CN107915623A - 一种无溶剂4‑氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法和系统 - Google Patents

一种无溶剂4‑氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法和系统 Download PDF

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Abstract

本发明属于化工领域，具体涉及一种无溶剂4‑氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法和系统。本发明的反应过程是双乙烯酮与液氯经过微通道反应器模块8先进行氯化反应，氯化液与甲醇再经反应模块13进行酯化反应即得4‑氯乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压精馏后即得4‑氯乙酰乙酸甲酯成品。由于微通道反应器具有一定的阻力，常规的进料装置无法实现液氯进料，在微通道反应器中，气液反应混合效果没有液液反应效果好，且气体计量准确度差，会出现反应副产物增多，收率下降等问题。

Description

一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法和系统
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法和系统。
背景技术
4-氯乙酰乙酸甲酯为无色淡黄色液体，分子量：150.56，熔点：14-16℃，沸点：212℃，密度：1.287，闪点：107℃，水溶解性：71g/L(20℃)。4-氯乙酰乙酸甲酯是一种很好的医药合成中间体,主要用来生产奥拉西坦,奥拉西坦属于治疗脑血管疾病的药物，是第4代益智类药物、吡咯烷酮类的衍生物，商品名为健朗星、欧来宁、neuromet及neupan等。奥拉西坦是一种新型中枢神经系统药物，能够促进神经细胞的功能恢复，改善脑代谢。其有多重功效，对治疗健忘症、老年痴呆症有显著疗效，毒性极小，安全可靠，不良反应较少，因此具有广泛的应用范围，具有广阔的市场前景。
目前工业生产上的常规生产方法为：间歇法生产，首先将双乙烯酮溶解在溶剂中(溶剂量通常为m(溶剂)：m(双乙烯酮)＝1:4～1：10)，并将其冷却至-30℃～-10℃，开启搅拌，向反应釜中以一定流量通入一定量氯气，在-30℃～-10℃下保温1～2h，氯化反应结束后向其中滴入一定量的甲醇，控制反应温度为0～5℃，滴毕升温至20～25℃，保温1h，酯化反应结束后，对其进行蒸除溶剂，再进行减压蒸馏，得无色液体产品即为4-氯乙酰乙酸甲酯。
该工艺的缺点是：间歇工艺生产4-氯乙酰乙酸甲酯，反应时间过长，氯化副产应过多，产品收率偏低，品质较差；生产工艺不环保，溶剂用量太大，分离操作繁琐，且难以回收完全，生产成本较高，采用的溶剂一般为一氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳等，这些溶剂挥发性强，严重污染环境，且对现场操作人员造成身体伤害。
由于4-氯乙酰乙酸甲酯与4-氯乙酰乙酸乙酯合成方法基本一致，所以本发明对比现有4-氯乙酰乙酸乙酯合成方法。
中国专利申请公开号为CN103787883A报道了一种4-氯乙酰乙酸乙酯制备方法，采用的间歇法制备，在氯化反应中添加稳定剂抑制氯化副反应发生，但重复此工艺小试无法达到其叙述的效果，重复后收率仅为74％。
中国专利申请公开号为CN106748764A中报道了一种采用4-氯乙酰乙酸乙酯合成系统及方法，其重点描述了微反应器系统和反应工艺，此工艺将氯气和双乙烯酮分别溶如溶剂中，在微反应中进行连续反应，此工艺的缺点是氯气在溶剂中溶解度有限，并且极不稳定，容易逸出，并且溶剂使用量大，回收不能完全，严重污染环境。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法和系统，具有无溶剂、连续合成等特性，其目的在于解决了目前生产4-氯乙酰乙酸甲酯的工艺不环保，产品收率偏低，品质较差，操作繁琐等问题。
本发明的技术方案如下：
一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法，其特征在于：
①打开倒置的氯气钢瓶1阀门，并打开管路截止阀3，放出液氯，导入液氯增压罐5，待液位达到2/3后，再关闭氯气钢瓶1阀门与截止阀3，打开氮气瓶2阀门与管路截止阀4，对增压罐进行增压；
②打开管路截止阀6，液氯和双乙烯酮储罐9分别经过计量泵7和10同时进入氯化反应模块8进行氯化反应；氯化反应的温度范围为-50℃～25℃，反应时间为0.1s～50s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为0.8～2:1。
③氯化反应结束后，甲醇储罐11中的甲醇通过计量泵12与氯化液一同进入酯化反应模块13，进行酯化反应；酯化反应的温度范围为-20℃～35℃，反应时间为0.1s～50s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为0.9～1.5:1；
④粗品通过压力表背压阀14泄压后，进入气液分离缓冲罐15，尾气进入吸收罐16；
⑤对粗品4-氯乙酰乙酸甲酯进行减压精馏，即得产品4-氯乙酰乙酸甲酯。
进一步，所述步骤②中氯化反应的温度范围为-25℃～15℃，反应时间为5s～35s。
进一步，所述步骤②中液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为1.0～1.1:1。
进一步，所述步骤③中酯化反应的温度范围为-10℃～20℃，反应时间为5s～28s。
进一步，所述步骤③中甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为1～1.15:1。
本发明还提供一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成系统，所述无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法应用于所述系统，包括氯气钢瓶1，所述氯气钢瓶1的底部通过管路与增压罐5的上部连接，所述增压罐5的上端还与氮气瓶2连接，所述增压罐5的顶端经计量泵7与氯化反应模块8连接，所述氯化反应模块8还与双乙烯酮储罐9连接，氯化反应模块8的出口连接酯化反应模块13，所述酯化反应模块13经计量泵12还与乙醇储罐11连接，酯化反应模块13的出口与气液分离缓冲罐15连接，所述气液分离缓冲罐15与吸收罐16连接。
进一步，在所述氯气钢瓶1，氮气瓶2和增压罐5后面的管路上分别设置管路截止阀；在所述酯化反应模块13后的管路上设置压力表背压阀14。
所述氯化反应模块8和酯化反应模块13结构均为正方式脉冲矩形扁式管道混合，具体见附图2。
本发明提供的一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成工艺，所采用的反应器为微通道反应器，反应原理如下：
