JPH0149691B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、有機ゲルマニウム化合物を主剤とす
る抗腫瘍剤に関するものである。 有機ゲルマニウム化合物は、種々の薬理活性を
示すことで近年著しく注目されており、特にイン
ターフエロン誘起性、免疫賦活作用、抗腫瘍性な
どの面において医薬としての利用が期待されてい
る。 本発明者らは、上記事情に鑑み新規な有機ゲル
マニウム化合物の合成と、抗腫瘍性のスクリーニ
ング研究を行い、ここに特定の有機ゲルマニウム
化合物が優れた抗腫瘍性を示すことを見い出し、
本発明を完成するに至つたもので、本発明抗腫瘍
剤は、式 ［式中、Ｒは水素、低級アルキル基または置換
基を有してもよいフエニル基を示し、ｎは整数
を、ｍは０または整数を示す。ここでｍ／2H₂O
の存在形態は、−Ge（OH）₃の脱水縮合の結果、生
じた物でGe原子に結合した水酸基を示す。］で表
わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とするこ
とを特徴とするものである。 上記の一般式（）におけるＲは水素原子、例
えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基または第三ブ
チル基などで例示される炭素数１〜６の直鎖もし
くは分枝状の低級アルキル基、あるいはフエニル
基であり、フエニル基はカルボキシ、メチル、エ
チル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ク
ロル、ニトロ、アミノなどで例示される置換基を
１個以上有してもよい。 ｎは整数でありｍは０または整数であり、また
ｍ／2H₂Oの存在形態は中間体として予想される
一般式 （式中Ｒは前記の意味を有す）で表わされる化
合物の脱水縮合した結果生じたもので、Ge原子
に結合した水酸基を示すものである。従つて、本
発明に使用する有機ゲルマニウム化合物（）は
一般式（）で表わされる化合物が種々の程度に
脱水縮合していることを示している。 本発明に使用する化合物（）は一般式 （式中、Ｒは前記の意味を有す）で示される化
合物にトリクロロゲルマン HGeCl₃ （） を付加させて得られた一般式 （式中、Ｒは前記の意味を有す）で示される化
合物を加水分解することにより製造される。 式（）の化合物とトリクロロゲルマン（）
との付加反応は、例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、酢酸メチル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エーテル等の不活性溶煤中で行われ、特
に加熱することなく冷却下もしくは室温で進行す
る。反応液から目的物の単離精製はカラムクロマ
ト、再結晶などの方法で行なうこともできるが、
単離精製することなく次工程の加水分解反応を行
なうこともできる。 式（）の化合物の加水分解反応は、水性溶煤
中で行なわれ無触媒でも徐々に反応が進行する
が、塩基の存在下に反応を行なうとすみやかに進
行する。この塩基としては、アンモニア、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが使用され
る。 又、反応液から目的物の分離は、例えば反応液
を酸性にして析出する固体を濾取することによつ
て行なわれる。 目的物の脱水縮合の程度は、式（）の化合物
の加水分解時の溶媒や温度によつて異なり、また
分解後の乾燥の温度や時間によつても異なつてく
る。 そして、本発明抗腫瘍剤は、上述のようにして
得られた有機ゲルマニウム化合物を主剤として、
賦形剤等を加え、常法に従つて錠剤、カプセル
剤、散剤等適宜の剤形に製剤したものである。製
剤した本発明剤は上記剤形により経口投与するこ
とができるが、例えば注射剤等に製剤して筋肉注
射や静脈注射する等、非経口的に投与することも
可能である。 有効投与量は患者の症状等によるが、経口投与
の場合で概ね５mg乃至150mg／Kg／日の範囲を例
示することができる。 そして、本発明剤の主剤となる有機ゲルマニウ
ム化合物の毒性は極めて低く、例えば以下の実施
例に示す化合物Ａのラツトにおける最大安全量に
ついては、p.o.で5000mg／Kg，i.p.で1250mg／Kg
であり、一方、同じく化合物Ｂ及びＣでは、p.o.
