UA46730C2 - Спосіб рацемізації оптично чистого або збагаченого піперазин-2-трет-бутилкарбоксамідного субстрату (варіанти) та рацемічний 2-трет-бутилкарбоксамід-4-(3-піколіл)-піперазин - Google Patents

Abstract

Спосіб рацемізації оптично чистого або збагаченого піперазин-2-трет-бутил-карбоксаміду або його похідних полягає у взаємодії оптично чистої або збагаченої піперазинової сполуки з рацемізуючим агентом, за який може правити сильна основа, безводна сіль металу або карбонової кислоти, в розчиннику в діапазоні температур від кімнатної до 250°С. Піперазинкарбоксамідні похідні є ключовими проміжними сполуками для одержання інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи Сполуку J.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім промежуточньм соединениям и способам получения 2 соединений, которье ингибируют протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и, в частности, соединения, которое бьіло описано и на которое, ссьлались как на "Соединение 7" в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года, или их фармацевтически приемлемьїх солей. в ее,

Я о мно ОН

І т ї ижх о і-вВи-МН ТО

Соединение 4

Зти соединения ценньі для предотвращения инфицирования ВИЧ, лечения ВИЧ-инфекции и лечения возникающего в ее результате синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД).

Более конкретно, данньій способ включает в себя рацемизацию оптически чистого или обогащенного с пиперазин-2-трет-бутил-карбоксамида и его производньх сильньми основаниями, безводньми солями металлов или карбоновьіми кислотами в мягких условиях. Производнье пиперазин-трет-бутилкарбоксамида і9) являются ключевьми промежуточньми продуктами, используемьми в получении соединений-ингибиторов протеазьі ВИЧ, включая Соединение .).

Ретровирус, обозначаемьй как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является зтиологическим агентом ав

Комплексного заболевания, включающего в себя прогрессирующее разрушение иммунной системь! (синдром приобретенного иммунодефицита; СПИД) и дегенерацию центральной и периферической, нервной системні. о

Данньй вирус прейимущественно известен как ГАМ, НТІМ-ІЇ или АКМ. Общей чертой репликации ретровирусов является зкстенсивньій посттрансляционньй процессинг полипротеинов-предшественников посредством кодируемой вирусом протеазьь для получения зрельх вирусньх белков, необходимьх для сборки и о функционирования вируса. Ингибирование зтого процессинга предотвращаєт продуцирование вирусов с «І нормальной инфекционностью. Например, Копі, М.Е. еї аІЇ., Ргос. Маг! Асай. Зсі., 85, 4686 (1988), показали, что генетическая инактивация протеазь,, кодируемой ВИЧ, приводила к продуцированию незрельїх, неинфекционньїх вирусньх частиц. Даннье результатьі показьвают, что ингибирование протеазьї ВИЧ представляет собой перспективньїй способ лечения СПИДа и предотвращения или лечения ВИЧ-инфекции. «

Нуклеотидная последовательность ВИЧ показьівает наличие гена ро! в одной открьїтой рамке считьівания - с ІКаїпег, Ї. еї аї., Маїиге, 313, 277 (1985)). Гомология аминокислотной последовательности дает уверенность в й том, что последовательность ро! кодирует обратную транскриптазу, зндонуклеазу и протеазу ВИЧ Топ, Н. еї аї., и"? ЕМВО)3).,, 4, 1267(1985); Ромжег, М.О. еї аїЇ., Зсіепсе, 231, 1567(1986); Реап, |.Н. еї аї.,, Маїйшге, 329, 351(1987)). Конечнье продуктьї, включая Соединение .), которое изображено в примере 20 ниже, которье могут бьть полученьі из новьїх промежуточньїх соединений и по способу, заявляемому в настоящем изобретению, «» являются ингибиторами протеазьі ВИЧ и описань в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года.

Ранее синтез Соединения у) и родственньїх ему соединений осуществляли посредством стадийного б процесса, в котором использовали гидроксизащищенньй дигидро-5(5)-гидроксиметил-3(2Н) фуранон, которьй -І алкилировали, и процесс включал замещение уходящей спиртовой группьі на алкилированном фураноне пиперидиновой частью. Полученньй продукт присоєдинения затем гидролизовали так, чтобь! открьїть о фурановое кольцо в гидроксикислотньій радикал, и кислоту в результате присоединяли /к о 2(К)-гидрокси-1(5)-аминоиндану. Данная методика описана в ЕРО 541168. Чрезвьічайная длительность данного способа (12 стадий) делает его длительньмм по времени и трудоемким, кроме того, он требует использования множества дорогостоящих реагентов и дорогостоящего исходного материала. Способ, требующий меньшего Количества реакционньіїх стадий и реагентов, обеспечил бьї желаемье зкономическиє и времясберегающие преимущества. іФ) Модифицированньй способ получения Соединения .) и родственньїх ему соединений, которьій описан в ЕРО ко 541168 основан на диастереоселективном алкилированиий енолята, полученного из М-(2-(К)-гидрокси-1 (5) -индан-М,.О-изопропилиденил)-3-фенилпропанамида, в которьій вводят Со 3 - Сб трикарбоновую единицу, в бо качестве аллильной группьї, и впоследствиий окисляют. Некоторьіми проблемами данного способа являются: (а) необходимо четьіре стадий для введения трикарбонового глицидильного фрагмента, (б) в данном способе используется вьісокотТокКсичньЬйЙ О5О ; и (в) на стадий дегидроксилирования достигается только низкая диастереоселективность. Таким образом, предпочтительньій способ позволяет ввести трикарбоновую единицу непосредственно в нужную хиральную окисленную форму. 65 Кроме того, синтез хирального пиперазинового промежуточного продукта осуществлялся из 2-пиразинкарбоновой кислотьі по стадийной методике и требовал использования дорогостоящих реагентов,

таких как ВОС-ОМ и ЕОС. Таким образом, более желательньм является более короткий способ получения пиперазиновьх промежуточньїх продуктов, которьій к тому же не требует использования дорогостоящих реагентов. Более того, во время синтеза хирального пиперазинового промежуточного продукта образуются как желаемьй (5)-пиперазин-карбоксилатньій знантиомер (те. предшественник 2 (5)-карбоксамидпиперазиновьх промежуточньх продуктов), так и не желаемьй (К.)знантиомер, что требуеєт вьделения желаемого (5)-знантиомера, которьій затем превращаєтся в желаемую форму Соединения 9. В отсутствие практической методики превращения (К)-антипода в (5)-антипод, зтот способ непригоден из-за больших потерь, так как найбольшая зффективность зтой стадии составляло. 5095. Таким образом, способ, улучшающий вьход 70. (5)-пиперазинового промежуточного продукта, бьл бь очень желателен.

Не так давно бьіл найден более короткий способ получения соединений, описанньій в ЕРО 541168, и, в частности, Соединения 7. По зтому новому способу получают 1-((к)-2,3'-зпоксипропил-(5)-2-трет-бутилкарбонилпиперазин и проводят реакцию со М- 2 (К)-гидрокси-1 (5)-индан- М, О-изопропилиденил) -З3-фенил-пропанамидом для получения продукта присоединения 8.

Восм" он А. о

С м М Е ї 7 и-МН о 8 с щі 6)

После удаления ВОС-защищающей группьї от азота пиперазинового кольца незащищенное пиперазиновое соединение реагирует с З-пиколилхлоридом с образованием Соединения ..

Как и в случае, ранее описанного способа получения соединений-ингибиторов протеазьі ВИЧ, описанного в с

ЕРО 541168, получение ключевьх хиральньмх пиперазиновьх промежуточньх продуктов данньм новьм со способом все же приводит к образованию смеси знантиомеров, что требует вьіделения (5)-знантиомера, из которого затем получают конечньій продукт. В отсутствие методики превращения нежелаемого (К)-антиподав їче (5)-антипод, зтот метод непригоден из-за потерь, в результате которьїх возможная зффективность данного со зтапа составляет 5095, что приводит к значительньм потерям и расходам. Таким образом, способ, увеличивающий вьход (5)-пиперазинового промежуточного продукта бьіл бьі очень желателен, что привело бьі «Ж как к снижению общей стоимости процесса синтеза Соединения .), так и к уменьшению проблем, связанньх с окружающей средой, вьізванньїх производством больших количеств нейспользуемой органической соли.

Рацемизация амидов и пептидов в основньїх условиях известна и может протекать через депротонирование « асимметрического атома углерода с образованием енолята и последующим повторньм протонированием (схема 1). - . о ОА т а ; м Основание т ї 7 Н "п нні фор їх Ов о а (1) (о) -І Также известна рацемизация амидов, имеющих гетероатом во 2-м положении, протекающая через отщепление гетероатома с последующим повторньім присоединением гетероатома по типу реакции Михазля о (Міснаеї) к ненасьіщенной части соединения (схема 2). Поскольку зто ненасьищенное соединение является о мономером, склонньіїм к полимеризации, итоговьій вьїход рацемизированного продукта низок.

М й и м Основание я М ; іме) є, 1 п бо Х- ОН, БА, МАТ...

Смотри Аймапсевз іп Ргоївіп Спетізігу, Апзоп, М.Г., Еазаї!Ї, 9У.Т., ед., Том ІМ, Асадетіс Ргезв, Мем/ ХУогк, 1948, 344 - 356.

Однако, условия, обьічно используемье для рацемизации пептидов, не применимь! в случає производньх 65 /пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамида по настоящему изобретению, так как о-водород на атоме углерода пиперазинового кольца проявляет очень слабую кислотность, и, следовательно, трудно удалим. Таким образом,

то, что рацемизация пиперажин-2-трет-бутилкар-боксамидов может бьіть зффективно и бьістро проведена в мягких условиях, бьіло неожиданно и непредсказуемо.

