KR20090007797A

KR20090007797A - 정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐 투여

Info

Publication number: KR20090007797A
Application number: KR1020087030212A
Authority: KR
Inventors: 호슈트 올슈스키; 로버트 로스시그노; 루이스 제이. 루빈; 토마스 슈미흘; 워너 시거; 칼 스테릿트; 로버트 보스빈켈
Original assignee: 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션
Priority date: 2006-05-15
Filing date: 2007-05-14
Publication date: 2009-01-20
Also published as: US20160143868A1; US20100076083A1; EP2026816B1; US20220323459A1; US20080200449A1; US11357782B2; US20120216801A1; JP2016006066A; CA2654492C; WO2007134292A2; JP2009537246A; US20230062605A1; US10716793B2; CN101495122A; JP2019112434A; WO2007134292A3; EP2026816A2; US20190365778A1; US9358240B2; JP2014114269A

Abstract

본 발명은 정량 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 트레프로스티닐에 관한 것이다. 이와 같은 투여는 환자에게 상당한 정도의 자율성을 제공한다. 또한, 본 발명은 트레프로스티닐을 함유하는 약학적 제제를 포함하는 정량 흡입기를 포함하는 키트에 관한 것이다.

정량 흡입기, 트레프로스티닐, 폐 고혈압

Description

정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐 투여{TREPROSTINIL ADMINISTRATION USING A METERED DOSE INHALER}

관련 출원에 대한 상호참조

본 발명은 전체 내용이 본 명세서에 참고 인용되어 있는, 2006년 5월 15일자로 출원된 미국 가출원 제60/800,016호를 우선권주장의 기초 출원으로 한다.

발명의 분야

본 발명은 요법적 치료를 위한 방법 및 키트, 보다 구체적으로는 정량 흡입기(metered dose inhaler) 및 관련 키트를 사용하여 트레프로스티닐을 투여하는 단계를 포함하는 치료적 방법에 관한 것이다.

모든 혈액은 여러 것 중에서도 특히 폐 순환을 경유하여 폐를 통과 이동되어, 전신성 순환을 경유하여 신체의 나머지를 두루 통과하는데 있어서 분배되는 산소를 보급한다. 양자의 순환을 통한 흐름은 정상의 상황에서 동등하지만, 폐 순환에서 그 흐름에 부여된 저항은 일반적으로 전신성 순환의 저항보다 훨씬 더 낮다. 폐 혈류에 대한 저항이 증가하는 경우, 순환에서의 압력은 임의의 특정 흐름에 대하여 더 크다. 상기 설명한 상태는 폐 고혈압(PH: pulmonary hypertention)으로 지칭된다. 일반적으로, 폐 고혈압은 동일한 고도에서 살고 있으며 유사한 활동에 참 여하고 있는 대다수 사람에서 관련되어 있는 정상의 범위보다 높은 압력의 관찰을 통하여 정의된다.

폐 고혈압은 다양한 이유로 인하여 발생할 수 있으며, 폐 고혈압의 상이한 실체들은 최근의 WHO 협약에 따라 임상적 및 병리학적 근거에 기초하여 5 가지의 카테고리로 분류되었다. 문헌[Simonneau G., et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(12 Suppl S):5S-12S]을 참조할 수 있다. 폐 고혈압은 폐색전증에 의한 혈류의 폐쇄, 폐를 통과한 후 혈액을 처리하는 심장판막 또는 심근의 기능장애, 폐 질환 또는 높은 고도로 인한 폐포 저산소증에 대한 반사 반응으로서 폐 혈관 구경의 감소, 또는 혈관 용량 및 필수 혈류의 부조화, 예컨대 선천성 이상에서의 혈액의 션팅(shunting) 또는 폐 조직의 수술 제거와 같은 명백하거나 설명가능한 저항 증가의 징후일 수 있다. 또한, 특정의 감염성 질환, 예컨대 HIV 및 문맥 고혈압을 지닌 간 질환은 폐 고혈압을 야기할 수 있다. 자가면역 질환, 예컨대 콜라겐 혈관 질환은 또한 종종 폐 혈관 협착을 야기하며, 상당한 수의 폐 고혈압 환자에 기여한다. 저항 증가의 원인이 아직까지 설명 불가능한 폐 고혈압의 사례는 특발성(원발성) 폐 고혈압(iPAH)으로서 정의되며, 이차성 폐 고혈압 원인의 배제에 의하여 그리고 배제 이후에 진단되며, 골 형태형성 단백질 수용체-2 유전자에서의 유전자 돌연변이와 관련된 대다수의 사례에서 존재한다. 특발성 폐 동맥 고혈압의 사례는 대형 전문 폐 고혈압 의료 시설에서 돌보고 있는 환자의 약 40%의 판별 가능한 실체를 포함하는 경향이 있다. 그것이 어린이 및 50살 이상 환자에서 발병하긴 하지만, 가장 흔하게 앓고 있는 환자의 약 65%는 여성 및 젊은 성인이다. 자발적인 완화 및 보다 긴 생존의 부차적인 보고가 제시된 진단 과정의 성질에 따라 기대될 수 있긴 하지만, 진단 시점으로부터 기대 수명은 특정한 치료가 없다면 약 3 내지 5 년으로 짧다. 그러나, 일반적으로, 질환 진행은 실신 및 우심 부전을 통하여 변경될 수 없으며, 종종 급작스럽게 사망에 이르게 된다.

폐 고혈압은 정상의 레벨에 비하여 폐 동맥압(PAP: pulmonary arterial pressure)의 상승과 관련된 상태를 지칭한다. 사람에서, 정상의 평균 PAP는 약 12 내지 15 mmHg이다. 한편, 폐 고혈압은 우심 카테터 측정에 의해 평가된, 25 mmHg 이상의 평균 PAP인 것으로 정의될 수 있다. 폐 동맥압은 전신성 혈압 레벨에 도달할 수 있거나 또는 심지어는 폐 고혈압의 심각한 형태의 것들을 초과할 수 있다. PAP가 좌심 부전 또는 판막 기능장애에서의 폐 정맥 울혈로 인하여 크게 증가하는 경우, 혈장은 모세혈관으로부터 폐 간질 및 폐포 내로 이탈될 수 있다. 폐에서의 유체 축적(폐 부종)은 일부 사례에서 치명적일 수 있는 폐 기능의 감소와 함께 발생될 수 있다. 그러나, 폐 부종은 이러한 질환의 기타 모든 실체에서의 폐 혈관 변화로 인하여 훨씬 더 심한 폐 고혈압의 특징이 되지 않는다.

폐 고혈압은 급성 또는 만성이 될 수 있다. 급성 폐 고혈압은 종종 일반적으로 저산소증(고산증에서와 같이), 산증, 염증 또는 폐색전증과 같은 상태에 의하여 유발될 수 있는, 폐 혈관의 평활근의 수축에 기인할 수 있는 잠재적으로 가역적인 현상이다. 만성 폐 고혈압은 폐 혈관계에서의 주요한 구조적 변화를 특징으로 하며, 폐 혈관의 표면적이 감소된다. 이는 예를 들면 만성 저산소증, 혈전색전증, 콜라겐 혈관 질환, 좌우션트로 인한 폐 과순환, HIV 감염, 문맥 고혈압 또는, 특발성 폐 동맥 고혈압에서와 같이 유전자 돌연변이 및 미지의 원인의 조합에 의하여 야기될 수 있다.

폐 고혈압은 여러 가지 생명을 위협하는 임상적 상태, 예컨대 성인성 호흡 곤란 증후군("ARDS: adult respiratory distress syndrome") 및 신생아의 지속성 폐 고혈압("PPHN: persistent pulmonary hypertention of the newborn")에 연루되어 있다. 문헌[Zapol et al., Acute Respiratory Failure, p. 241-273, Marcel Dekker, New York (1985); Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978)]을 참조할 수 있다. 만기 산아에 주로 영향을 미치는 질병인 PPHN은 상승된 폐 혈관 저항, 폐 동맥 고혈압 및, 신생아 심장의 동맥관 개존증 및 난원공을 통한 혈액의 우좌 션팅을 특징으로 한다. 사망률은 12 내지 50%에 이른다. 문헌[Fox, Pediatrics 59:205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84:1 (1989)]을 참조할 수 있다. 또한, 폐 고혈압은 궁극적으로 "폐심장증" 또는 폐 심장 질환으로 공지된 잠재적으로 치명적인 심장 상태를 초래하게 될 수 있다. 문헌[Fishman, "Pulmonary Diseases and Disorders" 2^nd Ed., McGraw-Hill, New York (1988)]을 참조할 수 있다.

현재, 콤팩트 흡입 장치(compact inhalation device), 예컨대 정량 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 폐 고혈압에 대한 치료는 존재하지 않는다.

발명의 개요

하나의 실시태양은 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 트레프로스티닐, 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 전달하는 방법으로서, 상기 개체에게 정량 흡입기(metered dose inhaler)를 사용하여 치료적 유효량의 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

또다른 실시태양은 폐 고혈압의 치료 방법으로서, 폐 고혈압의 치료를 필요로 하는 개체에게 정량 흡입기를 사용하여 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

또다른 실시태양은 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제제(pharmaceutical formulation)를 함유한 정량 흡입기를 포함하는 키트에 관한 것이다.

