MX2014007879A - Composiciones, sintesis, y metodos para usar derivados de fenilcicloalquilmetilamina. - Google Patents

Composiciones, sintesis, y metodos para usar derivados de fenilcicloalquilmetilamina.

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Abstract

La presente invención proporciona derivados de fenilcicloalquilmetilamina novedosos, y métodos para preparar derivados de fenilcicloalquilmetilamina. La presente invención también proporciona métodos de uso de los derivados fenilcicloalquilmetilamina y composiciones de derivados fenilcicloalquilmetilamina. Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento y/o prevención de obesidad y la obesidad relacionada con indicaciones co-mórbidas y la depresión y la depresión relacionada con indicaciones co-mórbidas.

Description

COMPOSICIONES, SÍNTESIS, Y MÉTODOS PAPA USAR DERIVADOS DE FENILCICLOALQUILMETILAMINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados de fenilcicloalquilmetilamina , síntesis de derivados de fenilcicloalquilmetilamina y métodos de uso de los derivados fenilcicloalquilmetilamina para el tratamiento farmacológico de la obesidad, la depresión y la obesidad relacionada con indicaciones co-mórbidas.
ANTECEDENTES La obesidad es una enfermedad crónica que afecta a millones de personas en todo el mundo, especialmente en los países desarrollados. Se define por un exceso de grasa corporal y generalmente se mide mediante el cálculo de índice de masa corporal de una persona (el índice de masa corporal) . Si el BMI de una persona es de 30 o más, se considera que la persona es obesa. La obesidad puede causar una serie de problemas de salud, ya sea directa o indirectamente, tal como, por ejemplo, diabetes tipo 2, enfermedad cardiaca coronaria, alto contenido de triglicéridos en la sangre, presión arterial alta y accidente cerebrovascula . La obesidad también aumenta el riesgo de ciertos tipos de cáncer. Los hombres obesos tienen más probabilidades que los hombres con peso normal de morir de cáncer de colon, recto y próstata. Las mujeres obesas tienen más probabilidades que las mujeres no obesas de morir de cáncer de la vesícula biliar, mama, útero, cuello del útero y ovarios. La muerte de algunos tipos de cáncer puede ser más probable porque la obesidad hace que los cánceres sean más difíciles de detectar en las etapas iniciales (por ejemplo, el bulto pequeño inicial de cáncer de mama puede no ser sentido en una mujer obesa) . Estudios recientes muestran que la obesidad aumenta el riesgo de demencia tipo Alzheimer. Otras enfermedades y problemas de salud relacionados con la obesidad incluyen: enfermedad de vesícula biliar, cálculos biliares, osteoartritis , gota o dolor en las articulaciones, apnea del sueño, problemas psicológicos y sociales.
La obesidad es causada por múltiples factores, siendo el factor principal la genética que es el factor relacionado con la obesidad sobre individuos que no tienen ningún control. Otros factores importantes que intervienen en la obesidad son: mecanismos de almacenamiento de grasa; equilibrio entre la ingesta y el gasto energético; estilo de vida de un individuo: hábitos alimentarios y de ejercicio; y las influencias psicológicas, culturales y socioeconómicos. A pesar de la progresión inexorable aparente de esta enfermedad, se han registrado avances limitados en el tratamiento farmacológico de esta enfermedad. Los medicamentos para tratar la obesidad pueden dividirse en tres grupos: los que reducen la ingesta de alimentos o suprimen el apetito; los que alteran el metabolismo o bloquean la absorción de grasa; y los que aumentan la termogénesis . Actualmente, sólo hay dos fármacos aprobados por la FDA para el tratamiento a largo plazo de la obesidad y son bloqueador de absorción de grasa orlistat (XENICAL ®) y el supresor del apetito sibutramina (MERIDIA ®) . La única combinación de fármacos termogénicos que se ha probado son la efedrina y la cafeína, pero este tratamiento no ha sido aprobado por las agencias reguladoras.
El bloqueador de la absorción de grasas, orlistat, trabaja en el tracto gastrointestinal mediante el bloqueo de una enzima que es necesaria para digerir la grasa. En lugar de ser absorbida por el intestino, hasta una tercera parte de la grasa que consume una persona se excreta en las heces. Además, orlistat bloquea la absorción de la vitaminas liposolubles necesarias A, D, E, y K, así como el beta-caroteno. Esta es una de las principales limitaciones de este fármaco para el uso a largo plazo en el tratamiento de la obesidad. Otros efectos secundarios más comúnmente reportados del orlistat son hinchazón, diarrea y heces oleosas.
En la categoría de supresores del apetito, unos pocos fármacos noradrenérgicos y serotoninérgicos pertenecen a una familia de 2-ariletilaminas están disponibles actualmente en el mercado para el tratamiento de la obesidad. Los agentes noradrenérgicos como fenilpropanolamina , (Acutrim ®, Dexatrim ®) , diet ilpropion (Tenuate ®) y fentermina (FASTIN ©, Ionamin ®) están aprobados para el tratamiento a corto plazo de la obesidad. Considerando que, el agente noradrenérgico y serotoninérgico sibutramina (Meridia ©) es el único medicamento aprobado actualmente para el tratamiento a largo plazo de la obesidad en la categoría de supresores del apetito. La sibutramina tiene una estructura de la base cíclobutanemetilamina y esta estructura de la base principal responsable de sus propiedades farmacológicas únicas.
