning Province 115004

Patentee before: YINGKOU SANZHENG NEW TECHNOLOGY CHEMICAL INDUSTRY Co.,Ltd.