또다른 실시태양은 (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염; (ii) 정량 흡입기; 및 (iii) 폐 고혈압을 처리하는데 사용하기 위한 사용 설명서를 포함하는, 개체에서의 폐 고혈압의 치료를 위한 키트에 관한 것이다.

정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐의 투여는 환자, 예컨대 폐 고혈압 환자에게 높은 정도의 자율성을 제공할 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 정량 흡입기(MDI-TRE)에 의하여 적용된 30 ㎍ 트레프로스티닐(삼각형), 45 ㎍ 트레프로스티닐(사각형), 60 ㎍ 트레프로스티닐(검은색 원) 또는 위약(흰색 원)의 흡입후 혈류역학에서의 폐 및 전신성 변화를 도시한 것이다. 트레프로스티닐의 1회의 짧은 흡입은 45 및 60 ㎍ MDI-TRE의 투여에서 120 분의 관찰 기간보다 오래 지속되는 PAP 및 PVR의 지속된 감소를 유도한다. 전신 동맥압 및 저항은 상당하게 영향을 받지 않는다. PAP = 평균 폐 동맥압; PVR = 폐 혈관 저항; SAP = 평균 전신 동맥압; SVR = 전신 혈관 저항. 데이타는 평균값 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 제시한다.

도 2는 정량 흡입기에 의하여 적용된 위약(흰색 원), 30 ㎍ 트레프로스티닐(삼각형), 45 ㎍ 트레프로스티닐(사각형) 또는 60 ㎍ 트레프로스티닐(검은색 원)의 흡입에 의하여 유도된 혈류역학적 변화를 도시한 것이다. 트레프로스티닐은 심박출량의 지속된 증가를 유도한다. 심박수는 전신성 순환으로의 MDI-TRE의 낮은 부작용에 대한 표시로서 다소 불변한다. 기체 교환은 부정적으로 영향을 받지 않는다. CO = 심박출량; HR = 심박수; SaO2 = 동맥혈 산소 포화도; SvO2 = 중심 정맥 산소 포화도. 데이타는 평균값±SEM으로서 제시한다.

도 3은 정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐 흡입후 120 분의 관찰 기간 동안 계산된 폐 혈관 저항(PVR)에서의 변화에 대한 곡선 아래의 면적을 도시한 것이다. PVR은 트레프로스티닐 흡입에 의하여 크게 낮아진다. 2 회의 최고 투약량을 사용한 시간 경과에 따른 증가된 폐 혈관확장은 주로 시간 경과에 따라 더욱 지속된 효과에 대하여 의존한다. 데이타는 평균값±95% 신뢰 구간으로서 제시된다.

도 4는 복수의 불활성 기체 제거 기법을 사용하여 측정한 환기-관류 매칭( matching)을 도시한 것이다. 기존의 기체 교환 문제점을 갖고 있는 5 명의 환자(30 ㎍ TRE, n=2; 45 ㎍ TRE, n=1; 60 ㎍ TRE, n=2)를 환기-관류 비율의 변화에 대하여 조사한다. 모든 환자는 기준선에서 상당한 션트 흐름을 갖는다. 션트-흐름 및 낮은 V/Q 부위는 정량 흡입기를 사용한 산화질소(NO) 흡입 또는 트레프로스티닐 흡입(MDI-TRE)에 의하여 상당하게 변경되지 않는다. 높은 트레프로스티닐 농도에서 적용된 MDI-TRE는 환기-관류 매칭 및 기체 교환에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 데이타를 평균값±95% 신뢰 구간으로서 제시한다.

도 5는 흡입된 트레프로스티닐 대 일로프로스트-기간 효과에 대한 폐 혈관 저항(PVR)의 반응을 도시한 것이다. a) 트레프로스티닐을 사용한 1차 흡입(n=22) 대 일로프로스트를 사용한 1차 흡입(n=22); b) 트레프로스티닐을 사용한 2차 흡입(n=22) 대 일로프로스트를 사용한 2차 흡입(n=22). 트레프로스티닐을 사용한 PVR 감소는 일로프로스트에 비하여 지체 및 연장된다. 제2의 기간에서, 제1의 기간으로부터의 이월 효과로 인하여, 두 약물 모두의 효과는 단축된 것으로 나타난다. 데이타는 기준선 값(평균값±95% 신뢰 구간)의 비율(%)로 제시한다.

도 6은 트레프로스티닐 대 일로프로스트의 흡입에 대한 PVR 및 전신 동맥압(SAP)의 반응-투여 효과를 도시한 것이다. a) 7.5 ㎍ 일로프로스트(6 분 이내) 대 7.5 ㎍ 트레프로스티닐(6 분)의 흡입(n=14, 무작위 순서로). b) 7.5 ㎍ 일로프로스트(6 분) 대 15 ㎍ 트레프로스티닐(6 분)의 흡입(n=14, 무작위 순서로). c) 7.5 ㎍ 일로프로스트(6 분) 대 15 ㎍ 트레프로스티닐(3 분)의 흡입(n=16, 무작위 순서로). 데이타는 기준선 값(평균±95% 신뢰 구간)의 비율(%)로서 제시한다. 일로프로스트, 검은색 원; 트레프로스티닐, 흰색 삼각형.

도 7은 트레프로스티닐 대 일로프로스트의 흡입에 대한 혈류역학적 반응을 도시한 것이다. 두 약물을 무작위 순서로 흡입한 n=44 환자로부터의 데이타는 기준선 값(평균값±95% 신뢰 구간)의 비율(%)로 제시한다. PVR, 폐 혈관 저항; PAP, 평균 폐동맥압; SAP, 평균 전신 동맥압; CO, 심박출량.

도 8은 트레프로스티닐 대 위약 흡입후 약력학을 도시한 것이다. 30 ㎍, 60 ㎍ 또는 90 ㎍ 투약량의 위약 또는 트레프로스티닐을 흡입한다(평균±95% 신뢰 구간). PVR의 최대 감소는 모든 투약량에 필적한다. 폐 혈관확장의 기간(PVR-감소)은 투약량 의존성을 갖는 것으로 보인다. PVR, 폐 혈관 저항; PAP, 평균 폐동맥압; SAP, 평균 전신 동맥압; CO, 심박출량; SaO2, 동맥혈 산소 포화도; SvO2, 혼합 정맥 산소 포화도.

도 9는 위약 및 트레프로스티닐 곡선 사이의 면적(ABC)을 도시한 것이다. ABC는 혈류역학 변수의 상대적인 변화로부터 TRE 또는 위약의 흡입후 3-시간 기간에 대하여 계산한다(평균±95% 신뢰 구간). PVR, 폐 혈관 저항; PAP, 평균 폐동맥압; SAP, 평균 전신 동맥압; SVR, 전신 혈관 저항.

도 10은 15 ㎍ 트레프로스티닐의 흡입에 대한 혈류역학 반응을 도시한 것이다. 트레프로스티닐 농도의 증가에 의한 흡입. 에어로졸의 파동(pulse)은 매 6초마다 생성된다. TRE 에어로졸은 100 ㎍/㎖(18 파동; n=6), 200 ㎍/㎖(9 파동; n=6), 600 ㎍/㎖(3 파동; n=21), 1,000 ㎍/㎖(2 파동; n=7) 및 2,000 ㎍/㎖(1 파동; n=8)의 농도로 흡입한다. 위약 데이타는 도 8에 해당한다. 데이타는 평균±95% 신뢰 구간으로서 제시한다. PVR, 폐 혈관 저항; PAP, 평균 폐동맥압; SAP, 평균 전신 동맥압; CO, 심박출량.

도 11은 흡입 시간을 최소로 하기 위하여 증가되는 농도에서 적용한 15 ㎍ 트레프로스티닐에 대한 반응 및 위약 곡선 사이의 면적을 도시한 것이다. 혈류역학 변수의 상대적 변화의 평균 ± SEM(관찰 시간 120 분). PAP, 폐동맥압, SAP, 전신 동맥압, PVR, 폐 혈관 저항, CO, 심박출량, SaO2, 전신성 동맥혈 산소 포화도, SvO2, 폐 동맥혈 산소 포화도.

도 12는 단일 흡입후 트레프로스티닐의 약동학을 도시한 것이다. 30 ㎍, 60 ㎍, 90 ㎍ 또는 120 ㎍ 트레프로스티닐의 흡입후 트레프로스티닐 혈장 레벨(6 분 흡입 기간; 실험은 도 8 및 도 9에 도시한 것에 해당함). 오차 막대를 사용한 데이타는 평균값 ± SEM으로 제시한다.

발명에 관한 상세한 설명

특별하게 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 "하나의"(부정관사 "a" 또는 "an")는 "1 이상"을 의미한다.

본 출원은 문헌[Voswinckel R, et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48:1672-1681]을 참고로 인용한다.