Настоящее изобретение представляет способ увеличения вьїхода желаемого (5)-пиперазинового Ппромежуточного продукта Х, которьій необходим для синтеза Соединения у, путем рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамида и его производньх с помощью сильного основания в мягких условиях. Так как оптически активнье пипе-разин-2-трет-бутилкарбоксамидь! могут бьіть полученьь с помощью разделения соответствующих рацематов, последующая рацемизация не желаемого антипода дает способ обратить его в желаемьй антипод, таким образом, увеличив вьїход, уменьшив потери и 7/0 приведя к общей зкономии. Таким образом, настоящее изобретение предлагаєт более преимущественньй способ получения ингибиторов протеазьї ВИЧ, содержащих 2(5)-карбоксимидпиперазиновую часть, чем ранее известнье способьії, приводящий к найболее вьісокому вьіїходу соединений, полезньїх для лечения ВИЧ, и, в частности, Соединения У, за счет увеличения регенерации 2(5)-карбоксамидпиперазинового промежуточного продукта.

Настоящее изобретение включает в себя новье синтетические способьії получения рацемических производньїх пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамида, которье используются для синтеза ингибиторов протеазь вич.

Настоящее изобретение включаєт в себя способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамидного субстрата Е формуль ІХ или Х или их солей,

В! ( дн сч я, м" -А-МН (о) 2" дг є!

Зо со дй т

М. о (ге) 7 ( М -- їй 7 й

Ей

МОН ве « ' - . и? включающий взаймодействие субстрата или его соли, с рацемизующим агентом, вьібранньмм из сильного 15 основания, безводной соли металла или карбоновой кислоть!, в растворителе при температуре в интервале от 1» комнатной температурь! до 2502С; где Ку и Ко каждьй независимо вьібран из группьі, состоящей из водорода, -07- м -с0-09; и

Ф Хх Х - о о - (65) К вьібран из группьї, состоящей из С. 5 алкила, -СНо-арила, -СН2-гетероарила и трифторметила. 1-5 2 о Одним из воплощений настоящего изобретения является способ, где К о вьібирают из группьії, состоящей из водорода й - о ;и К внібирают из группьї, состоящей из С..5 алкила, -СНо-арила и -СНо-гетероарила. го -с-о8;

Одним из частньїх случаев изобретения является способ, где упомянутьім рацемизующим агентом является

ГФ) сильное основание, вьібранное из группьії, состоящей из алкиллития, амида лития, гидроксида, алкоксида и 7 основания Швезингера.

Еще одним воплощением изобретения является способ, где упомянутое сильное основание вьібирается из во группьї, состоящей из трет-бутоксида илития, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, н-пропоксида лития, н-пропоксида натрия, н-пропоксида калия, метоксида натрия, метоксида калия, зтоксида натрия и зтоксида калия.

Еще одним частньім случаем является способ, где упомянутьм рацемизующим агентом является безводная соль металла, вьібранная из хлорида магния, бромида магния, хлорида цинка, хлорида железацій!), хлорида в титана(У).

Далее, предложен способ, где упомянутьм рацемизующим агентом является карбоновая кислота,

вьібранная из уксусной КИСЛОТЬІ, пропионовой КИСЛОТЬІ, масляной кислотьі или изомасляной кислоть.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ, где упомянутая температура находится в интервале между 50 и 12076.

Частньіїй случай настоящего изобретения включаеєет способ, где упомянутьім растворителем является зфир, алкан, циклоалкан, спирт или ароматическое соединение или их смесь.

Примером вьішеупомянутого воплощения является способ, где упомянутьйй растворитель вьібираєется из

ТГФ, циклогексана или пропанола или их смеси.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ, где упомянутьїй сусбтрат вьібирают из 7/0 группьі, состоящей из о о ч

М мн-й- ( Дн (С дн и ПВ о мн-о яр о н Н о ' о ! с (о) ай о

М хх Га)

М | їч- ' М

Н (Се) т, Н 3о М Ко МН 7 -

НО кн о , ' о « д- - - о з ЯМ

М

Сг»

Н

Ф м СХ Н ч н "ХХ сю 20 ше мн-й- о о ні о й З ж (Ф, или их соли. км Примером данного воплощения служит способ, где субстрат вьібирают из группьї, состоящей из 60 65

С У ц н н

М ще й ї, ні Мн Мн 9 ше во т- о

М

М м-н сч 2 І"

Н о , о или их соль.

Далее частньім случаем изобретения является способ, где упомянутую соль субстрата вьібирают из соли о пироглютаминовой кислоть! или соли камфорсульфоновой кислоть. со

Дальнейшим примером частного случая изобретения является способ, где упомянутой солью субстрата является соль бис-(І )-пироглюматиновой кислоть. ї-

Далее примером воплощения изобретения служит способ, включающий в себя дополнительную стадию «о вьіделения (5)-знантиомера пиперазин-2-трет-бцтилкарбоксамидного соединения из рацемата. 3о Еще одним воплощением настоящего изобретения является способ рацемизации оптически чистого или - обогащенного пипе-разин-2-трет-бутилкарбоксамидного субстрата Формуль ІХ или его соли, (й « ( В - и а а М "-, М й 2 о щ»

Ф І. -і - - включающий взаиймодействие упомянутого субстрата с алкоксидом в 1-пропаноле в температурном (95) интервале между 50 и 1207С; где (42) 1

КК - водород или трет-бутилоксикарбонил; и

В2 - водород. 5Б Предпочтительньм воплощением изобретения является способ, в котором упомянутьй алкоксид вьібирается из н-пропоксида натрия, н-пропоксида калия и н-пропоксида лития. (Ф, Найболее прейимущественньмм воплощением изобретения является способ, где упомянутье н-пропоксидь! ка натрия, калия и лития получают іп зйш путем азеотропной сушкоагидроксидов натрия, калия или лития в 1-пропаноле. 60 Примером изобретения является способ, где упомянутой солью является соль (І)-пироглютаминовой кислот.

Более предпочтительньмм примером изобретения является способ, где температура находится в интервале между 85 и 12076.

В обьем настоящего изобретения также включень! соединения Формульї; Хі и их соли, б5 в! і

М С - МН-х 70 в ' о хі где В! и ВЕ? каждьй независимо вьібирают из группь, состоящей из водорода, В, Ки ря и -с- Ки -с-ов;

К вьібирают из группьї, состоящей из С. .5 алкила, -СНо-арила, -СНо-гетероарила, арила и трифторметила.

Другим случаем изобретения являются соединения, где К, вьібирают из группьії, состоящей из водорода, К и о вьібирают из группьії, состоящей из водорода и Ка и К вьібирают из группьі, состоящей из С. 5 7 ч- - . -с-о8; ок; алкила, -СНь-арила и -СНо-гетероарила.

Другим воплощением изобретения являются соединения, где сч

В2 - водород; и о

Е вьібирают из Су 5 алкила и -СНо-гетероарила; при условии, что В! и ВК? не являются оба водородами, й далее, при условий, что КЕ! не является т-бутилоксикарбонилом.

Подклассом являются соединения и их соли, вьібранньсе из группьі, состоящей из с Фо ; х со о о що - -М (Се)

М М

( | ( «

М мн-- М МН -

Н о Н « лю , о); , з с ;» ї» с -І су 50 М М М

Щ (С МН

М мн-й- М МН М й Н й Ж о ! о оо 9

Ф) з й бо Некоторне сокращения, используемьсе в описаний данной заявки, приведеньї ниже:

Сокращения

Обозначение Защитная группа вос(Вос) т-бутилоксикарбонил бо свдсрьз) бензилоксикарбонил (карбобензилокси)

тввВ(твВОмМ5) т-бутилдиметилсилил

Обозначение Активирующая группа

Т5, или тозил, или тозилат П-толуолсульфонил

М, или нозил, или нозилат З-нитробензенсульфонил

ТІ), или трифлил, или трифлат Трифторметансульфонил

М5, мезил, или мезилат метансульфонил

Обозначение Связьівающий реагент

ВОР-реагент гексафторфосфат бензатриазол-1-илокситрис (диметиламино)фосфония

ВОР-СІ бис(2-оксо-3-оксазолинидил)фосфиновой кислоть! хлорангидрид

ЕС (1-зтил-3- (З-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид

Другие сокращения воС-оМ 2- (трет-бутилкарбонилоксиимино) -2-фенилацетонитрил (80С)29(80С20 илиВосг20) дикарбонат ди-т-бутила п-ВидМЕ- фторид тетрабутиламмония п-Висі (п-Виїї) н-бутиллитий (5)-СЗА (15) - (5)-10-камфорсульфоновая кислота

І, ДИ дейионизированньй

ПІЕА или СІРЕА диизопропилзтиламин

ОМАР диметиламинопиридин с оМЕ диметоксизтан (о)

ОМЕ, ДМФ диметилформамид

ЕВМ, ТЗА тризтиламин

ЕЮАс зтилацетат ав! ч часць) 7 ІРА 2-пропанол і,

КЕ водное титрование по Карлу Фишеру (Кагї! Різпег) че

ІА диизопропиламид лития

І ном гексаметилдизилазид лития ке,

І-рда (О) -пироглютаминовая кислота чІ кт. комнатная температура

ТЕА, ТФУ трифторуксусная кислота то термальная гравиметрия: потери при нагреваний «

ТНЕ, тГгФ тетрагидрофуран тс, тоХх тонкослойная хроматография - - В синтезе соединений, которне ингибируют протеазу ВИЧ, и, в частности, Соединения У, которое описано в "» ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года, ключевьім промежуточньмм продуктом является хиральное соединение (5)-2-трет-бутилкарбо-ксамидпиперазин 11,

Н ї» М (є) (С и; с 50 н о

Що 11 и его производнье (те. соединений о Формульй Х) или их соли. Пиперазин 11 ополучают из 2-пиразинкарбоновой кислоть! путем первоначального образования хлорангидрида кислоть, а затем - реакцией хлорангидрида пиразиновой кислОтьІ 12 с трет-бутиламином с образованием

Ф, пиразин-2-трет-бутилкарбоксамида 13. Затем пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид гидрируют с образованием ко рацемического 2-трет-бутилкарбоксамидпиперазина 14. На зтом зтапе необходимо разделение (5)- и (І) -знантиоме-ров, чтобьї желаемьй (5)-антипод мог бьіть превращен в соединения-ингибиторь! протеазь! ВИЧ, бо описаннье в ЕРО 541168, и, в частности, Соединение .).

