JPS62187409A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有機ゲルマニウム化合物を主剤とする抗腫瘍
剤に関するものである。

有機ゲルマニウム化合物は、種々の薬理活性を示すこと
で近年著しく注目されており、特にインターフェロン誘
起性、免疫賦活作用、抗腫瘍性などの面において医薬と
しての利用が期待されている。

本発明者らは、上記事情に鑑み新規な有機ゲルマニウム
化合物の合成と、抗腫瘍性のスクリーニング研究を行い
、ここに特定の有機ゲルマニウム化合物が優れた抗腫瘍
性を示すことを見い出し、本発明を完成するに至ったも
ので、本発明抗腫瘍剤は、式 ［式中、Ｒは水素、低級アルキル基または置換基を有し
てもよいフェニル基を示し、ｎは整数を、ｍはＯまたは
整数を示す。ここでｍ／２　Ｈ２Ｏの存在形態は、−Ｇ
ｅ（Ｏ）ｌ）＋の脱水縮合の結果、生じた物でＧｅ原子
に結合した水酸基を示す。］で表わされる有機ゲルマニ
ウム化合物を主剤とすることを特徴とするものである。

上記の一般式（Ｉ＞におけるＲは水素原子、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基または第三ブチル基などで例示され
る炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基
、あるいはフェニル基であり、フェニル基はカルボキシ
、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキ
シ、クロル、ブロム、ニトロ、アミノなどで例示される
置換基を１個以上有してもよい。

ｎは整数でありｍは０または整数であり、またｍ／２　
Ｈ２Ｏの存在形態は中間体として予、想される一般式 （式中Ｒは前記の意味を有す）で表わされる化合物の脱
水縮合した結果化じたもので、Ｇｅ原子に結合した水酸
基を示すものである。従って、本発明に使用する有機ゲ
ルマニウム化合物（Ｉ）は一般式（ＩＩ　）で表わされ
る化合物が種々の程度に脱水縮合していることを示して
いる。

本発明に使用する化合物（Ｉ）は、一般式％式％（） （式中、Ｒは前記の意味を有す）で示される化合物にト
リクロロゲルマン ＨＧｅＣｌ　：＋　　　　　　　　　　（ＩＶ　）を付
加させて得られた一般式 （式中、Ｒは前記の意味を有す）で示される化合物を加
水分解することにより製造される。

式（ＩＩＩ）の化合物とトリクロロゲルマン（ＩＶ）と
の付加反応は、例えば、塩化メチレン、クロコホルム、
酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテ
ル等の不活性溶媒中で行われ、特に加熱することなく冷
却下もしくは室温で進行する。反応液から目的物の単離
精製はカラムクロマト、再結晶などの方法で行なうこと
もできるが、単離精製することなく次工程の加水分解反
応を行なうこともできる。

式（Ｖ）の化合物の加水分解反応は、水性溶媒中で行な
われ無触媒でも徐々に反応が進行するが、塩基の存在下
に反応を行なうとすみやかに進行する。この塩基として
は、アンモニア、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなどが使用される。

又、反応液から目的物の分離は、例えば反応液を酸性に
して析出する固体を濾取することによって行われる。

目的物の脱水縮合の程度は、式（Ｖ）の化合物の加水分
解時の溶媒や温度によって異なり、また分解後の乾燥の
温度や時間によっても異なってくる。

以下、合成例によって本発明に使用する有機ゲルマニウ
ム化合物の製造を具体的に説明する。

合成例１　化合物（Ａ） ケイ皮酸アミド５８８ｍｇを乾燥エーテル８　ｍｌに懸
濁し−３０”Ｃに冷却して、かきまぜながらこれにトリ
クロロゲルマン０．５２　ｍｌを乾燥エーテル４　ｍｌ
と混合した溶液を滴下する。滴下終了後室温まで昇温し
で溶媒を減圧下に濃縮し中間体であるトリクロロ体を結
晶として濾取する（ｍ、ｐ。