본 발명자들은 치료적 유효 투약량의 트레프로스티닐이 콤팩트 흡입 장치, 예컨대 정량 흡입기를 사용한 소수의 단회 흡입으로 투여될 수 있다는 것을 발견하였다. 게다가, 본 발명자들은 이와 같은 투여가 상당한 부작용, 특히 전신성 혈압 및 순환과 관련된 상당한 부작용을 나타내지 않을 뿐 아니라, 기체 교환 악화 또는 파괴가 없다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 치료를 필요로 하는 개체, 예컨대 사람에게 치료적 유효량의 트레프로스티닐을 전달하는 방법으로서, 상기 개체에게 정량 흡입기를 사용하여 치료적 유효량의 트레프로스티닐, 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 포함하는 제제(formulation)를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 트레프로스티닐은 정량 흡입기를 통하여 트레프로스티닐에 의하여 치료될 수 있는 상태 또는 질환, 예컨대 천식, 폐 고혈압, 말초 혈관 질환 또는 폐섬유증에 걸린 개체에게 투여될 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양은 폐 고혈압의 치료 방법으로서, 폐 고혈압의 치료를 필요로 하는 개체, 예컨대 사람에게 정량 흡입기를 사용하여 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 약학적 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

트레프로스티닐 또는 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1은 미국 특허 제4,306,075호에 최초 기재된 프로스타사이클린 유사체이다. 미국 특허 제5,153,222호에는 폐 고혈압의 치료를 위한 트레프로스티닐의 용도가 기재되어 있다. 트레프로스티닐은 피하 경로뿐 아니라, 정맥내 경로에 대하여 승인되었으며, 상기 피하 경로는 연속 정맥내 카테터를 사용하는 것과 관련된 패혈증을 방지한다. 미국 특허 제6,521,212호 및 제6,756,033호에는 폐 고혈압, 말초 혈관 질환 및 기타의 질환 및 상태의 치료를 위한 흡입에 의한 트레프로스티닐의 투여가 기재되어 있다. 미국 특허 제6,803,386호에는 암, 예컨대 폐암, 간암, 뇌암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 유방암, 결장암 및 두경부암을 치료하기 위한 트레프로스티닐의 투여가 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 제2005/0165111호에는 허혈 병변의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 미국 특허 제7,199,157호에는 트레프로스티닐 치료가 신장 기능을 개선시킨다는 것이 개시되어 있다. 미국 특허 출원 공보 제2005/0282903호에는 신경병증 족부 궤양의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다. 2007년 2월 9일자로 출원된 미국 가출원 제60/900,320호에는 폐섬유증의 트레프로스티닐 치료가 개시되어 있다.

용어 "산 유도체"는 본 명세서에서 질소가 1 또는 2 개의 C₁-C₄ 알킬기로 임의로 치환된 아미드를 비롯한, C₁-C₄ 알킬 에스테르 및 아미드를 기재하는데 사용된다.

또한, 본 발명은 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 사용 방법을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 방법은 상표명 REMODULIN^®으로 시판중인 트레프로스티닐 나트륨을 사용한다. FDA는 1.0 ㎎/㎖, 2.5 ㎎/㎖, 5.0 ㎎/㎖ 및 10.0 ㎎/㎖의 투여 농도 주사에 의하여 폐 고혈압의 치료에 대하여 트레프로스티닐 나트륨을 승인하였다. 트레프로스티닐 나트륨의 화학식은 하기와 같다:

트레프로스티닐 나트륨은 때때로 화합물명 (a) [(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산; 또는 (b) 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F₁으로 표시된다. 또한, 트레프로스티닐 나트륨은 UT-15; LRX-15; 15AU81; UNIPROST™; BW A15AU; 및 U-62,840으로 공지되어 있다. 트레프로스티닐 나트륨의 분자량은 390.52이고, 이의 실험식은 C₂₃H₃₄O₅이다.

특정의 실시태양에서, 트레프로스티닐은 1 이상의 추가의 활성제와 병행하여 투여될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 이와 같은 1 이상의 추가의 활성제는 정량 흡입기를 사용하여 트레프로스티닐과 함께 투여될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 이와 같은 1 이상의 추가의 활성제는 트레프로스티닐과는 별도로 투여될 수 있다. 트레프로스티닐과 병행하여 투여될 수 있는 특정의 추가의 활성제는 트레프로스티닐을 투여하는 치료 또는 예방을 위한 특정의 질환 또는 상태에 의존할 수 있다. 특정의 경우에서, 추가의 활성제는 심혈관제, 예컨대 칼슘 통로 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 내피 길항제 또는 항혈소판제가 될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 약리학적 활성 화합물의 제조에 사용될 수 있는, 트레프로스티닐의 생리학적 허용가능한 염뿐 아니라 트레프로스티닐의 비-생리학적 허용가능한 염의 사용 방법에 관한 것이다.

용어 "약학적 허용가능한 염"은 트레프로스티닐과 무기 염기, 유기 염기, 무기산, 유기산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 지칭한다. 무기 염기의 염은 예를 들면 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 또는 칼륨; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 또는 알루미늄; 및 암모니아의 염이 될 수 있다. 유기 염기의 염은 예를 들면 염 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 될 수 있다. 무기산의 염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산의 염이 될 수 있다. 유기산의 염은 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산의 염이 될 수 있다. 염기성 아미노산의 염은 예를 들면 아르기닌, 리신 및 오르니틴의 염이 될 수 있다. 산성 아미노산의 염으로는 예를 들면 아스파르트산 및 글루탐산의 염을 들 수 있다. 4차 암모늄 염은 예를 들면 저급 알킬 할로겐화물, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물을 디알킬 설페이트, 장쇄 할로겐화물, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물 및, 아랄킬 할로겐화물, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브롬화물과 반응시켜 형성될 수 있다.

바람직한 약학적 허용가능한 염은 예를 들면 미국 특허 출원 공보 제20050085540호에 개시되어 있다.

트레프로스티닐은 본원에서 개체의 기도, 예컨대 개체의 코 또는 입을 통하여 활성 성분(들)을 필요로 하는 개체에게 활성 성분 또는 활성 성분의 조합을 호흡 기도를 통하여 전달하는 것을 지칭하는, 흡입에 의하여 투여될 수 있다.

본원에서 정량 흡입기는 폐에 계량 또는 일시 투약량의 호흡 약물, 예컨대 트레프로스티닐을 전달할 수 있는 장치를 의미한다. 흡입 장치의 일례는 가압 정량 흡입기(pressured metered dose inhaler)일 수 있으며, 이러한 장치는 클로로플루오로카본(CFC) 및/또는 히드로플루오로알칸(HFA) 용액 중의 호흡 약물의 용액 및/또는 현탁액으로부터의 흡입을 위한 에어로졸 클라우드(aerosol cloud)를 생성한다.

또한, 흡입 장치는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)일 수 있다. 이와 같은 경우에서, 호흡 약물은 고체 제제로, 일반적으로 직경이 10 ㎛ 미만이거나 또는 직경이 5 ㎛ 미만인 입자 크기를 갖는 분말의 형태로 흡입된다.

정량 흡입기는 연무 흡입기(SMI: soft mist inhaler)일 수 있으며, 이 장치에서는 호흡 약물을 포함하는 에어로졸 클라우드가 호흡 약물을 포함하는 용액을 노즐 또는 일련의 노즐에 통과시킴으로써 생성될 수 있다. 에어로졸 생성은 SMI에서, 예를 들면 기계적, 전기기계적 또는 열기계적 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 연무 흡입기의 예로는 Respimat^® 흡입기(베링거 인겔하임 게엠베하), AERx^® 흡입기(아라다임 코포레이션), Mystic™ 흡입기(벤타이라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드) 및 Aira™ 흡입기(크리살리스 테크놀로지즈 인코포레이티드) 등이 있다. 연무 흡입기 기술에 대한 개관에 대해서는, 예를 들면 문헌[M. Hindle, The Drug Delivery Companies Report, Autumn/Winter 2004, pp. 31-34]을 참조할 수 있다. SMI에 대한 에어로졸은 약학적 허용가능한 부형제를 더 포함하는 호흡 약물의 용액으로부터 생성될 수 있다. 본 발명의 사례에서, 호흡 약물은 SMI에서 용액으로서 제제화될 수 있는 트레프로스티닐, 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염이다. 용액은 예를 들면 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물중의 트레프로스티닐의 용액이 될 수 있다. 바람직하게는, 트레프로스티닐-함유 에어로졸 입자의 직경은 약 10 미크론 미만, 약 5 미크론 미만, 약 4 미크론 미만이다.

정량 흡입기에 사용된 에어로졸 가능한 제제, 예컨대 용액 중의 트레프로스티닐 농도는 약 500 ㎍/㎖ 내지 약 2,500 ㎍/㎖, 또는 약 800 ㎍/㎖ 내지 약 2,200 ㎍/㎖, 또는 약 1,000 ㎍/㎖ 내지 약 2,000 ㎍/㎖가 될 수 있다.

단일 사건으로 정량 흡입기를 사용하여 투여될 수 있는 트레프로스티닐의 투약량은 약 15 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 또는 약 15 ㎍ 내지 약 90 ㎍ 또는 약 30 ㎍ 내지 약 90 ㎍ 또는 약 30 ㎍ 내지 약 60 ㎍이 될 수 있다.

단일 사건으로 트레프로스티닐의 투여는 환자에 의하여 제한된 수의 호흡으로 실시될 수 있다. 예를 들면 트레프로스티닐은 20 회 호흡 이하, 또는 10 회 호흡 이하, 또는 5 회 호흡 이하로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 트레프로스티닐은 3회, 2회 또는 1 회 호흡으로 투여된다.