反应过程是双乙烯酮与液氯经过微通道反应器模块1先进行氯化反应，氯化液与甲醇再经反应模块2进行酯化反应即得4-氯乙酰乙酸甲酯粗品，粗品减压精馏后即得4-氯乙酰乙酸甲酯成品。由于微通道反应器具有一定的阻力，常规的进料装置无法实现液氯进料，在微通道反应器中，气液反应混合效果没有液液反应效果好，且气体计量准确度差，会出现反应副产物增多，收率下降等问题，本发明为保证氯气在微反应器内的反应状态为液态，对其进料系统进行了专门的设计，以保证其压力足够，液氯进料系统如图1所示。
无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成工艺具体步骤如下：
①打开倒置的氯气钢瓶1阀门，并打开管路截止阀3，放出液氯，导入液氯增压罐5，待液位达到2/3后，再关闭氯气钢瓶1阀门与截止阀3，打开氮气瓶2阀门与管路截止阀4，对增压罐进行增压；
②打开管路截止阀6，液氯和双乙烯酮9分别经过计量泵7和10同时进入反应模块8进行氯化反应，氯化反应的温度范围为-50℃～25℃，反应时间为0.1s～50s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为0.8～2:1；
③氯化反应结束后，甲醇储罐11中的甲醇通过计量泵12与氯化液一同进入反应模块13，酯化反应的温度范围为-20℃～35℃，反应时间为0.1s～50s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为0.9～1.5:1；
④粗品通过压力表背压阀14泄压后，进入气液分离缓冲罐15，尾气进入吸收吸收罐16；
⑤对粗品4-氯乙酰乙酸甲酯进行减压精馏，即得产品4-氯乙酰乙酸甲酯。
作为优选：氯化反应的温度范围为-25℃～15℃，反应时间为5s～35s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为1.0～1.1:1；酯化反应的温度范围为-10℃～20℃，反应时间为5s～28s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为1～1.15:1。
本发明的有益效果如下：
本发明以双乙烯酮、液氯和甲醇为原料，采用液氯进料装置，通过微通道反应器连续合成4-氯乙酰乙酸甲酯，具体的效果如下：
1)本发明为清洁生产工艺，4-氯乙酰乙酸甲酯采用无溶剂法合成，工艺绿色环保，不需要回收溶剂，可以节约生产成本；
2)本发明采用微通道连续法合成4-氯乙酰乙酸甲酯，与间歇法相比，4-氯乙酰乙酸甲酯收率和产品含量有所提高。
附图说明
图1为一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成系统图。
图2为涉及的反应模块的结构图。
其中：1-氯气钢瓶，2-氮气瓶，3-管路截止阀，4-管路截止阀，5-增压罐，6-管路截止阀，7-计量泵，8-氯化反应模块，9-双乙烯酮储罐，10-计量泵，11-甲醇储罐，12-计量泵，13-酯化反应模块，14-压力表背压阀，15-气液分离缓冲罐，16-吸收罐。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，本领域技术人员应当理解，所述实施例仅用于示例，而不对本发明构成任何限制。
本发明提供一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成系统，所述无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法应用于所述系统，包括氯气钢瓶1，所述氯气钢瓶1的底部通过管路与增压罐5的上部连接，所述增压罐5的上端还与氮气瓶2连接，所述增压罐5的顶端经计量泵7与氯化反应模块8连接，所述氯化反应模块8还与双乙烯酮储罐9连接，氯化反应模块8的出口连接酯化反应模块13，所述酯化反应模块13经计量泵12还与乙醇储罐11连接，酯化反应模块13的出口与气液分离缓冲罐15连接，所述气液分离缓冲罐15与吸收罐16连接。在所述氯气钢瓶1，氮气瓶2和增压罐5后面的管路上分别设置管路截止阀；在所述酯化反应模块13后的管路上设置压力表背压阀14。
实施例1：一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法：
①打开倒置的氯气钢瓶1阀门，并打开管路截止阀3，放出液氯，导入液氯增压罐5，待液位达到2/3后，再关闭氯气钢瓶1阀门与截止阀3，打开氮气瓶2阀门与管路截止阀4，对增压罐进行增压；
②打开管路截止阀6，液氯和双乙烯酮9分别经过计量泵7和10同时进入反应模块8进行氯化反应，氯化反应的温度为-25℃，反应时间为5s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为1:1；
③氯化反应结束后，甲醇储罐11中的甲醇通过计量泵12与氯化液一同进入反应模块13，酯化反应的温度为-10℃，反应时间为5s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为1:1；
④粗品通过压力表背压阀14泄压后，进入气液分离缓冲罐15，尾气进入吸收吸收罐16；
⑤对粗品4-氯乙酰乙酸甲酯进行减压精馏，即得产品4-氯乙酰乙酸甲酯，产品收率为91.5％，产品GC含量98.7％。
实施例2：一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法：
①叙述同实施例1；
②打开管路截止阀6，液氯和双乙烯酮9分别经过计量泵7和10同时进入反应模块8进行氯化反应，氯化反应的温度为-5℃，反应时间为20s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为1.05:1；
③氯化反应结束后，甲醇储罐11中的甲醇通过计量泵12与氯化液一同进入反应模块13，酯化反应的温度为5℃，反应时间为15s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为1.03:1；
④粗品通过压力表背压阀14泄压后，进入气液分离缓冲罐15，尾气进入吸收吸收罐16；
⑤对粗品4-氯乙酰乙酸甲酯进行减压精馏，即得产品4-氯乙酰乙酸甲酯，产品收率为91.3％，产品GC含量98.5％。
实施例3：一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法：
①叙述同实施例1；
②打开管路截止阀6，液氯和双乙烯酮9分别经过计量泵7和10同时进入反应模块8进行氯化反应，氯化反应的温度为15℃，反应时间为35s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为1.1:1；
③氯化反应结束后，甲醇储罐11中的甲醇通过计量泵12与氯化液一同进入反应模块13，酯化反应的温度为28℃，反应时间为30s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为1.15:1；
④粗品通过压力表背压阀14泄压后，进入气液分离缓冲罐15，尾气进入吸收吸收罐16；
⑤对粗品4-氯乙酰乙酸甲酯进行减压精馏，即得产品4-氯乙酰乙酸甲酯，产品收率为92.9％，产品GC含量98.6％。