Разделение знантиомеров может бьіть осуществлено способами, хорошо известньми специалистам, например, хиральной ЖХВР. Иначе, разделение (5)- и (К)-знантиомеров может бьіть осуществлено получением солей карбоксамидпиперазинового соединения бис-(5)-камфорсульфоновой кИслОтьІ 15 или (у)-пироглю-таминовой кислоть 16 из рацемического 2-трет-бутилкарбокса-мидпиперазина 14. 65 В отсутствие практической методики превращения (К)-антипода в желаемьй (5)-антипод, данньій метод отвергается, так как потери сводили возможную зффективность данной стадиий к 5095. Настоящее изобретение представляет способ взаймодействия нежелательного (К)-антипода с сильньім основанием, безводной солью металла или карбоновой кислотой в мягких условиях по Схеме 1 с образованием рацемата с вьісоким вьіходом.

Когда рацемат получен, желаемьй (5)-антипод может бьть извлечен по методам, часто используемьм специалистами (или с использованием разделения, описанного здесь), что повьиішает зффективность и вьіход метода, связанного с синтезом Соединения .). 4 х

В н д! то М. рацемизация М растворениє м

Ї нн "Мн ть ( 3 Н ( М-- ( Н реко дн іш: ' 2 дг о В о д2 о

ІЖ

Субстрать, которье могут бьіть использованьії для рацемизации, включают о); о

ОВ

Н У- -В

М М М ї. 7, м МН-й 0077 АМН-Я - м7 7 АМН о

НО "М й ор 7 1 о; о о ! «в) со в о) -

І у-он (Се)

М

( Дн М « 7. Й Н

Мо --МН-схои ( їх о о о , ші с о-8 ;» " или их соль, где К - С.і.5 алкил, -СНо-арил, -«СНо-гетероарил, арил или трифторметил.

Предпочтительно, следующие субстрать! или их соли используют в настоящем изобретении. щ» (22) -І о 50 (42)

Ф) іме) 60 б5 го о ооо (о) а і У

Стр (С дн Ї я до о МО мн-Йй- но м АМН

Н ГТ ' о и Н Г я ю 15 Зали М

М М

С н (С Ун см 25 МО мн-- м7 А МН (о)

Н СГ НГ з ; о ! (ав) 30 - і ' со й і о г) о м. з ОМ у що 35 М « су й Ди: Н

Н М" А--М « о и Ж ! о М Ммн-- 7 - но оо о » Й о с»

ФО Найболее предпочтительньіми субстратами являются -І о 50 2 (Ф; ко 60 65 і а й х т

М М

Н

6 не Су С "а т ше ИН ШИ о сон їЇ , но ин о х щи

М и ( з -- м7-.-МН см н г й (о) или их соли.

Рацемизация может бьіть проведена с использованием рацемизующего агента, такого как безводнье соли о

Ма, 7п, Бе или Ті, карбоновье кислотьь или сильнье основания. Некоторье примерь! безводньїх солей с металлов, которьіе могут бьіть использованьі в настоящем изобретений, -безводнье хлорид магния, хлорид цинка, хлорид железа(ІІ) или хлорид титана(У). Карбоновье кислотьі, которье могут бьіть использовань, ї- включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту или изомасляную кислоту. «о

Предпочтительно, используют сильнье основания, такие как алкиллитий (например, метиллитий,

Зо вторбутиллитий, т-бутиллитий), фениллитий, амидьі лития (например, ОА, ІНОМ5), гидроксидь (например, « гидроксидьі лития, натрия или калия), алкоксидьії или основания Швезингера. Когда в качестве сильного основания используют гидроксид, предпочтительно использовать растворь! водньїх гидроксидов в спиртах для осуществления рацемизации. Примерь! алкоксидов, которье могут бьіть использованьі, включают трет-бутоксид /«Ф лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, н-пропоксид лития, н-пропоксид натрия, н-пропоксид калия, метоксид натрия, метоксид калия, зтоксид натрия и зтоксид калия. Найболее предпочтительно использование З с трет-бутоксида лития, натрия или калия или н-пропоксида лития, натрия или калия. Найболее предпочтительно, » алкоксид получают іп зі азеотропной сушкой растворов гид-роксида натрия, калия или лития в спирте. Смотри, например, немецкий патент ОКР 558469(1932), описьвающий получение алкоксидов натрия азеотропной сушкой растворов Маон в спирте.

Могут бьїть использованьі растворители, совместимье с условиями реакции, такие как зфирь, алкань, те спиртьї, циклоалканьі и ароматические соединения или их смесь. Предпочтительно, в качестве растворителей б используют зфирьї, алканьі и спирть! или их смесь. Найболее предпочтительньмми растворителями являются

ТГФ, циклогексан и пропанол или их смесь. ш- Рацемизация может бьть осуществлена в температурном интервале между комнатной температурой и 2) 20 250"С. Предпочтительно, температура колеблется примерно от 50 до 1207С. Наиболее предпочтительно, температура колеблется примерно от 85 до 12076. о Настоящий способ рацемизации может также проводиться с солями субстрата. Могут бьіть использовань соли винной кислотьії, дибензоилвинной кислотьї, миндальной кислоть!, молочной кислотьї, камфорсульфоновой кислоть и (І )-пироглютаминовой кислоть. 59 Предпочтительно используют соль (5)-камфорсульфоновой кислоть и соль (І)-пироглютаминовой кислоть.

ГФ) Соли (І )-пироглю-таминовой кислотьї! найболее предпочтительнь.

Зкспериментальнье методики с использованием нового способа, представлень ниже. Даннье методики о представляют собой лишь примерь и не должньї истолковьвваться как ограничения для нового способа по данному изобретению. 6о Пример 1

Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 б5

М М

0-65

М СссОоНн М 0 СОМНЕВи 12 13. 2-Пиразинкарбоновая кислота 12 3,35 кг(27моль) оксалилхлорид 3,4бкг (27,2моль) трет-Бутиламин (КЕ - 46Омкг/мл) 9,36 л (89 моль)

ЕСАСІККЕ - 5бмкг/мл) 21 пл дМмФ 120 мл 1-Пропанол ЗОл

Карбоновую кислоту 12 суспендировали в 27 л ЕІОАС и 120 мл ДМФ в 72-литровой трехгорлой фляге в атмосфере Мо, при перемешивании механической мешалкой и суспензию охлаждали до 2"С. Добавляли оксалилхлорид, поддерживая температуру между 5 и 87С.

Добавление прекращали через 5 ч. Во время зкзотермического добавления вьіделялись СО и СС».

Образующаяся НСЇ в большем количестве оставалась в растворе. Анализ образования хлорангидрида кислоть проводили путем нейтрализации безводного образца реакционной смеси т-бутиламином. По завершений с реакции оставалось ; 0,790 кислоть! 12. Ге)

Реакцию можно контролировать с помощью ЖХВР: 25см Юиропі 7ограх КХС8 колонка со скоростью тока 1Тмл/мин и определение при 25Онм; линейньй градиент от 9895 0,190 водной НзРО, и 2965 СНЗСМ до 5095 водной

НзРО, и 5095 СНЗСМ)/ в течение 30 мин. Время удерживания: кислота 12 - 10,7мин, амид 13 - 28,1мин.

Реакционную смесь вьідерживали при 5"С в течение 14. Получившуюся суспензию охлаждали до 0'С и о добавляли трет-бутиламин с такой скоростью, чтобь! сохранять внутреннюю температуру реакционной смеси со ниже 2070.

Требуется проводить добавление в течение бч, так как реакция очень зкзотермична. Небольшую порцию - полученного гидрохлорида трет-бутиламмония извлекали из реакционной средь в виде пушистого белого Ге) осадка. 3о Смесь вьідерживали при 18"С еще в течение ЗОмин. Осевшие аммониевье соли удалили фильтрованием. З

Отфильтрованньй осадок промьівали 12л Е(Ас. Обьединенньсе органические фазь! промьівали бл 3956 МансСо»з и 2 х 2л насьіщенного водного Масі. Органические фазьі обрабатьвали 200г угля Юагсо 360 и фильтровали через ЗоїКа РіоК и осадок промьівали 4л ЕЇАс. Обработка углем зффективно устраняла некоторую пурпурную « окраску продукта. З 70 Раствор 13 в ЕЮАс концентрировали при 1Омбар до 2595 исходного обьема. Добавляли ЗОл 1-пропанола и с продолжали дистилляцию до тех пор, пока, конечньїй обьем, не достигал 20л.