단일 투여 사건의 총 시간은 5 분 미만 또는 1 분 미만 또는 30 초 미만이 될 수 있다.

트레프로스티닐은 1일당 1회 또는 1일당 수회 투여될 수 있다.

특정의 실시태양에서, 폐 고혈압의 치료 방법은 실데나필, 타달라필, 칼슘 통로 차단제 (딜티아젬, 암로디핀, 니페디핀), 보센탄, 시탁센탄, 암브리센탄 및 이들의 약학적 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 보충제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 특정의 실시태양에서, 보충제는 트레프로스티닐 제제 내에 포함될 수 있으며, 그래서 정량 흡입기를 사용하여 트레프로스티닐과 함께 동시에 투여될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 보충제는 트레프로스티닐과는 별도로 투여될 수 있다. 특정의 실시태양에서, 정맥내 프로스타사이클린(플롤란), 정맥내 일로프로스트 또는 정맥내 또는 피하 트레프로스티닐의 적용은 정량 흡입기를 사용한 흡입에 의하여 투여된 트레프로스티닐 이외에 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제제를 포함하는 키트를 제공한다. 이와 같은 키트는 트레프로스티닐을 흡입시키기 위하여 정량 흡입기를 사용하는 방법에 대한 사용 설명서를 더 포함할 수 있다. 그러한 사용 설명서는 예를 들면 환자의 호흡 및 흡입기의 작동을 조정하는 방법에 대한 정보를 포함할 수 있다. 키트는 트레프로스티닐에 의하여 치료될 수 있는 질환 또는 상태, 예컨대 천식, 폐 고혈압, 말초 혈관 질환 또는 폐섬유증을 앓고 있는 개체, 예컨대 사람에 의하여 사용될 수 있다.

일부 사례에서, 키트는 (i) 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제제를 포함하는 정량 흡입기; 및 (ii) 폐 고혈압을 치료하는데 있어서 트레프로스티닐을 포함하는 정량 흡입기의 사용에 대한 사용 설명서를 포함하는, 폐 고혈압을 치료하기 위한 키트이다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 어구 "사용을 위한 사용 설명서"는 흡입에 의한 폐 고혈압의 치료를 위한, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염의 투여와 관련된 임의의 FDA 규제 라벨, 사용 설명서 또는 포장 인서트를 의미한다. 예를 들면, 사용을 위한 사용 설명서의 비제한적인 예로는 폐 고혈압에 대한 사용 설명서, 트레프로스티닐에 의하여 향상될 수 있는 폐 고혈압과 관련된 특정의 징후에 대한 사용 설명서, 폐 고혈압을 앓고 있는 개체에 대하여 권장된 투약량 및, 개체의 호흡 및 정량 흡입기 작동의 조정에 대한 사용 설명서 등이 있다.

본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 구체적으로 예시될 수 있으나, 본 발명은 이에 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다.

실시예 1

초 단위로 전달되는 흡입된 트레프로스티닐의 급성 안전성, 용인성 및 혈류역학 효과에 대한 개방 실험

연무 흡입기에 의하여 초 단위로 적용된 흡입된 트레프로스티닐(SMI-TRE)의 안전성, 용인성 및 폐 혈관확장 효능을 측정하기 위하여 우심 카테터 조사중에 급성 혈관확장제 검사를 실시하였다. 실험은 전신성 부작용 및 기체 교환 파괴의 부재하에 폐 혈류역학에 대한 SMI-TRE의 장시간 지속되는 바람직한 효과에 대한 증거를 산출하였다.

개요:

흡입된 산화질소(20 ppm; n=45) 및 흡입된 트레프로스티닐 나트륨(TRE; n=41) 또는 위약(n=4)을 우심 카테터 조사중에 1 회 적용하였다. TRE를 Respimat^® SMI으로부터의 2 회 호흡(1,000 ㎍/㎖ 에어로졸 농도; 30 ㎍ 투약량; n=12), 3 회 호흡(1,000 ㎍/㎖; 45 ㎍; n=9) 또는 2 회 호흡(2,000 ㎍/㎖; 60 ㎍; n=20)으로 전달하였다. 폐 혈류역학 및 혈액 가스를 소정의 시점에서 측정하고, TRE 적용후의 관찰 시간은 120 분이었다. 30 ㎍, 45 ㎍ 및 60 ㎍의 TRE 투약량은 폐 혈관 저항(PVR)을 각각 기준선 값의 84.4 ± 8.7%, 71.4 ± 17.5% 및 77.5 ± 7.2%로 감소되었다(평균 ± 95% 신뢰 구간). 위약, 30 ㎍, 45 ㎍ 및 60 ㎍ TRE에 대한 PVR의 곡선 아래의 120 분 면적은 각각 1,230 ± 1,310, -870 ± 940, -2,450 ± 2,070 및 -2,000 ± 900 분%이었다. 2 가지의 더 많은 투약량의 단일 흡입에 의한 PVR의 감소는 120 분의 관찰 기간보다 오래 지속되었다. 전신 혈관 저항 및 압력의 감소는 무시할 정도이었으며, 이는 SMI-TRE에 대한 높은 폐 선택율을 나타낸다. 또한, 폐내 선택율은 환기/관류 매칭으로서 SMI-TRE에 의하여 제공되며, 기체 교환 문제를 갖는 5 명의 환자에게서 복수의 불활성 기체 제거 기법에 의하여 평가하고, 흡 입된 산화질소 또는 무치료에 비하여 SMI-TRE후 크게 상이하지 않았다. 심각한 부작용은 관찰되지 않았다.

결론: 정량 흡입기를 사용하여 2 내지 3 회 호흡으로 흡입된 트레프로스티닐의 급성 적용은 안전하며, 잘 용인되며, 강하며 지속된 폐 선택성 혈관확장을 유발하였다.

방법 및 환자

중간 내지는 심한 전모세혈관 폐 고혈압을 앓고 있는 총 45 명의 환자가 등록하였다. 환자의 특징은 하기와 같다: 여성 대 남성비(f/m)=29/16, 연령 59±2.3 세, 폐동맥압(PAP) 45 ± 1.8 mmHg, 폐 혈관 저항(PVR) 743 ± 52 dyne·s·cm^-5, 폐 동맥 쐐기압(PAWP) 8.6 ± 0.5 mmHg, 중심 정맥압(CVP) 6.4 ± 0.7 mmHg, 심박출량(CO) 4.5 ± 0.2 ℓ/분, 중심 정맥 산소 포화도(SvO2) 62.3 ± 1.2 mmHg(평균 ± 평균의 표준 오차). 질환 병인은 특발성 PAH(iPAH)(n=13), 기타 PAH(n=11), 만성 혈전색전성 폐 고혈압(CTEPH)(n=17) 및 폐섬유증(n=4)이다. 하기 표 1에는 상이한 군의 환자 특징을 제시한다.

표 1

상이한 치료군의 환자 특징. 데이타는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 제시한다. PAP = 폐동맥압; PVR = 폐 혈관 저항; CO = 심박출량; SAP = 전신 동맥압; SaO2 = 동맥혈 산소 포화도; SvO2 = 중심 정맥 산소 포화도.

기준선 값은 카테터 배치후 20 내지 30 분에서 측정하였다. 심박수, 폐 및 전신성 혈압 및 심박출량을 측정하고, 혈액 가스는 소정의 시점에서 각각의 약리학적 개입중에 측정하였다. 약리학적 개입은 기준선 변수(n=45) 및, 위약(n=4), 30 ㎍ SMI-TRE(n=12), 45 ㎍ SMI-TRE(n=9) 또는 60 ㎍ (n=20) SMI-TRE의 연속 흡입의 평가후 20 ppm 산화질소(NO)의 흡입을 포함하였다. 위약 및 트레프로스티닐을 Respimat^® SMI로 적용하였다. 이러한 장치에 트레프로스티닐 나트륨을 충전시키기 위하여, 위약 용액을 주사기로 장치에서 꺼내고, 트레프로스티닐 용액을 무균 상태에서 장치에 주입하였다. 레이저 회절법에 의하여 SMI 장치를 다시 충전시키기 이전 및 이후에 에어로졸 품질을 조절하였다. 예를 들면, 문헌[Gessler T., Schmehl T., Hoeper M.M., Rose F., Ghofrani H.A., Olschewski H. et al., Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2001; 17:14-19]을 참조할 수 있다. 충전 이전(위약) 및 이후(트레프로스티닐)의 에어로졸 크기를 변경시키지 않았다. 트레프로스티닐-에어로졸의 에어로 졸 입자 중량 중앙 공기역학 직경은 4 내지 5 ㎛이고, 이는 폐포 부착에 대한 상한치에 있을 수 있다. SMI로부터의 1 사이클에 의하여 전달된 에어로졸 부피는 15 ㎕이다. 에어로졸 생성에 사용된 용액은 트레프로스티닐 나트륨 염으로부터 표준 프로토콜을 사용하여 생성하였다. SMI는 1,000 ㎍/㎖ 트레프로스티닐 나트륨(1회의 에어로졸 사용(puff) = 15 ㎍ TRE)의 농도로 또는 2,000 ㎍/㎖(1회 사용 = 30 ㎍ TRE)로 충전시켰다. 여러 가지 투약량을 2 회 사용 1,000 ㎍/㎖(30 ㎍), 3 회 사용 1,000 ㎍/㎖(45 ㎍) 및 2 회 사용 2,000 ㎍/㎖(60 ㎍)으로 적용하였다. 위약을 위약-SMI로부터 2 회 사용으로 흡입하였다. 혈류역학 및 기체 교환 변수를 TRE 흡입후 120 분 동안 기록하였다. 이 실험은 Respimat^® 장치를 사용하였는데, 이는 실시한 "연무(soft mist)" 기법이 프로스타노이드와 같이 활성이 매우 큰 약물의 부착에 적절하기 때문이다.