Claims (7)

1.一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法，其特征在于：
①打开倒置的氯气钢瓶(1)阀门，并打开管路截止阀(3)，放出液氯，导入液氯增压罐(5)，待液位达到2/3后，再关闭氯气钢瓶(1)阀门与截止阀(3)，打开氮气瓶(2)阀门与管路截止阀(4)，对增压罐进行增压；
②打开管路截止阀(6)，液氯和双乙烯酮储罐(9)分别经过计量泵(7)和(10)同时进入氯化反应模块(8)进行氯化反应；氯化反应的温度范围为-50℃～25℃，反应时间为0.1s～50s，液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为0.8～2:1。
③氯化反应结束后，甲醇储罐(11)中的甲醇通过计量泵(12)与氯化液一同进入酯化反应模块(13)，进行酯化反应；酯化反应的温度范围为-20℃～35℃，反应时间为0.1s～50s，甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为0.9～1.5:1；
④粗品通过压力表背压阀(14)泄压后，进入气液分离缓冲罐(15)，尾气进入吸收罐(16)；
⑤对粗品4-氯乙酰乙酸甲酯进行减压精馏，即得产品4-氯乙酰乙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法，其特征在于：所述步骤②中氯化反应的温度范围为-25℃～15℃，反应时间为5s～35s。
3.根据权利要求1所述一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法，其特征在于：所述步骤②中液氯与双乙烯酮的反应摩尔比为1.0～1.1:1。
4.根据权利要求1所述一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法，其特征在于：所述步骤③中酯化反应的温度范围为-10℃～20℃，反应时间为5s～28s。
5.根据权利要求1所述一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法，其特征在于：所述步骤③中甲醇与双乙烯酮的反应摩尔比为1～1.15:1。
6.一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成系统，权利要求1-5任一项无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成方法应用于所述系统，其特征在于：所述无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成系统包括氯气钢瓶(1)，所述氯气钢瓶(1)的底部通过管路与增压罐(5)的上部连接，所述增压罐(5)的上端还与氮气瓶(2)连接，所述增压罐(5)的顶端经计量泵(7)与氯化反应模块(8)连接，所述氯化反应模块(8)还与双乙烯酮储罐(9)连接，氯化反应模块(8)的出口连接酯化反应模块(13)，所述酯化反应模块(13)经计量泵(12)还与甲醇储罐(11)连接，酯化反应模块(13)的出口与气液分离缓冲罐(15)连接，所述气液分离缓冲罐(15)与吸收罐(16)连接。
7.根据权利要求6所述一种无溶剂4-氯乙酰乙酸甲酯连续流合成系统，其特征在于，在氯气钢瓶(1)，氮气瓶(2)和增压罐(5)后面的管路上分别设置管路截止阀；在所述酯化反应模块(13)后的管路上设置压力表背压阀(14)。
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