Із» Изменение температурь! внутри данного раствора бьло ; 30"С. Раствор 13 на 1-пропаноле/Е(ОАс, постоянно кипятили с обратньм холодильником при атмосферном давлении в течение нескольких дней. Вьіпаривание аликвотьї давало желтовато-коричневоє твердоє вещество с пл - 87 - 882С; 73-С ЯМР (75МГЦ, сСасіз, ч/м) 15 161,8, 146,8, 145,0, 143,8, 142,1, 51,0, 28,5. те п ример 2 (о) рац-2-трет-Бутилкарбоксамидпиперазин

В. Н сю 20 М НоРЯОНЬ (М 8 С вна СХ й

М СОМНеВи М ТСОМНІВи з 13 Нм о Материаль! іме) Пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13 (2,4кг, 13,4моль) в растворе в 12л 1-пропанола, 2095 РА(ОН)/С 16бмасоо, вода 144Гг. 60 Раствор пиразин-2-трет-бутилкарбоксамид 13/1-пропанол помещали в 5-галлонньій автоклав. Добавляли катализатор и смесь гидрогенировали при 65"7С и 40 пси (Затм) Н».

Через 24ч. в реакцию вступило теоретическое количество водорода и ГХ (газовая хроматография) показала ; С 195 13. Смесь охлаждали, очищали с помощью М», и катализатор біл удален фильтрованием через фильтр марки ЗоїКа Ріок. Катализатор промьівали 2л теплого 1-пропанола. 65 Реакцию контролировали посредством ГХ: ЗОм Медароге колонка, от 1007"С до 1607"С при 10"С/мин, вьідерживали бмин, затем при 10"С/мин до 250"С, время удерживания: 13 - 7 Омин, 14 - 94мин. Реакция также может контролироваться посредством ТСХ (тонкослойной хроматографии) с ЕЮАсС/Меон (50 : 50) в качестве растворителя и нингидрином в качестве проявляющего агента. Вьіпаривание аликвоть! давало 14 в виде белого твердого вещества сі пл - 150 - 15170; 136 ЯМР (75МГц, 050, ч/м) 173,5, 59,8, 52,0, 48,7, 45,0, 44,8, 28,7.

Пример З

Соль (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин бис-(5)-камфор-сульфоновой кислоть!

Нн Н

М 2(4-С8А МУ» 2 (9МО5А пп ан тн іа ррии "СХ СА

М'ССОМНЕВи М 0 СОМНеЕВи

Н н 19 Материаль! рац-2-трет- 410 кг бутилкарбоксамидпиперазин 14 /(22,12моль) в 1 пропанольном растворе в 25,5 кг растворителя (5)-(4)-10-камфорсульфо- 10,0 кг новая кислота (43,2моль) 1-пропанол 12л

Ацетонитрил Зал с

Вода 2А4Ал Ге)

Раствором амина 14 на 1-пропаноле заполняли 100-литровую колбу с присоединенньім концентратором периодического действия. Раствор концентрировали при ТОмбар и при температуре « 25"С до обьема приблизительно 12л. о

На зтом зтапе продукт осаждался из раствора, но вновь растворялся, когда смесь нагревали до 5076. с

Добавляли ацетонитрил (З9л) и воду (2,4л), получая прозрачньй, слегка коричневатьй раствор. (5) -10-камфорсульфоновую кислоту заливали в течение ЗОмин 4-мя порциями при 20"С. После того, как ї-

СЗА бьла добавлена, температура повьішалась до 40"С. Через несколько минут образовьвался густой бельй (о осадок. Белую суспензию нагревали до 76"С с целью растворить все твердье вещества, затем слегка 32 коричневатьй раствор оставляли охлаждаться до 212 на 8ч. «

Продукт осаждался при 627"С. Продукт фильтровали без вьідерживания при 21"С, а лепешку осадка на фильтре промьівали бл смеси растворителей СНзСМ/1-пропанол/НьО 26/8/1,5. Ее вьісушивали при З35"С в вакуумной печи с продувкой Мо, с получением 15 в виде белого кристаллического твердого вещества і пл - 288 « - 29022 (с расложением) |с) 029 - 18,92 (с - 0,37, НО) . 3С ЯМР (75 МГЦ, 020, ч/м) 222,0, 164,0, 59,3, 54,9, 70 53,3, 49,0, 48,1, 43,6, 43,5, 43,1, 40,6, 40,4, 28,5, 27,2, 25,А, 19,9, 19,8. 8 с Диастереомерньй избьток (ди)продукта составлял 9595 в соответствии с данньіми следующего хирального з» ЖХВР анализа: аликвоту 15 (3ЗЗмг) суспендировали в 4мл ЕН и їмл ТЗА. Добавляли Вос 20 (11мг) и реакционную смесь оставляли стоять в течение 14. Растворитель полностью удаляли в вакууме и остаток растворяли приблизительно в їмл Е(Ас и фильтровали через пастеровскую пипетку с ЗіОо используя ЕЮАс в 75 качестве злюента. Вьіпареннье фракции продукта вновь растворяли в гексане в концентрации приблизительно ве 1мг/мл. Знантио-мерь! разделяли на Оаїсе! Спігасеі!ї А5 колонке с системой растворителей гексан/ІРА (/3) при

Ге») скорости течения Імл/мин и с определением при 228нм. Время удерживания: 5-антипод - 7 4мин, К - 9,7мин.

Пример 4 7 (5)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин 1 из соли 15 о 50 о; йо ( у 2(5)3УС5А (Вос)»О ( ці - Я 0-25 0 5 с - 59 М сОМнНеЕВи М 0 СОМНіЕВи (Ф) н Н о 15 1 60 Материаль!

Соль (5)-2-трет бутилкарбо- ксамидпиперазин-бис-(5)-(ж)- Б,БАКг

СЗА 15, з3з 9595 (8,53мМоль) 65 Ди-трет-бутилдикарбонат 1,86бкг (8,53моль)

І асатаз

ТЗА 5,9Бл (42,бмоль)

Аїагісн

ЕЮН Рипсцісив 200 ргоої ББл

ЕЮАс 2п

К соли (5)-С5А 22 в 100-литровой З3-горлой колбе с капельной воронкой в атмосфере Мо добавляли ЕЮН, а /о Затем - тризтиламин при 25"С. Твердье, вещества легко растворялись при добавлений ТЗА. ВосоО растворяли в ЕЮАс и заливали в капельную воронку. Раствор ВосоО в ЕЮОАс добавляли с такой скоростью, чтобь поддерживать температуру ниже 25"С. Добавление осуществляли в течение Зч. После прекращения добавления раствора ВосоьО реакционную смесь вьідерживали в течение 1ч.

Реакция может контролироваться посредством ЖХВР:25смМ. Юиропі 7ограх КЕХС8 колонка со скоростью /5 потока 1Тмл/мин и с определением при 228нм, изократичньй (50/50) СНЗзСМ/0,1 М КНоРО,, доведенньй до рН - 6,8 с помощью Маон. Время удерживания 1 - 7,2мин. Хиральньїй анализ проводили, используя ту же систему, что и на предьідущей стадии. Реакция также может контролироваться с помощью ТХС со 10095 ЕЮАс в качестве растворителя. ( КІ - 0,7).

Затем раствор концентрировали приблизительно до 10л при внутренней температуре ;20"С в концентраторе периодического действия под вакуумом в 1Омбар. Замену растворителя проводили путем медленного вливания 20л Ес и реконцент-рированием приблизительно до 10л. Реакционную смесь промьівали в зкстракторе 60-ю л ЕЮАс. Органическую фазу промьшвали ї1бл 595 водного раствора М32003 2 х 10л ДИ водь и 2 х бл насьщенного водного раствора хлорида натрия. Повторно зкстрагировали обьединеннье воднье слой с помощью 20л ЕЮАс, и органиескую фазу промьували с помощью 2 х Зл водь и 2 х 4 насьищенного водного сч ов Ваствора хлорида натрия. Обьединеннье зкстракть! Е(ОАс концентрировали в вакууме 1Омбар при внутренней температуре средьі «С.207С в 100-литровом концентраторе периодического действия приблизительно до 8л. о)

Замену растворителя на циклогексан проводят медленньм вливанием приблизительно 20л циклогексана и реконцентрированием приблизительно до вл . К суспензии добавляли бл циклогексана и 280мл ЕАс и смесь кипятили с обратньм холодильником, когда все вещества растворялись. Раствор охлаждали и добавляли о зо затравку (10г) при 587С. Суспензию охлаждали до 22"С в течение 4-х ч и продукт отделяли фильтрованием после вьідерживания в течение 1ч при 22"С. Лепешку осадка на фильтре промьіївали 1,8л циклогексана и і) вьісушивали в вакуумной печи при 35"С в токе М, с получением (» 99,995 (площади) по ЖХВР, К-изомер ниже їм- порога определения) 1 в виде слегка желтовато-коричневого порошка. (01029 - 22,0"(с - 0,20, Меон), Її пл - 1072с; "ЗЯМР (75 МГу, Сасіз, ч/м) 170,1, 154,5, 79,8, 58,7, 50,6, 46,6, 43,6, 43,4, 28,6, 28,3. ї-оі

Пример 5 « (5)-2-трет-Бутилкарбоксамидпиперазин бис-(І )-пироглютами-новая кислота 16 ці Н

М М. "21-РОА « ( ї |-РаА ( х о с | -Н-Н-- . М о 0 СОМНіЕВи м о сСОМнНЕВи ,» Н Н 1 14 10 т» Материаль!