En los últimos 10 años, un número de informes han sido publicados sobre el posible uso de sibutramina, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, para el tratamiento y/o prevención de una variedad de enfermedades y/o trastornos, además de la obesidad (ver, Montana, J.G., WO 2004/058237; Lulla, A. et al., WO 2004/096202; Jerussi, T.P. et al., WO 02/060424; Senanayake, C.H. et al., WO 01/51453; Heal, D.J., WO 01/00205; Birch, A.M. et al., WO 01/00187; Mueller, P., WO 00/32178; Bailey, C, WO 98/11884; Kelly, P., WO 98/13034). Para ejemplo: tratamiento de náusea, emesis, y condiciones relacionadas; disfunciones cognitivas; trastornos de alimentación; aumento de peso; síndrome del intestino irritable; trastornos obsesivo-compulsivos; adhesión de plaquetas; apnea, trastornos afectivos, como los trastornos de déficit de atención, depresión y ansiedad; trastornos de función sexual masculina y femenina; síndrome de piernas inquietas; osteoartritis ; abuso de sustancias como nicotina y adicción a la cocaína; narcolepsia; dolor tal como dolor neuropático, neuropatía diabética, y dolor crónico; migrañas; trastornos de la función cerebral; trastornos crónicos tales como el síndrome premenstrual; e incontinencia.
En general, la sibutramina tiene un número de beneficios terapéuticos debido a sus propiedades farmacológicas únicas. Sin embargo, el uso terapéutico de sibutramina para el tratamiento de la obesidad, y otras enfermedades y trastornos actualmente no es utilizado en su totalidad debido a ciertas limitaciones y efectos secundarios adversos asociados con el fármaco. Los principales eventos adversos reportados, en algunos casos que ponen en peligro la vida, incluyen aumento en la presión arterial y los efectos secundarios derivados de las interacciones fármaco-fármaco, por ejemplo, el síndrome de la serotonina. La mayoría de estos eventos adversos son, en cierta medida, basado en el metabolismo. La sibutramina ejerce sus acciones farmacológicas predominantemente a través de sus secundaria (Mi) y primaria (M2) metabolitos de amina. La sibutramina es metabolizada en el hígado principalmente por el citocromo P450 ( 3A4 ) isoenzimas, a metabolitos de desmetilo, Mi y M2. Estos metabolitos activos se metabolizan adicionalmente por hidroxilación y conjugación a metabolitos farmacológicamente inactivos, M5 y Me. Las vidas medias de eliminación de metabolitos primarios y secundarios terapéuticamente activos Mi y M2 son de 14 y 16 horas, respectivamente. Es evidente a partir de un número de reportes de la literatura que el citocromo P450 metabolismo mediado y las largas vidas medias de los metabolitos activos (Mi y M2) son en gran medida responsables de los eventos adversos, como aumento de la presión arterial y otros efectos secundarios derivados de las interacciones fármaco-fármaco de la sibutramina.
Por lo tanto, hay una necesidad y una gran demanda de supresores del apetito de próxima generación más seguros y eficaces para el tratamiento de la obesidad. Un fármaco ideal en esta clase debería tener una actividad potente de supresor del apetito, efectos demostrados en la pérdida de grasa, se tolera bien durante la administración aguda y crónica y han aliviado los efectos secundarios en comparación con la sibutramina y la fentermina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a composiciones de derivados de fenilcicloalquilmetilamina novedosos y el uso de las composiciones para el tratamiento de la obesidad, y condiciones de co-mórbidas relacionadas y la depresión y las condiciones de co-mórbidss relacionadss . La presente invención proporciona métodos para la síntesis de dichos derivados de fenilcicloalquilmetilamina . La presente invención también proporciona métodos para el uso de derivados de fenilcicloalquilmetilamina y la composición farmacéutica de derivados de fenilcicloalquilmetilamina para el tratamiento o prevención de la obesidad y las enfermedades y/o trastornos co-mórbidos y para el tratamiento o prevención de la depresión y de las enfermedades y/o trastornos co- mórbidos .
Los compuestos de la presente descripción son ventajosos debido a su metabólico favorable, farmacocinética y perfiles farmacológicos.
La presente invención proporciona derivados de fenilcicloalquilmetilamina de fórmula estructural (I): o isómero o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : n es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; SP es un separador, en el que el separador es Alquileno de Ci-6, y en el que uno o más de los átomos de carbono del alquileno de Ci-6 está opcionalmente sustituido con 0, S o NR6, donde R6 es H o alquilo Ci-6; X es O, S, NR6 o S (0) (0) ; R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente hidróqeno, alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, i el oa lquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilaIquiloxicarboni lo, aciloxi a Iquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi de Ci-6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alco icarbo ilalquilamino, lquilsulfini lo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi , carbonilalquilamino arilalcoxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi , ariloxi carbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida ; opcionalmente R1, R2, R3, R4, y R5 está sustituido con el isótopos 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 1 C, 15N, 170, 180, 18F, 31P, 3 P, 35S, y 36C1; y "*" Denota un átomo de carbono capaz de ser ópticamente activo.
Los compuestos de la presente descripción incluyen isómeros (R) , isómeros (S) , y mezclas de isómeros (R) y (S) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA Esta invención proporciona compuestos , composiciones farmacéuticas y métodos para el tratamiento farmacológico de obesidad y enfermedades y/o trastornos co-mórbidos relacionados. Esta invención también proporciona métodos para la síntesis de nuevos inhibidores del apetito.