１４８〜１５７°Ｃ９分解）。

このトリクロロ体１．１５６　ｇをメタノール８　ｍｌ
に溶かし、かきまぜながら１％アンモニア水を加えてｐ
Ｈ約５とする。その後、メタノールを減圧留去しさらに
１規定塩酸を加えてｐＨ約１．５として析出した固体を
濾取する。少量の水で洗浄した後乾燥して５７８ｍｇの
化合物（Ａ）［（Ｉ）式でＲ＝Ｈの化合物］を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　１６６０（ｙｃ＊、）Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ、６０ＭＨｚ）δ：　２．５〜
３．３　（３Ｈ，ｍ）７．２３（５８，ｓ） 合成例２　化合物（Ｂ） ケイ皮酸とメチルアミンとから混合酸無水物法によって
得られたケイ皮酸メチルアミド６７４ｍｇを乾燥塩化メ
チレン３　ｍｌに溶かす。−３０℃に冷却してかきまぜ
ながら、これにトリクロロゲルマン０．６５　ｍａｌを
乾燥塩化メチレン３　ｍｌと混合した溶液を滴下する。

滴下終了後室温まで昇温した後二晩放置し析出したトリ
クロロ体を濾取する（ｍ、ｐ、　１７　：２〜１７７°
Ｃ９分解）。

このトリクロロ体１．０２３　ｇをメタノール１０ｍｌ
に溶かし、かきまぜ°ながら１％アンモニア水を加えて
ｐＨ約５とする。その後、メタノールを減圧留去しさら
に１規定塩酸を加えてｐＨ約１．５として析出した固体
を濾取する。少量の水で洗浄した後乾燥して６３２ｍｇ
の化合物（Ｂ）［（Ｉ）式でＲ＝　ＣＨ３の化合物］を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−”　：　１６４Ｇ（νａ＝ｏ）Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ　、　６０ＭＨｚ）　δ：　２
．４３　（３Ｈ，ｓ）２．６５〜３．２５（３Ｈ，ｍ） ７．２３（５Ｈ，ｓ） 合成例３　化合物（Ｃ） ケイ皮酸とアントラニル酸とから混合酸無水物法によっ
て得られたアミド６５０ｍｇを乾燥エーテル２５ｍ１に
懸濁し一３０℃に冷却してかきまぜながら、これにトリ
クロロゲルマン０．３６　ｍｌを乾燥エーテルと混合し
た溶液を滴下する。滴下終了後室温まで昇温してさらに
２時間かきまぜ析出したトリクロロ体を濾取する（ｍ、
ｐ、１７３．５〜１７４．５６Ｃ２分解）。

このトリクロロ体１．０８８　ｇをメタノール１２ｍ交
に溶かし、かきまぜながら１％アンモニア水な加えてｐ
Ｈ約５とする。その後、メタノールを減圧留去しさらに
１規定塩酸を加えてｐＨ約１．５として析出した固体を
濾取する。少量の水で洗浄した後乾燥して８０７ｍｇの
化合物（Ｃ）［（Ｉ）式でＲ＝　Ｃ６Ｈ４（ｏ−ＣＯＪ
）の化合物］を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−”　：　１６８０（ｖ　、、。）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、　６０ＭＨｚ）δ：　２．
６〜３．４５（３Ｈ，ｍ）６．７５〜８．６５（ＩＯＨ
，ｍ） １１．０（ＩＨ，ｓ） 次に本発明抗腫瘍剤の優れた薬理効果を実施例により説
明する。

実施例　ＩＭＣＭＣ形腫瘍の増殖抑制 ＣＤＦ　ｔマウス９退会のメスを１群８匹とし、対照群
のみ１２匹として、それぞれに−匹当りＩＭＣ腫瘍細胞
の１×１０６個を皮下に接種した後、２４時間後から１
日１回、前記各化合物の２５ｍｇ／ｋｇ量及び５　ｍｇ
／　ｋｇ量をそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロ
ース懸濁液（ＣＭＣ懸濁液）として製した本発明抗腫瘍
剤を、連続５日間経口的に投与したのち１日休薬し、再
び６日間投与し、また１日休薬して更に６日間投与を行
った。最終投与臼の翌々日に解剖して腫瘍重量を測定し
た。抑制率の結果は表に示す通りで、化合物Ａを主剤と
した本発明剤は特に顕著な抗腫瘍活性を示すことが認め
られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、低級アルキル基または置換基を有し
   てもよいフェニル基を示し、ｎは整数を、ｍは０または
   整数を示す。ここでｍ／２Ｈ＿２Ｏの存在形態は、−Ｇ
   ｅ（ＯＨ）＿３の脱水縮合の結果、生じたものでＧｅ原
   子に結合した水酸基を示す。］で表わされる有機ゲルマ
   ニウム化合物を主剤とすることを特徴する抗腫瘍剤。