Ме рац-2-трет-Бутилкарбо- -І ксамидпиперазин 14 (О011моль) в растворе 1-пропанола 155мл о 20 анализ - 21,14 2 Ї-пироглютаминовая 28г кислота (0,21 моль)

Вода Бмл

Раствор рацемического 2-трет-бутилкарбоксамидпиперазина 14 помещали в 500-миллилитровую (Ф, круглодонную колбу с обратньмм холодильником, механической мешалкой и входом для азота. Воду добавляли ка вместе с І -пироглютаминовой кислотой, и образовавшуюся суспензию кипятили с обратньм холодильником.

Гомогенньій желтьій раствор охлаждали до 50"С, и в него помещали соль бис-()-РОА и К -амина (5Омг) в в бо качестве затравки. Немедленно начинало образовьвваться твердоє вещество. Далее раствор охлаждали до 2570 и вьідерживали в течение 16 часов. Твердое вещество отфильтровьвали при 22"С и лепешку осадка на фильтре промьівали З5мл холодной смесью 1-пропанол/19о водьї, Осадок в виде лепешки вьісушивали при 357С в вакууменой печи с опродувкой Мо, получая 23,74г (4890) (К)-2-трет-бутилкарбо-ксамидпиперазин бис-(І)-пироглютаминовой кислотьі. ЗИ продукта составлял 9895 в соответствии с анализом хиральной ЖХВР, б5 описанньм вьіше. Желтье маточнье Жидкости содержали 22,6г (46905) соли (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин бис- (1) -пироглютаминовой кислотьі 16 и зй составлял 9595 в соответствии с анализом хиральной ЖХВР. Маточнье жидкости вьіпаривали и использовали непосредственно на стадии защить, показанной в Примере 6.

Пример 6 (5)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин 1, полученньй из соли (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин-бис- (І) -пироглютаминовой кислоть 16 ! їх і ( Х 2|-РВА (Вос)»О ( цу нний с

М СОМНІ-Ви , СОМНІ-Ви 16 1

Материаль!

Соль (5)-2-трет бутилкарбо- ксамидпиперазин-бис-(І )-пиро- 22,6г глютаминовой кислоть, ЗИ 9595 (50,Тммоль)

Ди-трет-бутилдикарбонат 111 г (50,Тммоль)

ТЗА З5,Бмл (0,254мМоль) с 29 1-Пропанол 22бмл Ге)

ЕЮАс 24мМл

К соли (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин бис-(|-пироглютаминовой кислотьі в 500-миллилитровой

З-хгорлой колбе с капельной воронкой в атмосфере Мо добавляли 1-пропанол. Клейкое желтое твердое о вещество при добавлений ТЗА легко растворялось. Раствор ВОС2О в Е(Ас добавляли в течение 24 при 227С..ЙЦО(М.З

После прекращения добавления реакционную смесь вьідерживали в течение 1ч. м трет-Бутоксид калия в Ге) трет-бутаноле 1М 0,04 мл

Зо Циклогексан 7,3 мл «

К суспензии знантиомерно чистого пиперазинового производного 1 в циклогексане добавляли трет-бутоксид калия и затем кипятили с обратньім холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до к.т. образовьівался « бельй осадок, которьй отфильтровьівали, получая 450мМг рацемического 2-трет-бутил-карбоксамид-4-трет-бутоксикарбонилпиперазина. ші с В: Рацемизирующий агент - н-бутиллитий ;» и (5) -2-трет-бутилкарбокса- мид-4-трет-бутоксикарбонил- пиперазин (ЗЙ 99,4965). 0,421г

ЧК» н-Бутиллитий в циклогек- сане 2,0 М 0,37мл

Ф циклогексан 7,5мл -І

К суспензий знантиомерно чистого пиперазинового производного (1) в циклогексане медленно, с

Мн охлаждением льдом, добавляли раствор н-бутиллития. Смесь кипятили с обратньм холодильником в течение о ночи. Вьіделение аликвоть и ее анализ показали, что ЗИ уменьшился до 5095.

С: Рацемизирующий агент - основание Швезингера (5) -2-трет-бутилкарбокса- мид-4-трет-бутоксикарбонил-

Ф) пиперазин (ЗЙ 99,495) 0,342г ке 1-трет-Октил-4,4 4-трис(ди- метиламино)-2,2-бисІтрис-(ди- во метиламино) фосфораниле- денамино!-

Реакция может контролироваться посредством ЖХВР (жидкостной хроматографии вьсокого разрешения) и

ТСХ, используя те же методики, что и при превращений 15 в 1. 65 Раствор затем концентрировали, и растворитель заменяли на зтилацетат (200мл). Реакционную смесь промьівали 50мл 790 водного раствора Ма»СОз, 2 х ЗОмл водьі, внісушивали Ма»Ж5О)) и фильтровали. Раствор

ЕЮАс концентрировали, и растворитель заменяли на циклогексан (ббмл). Добавляли Е(Ас (мл) и смесь кипятили с обратньм холодильником, чтобьі растворить все твердье вещества. Смесь охлаждали, и в нее помещали затравку (5Омг) при 52"С. Смесь охлаждали до 22"С в течение 2 ч и продукт вьіделяли фильтрованием после 1ч вьідерживания при 22"С. Лепешку осадка на фильтре промьівали 8мл цикло-гексана и вьісушивали в вакуумной печи при 35"С при продувке Мо, получая 1 (» 99,995 в соответствии с ЖХВР анализом,

К-изомер ниже порога определения) в виде белого порошка.

Пример 7

Рацемизация (5)-2-трет-бцутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикар-бонилпиперазина 1 сильньім основанием 70 вос рос

І ( с в; М М

Н Н о о; 8-Х 1 .

А: Рацемизирующий агент - трет-бутоксид калия (5) -2-трет-бутилкарбокса- мид-4-трет-бутоксикарбонил- пиперазин (ЗЙ 99,495) 0,416г -2,4-катенади(фосфазен) с 29 1 М в гексане (основание Ге)

Швезингера) О,09мл

Метилциклогексан бмл

Знантиомерно чистое пиперазиновое производное (1) кипятили с обратньім холодильником с основанием о

Швезингера в течение 14 часов. Анализ взятой аликвоть показал, что знантиомерньй избьток уменьшился до со 5290.

Пример 8 -

Рацемизация (5)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикар-бонилпиперазина 1 карбоновой кислотой Ге)

Вос ос с С «І мі М н о нн й о - с .

І» 1

Рацемизирующий агент - уксусная кислота с» (5) -2-трет-бутилкарбокса- бу мид-4-трет-бутоксикарбонил- пиперазин (ЗЙ 99,495) 0,441г -І Уксусная кислота 7,7Змл о) 70

Знантиомерно чистое пиперазиновое производное (1) нагревали в уксусной кислоте до 1007С в течение 12 о часов. После охлаждения до 227"С уксусную кислоту удаляли вьіпариванием в вакууме с получением 43О0мг белого твердого вещества. Определение ЗИ показало уменьшение до 6895.

Примеро

Рацемизация (3)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикар-бонилпиперазина 1 безводной солью металла о Вос Кос т М ( бо ( М М

АХ, 5 б5 1

Рацемизирующий агент - хлорид магния (5) -2-трет-бутилкарбокса- мид-4-трет-бутилоксикарбонил- пиперазин 1 (ЗЙ 99,495) 0,430г

Безводньій хлорид магния 0,0Зг

Дизтиловьй зфир зтиленгликоля БОмл

У

Знантиомерно чистое пиперазиновое производное (1) и безводньій хлорид магния нагревали в течение 12ч до 1007С в дизтиловом зфире зтиленгликоля. Взятие аликвоть! и ее анализ показали, что ЗИ уменьшился до 9790.

Пример 10 75 Рацемизация (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазина бис.(І5)-камфор-10-сульфоновой кислоть| 15 сильньїм основанием

М " 2(4)-С5А Н » М. и Е . се 15 14 о - (ав)

Рацемизирующий агент - трет-бутоксид калия

Ге) (5)-трет-Бутилкарбокса- мидпиперазин бис (ІЗ)-камфор - -10 сульфоновая кмслота/15 ЗИ І«о) 99,396 0,55Б9г

Й ся трет-Бутоксид калия в тетрагидрофуране 1,72 М 1,25мл

Метилциклогексан Змл «

Диастереомерно чистую пиперазиновую соль камфорсульфоно-вой кислоть! (15) суспендировали в - 50 метилциклогексане и добавляли раствор трет-бутоксид калия/ТГФ. Реакционную смесь нагревали до 80"С в с течение 12 часов. Вьіделение аликвотьії и ее анализ показали, что знантиомерная чистота пиперазина "» уменьшилась до 329065. п

Пример 11

Рацемизация (5)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин / бис-МКІ5)-камфор-10-сульфоновой кислоть)| 15 карбоновой кислотой 2» . Н ? М 2(9-С5А М . - ч нг ( Н (95) 50 М (0) 11676 М М ж о й дсОоН Н о о тт (г) ман ко Рацемизирующий агент - уксусная кислота во (5)-трет-Бутилкарбокса- мидпиперазин бис (ІЗ)-камфор -10 сульфоновая кмслота/15 ЗИ 99,396. 2,14г

Ледяная уксусная 65 кислота 10 мл

Диастереомерно чистую соль пиперазин камфорсульфоновой кислоть! (15) нагревали в уксусной кислоте при 1167"С в течение 66 ч. После охлаждения до 257"С смесь промьівали ЗОмл ТГФ, доведенного до рН 9,5 с помощью 5095 Маон и зкстрагировали зтилацетатом (З х 5Омл) . Органические фазьі обьединяли, вьісушивали безводньмм сульфатом магния и концентрировали с получением свободного основания пиперазинамида (14).

Определение ЗИ с помощью хирального ЖХВР анализа показьівало уменьшение до 71905.