Definiciones Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros , tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diastereoisómeros . Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en el presente documento abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas . Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por el experto en la técnica de componentes. También pueden existir Los compuestos de la invención en varias formas tautoméricas , incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de los mismos. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invención también incluyen compuestos marcados isotópicamente, donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica de la encontrada convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a 2H, 3H, 13C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 5S, 18F y 36C1.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, ramificado, de cadena lineal o cíclico, saturado o insaturado, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-l-ilo, propan-2-il, ciclopropan-l-ilo, prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , cicloprop-l-en-l-ilo, cicloprop-2-en-l-ilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc-; butilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-l-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-l-ilo, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2- ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-1-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1, 3-dien-l-ilo, but-l-en-1-ilo, but-l-en-3-ilo, but-3-en-l-ilo, etc.; el término "alquilo de Ci-6M abarca alquilo de Ci, alquilo de C2, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5, y alquilo de C6.
El término "alquilo" pretende incluir específicamente a radicales que tienen cualquier grado o nivel de saturación, es decir, grupos que tienen exclusivamente enlaces sencillos carbono de carbono, grupos que tienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles, grupos que tienen uno o más enlaces triples carbono-carbono y grupos que tienen mezclas de enlaces simples, dobles y triples enlaces carbono-carbono. Cuando un nivel especifico de saturación se destina, se utilizan las expresiones "alcanilo", "alquenilo" y "alquinilo".
Preferiblemente, un grupo alquilo que comprende de 1-20 átomos de carbono, más preferiblemente, de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de "alcanilo".
"Alcanilo" se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o cíclico, ramificado saturado, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano precursor. Los grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-l-ilo, propan-2-ilo ( isopropilo ) , ciclopropan-l-ilo, etc.; butanilos tales como butan-l-ilo, butan-2-ilo ( sec-butilo) , 2-metil-propan-l-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo) , ciclobutan-l-ilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a un radical alquilo ramificado, insaturado de cadena lineal o cíclica que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno precursor. El grupo puede tener la conformación cis o trans sobre el doble enlace. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-l-en-l-ilo, prop-l-en-2-ilo, prop-2-en-l-ilo (alilo) , prop-2-en-2-ilo, cicloprop-l-en-l-ilo, cicloprop-2-en-l-ilo; butenilos tales como, but-l-en-l-ilo, but-l-en-2-ilo, 2-metil-prop-l-en-l-ilo, but-2-en-l-ilo, but-2-en-2-iloo, buta-1, 3-dien-l-ilo, buta-1 , 3-dien-2-ilo, ciclobut-l-en-l-ilo, ciclobut-l-en-3-ilo, ciclobuta-1 , 3-dien-l-ilo, etc.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente que es un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado que contiene el número especificado de átomos de carbono, y que tiene dos puntos de unión. Los alquílenos están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes . El término "alquileno de Ci-6" abarca alquileno de Ci, alquileno de C2, alquileno C3 , alquileno de C4, alquileno de C5, alquileno de e, y cualquier sub-rango del mismo. Ejemplos de alquílenos incluyen, sin limitación: metileno (-CH2-, un alquileno de C i ) , etileno ( -CH2CH2 - , un alquileno de C2 ) , propileno ( - CH2CH2CH2 - , un alquileno de C3) , y butileno (-CH2CH2CH2CH2 - , un alquileno de C4) .
"Alquinilo" se refiere a una ramificado, insaturado de cadena lineal o alquilo radical cíclico que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino precursor. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-l-ilo, etc.; butinilos tales como, but-l-in-l-ilo, but-l-in-3-ilo, but-3-in-l-ilo, etc.
"Acilo" se refiere a un radical -C (O) R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sust ituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo .
"Aciloxialquiloxicarbonilo" se refiere a un radical-C (O) OCR'R'OC (0) R" ' , donde R' , R", y R' ' ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se define en la presente que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en este documento. Ejemplos representativos definidos, incluyen, pero no se limita, a -C(0)OCH2OC(0)CH3, -C (0) CH2OCH2OC (0) CH3, -C (0) 0CH20C (0) CH2CH3, -C (0) OCH (CH3) 0C (0) CH2CH3, -C (0) OCH (CH3) OC (0) C 6H5 .
"Acilalquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)0CR'R"C(0)R"' , en donde R', R", y R" ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes definidos en este documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -C (0) OCH2C (0) CH3, -C (0) OCH2C (0) CH2CH3, -C(0)OCH(CH3)C(0)CH2CH3, -C (0) OCH (CH3) C (0) C6H5.
"Aciloxialquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NRC (0) OCR ' R"0C (0) R"' , en donde R, R', R" y R" 1 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -NHC (0) OCH2OC (0) CH3, -NHC (0) OCH2OC (O) CH2CH3, NHC (0) OCH (CH3) OC (O) CH2CH3, -NHC (O) OCH (CH3) OC (O) C6H5.
"Acilalquiloxicarbonilamino" se refiere a un radical -NRC(0)OCR'R "C(0)R"', en donde R, R', R" y R" ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalqui 1 o, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -NHC (0) OCH2C (0) CH3, -NHC (0) OCH2C (0) CH2CH3, NHC (O) OCH (CH3) C (O) CH2CH3 , -NHC (O) OCH ( CH3 ) C (O) C6H5.