환기-관류 매칭에 대한 SMI-TRE의 효과는 복수의 불활성 가스 제거 기법(MIGET)을 사용하여 기존의 기체 교환 문제가 있는 5 명의 환자에게서 평가하였다(30 ㎍ TRE, n=2; 45 ㎍ TRE, n=1; 60 ㎍ TRE, n=2). 예를 들면, 전체 내용이 본원에 각각 참고 인용되어 있는, 문헌[Wagner P D, Saltzman HA, West JB. Measurement of continuous distributions of ventilation-perfusion ratios: theory. J Appl Physiol. 1974; 36:588-99]; 및 문헌[Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N et al., Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360:895-900]을 참고 인용할 수 있다.

통계:

평균값, 표준 편차, 평균의 표준 오차 및 95% 신뢰 구간을 계산하였다. 통계적 분석은 대응 표본 t 검정을 사용하여 실시하였다.

결과:

정량 흡입기로부터 트레프로스티닐 나트륨(SMI-TRE)의 흡입은 잘 용인되었으며, 최대 1 분 동안의 약하고 일시적인 기침만이 보고되었다. 두통, 홍조, 구역 또는 어지럼증과 같은 전신성 부작용은 관찰되지 않았다.

SMI-TRE의 2 내지 3 회 호흡은 120 분의 관찰 시간보다 오래 지속되는 강한 폐 혈관확장을 유발한다(45 및 60 ㎍). 30 ㎍ TRE의 더 낮은 투약량은 폐 혈관 저항에 대한 다소 더 짧은 효과를 유발하였으나; 최대 폐 혈관확장은 비교 가능하였다. 반대로, 위약 흡입은 폐 혈관확장을 유발하지는 않았다. 사실상, 우심 카테터 조사의 시간에 대한 PVR에서의 약간의 증가는 위약 흡입 이후에 기록할 수 있었다(도 1). 전신 혈관 저항 및 압력에 대한 SMI-TRE의 효과는 매우 작으며, 임상적으로 크지 않았다. 심박출량은 전체 관찰 기간에 걸쳐 상당히 증가된 반면, 심박수는 다소 불변하였다. 기체 교환은 SMI-TRE에 의하여 영향을 받지 않았다(도 2). 기준선 값에 비하여 혈류역학 및 기체 교환 변수에서의 최대 변화를 하기 표 2에 제시한다.

표 2

위약(n=4), 30 ㎍ 트레프로스티닐(n=12), 45 ㎍ 트레프로스티닐(n=9) 및 60 ㎍ 트레프로스티닐(n=20)의 흡입후 기준선에 비하여 혈류역학 및 기체 교환 변수 의 상대적 변화의 양극단. 관찰 기간중의 최고(max) 및 최저(min) 값을 제시한다. 데이타는 기준선 값의 비율(%)(평균 ± SEM)로서 제시한다. PAP = 폐동맥압; PVR=폐 혈관 저항; SVR = 전신 혈관 저항; CO = 심박출량; SAP = 전신 동맥압; HR = 심박수; SaO2 = 동맥혈 산소 포화도; SvO2 = 중심 정맥 산소 포화도.

PVR에 대한 곡선 아래의 면적을 120 분 관찰 시간에 대하여 위약 및 각종 SMI-TRE 투약량에 대하여 계산하였다(도 3). 2 개의 최고 투약량으로 더욱 지속된 효과에 대한 경향을 갖는 SMI-TRE의 투약 효과가 관찰될 수 있었다.

고농축 에어로졸의 흡입은 이론상으로는 기체 교환을 방해하는 경향을 지닐 수 있는데, 심지어 소량의 에어로졸의 부착이 높은 투약량을 국소적으로 전달하여 환기가 불량한 부위에서의 저산소 폐 혈관수축을 길항시키기 때문이다. 그후, 이는 증가된 션트 흐름 또는, 낮은 환기/관류(V/Q) 부위의 증가를 유발하였다. 이러한 문제는 복수의 불활성 기체 제거 기법(MIGET), 폐내 V/Q 비 측정에 대한 금-표준물질을 사용하여 5 명의 환자에게서 검토하였다. MIGET 환자는 기존의 기체 교환 제 한점에 대하여 선택하였다. 이들 환자의 특징은 PAP 54.6 ± 3.2 mmHg, PVR 892 ± 88 dyne, SaO2 91.7 ± 0.5%, SvO2 65.2 ± 1.8%이었다. 병인은 iPAH(n=1), CTEPH(n=3), 폐섬유증(n=1)이었다. 이들 환자에서의 SMI-TRE의 흡입후 SaO2의 최대 상대적 감소는 기준선 값에 비하여 -3.8 ± 1.5%이었다. 기준선에서의 션트 흐름, NO-흡입 및 SMI-TRE 이후의 60 분은 각각 6.4 ± 4.3%, 5.4 ± 3.0% 및 8.3 ± 3.4%이었다(평균 ± 95% 신뢰 구간; 도 4).

SMI-TRE의 흡입후 낮은 V/Q 부위 또는 션트 분획에서의 상당한 증가는 관찰되지 않았는데, 사실상 관류의 분포는 기준선에서 그리고 산화질소 흡입중에 상이하지 않았다. 이는 SMI-TRE의 우수한 폐내 선택율을 입증하며, 이는 또한 동맥혈 산소 포화도가 불변한다는 것을 반영한다.

결론:

트레프로스티닐은 전신성 부작용 없이 높은 투약량에서 견딘다. 유효량의 트레프로스티닐의 적용은 고 농축 트레프로스티닐 나트륨 용액을 사용하여 약간의 또는 심지어 단 1회의 호흡으로도 달성된다. 트레프로스티닐은 정량 흡입기, 예컨대 Respimat^® 연무 흡입기에 의하여 적용될 수 있다.

실시예 2

심한 폐 고혈압에서의 폐 혈류역학 및 기체 교환에 대한 흡입된 트레프로스티닐의 효과에 대한 조사

본 실험은 심한 폐 고혈압에서의 폐 혈관 저항에 대한 흡입된 트레프로스티 닐의 효과를 조사하며, 전신성 효과 및 기체 교환뿐 아니라, 단시간에 제시된 높은 투약량의 트레프로스티닐의 용인성 및 효과를 설명하였다. 평균 폐동맥압이 약 50 mmHg인 총 123 명의 환자를 3 개의 별개의 무작위 실험으로 조사하였다. 흡입된 트레프로스티닐은 우수한 용인성과 함께 유효한 지속된 폐 혈관확장을 나타내며, 약간의 심지어 단 1회의 호흡으로 안전하게 적용될 수 있었다.

개요:

우심 카테터 삽입에 의하여 총 123 명의 환자에 대하여 i) 무작위 교차 설계 실험(44 명 환자), ii) 투약량 확대 실험(31 명 환자) 및 iii) 고정된 투약량을 유지하면서 흡입 시간의 감소 실험(48 명 환자)의 3 가지 실험을 실시하였다. 1차 종점은 폐 혈관 저항(PVR)에서의 변화이었다.

등록된 환자의 평균 폐동맥압은 약 50 mmHg이었다. 혈류역학 및 환자의 특징은 모든 실험에서 유사하였다. 실험에서, i) 7.5 ㎍의 흡입된 투약량에서의 TRE 및 일로프로스트(ILO)는 상당히 상이한 시간 경로(p<0.001)로 필적할만한 PVR 감소를 나타내며, TRE는 PVR에서의 더욱 지속된 효과(p<0.0001) 및 덜한 전신성 부작용을 나타내었다. 실험에서, ii) 위약, 30 ㎍, 60 ㎍, 90 ㎍ 또는 120 ㎍ TRE는 흡입후 3 시간 동안 관찰된 약물 효과를 사용하여 적용하였다. 최대에 가까운 급성 PVR 감소는 30 ㎍ TRE에서 관찰되었다. 실험에서, iii) TRE는 정량 흡입기를 모방한 파동 초음파 분무기를 사용하여 흡입하였다. 15 ㎍ TRE는 18 회 파동(TRE 농도 100 ㎍/㎖), 9 회 파동(200 ㎍/㎖), 3 회 파동(600 ㎍/㎖), 2 회 파동(1,000 ㎍/㎖) 또는 1 회 파동(2,000 ㎍/㎖)으로 흡입하였으며, 각각의 방식은 필적할만한 지속된 폐 혈관확장을 달성하였다.