Пример 12

Рацемизация (К)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-фуропико-лилпиперазина сильньім основанием рани --- й ; ай Ї сх. ЯМ з и М

М М

"пн чно ун чн ПД 20 . мий М

Н Її Н о

Рацемизирующий агент - трет-бутоксид калия с (к)-2-трет-бутилкарбокса- о мид-4-фуропиколилпиперазин (ЗИ 99396). 1,87г

Трет-бутоксид калия ав) з0 1,7 М в ТГФ ОО02мл

ТГФ о 25Бмл Шк й -

Знантиомерно чистьій (К)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-фуропиколиллиперазин растворяют в ТГФ и добавляют трет-бутоксид калия. Раствор кипятят с обратньмм холодильником в течение Зч, и затем анализом ке,

Зз5 аликвотьі с помощью хиральной ЖХВР определяют, что продукт является рацематом. «

Пример 13

Рацемизация (К)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-(3-пиколил) пиперазина сильньім основанием

М ху М - в с !

І» М М б н о То; це. Рацемизирующий агент - трет-бутоксид калия о) 70 (к)-2-трет-бутилкарбокса- (зе) мид-4-(З-пиколил) пиперазин (ЗИ 99396). 0,67г

Трет-бутоксид калия 1,7 М в тГФ Оїмл

ГФ) ТГФ о 21мл іме) Знантиомерно чистьй (К)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-(З-пиколил)іпиперазин растворяют в ТГФ и добавляют трет-бутоксид калия. Раствор кипятят с обратньім холодильником в течение 4ч, и затем анализом аликвоть с 60 помощью хиральной ЖХВР определяют, что продукт является рацематом.

Пример 14

Комбинация рацемизации соли (К)-2-трет-бутилкарбоксамидпиперазин бис(І)-пироглютаминовой кислоть и разделения б5

М М рацемизация нин " (У). в 2 У соон С) Н ов; Ов

Н растворение

Гн в нн в ння ій ( М Х, н й о

А: Рацемизация в циклогексане/ТГФ в качестве растворителя

Соль (К)-2-трет-бутилкар- боксамидпиперазин 214,98г с бис-(-)-пироглютаминовой Ге) кислоть! (0,468моль)

БО водньій мМасн 8Омл 1-Пропанол АОмл (ав)

Вода бБмл

Тетрагидрофуран 7О0Омл Гео)

Насьщ. водньй раствор чн

К?»Соз БОмл

К-трет-бутоксид 1М в трет- |се) бутаноле 121мл «І

Соль пиперазин бис-(І)-пироглютаминовой кислоть! (нежелательньй (К)-знантиомер из Примера 5) (17) растворяли в 1-про-паноле, НоО и Маон в делительной воронке. К двухфазной системе добавляли 700мл ТГФ и водную фазу отделяли. Органическую фазу промьівали дваждь 25мл насьіщ. водного раствора К»СОзОП « 20 Органический раствор переносили в 1-литровую 3З-хгорлую колбу с механической мешалкой и з с дистилляционной насадкой. При атмосферном давлении растворитель ТГФ заменяли на циклогексан путем концентрирования до обьема приблизительно 250мл и последующего добавления 7О0Омл циклогексана и :з» реконцентрирова-ния до 250мл. После добавления 150мл ТГФ и трет-бутоксида калия светлую суспензию кипятили с обратньм холодильником в течение 74. Смесь охлаждали до 27"С в течение 2ч, фильтровали и 15 промьівали 2 х 40мл циклогексана. После вьісушивания получали 82,94г (вьіход 96 905) белого кристаллического ї» порошка (99,7масою, 50,890К , 49,25).

Рацемический продукт может бьіть разделен с помощью 1,8зкв. (І)-пироглютаминовой кислотьі в среде (о) 1-пропанол/вода (смотри Пример 5). -1 В: Рацемизация в 1-пропаноле в качестве растворителя

ОО Соль (К)-пиперазин-2-трет- 29,62г о бутилкарбоксамид бис-(М-пиро- (ТТГ - 3,495) глютаминовой кислоть (17) (64,бммоль) 5055 (вес/вес) водньй раствор маон 11,7мл

Вода 11,7мл

ГФ) 1-Пропанол ЗОмл ко Насьщ. водньй раствор

К?»Соз 1Омл во К-трет-бутоксид в ТГФ 1,72М 1,15мл

Аминовую соль (17) растворяли в делительной воронке в смеси вода/1-пропанол с помощью нагревания до 40"С. При добавленимй МаонН образовьівалась вторая фаза, которую отделяли. Водную фазу промьівали в5 дваждь 5мл насьіщенного водного раствора К»СОзП

ЖХВР анализ показал, что 9595 амина зкстрагировалось в органическую фазу.

Раствор амина в 1-пропаноле помещали в дистилляционную колбу и добавляли 200мл сухого 1-пропанола.

Раствор перегоняли при атмосферном давлений до тех пор, пока растворитель не исчезал, при 98"С, и пока аликвота КЕ не уменьшалась до 0,35О0мг/мл раствора.

Дистилляционную насадку заменяли на обратньй холодильник и добавляли 1,15мл 1,72М раствора

К-трет-бутоксида. Раствор кипятили с обратньмм холодильником и хиральньй анализ аликвоть! показьівал, что амин рацемичен (5090Кк, 50955) после17ч кипячения. Рацемический продукт может бьіть разделен с помощью 1,82кв. (І)-пироглютаминовой кислоть! в среде 1-про-панол/вода (смотри Пример 5).

Также возможно достигнуть такой же степени рацемизации путем добавления к раствору пропоксида Ма или 70 К в 1-пропаноле,

Пример 15

Комбинация рацемизации соли (К)-2-трет-бутилкарбоксамидпипе-разин бис-(І)-пироглютаминовой кислоть (17) и разделения

Н Н

М п-яе М рацемизация

ГІ кинь линии рн (С у М й Л У сосн ( у Н "М он м ай

Н Н (Й о о 17 ї : о

Н рооделенає.

М -----н ( Н

СА і

М М М о

Н о со о -

Рацемизация в 1-пропаноле через получение алкоксида іп віш с

Соль (К)-пиперазин-2-трет- 188,9г « бутилкарбоксамид бис-(І)-пиро- (ТТГ - 3,495) глютаминовой кислоть (17) (0,42ммоль) 1-Пропанол 95Омл 5055 (вес/вес) водньй « раствор МасН 250г шщ с Вода ЗОог :з» Аминовую соль (17) растворяли в смеси 1-пропанола, МаоН и НоО в делительной воронке. Образованную нижнюю фазу отделяли. 15 Нижняя водная фаза состояла в основном из І.-РОА, тогда как верхняя 1-пропанольная фаза содержала ї» 79,0г пиперазина (анализ с помощью ЖХВР, 10095 вьіход). Также в органической фазе присутствовало 4,5мМолоб

Г-РОА и, определенная с помощью титрирования НСІ, 33 молуюо Маон. (о) Органическую фазу азеотропно вьсушивали до тех пор, пока КЕ раствора не достигало 0,259мг/мл -1 раствора. В зтот момент аликвоту отбирали и определяли, что она рацемична (5095 К, 50955).

К раствору добавляли 13,9г твердого КНСО з и 5Омл НьО при 60"С и раствор перемешивали в течение (95) ЗОмин. Твердую фазу отделяли фильтрованием и отбрасьівали. о К зтому моменту в оставшемся 1-пропанольном растворе не оставалось никакого сильного основания, и он мог бьіть отделен с использованием вьіше описанньїхх условий (смотри, например, Пример 5).

Пример 16 5 1-(4(0к0)-2,3'-Зпоксипропил)-(5)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикарбонилпиперазин З о Восм 7) Ов) Восм 773 з ее

С, МН о 2 ЧІ 60 Е спринт. щіпки пдв І івиМНОСО свимно СО 1 З б5

Материаль! (5)-2-трет-бутилкарбокса- мид-4-трет-бутоксикарбонил- 11,0г пиперазин 1 (38,4ммоль) (25)-(4)-Глицидил-З-нитро- 9,96г бензенсульфонат 2 (38,4ммоль)

Диизопропилзтиламин 5,БМл (42,2ммоль) дмФ Звмл

Пиперазин 1 и (25)-(ї)-глицидил-З-нитробензенсульфонат 2 растворяли в 250-миллилитровой колбе с магнитной мешалкой в атмосфере Мо на ДМФ и ОСІЕА. Получившийся гомогенньій раствор нагревали до 60 - 75 627С в течение 9».

ТСХ (10095 ЕЮОАс в качестве злюента, краситель нингидрин) показала полньій расход пиперазина 1.

Реакцию останавливали добавлением ЗОмл 595 водного раствора МансСоз- Реакционную смесь зкстрагировали 400мл изопропилацетата. Органическую фазу промьівали водой (3 х 5Омл) и соляньім раствором (1 х 5Омл), вьісушивали (Ма»зЗО)Ї) и вніпаривали с получением желтой маслянистой жидкости. Флзш-хроматографмя (4см х 20см колонка, ЗО» градиент злюирования с 30 : 70 Е(ЮАс:гексан до 60 : 40 ЕЮАс : гексан) и вьіпаривание фракций, содержащих продукт, давали 9,24г (вьіход 71965) З в виде маслянистой жидкости. (43029 - -17,72 (с - 0,12, Меон); ЗС ЯМР (100 МГу, Сасіз, -252С, ч/м главного ротамера) 170,0, 154,1, 80,2, 66,7, 56,3, 51,7, 50,8, 50,2, 47,0, 44,0, 41,9, 28,3, 281.