"Alquilamino" significa un radical -NHR donde R representa un grupo alquilo, o un grupo cicloalquilo tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, ciclohexilamino .
"Alcoxi" se refiere a un grupo radical -OR en donde R representa un grupo alquilo, o cicloalquilo como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi .
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcoxi, en donde alcoxi es como se define en la presente.
"Alcoxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical - OCR 1 R"C (0) -alcoxi, en donde alcoxi es como se define en la presente. Del mismo modo, en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -OCH2C (0) OCH3 , -OCH2C (0) OCH2CH3 , - OCH (CH3) C (0) OCH2CH3 , OCH (C6H5) C (0) OCH2CH3 , -OCH (CH2C6H5) C (0)OCH2CH3, 0C(CH3) ( CH3 ) C (0) OCH2CH 3 .
"Alcoxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical -NRCR'R"C (0) -alcoxi, en donde alcoxi es como se define en. la presente. Del mismo modo, en la que R, R', R" y R" ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -NHCH2C (0) 0CH3, -N (CH3) CH2C (O) OCH2CH3, NHCH (CH3) C (0) OCH2CH3, -NHCH (C6H5) C (0) OCH2CH3, -NHCH ( CH2C6H5 ) C (0)OCH2CH3, y -NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2CH3.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R, donde R es un grupo alquilo, o un grupo cicloalquilo tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, y butilsulfonilo .
"Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R en donde R es un grupo alquilo, o un grupo cicloalquilo tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulf inilo, etilsulf inilo, propilsulfonilo, y butilsulfonilo .
"Alquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metiltio, etiltio, propiltio, y butiltio.
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaffileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, flúor, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2 , 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleidene, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno .
Preferiblemente, un grupo arilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente, entre 6 a 12 átomos de carbono.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo arilo. Típicamente arilalquilo grupos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileteno- 1-ilo , naftobencilo , 2 naftofeniletan-l-ilo . En donde las porciones alquilo específicas están destinadas, se utiliza la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo . Preferiblemente, un grupo arilalquilo es arilalquilo (C6-C30) , por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es ( C1 -C10 ) y la porción arilo es (C6-C20 ) , más preferiblemente, un grupo arilalquilo es (C6-C20 ) arilalquilo, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (Ci-Cs) y la porción arilo es (C6-C12 ) - "Arilalcoxi" se refiere a un radical-O-ari 1 al qui 1 o donde arilalquilo es como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"Arilalcoxicarbonilalcoxi " se refiere a un radical-OCR'R "C (O) -arilalcoxi en donde arilalcoxi es como se define en la presente. Del mismo modo, en el que R' y R' ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a-OCH2C (O) OCH2C6H5, -OCH (CH3) C (0) OCH2C6H5, -OCH (C6H5) C (0) OCH2C6H5, -OCH (CH2C6H5) C (O) OCH2C6H5, - OC (CH3) (CH3) C (O) OCH2C6H5.
"Arilalcoxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical-NRCR ' R"C (O) -arilalcoxi en donde arilalcoxi es como se define en la presente. Del mismo modo, en la que R, R' , R" y R" ' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo , heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a - NHCH2C (0) OCH2C6H5, -N (CH3) CH2C (O) OCH2C6H5, NHCH (CH3) C (0) OCH2C6H5, -NHCH (C6H5) C (O) OCH2C6H5, NHCH(CH2C6H5) C (O) OCH2C6H5, - NHC (CH3) (CH3) C (0) OCH2C6H5.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a radical -C(0)-0-arilo, en donde arilo se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"Ariloxicarbonilalcoxi" se refiere a un radical -OCR' R"C (O) -ariloxi en donde ariloxi es como se definió en la presente. Similarmente, en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, como se definió en al presente puede ser sustituido opcionalmente por uno más sustituyentes como se definió en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -0CH2C (0) OC6H5, OCH(CH3)C(0)OC6H5, - OCH (C5H5) C (0) OC6H5, OCH (CH2C6H5) C (O) OC6H5, - OC (CH3) (CH3) C (O) OC6H5 - "Ariloxicarbonilalquilamino" se refiere a un radical-NRCR ' R"C (0) -ariloxi en donde ariloxi es tal como se define en el presente documento. Del mismo modo, en la que R, R', R" y R1" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a -NHCH2C (0) OC6H5, - N (CH3) CH2C (0) OC6H5, -NHCH (CH3) C (0) OC6H5, - NHCH (C6H5) C (0) OC6H5, NHCH (CH2C6H5) C (O) OC6H5, - NHC (CH3) (CH3) C (0) OC6H5.
"Carbamoilo" se refiere al radical-C (0) NRR en el que cada grupo R es independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente .
"Carbamato" se refiere a un radical-NR ' C (0 ) 0" , donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilcarbamato de ( -NHC (0) 0CH3) , etilcarbamato de (-NHC (0) OCH2CH3) , bencilcarbamato (- NHC(O) 0CH2C6H5) .
"Carbonato" se refiere a un radical-OC (0) OR, en donde R es alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo , arilo, arilalquilo, heteroalquilo , heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sust ituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, carbonato de metilo (- C (0) OCH3) , carbonato de ciclohexil (-C (0) ??e??) , carbonato de fenilo (-C(0)OC6H5), carbonato de bencilo (- C(0) OCH2C6H5) .