흡입된 트레프로스티닐은 투약량에서 우수한 용인성을 갖는 지속된 폐 혈관확장을 나타내며, 이는 약간의 또는 심지어 1회의 호흡으로 흡입될 수 있다. 흡입된 트레프로스티닐은 효과의 지속 시간 및 전신성 부작용의 면에서 흡입된 일로프로스트에 대하여 이롭다. 흡입된 트레프로스티닐은 2,000 ㎎/㎖ 이하의 농도에서(1회 호흡에 대한 흡입 시간을 감소시킴) 및 높은 투약량(90 ㎍ 이하)에서 견딜 수 있다.

방법:

모든 흡입은 Optineb^® 초음파 분무기(네뷰텍, 독일 엘센펠트 소재)를 사용하여 실시하였다.

실험 i)은 무작위, 개방 표지, 단순 맹검 교차 실험이다. 주목적은 필적하는 투약량에서 흡입된 일로프로스트와 함께 흡입된 트레프로스티닐의 전신성 부작용 및 급성 혈류역학 효과를 비교하였다. 중간 내지는 심한 전모세혈관 폐 고혈압을 앓고 있는 총 44 명의 환자를 등록하였다. 환자의 특징 및 혈류역학뿐 아니라, 기체 교환 변수를 하기 표 3에 제시한다.

표 3

흡입 프로스타노이드를 사용한 유발 이전의 기준선에서의 환자의 특징, 혈류역학 변수 및 기체 교환 값

1군은 실험 i)에 해당하며; 흡입된 일로프로스트(ILO) 및 흡입된 트레프로스 티닐(TRE)을 비교하는 무작위 교차 실험. a=7.5 g ILO 대 7.5 ㎍ TRE, b=7.5 g ILO 대 15 ㎍ TRE(6 분 흡입 시간), c=7.5 g ILO 대 15 ㎍ TRE(3 분 흡입 시간). 2군은 실험 ii)에 해당하며; TRE의 최대 용인된 투약량의 평가. a=위약 흡입, b=30 ㎍ TRE, c=60 ㎍ TRE, d=90 ㎍ TRE, e=120 ㎍ TRE. 3군은 실험 iii)에 해당하며; 15 ㎍의 총 흡입된 투약량을 목표로 하는 TRE 농도의 증가에 의한 흡입 시간의 감소. a=100 ㎍/㎖ TRE의 18 회 파동, b=200 ㎍/㎖ TRE의 9 회 파동, c=600 ㎍/㎖ TRE의 3 회 파동, d=1,000 ㎍/㎖ TRE의 2 회 파동, e=2,000 ㎍/㎖ TRE의 1 회 파동. 폐 고혈압의 병인은 특발성 PAH(i), 기타 원인의 PAH(o), 만성 혈전색전성 PH(t) 및 폐섬유증(f)으로 분류하였다.

각각의 환자는 우심 카테터 조사중에 동일한 날에 일로프로스트 및 트레프로 스티닐 모두를 흡입하고; 약물은 약물 적용 사이에 1 시간 간격으로 연속적으로 투여하였다. 실험 환자의 절반은 트레프로스티닐을 초기에 흡입한 후, 일로프로스트를 흡입하였으며(n=22), 나머지 절반은 초기에 일로프로스트를 흡입한 후, 트레프로스티닐을 흡입하였다(n=22). 환자는 2 개의 군중 하나로 무작위로 나누었으며, 실험 약물에 대하여서는 모르는 것으로 하였다. 약물의 효과는 각각의 흡입후 60 분 동안 모니터하였다. 일로프로스트는 4 ㎍/㎖(6 분 흡입 시간; n=44)에서 흡입하였으며, 트레프로스티닐은 4 ㎍/㎖(6 분 흡입; n=14), 8 ㎍/㎖(6 분 흡입; n=14) 또는 16 ㎍/㎖(3 분 흡입; n=16)의 농도에서 흡입하였다. 일로프로스트- 및 트레프로스티닐-용액을 사용한 초음파 장치의 이전의 생물리학적 특성을 기준으로 하면, 이는 7.5 ㎍ 일로프로스트 및 트레프로스티닐(4 ㎍/㎖) 및 15 ㎍ 트레프로스티닐(8 ㎍/㎖ 및 16 ㎍/㎖) 각각의 총 흡입된 투여에 해당한다.

실험 ii)은 무작위, 개방 표지, 단순 맹검, 위약 조절된 실험이었다. 주목적은 잘 용인되는 투약량(30 ㎍)에서 흡입된 트레프로스티닐의 약력학적 및 약동학적 효과를 설명하기 위하여 그리고, 최고로 견딘 단일 투약량을 실험하기 위한 것이었다. 총 31 명의 환자가 위약 또는 트레프로스티닐을 흡입하였으며; 각각의 환자는 1회 흡입하였다. 처음 16 명의 환자는 30 ㎍ TRE(16 ㎍/㎖, n=8) 또는 위약(TRE 16 ㎍/㎖에 해당하는 농도에서의 스톡 용액)으로 무작위로 나누었다. 그 다음의 환자는 60 ㎍ TRE(32 ㎍/㎖; n=6), 90 ㎍ TRE(48 ㎍/㎖; n=6) 및 120 ㎍ TRE(64 ㎍/㎖; n=3)를 수용하였다. 흡입 시간은 모든 군에서 6 분이었다. 혈류역학 및 기체 교환뿐 아니라, 동맥 트레프로스티닐 농도는 180 분 동안 기록하였다.

실험 iii)은 무작위, 개방 표지, 단순 맹검 실험이었다. 주목적은 15 ㎍ 투약량의 흡입된 트레프로스티닐에 대하여 최단의 가능한 흡입 시간을 실험하기 위한 것이었다. 총 48명의 환자가 우심 카테터 조사중에 1 회 투약량의 TRE를 흡입하였다. 약물은 18, 9, 3, 2 또는 1 회 호흡으로 적용하였다. 에어로졸은 2 초간의 에어로졸 생성(파동) 및 4 초의 정지로 이루어진 사이클로 파동 초음파 분무기(벤타넵, 네뷰텍, 독일 엘센펠트 소재)로 생성되었다. 장치는 환자에게 에어로졸 파동의 종반으로의 흡기를 동기화하여 정확한 투약량을 제공하는 광음향 제동기를 포함하였다. 15 ㎍의 TRE 투약량은 18 회 사이클(100 ㎍/㎖ TRE가 충전된 Optineb, n=6), 9 회 사이클(200 ㎍/㎖ TRE, n=6), 3 회 사이클(600 ㎍/㎖ TRE, n=21), 2 회 사이클(1,000 ㎍/㎖ TRE, n=7) 또는 1 회 사이클(2,000 ㎍/㎖ TRE, n=8)중에 생성되었다. 혈류역학 및 기체 교환은 120 내지 180 분 동안 기록하였다.

트레프로스티닐 혈장 농도는 실험 ii)에서 흡입후 10, 15, 30, 60 및 120 분에서 평가하였다. 트레프로스티닐 정량화는 문헌[Wade M., et al., J. Clin. Pharmacol. 2004; 44:503-9]에 이미 기재된 바와 같이 승인된 액체 크로마토그래피 대기압 이온화 탠덤 질량 분석기를 사용하여 알타 애널리티칼 래버러토리(미국 캘리포니아주 엘 도라도 힐즈 소재)에 의하여 수행되었다. 흡입후 도시한 시점(도 11)에서 혼합된 정맥혈을 채혈하고, 원심분리하고, 드라이 아이스상에서 온도 조절된 선적 때까지 혈장을 -80℃에서 냉동시켰다.

통계:

실험의 통계적 분석을 위하여, i) 흡입된 일로프로스트 및 트레프로스티닐 이후에 반복된 PVR 측정을 분산(ANOVA; 요인: 시간(A), 약물(B), 트레프로스티닐 농도(C))의 3-팩토리알 분석으로 처리하여 복수의 테스트를 방지하였다. 일로프로스트 대 트레프로스티닐의 흡입후 최대 PVR 감소에 대한 시간은 대응 표본 t 검정에 의하여 비교하였다. 곡선 아래의 면적(AUC)은 흡입의 개시로부터 흡입후 60 분까지 계산하였다. 평균, 평균의 표준 오차(SEM) 및 95% 신뢰 구간을 계산하였다. 실험 ii) 및 iii)에 대하여, 곡선 사이의 면적(ABC)은 위약 흡입(실험 ii) 및, 180 분까지의 각각의 트레프로스티닐 흡입(실험 ii) 및, 흡입 종료후 120 분(실험 iii) 사이에서 계산하였다.