Пример 17 с

Получение зпоксида З из пиперазина 1 и (5)-глицидола 4 о

ЗИ 00 Восм

Восм М 4 с

МС омно---- : : г)т5сІ но з ї- : 1-Ви-М ак з)ман (се; іїв-МН о « 1

Пиперазин 1 (2,00г, 7,0О0ммоль) и (5)-глицидол 4 (9ЗОмкл, 14,О0ммоль) кипятили с обратньм холодильником в « 19мл изопропанола в течение 17ч, затем смесь разделяли на части с 100мл зтилацетата и 5Омл водьі. Слойи разделяли и слой зтилацетата промьівали насьщенньім хлоридом натрия, виісушивали с помощью Маоа5О /у и ші с концентрировали до 24г клейкой массь. "з Часть клейкой массь (241мг) обрабатьвали 2мл пиридина и п-толуолсульфонилхлорида (13Омг, 0,б8ммоль) " в течение ночи, затем ее концентрировали до масла. Масло разделяли на части с 25мл зтилацетата и 10мл водьі. Слой зтилацетата промьівали соляньім раствором, вьісушивали (М950 4) и концентрировали до масла.

Необработанное масло растворяли в 2мл ТГФ и обрабатьшвали 100мг 6095 Ман, диспергированного в масле. ї- Через 1ч смесь разделяли на части с зтилацетатом (5Омл) и 1Омл водьі. Слой зтилацетата вьісушивали с о помощью Ма5зО); и концентрировали, что давало требуемьй зпоксид З (смотри спектральнье данньюе из предьідущего зксперимента). -і Пример 18 сю 50 Получение продукта присоединения 8 из амида 7 и зпоксида З (42)

Ф) іме) 60 б5 о

Восм : М ни: ке - я ---ї Ооснование 2 -- і і ь ра іВи-МнОТОо 7

З їв Восм" 73 0ОН щ х : м о ра о 7 вимо 8 с о

Раствор ацетонида 7 (216бмг, 0,б7ммоль), которьій может бьть получен в соответствии с методикой, описанной в И.5. Патенте Мо 5169952, вьіданном 8 декабря 1992 года, и зпоксида М-Вос-пиперазина З (229Гг, 0О,б7ммоль, 1,0з3кв.) в З,5мл ТГФ (КЕ - 22мкг/мл) (КЕ обозначаеєт водное титрование по Карлу Фишеру (Каї!

Рівнег) В 100 миллилитровой круглодонной колбе, снабженной термопарой, магнитной мешалкой, в атмосфере су зо азота, охлаждали до -18"С. Затем добавляли н-бутиллитий в гексановом растворе (0,Омл, 1,6 М, 2,12кв.), поддерживая внутреннюю температуру между -787С и -73"С. Реакционную смесь перемешивали при -767С в о течение 1ч, и затем оставляли нагреваться до -257"С в течение 1ч. Смесь перемешивали в течение 2,5ч при М температуре между -257С и -227"0. Затем реакцию останавливали ДИ-водой (бмл) при -157С и разделяли на части с зтилацетатом (20мл). Смесь перемешивали и слой разделяли. Зкстракт зтил ацетата промьівали ісе)

Зв насьщенньм масі (1Омл) и концентрировали при пониженном давлений (28мм рт.ст.), получая сьірой продукт, «Е которьій хроматографировали на силикагельной колонке с зтилацетатом/гексаном (3 : 2) с получением продукта присоединения (84мг, 2095) в виде бледно-желтой сиропообразной жидкости. "С ЯМР (Сасіз, 754МГц) З 172,6, 170,2, 154,6, 140,8, 1404, 1396, 129,5, 128,8, 1281, 127,2,. 126 8, 1256, 124,1, 96,7, 804, « 79,2, 65,9, 65,8, 62,2, 51,3, 50,1, 45,3, 43,5, 39,5, 39,1, 36,2, 28,8, 28,4, 26,5, 24,2.

Пример 19 - с Получение полупродукта 9

І» 4 Х рих в Восм" оон о (є) См х : - : ра о с» 70 вм ОТО о 8 о нм он ще о) С ж МА (г 2 7, 60 : о «їх і-В-МН о 9 65 К раствору соединения 8 (5,79г, 8,7Зммоль) в 25,5мл изопропанола при 0"С добавляли 20мл 6 М водной

НС, затем 15минут спустя добавляли 10мл концентрированной НС1. Через 1 час смесь нагревали до 20"С и вьідерживали 4 часа. Смесь затем охлаждали до 0"С и рН доводили до 12,5 с помощью 1Змл 50905 водного

Маон, поддерживая температуру « 29"С. Смесь зкстрагировали с помощью 2 х 80мл ЕАс и зкстракть вьісушивали М950О, и концентрировали, получая 5,46г продукта 9 в виде бесцветной пень:

ЗС ЯсСР (754МГЦц, Састз) 3 175,2, 170,5, 140,8, 140,5, 139,9, 129,1, 128,5, 127,9, 126,8, 126,5, 125,2, 124,2, 73,0, 66,0, 64,8, 62,2, 57,5, 49, 47,9, 46,4, 45,3, 39,6, 39,3, 38,2, 28,9.

Раствор 9 на ЕЮдДс (10,5бл, КЕ - 10мг/мл) из предьідущей стадиий помещали в 20л осушенного ситами ДМФ (КЕ « ЗОмг/мл) и смесь нагревали на паровой бане в вакууме ЗОмм рт.ст. с целью вьіпарить большую часть водь! и/или остаточньій растворитель - изопропанол или зтилацетат. Окончательньій обьем концентрата составлял 70. 13,Бл (КЕ -1,вмг/мл) и затем добавляли тризтиламин (2,8бл, 20,51моль) к раствору при температуре 25"С, а потом гидрохлорид З-пиколилхлорида (9695, 1287г, 7,84моль). Полученную суспензию нагревали до 6870.

Ход реакции контролировали с помощью ЖХВР анализа с использованием тех же условий, что и на предьідущей стадии. Приблизительно время удерживания составляло: ів

Смесь вьідерживали при 68"С до тех пор, пока остаточное количество предпоследнего соединения 9 не стало занимать « 0,396 площади в ЖХВР анализе. Условия ЖХВР: 25см Юиропі С8-КХ колонка, 60 : 40 ацетонитрил/10мМ (КНоРОД/КоНРО)), 1,О0мл/ мин, определение - 220нм. с

Смесь перемешивали при 68"С в течение 4ч, затем охлаждали до 25"С и разделяли на части с 25 . о зтилацетатом (80л) и смесью 24л насьшщенного водного МанСоО»з и дистиллированной водь!

Пример 20

Получение моногидрата Соединения .) «в) 30 . со ча

С. | - НСІ -

М - : мн Он м т 2 т ин

ЕВ -Жх о ТЗА « щі Ш-МН (о! 2 б с з (22) ре См " но - І М : мно Он 20 х --- (2) . их о -В-АМН СО мк 19

ІЙ Соединение Ї

Ф) (14л). Смесь перемешивали при 557С и слой разделяли. Слой зтилацетата три раза промьівали водой (2Ол) ка при 55"С. Промьїтьйй слой зтилацетата концентрировали при атмосферном давлений до конечного обьема куба

ЗОл. В конце атмосферного концентрирования к горячему раствору добавляли воду (5б0мл) и смесь охлаждали 6о до 55"С и к ней добавляли затравку моногидрата Соединения . Смесь охлаждали до 47"С и фильтровали для сбора продукта. Продукт промьівали холодньім зтилацетатом (2 х Зл) и вьісушивали в емкости под вакуумом при 25"С, получая 2905г (70,795) моногидрата Соединения в виде белого твердого вещества.

Калориметрическая кривая дифференциального сканирования (052) для моногидрата Соединения .) при скорости нагревания 10"С/мин в токе азота показала относительно широкую поверхностную зндотерму с б5 температурньм пиком примерно на 66"С, с последующей зндотермально-зкзотермальной комбинацией в температурном интервале от 129 до 134" и, -в итоге, главной зндотермой плавления с температурньім пиком на 1587С, зкстраполированной начальной температурой 1557 и соответствующей теплотой плавления 5ОДж/г.

Пример 21

Кинетическое разделение (5/К)-2-трет-бутилкарбоксамид-4-трет-бутоксикарбонилпиперазина 17 до 1

Вос Кос па

І Я б М СОМНІЕВи М СОМНІ-Ви 17 1

Материаль!