" Dialquilamino" significa un radical-NRR' donde R y R' representan independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a dimetilamino, metiletilamino, di- ( 1-metiletil ) amino, (ciclohexil) (metil) amino, (ciclohexil) (etil) amino, (ciclohexil) (propil) amino.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático precursor. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina , isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno.
Preferiblemente, el grupo heteroarilo es entre 5-20 heteroarilo miembros, con heteroarilo de 5-10 miembros siendo particularmente preferida. Los grupos heteroarilo preferidos son los derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol y pirazina .
"Heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical-C (0) - OR en donde R es heteroarilo como se ha definido que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical alquilo aciclico en donde uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal o sp3, es reemplazado con un grupo heteroarilo. Preferiblemente, el radical heteroarilalquilo es un heteroarilalquilo de carbono 6-30 miembros, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es 1-10 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, más preferiblemente, un heteroarilalquilo de 6-20 miembros, por ejemplo, la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del heteroarilalquilo es de 1-8 miembros y la porción heteroarilo es un heteroarilo de 5-12 miembros.
"Isómero" se refiere a compuestos de la presente invención que poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces, los racematos, diastereómeros , enantiómeros , isómeros geométricos, isómeros estructurales e isómeros individuales están todas destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca pacientes mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de la india.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o de aprobación por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o indicado en la Farmacopea de E.U.A. u otra farmacopea general reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención, que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido propiónico ciclopentano, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, 3 - ( 4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, 4-metilbiciclo [2,2,2] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico , ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, o N-metilglucamina .
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención.
"Fosfato" se refiere a un radical-OP (0) (OR') (OR"), en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"Fosfonato" se refiere a un radical-P (0) (OR' ) (OR1 ' ) , en donde R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"Previniendo" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causando al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un paciente que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad) .
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que cuando se une a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene que la reactividad. Los ejemplos de grupos protectores se pueden encontrar en Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) y Harrison et al., "Compendio de Métodos Orgánicos Sintéticos", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971/96). Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), terc-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("SES"), grupos trifilo y trifilo sustituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxi-carbonilo ("FMOC"), nitroveratriloxicarbonilo ("NVOC"). Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo es o bien acilado o alquilado tal como bencilo, y éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.
"Racemato" se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros de una molécula quiral.
"Separador" se refiere a un alquileno de Ci-6 en el que uno o más de los átomos de carbono del alquileno de Ci-6 se puede sustituir opcionalmente con 0, S o NR6, en donde R6 puede ser H o alquilo Ci-6- El alquileno de Ci-6 está opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos, el alquileno de Ci-6 está opcionalmente sustituido por acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi , alcoxicarbonillalquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, arilalcoxicarbonilalquilamino, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi , ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno son cada uno sustituido de forma independiente con los mismos o diferentes sustituyentes . Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R54, - O, = 0, -OR54, - SR54, - S, = S, - NR54R55 , = NR54, - CX3, - CF3, - CN, - OCN, SCN -, -NO, - N02, = N2, - N3, - S (0)20; -S(0)20H, - S (0)2OR54, - 0S(0)2031, -OS (0)2R54, - P(0) (0 -)2, -P (O) (OR14) (O31) , - OP(O) (OR54) (OR55) , - C(0)R54, - C(S)R54, - C (O)OR54, - C(0)NR54R55, -C(0)0", -C(S)0R54, - NR56C (O) NR54R55, -NR56C (S) NR54R55, - NR5 C (NR56) NR54R55, y -C (NR56) NR54R55, en donde cada X es independientemente un halógeno; cada R54, R55, R56 y R57 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido .
"Sulfato" se refiere a un radical -SO(0) (0)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"Sulfonamida" se refiere a un radical S(O) (O)NR'R", en donde R ' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente u opcionalmente R' y R" junto con el átomo al cual están ambos unidos forman un cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido. Los ejemplos representativos incluyen, pero no limitados a azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4- (NR" ' ) -piperazinilo o imidazolilo grupo en el que dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se define en la presente. R" ' de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo , heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente .
"Sulfonato" se refiere a un radical-S(O) (O)OR, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, tal como se define en el presente documento que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se define en la presente.
"TÍO" significa el radical-SH.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, para mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de los mismos) . En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernióles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernióle), fisiológicamente, (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) , o ambos .
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y es gravedad y la edad, peso, etc., del paciente a tratar, y puede determinarse por un experto en la técnica sin experimentación indebida.
Compuestos de la invención La presente invención proporciona derivados de fenilcicloalquilmetilamina de Fórmula (I): o isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : n es O, 1, 2, 3, 4, o 5; preferiblemente n es 0 (ciclopropilo) , 1 ( ciclobutilo ) , 2 (ciclopentilo) , o (ciclohexilo) , y más preferiblemente n es 1.
SP es un separador, en el que el separador es alquileno de Ci-6, y en donde uno o más de los átomos de carbono del alquileno de Ci-6 está opcionalmente sustituido con 0, S o NR6, en donde R6 es H o alquilo Ci-ß; X es O, S, NR6 o S (O) (0) ; R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi de Ci-6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi , alcoxicarbonilalquilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi , carbonilalquilamino arilalcoxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida; opcionalmente R1, R2, R3, R4, y R5 está sustituido con los isótopos 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 13C, 15N, 170, 180, 18F, 31P, 2P, 5S, y 36C1; y "*" Denota un átomo de carbono capaz de ser ópticamente activo.