결과:

실험 i)에서 일로프로스트뿐 아니라 트레프로스티닐의 흡입은 PVR 및 PAP에서의 급격한 감소를 초래하였다(도 5 내지 도 7). 6 분에서의 7.5 ㎍ TRE분(AUC -12.6±7.0%), 6 분에서의 15 ㎍ TRE(AUC -13.3±3.2%) 및 3 분에서의 15 ㎍ TRE(AUC -13.6±4.3%)의 흡입후 PVR 감소의 곡선 아래의 면적(AUC)에 대하여 유의적인 차이가 관찰되지 않았다. 6 분에서의 7.5 ㎍ 일로프로스트의 흡입후 PVR에 대한 AUC는 -7.7±3.7%이었다(평균±95% 신뢰 구간). 일로프로스트 흡입과 비교한 바와 같이 트레프로스티닐 흡입의 푸울링 데이타의 보고는 도 7에 제시하였다. PVR에 대한 일로프로스트 및 트레프로스티닐의 최대 효과는 필적할만하나, 이와 같은 효과는 일로프로스트(8±1 분; 평균±SEM, p<0.0001)에 비하여 트레프로스티닐 흡입(18±2 분)후 상당히 후에 도달되었으며, 상당히 더 오래 지속되었다(60 분 후, 트레프로스티닐 군에서의 PVR 값은 기준선으로 되돌아가지 않았다). 심박출량에서 의 증가는 덜 급성이지만, 트레프로스티닐 흡입후 연장되었다. 전신 동맥압(SAP)은 트레프로스티닐 흡입에 의하여 영향을 받지 않는 반면, 일시적인 감소가 일로프로스트 흡입후 관찰되었다. 일로프로스트 및 트레프로스티닐은 기체 교환에 영향을 미치지 않는다. PVR에 대한 3-팩토리알 ANOVA는 흡입후 반복된 측정 사이에서의 유의적인 차이가 있으며(p_(A)<0.0001), 약물 사이의 유의적인 차이가 없으며(p_B=0.1), 트레프로스티닐 농도 사이의 차이가 없으며(P_(C)=0.74), 유의적인 약물×시간 상호작용(p_(A×B)<0.0001)을 예시하였다. 이는 필적할만한 약물 효능과 PVR에 대한 두 약물 모두의 상당한 효과를 가지나, 일로프로스트에 비하여 트레프로스티닐의 연장된 약물 효과로 해석된다.

이러한 실험에서, 소정의 투약량에서의 일로프로스트 흡입의 때때로 관찰된 가벼운 부작용(일시적인 홍조, 두통)은 흡입된 트레프로스티닐로 관찰되지는 않았다. TRE의 흡입후 대부분의 환자에게서 맛이 좋지 않은 것으로 보고되었다. 이는 후에 트레프로스티닐 용액에 함유된 메타크레졸 방부제에 기인한 것으로 밝혀졌다.

실험 ii)에서, 흡입된 위약 또는 트레프로스티닐의 약력학을 180 분 동안 관찰하였다. 전체 관찰 시간에 걸쳐 위약 흡입에 이어서 PVR에서의 점진적인 증가가 이루어졌다. 120 ㎍ TRE 군에서의 감소된 환자의 수로 인하여(부작용으로 인하여, 하기 참조), 이러한 군에 대한 혈류역학 값은 본 실험의 그래프에 포함시키지 않았다(도 8 및 도 9). 모든 TRE 투약량은 기준선 값의 76.5±4.7%(30 ㎍), 73.7±5.8%(60 ㎍), 73.3±4.3%(90 ㎍) 및 65.4±4.1%(120 ㎍)로의 PVR의 필적할만한 최 대 감소를 초래하였다. 폐 혈관확장의 연장된 기간이 보고되었으며, 60 ㎍ 및 90 ㎍(및 120 ㎍) TRE 투약량의 경우 3 시간 관찰 시간을 능가하는 반면, 30 ㎍ 투약량 군에서 혈류역학 변화는 이 기간 동안 기준선으로 되돌아갔다. 최고의 투약량에서조차, TRE는 전신 동맥압에 대한 작은 효과만을 갖는다(도 8). 심박출량은 106.8±3.2%(30 ㎍), 122.9±4.3%(60 ㎍), 114.3±4.8%(90 ㎍) 및 111.3±3.9%(120 ㎍ TRE)의 최대치로 증가되었다. 위약 대 TRE 흡입후의 반응 곡선 사이의 면적을 PVR, PAP, SVR 및 SAP에 대하여 계산하였다(도 9). PVR에 대한 곡선 사이의 면적은 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍ TRE에 대하여 유의적으로 상이하지 않으며, PVR에 대한 거의 최대의 효과는 이미 30 ㎍ TRE를 사용하여 관찰되었다. PAP 및 SAP에 대한 효과는 작으며, 투약량 반응 관계를 나타내지 않는다. 기체 교환은 90 ㎍ TRE 이하의 투약량에서 영향을 받지 않으나, 동맥혈 산소 포화도는 3 명의 환자 모두에게서 120 ㎍ TRE의 투약량에서 크게 감소되었다. 추가의 투약량 증분은 이와 같은 부작용 및 1 명의 환자에게서의 심한 두통으로 인하여 생략하였다.

다시, 대부분의 환자에게서 TRE 에어로졸의 좋지 않은 맛이 보고되었다. 기타의 부작용은 홍조(n=1; 30 ㎍ TRE), 가벼운 일시적인 기침(n=3; 60 ㎍ TRE), 페노테롤의 1회 흡입후 소실되는 가벼운 일시적인 기관지수축(n=1; 30 ㎍ TRE), 페노테롤의 1회 흡입후 소실되는 중간의 기관지수축(n=1; 120 ㎍ TRE) 및 심한 두통(n=1; 120 ㎍ TRE)이었다. 좋지 않은 맛, 기관지수축 및 SaO2의 강하는 초기 TRE 용액중의 메타크레졸로 인한 것이었다. 하기의 실험에서 TRE(독일에 소재하는 가이센 대학 병원; 제조자의 프로토콜에 의거하여 생성함)의 무-메타크레졸 용액의 사 용으로 이들 부작용이 더 이상 발생하지 않았다.

실험 iii)은 특정의 맛과 향이 없는 무-메타크레졸 TRE 용액을 사용하여 실시하였다. 총 48 명의 환자가 등록하였다. 이러한 실험은 폐 약물 전달에 필요한 흡입 시간 및 에어로졸 부피의 감소를 위한 것이었다. 변형된 Optineb 흡입 장치를 프로그래밍 처리하여 에어로졸 생성의 반복 가능한 파동중에 일정량의 에어로졸을 생성하였다. 이러한 장치를 사용하여, 트레프로스티닐은 상당한 부작용 없이 2,000 ㎍/㎖ 이하의 농도로 안전하게 사용할 수 있었다. TRE 농도에 대한 부작용의 수 또는 유형의 관계는 관찰하지 않았다. 부작용으로는 가벼운 일시적인 기침(n=6), 가벼운 두통(n=2) 및 가벼운 턱의 통증(n=1)이 보고되었다.

PVR 및 PAP의 감소는 모든 군 사이에서 필적 가능하였다(도 10). TRE 흡입은 PVR이 76.3±5.6%(18 회 파동, 100 ㎍/㎖), 72.9±4.9%(9 회 파동, 200 ㎍/㎖), 71.2±6.0%(3 회 파동, 600 ㎍/㎖), 77.4±4.5%(2 회 파동, 1,000 ㎍/㎖) 및 80.3±5.2%(1 회 파동, 2,000 ㎍/㎖)으로 감소되었다. PAP은 84.2±4.5%(18 회 파동, 100 ㎍/㎖), 84.2±4.1%(9 회 파동, 200 ㎍/㎖), 81.1±4.1%(3 회 파동, 600 ㎍/㎖), 86±4%(2 회 파동, 1,000 ㎍/㎖) 및 88±5.4%(1 회 파동, 2,000 ㎍/㎖)로 감소되었다. 심박출량은 모든 군에서 적절하게 증가된 반면, 전신 동맥압은 크게 영향을 받지 않았다.

15 ㎍ TRE 대 위약의 흡입후의 혈류역학 및 기체 교환 변수에서의 변화에 대한 곡선 사이의 면적(ABC)을 120 분의 관찰 시간에 대하여 계산하였다(도 11). PVR 및 PAP 모두에 대한 ABC는 모든 군 사이에서 필적할만하였다.

실험 ii)로부터의 약동학적 결과: 트레프로스티닐의 피이크 혈장 농도는 흡입후 10 내지 15 분에서 존재한다. 30 ㎍, 60 ㎍, 90 ㎍ 및 120 ㎍ 투약량에 대한 최대 트레프로스티닐 혈장 농도(C_max)는 각각 0.65±0.28 ng/㎖(n=4), 1.59±0.17 ng/㎖(n=4), 1.74 ng/㎖ (n=1) 및 3.51±1.04 ng/㎖(n=2)이었다(평균±SEM; 도 12).

논의:

이들 실험은 i) 흡입된 트레프로스티닐의 급성 효과가 폐 고혈압 환자에서의 흡입된 일로프로스트에 필적하거나 또는 가능하게는 이보다 이로운지의 여부, ii) 흡입된 프로스타노이드 투약량이 실질적으로 국소 또는 전신성 부작용 없이 증가되는지의 여부 및 iii) 일로프로스트에 대한 6 내지 12 분인 흡입 시간이 트레프로스티닐 에어로졸의 농도를 증가시킴으로써 크게 감소될 수 있는지의 여부를 조사하였다.

이들 실험에서의 환자 모집단은 여러 가지 형태의 전모세혈관 폐 고혈압을 포함하였다. 이들 환자 모두는 폐 고혈압의 요법이 필요하며, 폐 고혈압 의료 시설의 통상적인 모집단을 반영한다. 환자 특징 또는 혈류역학 기준선 값에서의 주요한 변화가 상이한 군 사이에서는 존재하지 않았다(표 3).