Свірой (5УК ) -2-трет-бутил- карбоксамид-4- 140г -трет-бутоксикарбонил пипера- зин 17 (5)-2-трет-Бутилкарбоксамид -4-трет-бутоксикарбонилпипера- зин 1 (ЗИ »99,595) 4 х 0,14г

Метилциклогексан с 295 (об/об) ЕІОАс 14мл - - о с

Сьірое, клейкое соединение 17 растворяли в 14мл смеси растворителей, нагревая до 907"С. Раствору давали остьіть и с интервалами в 107С в раствор добавляли по 0,14г затравки соединения 1 (ЗИ » 99,595). При 557С (о) четвертая 0,14-граммовая порция затравки больше не растворялась, и при дальнейшем медленном охлаждении до комнатной температурь! образовьівалась белая кристаллическая масса. Реакционную смесь фильтровали, промьівали Змл смеси растворителей метилциклогексан/Е(ОАс и вьісушивали в вакуумной печи о зр при пропусканий Мо , получая 0,95г белого твердого вещества. Определение знантиомерной чистоть! с помощью СпігасеїЇ АБ колонки показало ЗИ 9396. (зе)

Способьі и промежуточнье продукть! по данному изобретению полезньі для ингибирования протеазь! ВИЧ, їм предотвращениий или лечений инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и лечениий последующих патологических состояний, таких как СПИД. Данньюе конечнье соединения и их способность ингибировать (Се) протеазу ВИЧ описаньї в ЕРО 541168, опубликованном 12 мая 1993 года. Лечение СПИД или предотвращение - или лечение ВИЧ-инфекции определяется, но не ограничиваєтся лечением широкого круга состояний при

ВиИЧ-инфекции: СПИД, ССК комплекс, относящийся к СПИДУ, как симптоматический, так и бессимптомньй, и действительной или возможной подверженности ВИЧ-инфекции. Например, конечнье соединения, которье могут бьіть полученьї с помощью способов и промежуточньїх продуктов по данному изобретению, полезнь! для « лечения ВиИЧ-инфекции после возможного подвержения ВИЧ-инфекции, например, путем переливания крови, -о пересадки органов, замещения жидкостей в теле, укусов, случайного укола иглой или контакта с кровью с пациента во время хирургической операции. :з» Конечнье ингибиторьії протеазь ВИЧ также полезньь для получения и проведения скрининговьх исследований антивирусньїх соединений. Например, конечньєе соединения получень! для вбіделения мутантньх 415 ферментов, которье являются отличньми инструментами для скрининга более мощньїх антивирусньх їз соединений. Далее, такие соединения полезньі! для установления или определения места связьівания других антивирусньїх средств с протеазой ВИЧ, например, по типу конкурентного ингибирования. Таким образом, б» конечнье соединения, которье получают при помощи способов и промежуточньх продуктов по данному -1 изобретению, являются коммерческими препаратами, которье должнь! продаваться для данньх целей.

Соединения-ингибиторь! протеазьі ВИЧ, которье могут бьть изготовленьь при помощи промежуточньх і95) продуктов и способов по данному изобретению, описаньі в ЕРО 541164. Соединения, инги-бирующие протеазу о ВИЧ, могут вводиться пациентам, нуждающимся в таком лечении, в виде фармацевтической помпозиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически зффективнье количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли. ЕРО 541164 описьівает подходящие фармацевтические препаративнье формьї, пути введения, формь! соли и дозировки соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центрьі и существовать в виде (Ф) рацематов, рацемических смесей и в виде самостоятельньхх диастереомеров, или знантиомеров, во всех г изомерньїх формах, которне включень! в настоящее изобретение.

Если какая-либо изменяємая группа (например, арил, гетероцикл, Р, В 7, 2, п, Х и т.д.) включаєтся более бр одного раза в какой-либо части или в Формулах 1-ХІ, ее определение в каждом случає не зависит от ее определения в любом другом случаеє. Также, комбинации заместителей и/или изменяемьх групп допустимь! только в таких вариантах, которье ведут к образованию устойчивьїх соединений. Используемое здесь понятие "алкил" включаєет в себя, кроме особо оговоренньїх случаев, как разветвленнье, так и неразветвленнье насьщеннье алифатические углеводороднье группьї, имеющие определенное количество атомов углерода 65 (Ме- метил, Егзтил, Рі-пропил, Ви-бутил, «-Ви-трет-бутил). Используемое здесь понятие "арил" означает фенил (Р!) или нафтил. Мспользуемое здесь опонятие "гетероарил" означает б-членное ароматическое гетероциклическое кольцо или устойчивьй 8 - 10--ленньій ненасьіщенньій бициклический гетероцикл, где моно- или бициклический гетероцикл состоит из атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, вьібранньїх из группьі, состоящей из М, О или 5. Например, термин "гетероарил" может включать следующие радикаль!, но Зтот список не ограничивается лишь данньіми радикалами. не Ії і сх я 70 М ! М ' М' ., М , " й і ке

М ' М о т о '

ЖЕ - о ' З , З 2 с щі 6) 3о Маоиек со ча

Несмотря на то, что виішеизложенное описание лишь обьясняет принципь! настоящего изобретения, с примерами, приведенньіми с целью иллюстрации, следует понимать, что практически изобретение охватьвает ісе) з5 все обьічнье вариации, приспособления и модификации, которье попадают в рамки следующей формуль «г изобретения и их зквивалентов.

Claims (1)

1. Формула винаходу « -

   с 1. Способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамидного субстрата формуль ІХ или Х или их солей . а , , В! В І І щ» М М О (22) - н , МН ? т (95) 7, М " є Фо г на У д: о В І о ЇХ Х іме) включающий взаймодействие упомянутого субстрата или его соли с рацемизирующим агентом, вьібранньм 60 из сильного основания, безводной соли металла или карбоновой кислоть! в растворителе, при температуре в интервале между комнатной температурой и 2507С; где В и В? каждьй независимо вьібирают из группь, состоящей из водорода, В, б5

   (о;

   І. -06-ЖК и (6, / --ок;, и К внібирают из группьї, состоящей из Сі. 5-алкила, -СНо-арила, -СНо-гетероарила, арила и трифторметила, где арилом являтся фенил или нафтил; и гетероарил вьібирают из группьї, состоящей из 19 точКой сі ак ние а ни інпнттчинннн «чинне " 1 М ' М ' м -- з М » ч - г - о родини - | | о М , М ' ' «в) со ча (Се) « З ж 7 її іх ЇЇ З ТУ «

   г. /А ко уА дО 5 - 5 о, с ' . з 2» , т е и є: Ло - Ф Мне -І - о присоединения может являться любой углерод из упомянутого гетероарила.

   о 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 2 вьібирают из группь, состоящей из водорода й (9) / -с-оК; Ф) 7 и К вьібирают из группьі, состоящей из С. с-алкила, -«СНо-арила и -СНо-гетероарила, где арилом является во фенил или нафтил; и гетероарил вьібирают из группьі, состоящей из б5 точКой о) ше ади пии МИ; жити ММ М и М , й й хх з | З Х М | М о) ' о) , но ак В ' І , с щі 6) ьо х чу и - о М коле М ' (зе) присоединения может являться любой углерод из упомянутого гетероарила. їм

   З. Способ по п. 2, отличающийся тем, что рацемизирующим агентом является сильное основание, вьібранное из группьі, состоящей из алкиллития, амида лития, гидроксида, алкоксида и основания Швезингера. (Се)

   4. Способ по п. З, отличающийся тем, что сильное основание вьібирают из группьі, состоящей из « трет-бутоксида лития, трет-бутоксида натрия, трет-бутоксида калия, н-пропоксида лития, н-пропоксида натрия, н-пропоксида калия, метоксида натрия, метоксида калия, зтоксида натрия и зтоксида калия.

   5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что рацемизирующим агентом является безводная соль металла, которую вьібирают из хлорида магния, бромида магния, хлорида цинка, хлорида железаці!!) и хлорида титана «

   40. МО. -

   с 6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что рацемизирующим агентом является карбоновая кислота, которую вьібирают из уксусной кислотьії, пропионовой кислотьї, масляной кислоть! и изо-масляной кислоть. :з» 7. Способ по п. 2, отличающийся тем, что температурньїй интервал находится между 50 и 1207С.

   8. Способ по п. 2, отличающийся тем, что растворителем является зфир, алкан, циклоалкан, спирт или 75 ароматическое соединение или их смесь. їз 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что упомянутьій растворитель вьібирают из тетрагидрофурана, циклогексана или пропанола или их смеси. (2) 10. Способ по п. 2, отличающийся тем, что субстрат вьібирают из группьі, состоящей из -і (95) (42) іме) 60 б5 или его соли ш 5. Ж ж о Ге) х н т й З ц М М Хе Синє С й ВО м Ммн-Яї- м-н я о ної но ' о) з о, ' І хи М М | М М й ( І, о 7 н мн-- М мн-хйХ- о о Н ! є) «в) тт І а с -к т « М ( пт МН Н М х М -, М я и А (Ф) ч їх ІТ Н о ІФ) 8 я о М з

   11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что субстрат вьібирают из группьї, состоящей из г» (22) -І о 50 (42) Ф) іме) 60 б5 или у щі т, Н | Н | з, й Н о М Її МН М т, МН «ні І" (о) ' Н о -- є Ще М М " Н о ' ге) его соли.

   12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию вьіделения (5)-знантиомера ав! пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамидного соединения из рацемата.

   13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что соль вьібирают из соли пироглютаминовой кислоть! или соли о камфорсульфоновой кислоть. рч-

   14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что солью является соль бис-(І )-пироглютаминовой кислоть.

   15. Способ рацемизации оптически чистого или обогащенного пиперазин-2-трет-бутилкарбоксамидного і-й субстрата формуль ЇХ или его соли «Її Їй їх М -

   с . "» НН Ми ) щ» д- Ф їх о -І о 50 Й Й включающий взаймодействие упомянутого субстрата или его соли с алкоксидом в 1-пропаноле при ме, температуре в интервале между 50 и 120"С; где В" является водородом или трет-бутилоксикарбонилом; и ря В? является водородом.

   16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что алкоксид вьібирают из н-пропоксида натрия, н-пропоксида калия ГФ) и н-пропоксида лития. 7 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что н-пропоксидьі! натрия, калия или лития получают іп віш азеотропной сушкой гидроксидов натрия, калия или лития в 1-пропаноле. во 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что солью является соль бис-(І )-пироглютаминовой кислоть.

   19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что упомянутьійй температурньій интервал находится между 85 и 12076.

   20. Рацемический 2-трет-бутилкарбоксамид-4-(З-пиколил)пиперазин б5 да є) . или его соль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «в) со ча (Се) « ші с ;» щ» (22) -І о 50 (42) Ф) іме) 60 б5