Los compuestos de la presente invención incluyen isómeros (R) , isómeros (S) , y mezclas de isómeros (R) y (S) . En una modalidad, los compuestos son ópticamente puros (R)-isómeros, ya que a menudo son más activos. En otra modalidad, los compuestos son ópticamente puros isómeros (S) . Sin embargo, en otra modalidad, los compuestos son compuestos racémicos .
En una modalidad preferida, R1 y R2 son independientemente H, alcoxi de Ci- 6 (por ejemplo, metoxi, etoxi), halo (por ejemplo, fluoro, cloro), o hidroxilo.
En una modalidad preferida, R3 es H o alquilo de Ci- 6 (por ejemplo, isobutilo) .
En una modalidad preferida, R4 es H.
En una modalidad preferida, SP es alquileno de Ci-e.
En una modalidad preferida, R5 es alquilo de Ci-6 .
En una modalidad preferida, R6 es alquilo de Ci-6 .
Los compuestos de esta invención se describen en el presente documento pueden tener una o más de las siguientes características o propiedades: 1. Los compuestos de la invención pueden tener transportador de dopamina (DAT) , transportador de norepinefriña (NET) y el transportador de serotonina (SERT) propiedades inhibidoras; 2. La biodisponibilidad oral de los compuestos es coherente con la administración oral usando formulaciones orales farmacológicos estándar; sin embargo, los compuestos y composiciones de los mismos, pueden también ser administradas usando cualquier sistema de administración que produzca concentraciones en la sangre constantes y controlables a lo largo del tiempo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona compuestos que tienen dos o más de cualquiera de las características o propiedades identificadas anteriormente. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención tienen todas las cuatro características o propiedades .
Las modificaciones adicionales de los compuestos descritos en el presente documento se pueden realizar fácilmente por los expertos en la técnica. Por lo tanto, los análogos y sales de los compuestos ejemplificados están dentro del alcance de la presente invención. Con el conocimiento de los compuestos de la presente invención químicos expertos pueden usar procedimientos conocidos para sintetizar estos compuestos a partir de substratos disponibles. Tal como se utiliza en esta solicitud, el término "derivados" se refiere a compuestos que son sustancialmente iguales que otros compuesto pero que pueden haber sido modificados mediante, por ejemplo, la adición de grupos laterales adicionales. El término "derivados" como se usa en esta solicitud también pueden referirse a compuestos que son sustancialmente iguales que otro compuesto, pero que tienen sustitución atómica o molecular en ciertos lugares en el compuesto.
La presente invención se refiere además a compuestos enantioméricamente aislados, y composiciones que comprenden los compuestos. Las formas enantioméricas aisladas de los compuestos de la invención están sustancialmente libres uno del otro (es decir, en exceso enantiomérico ) . En otras palabras, las formas "R" de los compuestos están sustancialmente libres de las formas "S" de los compuestos y, por lo tanto, están en exceso enantiomérico de las formas "S". Por el contrario, las formas "S" de los compuestos están sustancialmente libres de las formas "R" de los compuestos y, por lo tanto, están en exceso enantiomérico de las formas "R". En una modalidad de la invención, los compuestos enantioméricos aislados están por lo menos aproximadamente en 80% de exceso enantiomérico . En una modalidad preferida, los compuestos están al menos aproximadamente en 90%, 95%, 97%, o 99% de exceso enantiomérico.
Síntesis de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención se pueden obtener a través de los métodos de síntesis que se ilustran en los Esquemas 1. Varios métodos han sido descritos en la técnica para la síntesis de análogos de cicloalquilmetilamina (ver, por ejemplo, la patente de US No. 5,596,019; el documento WO 2004/096202, WO 02/083631, WO 02/36540, WO 02/060424; Jeffery, J.E. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 2583-2589). Otros métodos son conocidos en la técnica para sintetizar cicloalquilmetilaminas , que son fácilmente accesibles para el experto en la materia. Los materiales de partida y compuestos intermedios utilizados en la síntesis de moléculas diana (Esquema 1-8) de los mismos están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos establecidos (Véase, por ejemplo, Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis," (Wiley, 4a. ed., 2006); Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971/96); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Alemania; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Volúmenes 1-45, Karger, 1991; March, Advanced Organic Chemistry ", Wiley Interscience, 4a ed. , 1992.; Larock "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH Publishers, 2a ed. , 1999; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons, Ia ed., 1995).
En consecuencia, los materiales de partida útiles para preparar compuestos de la invención y los intermedios de los mismos están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos sintéticos bien conocidos. Otros métodos para la síntesis de cicloalquilmetilaminas descritos en el presente documento se describen bien en la técnica o serán fácilmente evidentes para el experto en la materia en vista de las referencias proporcionadas anteriormente y pueden ser utilizados para sintetizar los compuestos de la invención. Por consiguiente, los métodos presentados en los Esquemas de este documento son ilustrativos más que comprensivos.