실험 i)에서, 유사한 투약량으로 트레프로스티닐 및 일로프로스트의 흡입은 필적할만한 최대 폐 혈관확장 효과를 생성하는 것으로 나타났다. 그러나, 반응 프로파일에서 현저한 차이가 보고되었다. 흡입된 트레프로스티닐의 폐 혈관확장 효과 의 개시는 일로프로스트에 비하여 지연되었으나, 상당히 더 길게 지속되었으며, PVR 감소는 1 시간 관찰 시간 이상으로 지속되었다. 트레프로스티닐의 평균 투약량이 일로프로스트 투약량보다 더 높기는 하나, 트레프로스티닐 흡입후 전신성 효과가 관찰되지 않았으나, 더 현저한 심박출량 증가를 수반하는 홍조 및 일시적 SAP 감소가 일로프로스트 흡입 이후에 발생하였다. 이와 같은 부작용은 흡입된 일로프로스트를 사용한 이전의 실험에서보다 더 현저하였다. 이는 이러한 실험에서 사용한 일로프로스트 투약량이 추천된 1회 흡입 투약량(5 ㎍)보다 50% 더 높으며, 선행하는 트레프로스티닐 흡입은 일로프로스트 흡입에 의하여 야기되는 전신성 부작용에 추가될 수 있다는 사실에 의하여 야기될 수 있었다. 놀랍게도, TRE를 사용하면, PVR에 대한 평균 효과가 일로프로스트를 사용하는 경우 정도로 유효하기는 하나, 이와 같은 전신성 부작용은 존재하지 않았다.

본 실험은 프로스타노이드에 대한 반응에서 개개인간의 차이의 효과를 최소화하기 위한 교차 설계를 사용하였다. 1 시간의 짧은 관찰 시간을 사용하여 불편하게 더 긴 카테터 조사를 방지하였다. 실험 제한으로서, 짧은 관찰 간격은 도 5에 의하여 제안되는 바와 같이 제2의 기간에 대한 제1의 기간의 이월 효과를 야기할 수 있다. 그러나, 이는 여전히 실험의 해석을 허용하며, 이들 두 약물은 유효한 폐 혈관확장제이며, 트레프로스티닐 효과는 일로프로스트 효과에 비하여 상당히 지속된다.

더 긴 작용 기간 및 부작용의 실질적인 부재(후에 메타크레졸로 인한 것으로 밝혀진 트레프로스티닐 에어로졸의 쓴맛은 제외)는 실험 ii)에서의 적용된 트레프 로스티닐 투약량을 증가시키게 되었다. 관찰 시간은 정확한 약력학적 데이타를 얻기 위하여 3 시간으로 연장시켰다. 흡입된 트레프로스티닐은 위약 흡입과 비교시 3 시간의 관찰 시간보다 더 길게 지속되는 강한 폐 혈관확장을 초래하였다. 놀랍게도, 흡입된 트레프로스티닐은 90 ㎍ 이하의 투약량에서 용인되었다.

실험 iii)은 흡입 시간이 2,000 ㎍/㎖ 트레프로스티닐 용액의 문자 그대로의 1회 호흡으로 단축될 수 있어서 15 ㎍의 투약량을 적용할 수 있다는 것을 성공적으로 입증하였다. 1회 호흡을 사용한 이러한 약물 투여는 위약 흡입에 비하여 3 시간보다 더 길게 폐 혈관확장을 유발하였다. 부작용은 적으며, 빈도수가 낮으며, 약물 농도에 관련되어 있지 않았다. 이와 같은 고 농도의 트레프로스티닐은 마찬가지로 잘 용인되었다는 발견이 놀랍다.

결론:

흡입된 트레프로스티닐은 최소의 흡입 시간으로 높은 투약량(90 ㎍ 이하)으로 적용될 수 있다. 흡입된 트레프로스티닐은 높은 폐 선택율을 나타내고 오래 지속되는 폐 혈관확장을 유도한다.

이상은 구체적인 바람직한 실시태양에 관한 것이지만, 본 발명은 이로써 제한되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 당업자에게는 각종의 변형이 개시된 실시태양에 대하여 이루어질 수 있으며, 이와 같은 변형은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해한다.

본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 출원 및 특허는 그 전체 내용이 본원에 참고 인용된다.

Claims

폐 고혈압의 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 정량 흡입기(metered dose inhaler)로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 가압 정량 흡입기(pressured metered dose inhaler)인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler)인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 연무 흡입기(soft mist inhaler)인 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 트레프로스티닐은 용액으로서 상기 흡입기에서 제제화되고, 용액의 용매는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 500 ㎍/㎖ 내지 약 2,500 ㎍/㎖ 범위인 것인 방법.
제6항에 있어서, 용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 1,000 ㎍/㎖ 내지 약 2,000 ㎍/㎖ 범위인 것인 방법.
제1항에 있어서, 단일 사건 중에 투여되는 트레프로스티닐의 투약량은 트레프로스티닐 약 15 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 범위인 것인 방법.
제8항에 있어서, 투약량은 트레프로스티닐 약 30 ㎍ 내지 약 90 ㎍ 범위인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체에 대한 전신성 부작용을 갖지 않으며, 전신성 부작용은 두통, 홍조, 구역 및 어지럼증으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체에서의 기체 교환을 파괴하지 않는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체의 심박수를 변경시키는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 전신 동맥압(systemic arterial pressure) 및 전신 동맥 저항(systemic arterial resistance)에 영향을 미치지 않는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체에 의한 제한된 수의 호흡을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 5 분 미만 동안 지속하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 투여 단계는 1 분 미만 동안 지속하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 개체는 사람인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 개체에게 딜티아젬, 암로디핀, 니페디핀, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 암브리세나튼, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 베라프로스트 및 이들의 약학적 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 보충제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 전달하는 방법으로서, 상기 개 체에게 정량 흡입기를 사용하여 치료적 유효량의 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 가압 정량 흡입기인 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 건조 분말 흡입기인 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 연무 흡입기인 것인 방법.
제22항에 있어서, 상기 트레프로스티닐은 용액으로서 정량 흡입기에서 제제화되고, 용액의 용매는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 500 ㎍/㎖ 내지 약 2,500 ㎍/㎖ 범위인 것인 방법.
제24항에 있어서, 용액 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 1,000 ㎍/㎖ 내지 약 2,000 ㎍/㎖ 범위인 것인 방법.
제19항에 있어서, 단일 사건중에 투여된 트레프로스티닐의 투약량은 트레프로스티닐 약 15 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 범위인 것인 방법.
제26항에 있어서, 투약량은 트레프로스티닐 약 30 ㎍ 내지 약 90 ㎍ 범위인 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체에 대한 전신성 부작용을 갖지 않으며, 전신성 부작용은 두통, 홍조, 구역 및 어지럼증으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체에서의 기체 교환을 파괴하지 않는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체의 심박수를 변경시키는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 전신 동맥압 및 전신 동맥 저항에 영향을 미치지 않는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 개체에 의한 제한된 수의 호흡을 포함하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 5 분 미만 동안 지속하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 투여 단계는 1 분 미만 동안 지속하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 개체는 사람인 것인 방법.
폐 고혈압의 치료를 위한 키트로서,

(i) 트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제제를 포함하는 정량 흡입기, 및

(ii) 폐 고혈압을 치료하는데 사용하기 위한 사용 설명서

를 포함하는 기트.
제36항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 가압 정량 흡입기인 것인 키트.
제36항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 건조 분말 흡입기인 것인 키트.
제36항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 연무 흡입기인 것인 키트.
제39항에 있어서, 상기 제제는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 키트.
제36항에 있어서, 상기 제제 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 500 ㎍/㎖ 내지 약 2,500 ㎍/㎖인 것인 키트.
제41항에 있어서, 상기 농도는 약 1,000 ㎍/㎖ 내지 약 2,000 ㎍/㎖인 것인 키트.
제36항에 있어서, 딜티아젬, 암로디핀, 니페디핀, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 보센탄, 시탁센탄, 암브리세나튼, 프로스타사이클린, 일로프로스트, 베라프로스트 및 이들의 약학적 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 보충제 유효량을 더 포함하는 키트.
트레프로스티닐 또는 트레프로스티닐 유도체 또는 이의 약학적 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제제를 포함한 정량 흡입기를 포함하는 키트.
제44항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 가압 정량 흡입기인 것인 키트.
제44항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 건조 분말 흡입기인 것인 키트.
제44항에 있어서, 상기 정량 흡입기는 연무 흡입기인 것인 키트.
제47항에 있어서, 상기 제제는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것인 키트.
제44항에 있어서, 상기 제제 중의 트레프로스티닐의 농도는 약 500 ㎍/㎖ 내지 약 2,500 ㎍/㎖인 것인 키트.
제44항에 있어서, 상기 농도는 약 1,000 ㎍/㎖ 내지 약 2,000 ㎍/㎖인 것인 키트.
제44항에 있어서, 트레프로스티닐을 흡입하기 위한 정량 흡입기를 사용하기 위한 사용 설명서를 더 포함하는 키트.