で2500mg／Kg，i.p.で750mg／Kgであることが報告
されている。 以下、合成例によつて本発明に使用する有機ゲ
ルマニウム化合物の製造を具体的に説明する。 合成例１ 化合物(A) ケイ皮酸アミド588mgを乾燥エーテル８mlに懸
濁し−30℃に冷却して、かきまぜながらこれにト
リクロロゲルマン0.52mlを乾燥エーテル４mlと混
合した溶液を滴下する。滴下終了後室温まで昇温
して溶媒を減圧下に濃縮し中間体であるトリクロ
ロ体を結晶として濾取する（m.p.148〜157℃、分
解）。 このトリクロロ体1.156ｇをメタノール８mlに
溶かし、かきまぜながら１％アンモニア水を加え
てPH約５とする。その後、メタノールを減圧留去
しさらに１規定塩酸を加えてPH約1.5として析出
した固体を濾取する。少量の水で洗浄した後乾燥
して578mgの化合物(A)［（）式でＲ＝Ｈの化合
物］を得る。 IR（KBr）cm^-1：1660（γc＝ｏ） NMR（D₂O−NaOD，60MHz）δ：2.5〜3.3
（3H，ｍ）7.23（5H，ｓ） 合成例２ 化合物(B) ケイ皮酸とメチルアミンとから混合酸無水物法
によつて得られたケイ皮酸メチルアミド674mgを
乾燥塩化メチレン３mlに溶かす。−30℃に冷却し
てかきまぜながら、これにトリクロロゲルマン
0.65mlを乾燥塩化メチレン３mlと混合した溶液を
滴下する。滴下終了後室温まで昇温した後二晩放
置し析出したトリクロロ体を濾取する（m.p.172
〜177℃、分解）。 このトリクロロ体1.023ｇをメタノール10mlに
溶かし、かきまぜながら１％アンモニア水を加え
てPH約５とする。その後、メタノールを減圧留去
しさらに１規定塩酸を加えてPH約1.5として析出
した固体を濾取する。少量の水で洗浄した後乾燥
して632mgの化合物(B)［（）式でＲ＝CH₃の化合
物］を得る。 IR（KBr）cm^-1：1640（γc＝ｏ） NMR（D₂O−NaOD，60MHz）δ：2.43（3H，
ｓ）2.65〜3.25（3H，ｍ）7.23（5H，ｓ） 合成例３ 化合物(C) ケイ皮酸とアントラニル酸とから混合酸無水物
法によつて得られたアミド650mgを乾燥エーテル
25mlに懸濁し−30℃に冷却してかきまぜながら、
これにトリクロロゲルマン0.36mlを乾燥エーテル
と混合し溶液を滴下する。滴下終了後室温まで昇
温してさらに２時間かきまぜ析出したトリクロロ
体を濾取する（m.p.173.5〜174.5℃、分解）。 このトリクロロ体1.088ｇをメタノール12mlに
溶かし、かきまぜながら１％アンモニア水を加え
てPH約５とする。その後、メタノールを減圧留去
しさらに１規定塩酸を加えてPH約1.5として析出
した固体を濾取する。少量の水で洗浄した後乾燥
して807mgの化合物(C)［（）式でＲ＝C₆H₄（ｏ−
CO₂H）の化合物］を得る。 IR（KBr）cm^-1：1680（νc＝ｏ） NMR（DMSO−d₆，60MHz）δ：2.6〜3.45
（3H，ｍ）6.75〜8.65（10H，ｍ）11.0（1H，ｓ） 次に本発明抗腫瘍剤の優れた薬理効果を実施例
により説明する。 実施例１ IMC癌固形腫瘍の増殖抑制 CDF₁マウス９週令のメスを１群８匹とし、対
照群のみ12匹として、それぞれに一匹当りIMC
腫瘍細胞の１×10⁶個を皮下に接種した後、24時
間後から１日１回、前記各化合物の25mg／Kg量及
び５mg／Kg量をそれぞれ0.5％カルボキシメチル
セルロース懸濁液（CMC懸濁液）として製した
本発明抗腫瘍剤を、連続５日間経口的に投与した
のち１日休薬し、再び６日間投与し、また１日休
薬して更に６日間投与を行つた。最終投与日の
翌々日に解剖して腫瘍重量を測定した。抑制率の
結果は表に示す通りで、化合物Ａを主剤とした本
発明剤は特に顕著な抗腫瘍活性を示すことが認め
られた。

【表】 実施例２ 製剤化 化合物Ａを主に以下のような処方で配合し、常
法に従い硬カプセルに充填して、カプセル剤とし
た。 化合物Ａ 50mg 乳糖その他 100mg 合計 150mg

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒは水素、低級アルキル基または置換
   基を有してもよいフエニル基を示し、ｎは整数
   を、ｍは０または整数を示す。ここでｍ／2H₂O
   の存在形態は、−Ge（OH）₃の脱水縮合の結果、生
   じたものでGe原子に結合した水酸基を示す。］で
   表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とする
   ことを特徴する抗腫瘍剤。