Métodos En un método, los derivados fenilcicloalquilmetilamina (7, 8) de la Fórmula (I) se preparan como se describe en el Esquema 2. Los bloques de construcción de fenilcicloalquilamina (6) de partida se preparan mediante la modificación de un procedimiento informado por Jeffery et al. (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 2583-2589) como se ilustra en el Esquema 1. El procedimiento típico implica la reacción de un cicloalquilnitrilo (3) con un reactivo de Grignard apropiado (R3MgBr) en presencia de tolueno a una temperatura de reflujo ligera durante 10 a 24 horas seguido por tratamiento del intermedio con borohidruro de sodio en metanol o etanol para obtener la cicloalquilmetilamina (6) correspondiente. Los cicloalquilnitrilos (3) utilizados en la preparación de cicloalquilaminas (6) o bien son adquiridos de Sigma-Aldrich o sintetizados a partir de los fenilacetonitrilos (1) correspondientes utilizando la química estándar. Las aminas racémicas (6) seleccionadas se separan en isómeros R) y (S) ópticamente puros correspondientes (por un método de cristalización quiral estándar utilizando ácido tartárico ópticamente puro.
Esquema 1 Las fenilcicloalquilmetilaminas (6) se alquilan con ésteres 4-nitrofenilsulfonilo (9) apropiadas utilizando carbonato de cesio en disolvente N, N-dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente para obtener los correspondientes derivados de éter cicloalquilmetilamina (7, 8) de moderados a buenos rendimientos, como se ilustran en el Esquema 2. Los bloques de construcción, ásteres 4-nitrofenilsulfonilo (9) se sintetizan como se ilustra en el Esquema 6.
Esquema 2 En otro método, los derivados de éter de fenilcicloalquilmetilamina (7, 8) se preparan por acoplamiento con ácidos alcoxialquilcarboxílicos (10) apropiados seguido por reducción de los compuestos intermedios de amida (11) con hidruro de litio y aluminio (LAH) en THF anhidro con rendimientos moderados como se ilustra en Esquema 2. Los ácidos alcoxialquilcarboxilicos (10) se preparan como se ilustra en el Esquema 7.
En otro procedimiento, los derivados fenilcicloalquilmetilamina (12, 13) de la fórmula (I) se preparan como se describe en el Esquema 3. Los fenilcicloalquilaminas (6) son, junto con los ácidos a] qui 1 tioalquilcarboxílieos apropiados (14) para obtener las amidas (15), que después de la reducción con litio hidruro de aluminio da el correspondiente fenilcicloalquilmetilamina derivados de tioéter (12, 13) . La ácidos alquiltioalquilcarboxilicos (14) se sintetizó como se ilustra en el Esquema 8.
Esquema 3 En otro método los derivados de fenilcicloalquilmeti lamina (17) de la Fórmula (I) se preparan como se describe en el Esquema 4. Las fenilcicloalquilaminas (15) se oxidan usando ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) para obtener las amidas (16) que después de la reducción con hidruro de litio y aluminio dan los derivados fenilcicloa ? qu i 1 metilamina (17) correspondientes.
Esquema 4 En otro procedimiento, los derivados fenilcicloalquilmetilamina (19) de la fórmula (I) se preparan como se describe en el Esquema 5. Los fenilcicloalquilaminas (6) son, junto con ésteres de ácidos alquilaminoalquilcarboxílieos (20) apropiados en presencia de trimetilaluminio en tolueno para obtener las amidas (21) que después de la reducción con borano-sulfuro de dimetilo (BH3-DMS) solución en tolueno o LAH en THF dar los derivados fenilcicloalquilmetilamina correspondientes (19).
Esquema 5 Los derivados de fenilcicloalquilmetilamina (R) y (S) ópticamente puros que tiene la Fórmula I se preparan ya sea a partir de las aminas ópticamente puras (6) correspondientes o sometiendo los correspondientes derivados de fenilcicloalquilmetilamina racémicas (7, 8, 12, 13, 17 y 19) usando técnicas de separación de HPLC quirales. Todos los derivados fenilcicloalquilmetilamina (7, 8, 12, 13, 17 y 19) se convierten en sales de clorhidrato correspondientes mediante tratamiento con solución 2 N de HC1 en éter bajo condiciones estándar.
Los bloques de construcción de éteres p-nitrofenilsulfonilo (9) protegidos usados en la síntesis de derivados fenilcicloalquilmetilamina se sintetizan en cuatro pasos como se ilustra en el Esquema 6. Los dioles protegidos mono-bencilo (24) se sintetizan mediante bencilación de los correspondientes dioles de sodio (23) utilizando hidruro como base en tetrahidrofurano anhidro (THF) a 0°C, seguido por calentamiento a reflujo de la mezcla de reacción con buenos rendimientos. Los alcoholes de bencilo (24) protegidos se alquilan con haluro de alquilo apropiado usando hidruro sódico como base en anhidro N, -dimetilformamida (DMF) para obtener los éteres (25) . El grupo bencilo protector se separa en condiciones de hidrogenación estándar para dar el alcohol (26) correspondiente que se hace reaccionar con cloruro de p-nitrofenilsulfonilo usando la base suave de trietilamina en disolvente de diclorometano para obtener los éteres de p-nitrofenilsulfonilo (9) protegidos con buenos rendimientos globales .
Esquema 6 Los bloques de construcción de ácido 4-alcoxialquilcarboxilicos (10) de partida se sintetizan en dos pasos como se ilustra en el Esquema 7. La gamma-butirolactona (28) se hace reaccionar con ortoformato de etilo (29) en presencia de etanol y ácido sulfúrico para obtener el éster de ácido 4 - etoxibutirico (30) correspondiente con buenos rendimientos. La saponificación del éster (30) en condiciones de reacción estándar dan el ácido 4-etoxibutí rico (10) correspondiente con un buen rendimiento.
Esquema 7 Los bloques de construcción de los ácidos alquiltioalquilcarboxilicos (14) de partida se sintetizan en dos pasos, como se ilustra en el esquema 8. Los tiolatos de sodio (32) se alquilan con ácidos bromoalquilcarboxílieos (31) en DMF anhidro para obtener los ésteres (33), que después de la saponificación dan los ácidos alquiltioalquilcarboxilicos (14) correspondientes.
Esquema 8 R«Na 5 „,« ????(2?) I, R„ DMF, ta, 15h EtOH, ta, 3h, 90% 31 100% 33 14 Usos terapéuticos de los compuestos de la Fórmula (I) En varios aspectos, la presente descripción proporciona métodos de tratamiento o prevención de obesidad, depresión, y condiciones co-mórbidas asociadas en un paciente. El método comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de fórmula estructural (I). En otros aspectos, el método trata la obesidad, depresión y los síntomas co-mórbidos relacionados.
La presente invención proporciona métodos de tratamiento y prevención de obesidad y condiciones de co-mórbidas asociadas. El término "condiciones co-mórbidas asociadas con la obesidad" que se utiliza en este documento siqnifica condiciones médicas conocidas por los expertos en la técnica que se asocian con la obesidad. El término incluye, pero no limitado a lo siguiente: la diabetes, incluyendo la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hipertensión, trombosis coronaria, derrame cerebral, depresión, ansiedad, psicosis (por ejemplo esquizofrenia), discinesia tardía, drogadicción , abuso de drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, isquemia cerebral, comportamiento obsesivo-compulsivo, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos como la bulimia, anorexia, comer bocadillos y de forma compulsiva, síndromes de lípidos, hiperglucemia, hiperlipidemia, y estrés en los mamíferos en particular en seres humanos.
Además, los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones metabólicas derivadas de las mismas, o por ejemplo la falta actividad de ejercicio, termogénesis y aumento de la tasa metabólica, disfunción sexual, apnea del sueño, síndrome premenstrual, incontinencia urinaria incluyendo incontinencia por estrés, trastornos de hiperactividad, hernia hiatal y esofagitis por reflujo, dolor, especialmente el dolor neuropático, aumento de peso asociado con el tratamiento farmacológico, síndrome de fatiga crónica, osteoartritis y gota, cánceres asociados con el aumento de peso, disfunción menstrual, cálculos biliares, hipotensión ortostática e hipertensión pulmonar.
Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención pueden ser útiles en la prevención de la enfermedad cardiovascular, y en la reducción de la adhesividad de las plaquetas, en ayudar a la pérdida de peso después del embarazo, lo que reduce el deseo de fumar y en ayudar a la pérdida de peso después de dejar de fumar. La presente invención también puede ser útil en la reducción de los niveles de ácido úrico y los niveles de lípidos en mamíferos particularmente en seres humanos.
De acuerdo con la invención, un compuesto y/o una composición que contiene un compuesto de fórmula estructural (I) se administra a un paciente, preferiblemente un ser humano, que sufre de obesidad y está asociado con las enfermedades y/o trastornos co-mórbidos. En ciertas modalidades, los compuestos y/o composiciones de la invención se administran a un paciente, preferiblemente un ser humano, como una medida preventiva contra diversas enfermedades o trastornos. Por lo tanto, los compuestos y/o composiciones que contienen el compuesto de fórmula estructural (I) se pueden administrar como una medida preventiva para un paciente que tiene una predisposición a la obesidad y las enfermedades co-mórbidas y/o trastornos asociados (véase el documento WO 2004/058237, O 2004/096202, WO 02/060424, WO 01/51453, WO 01/00205, WO 01/00187; Mueller, P. Publicación de Solicitud Internacional No. WO 00/32178, WO 98/11884, WO 98/13034) .
Por lo tanto, los expertos en la técnica pueden fácilmente ensayo y usar los compuestos y/o composiciones que contienen el compuesto de Fórmulas (I) para tratar la obesidad y las enfermedades comórbidas y/o trastornos asociados .
Administración Terapéutica/Profiláctica Los compuestos y/o composiciones de la invención pueden administrarse o aplicarse individualmente, o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, a un paciente.
Los presentes compuestos y/o composiciones de la invención se administran preferiblemente por vía oral. Los compuestos y/o composiciones de la invención también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro, (por ejemplo, encapsulación en liposomas, microparticulas , microcápsulas , cápsulas, etc.) que se pueden utilizar para administrar un compuesto y/o composición de la invención. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravabinal , transdérmica, rectal, por inhalación, o por vía tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos o piel.
En particular, las modalidades preferidas, los compuestos y/o composiciones de la invención pueden ser suministrados a través de sistemas de liberación sostenida, sistemas de liberación sostenida preferiblemente por vía oral. En una modalidad, puede ser utilizada una bomba (ver, Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574).
En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (vea "Medical Applications of Controlled Reléase," Langer y Wise (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J. Sci. Macromol. Rev. Macromol. Chem. 23:61; ver también Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann Neurol . 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105). En una modalidad preferida, los materiales poliméricos se utilizan para la entrega oral de liberación sostenida.
Los polímeros preferidos incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa (más preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa) . Otros éteres de celulosa preferidos se han descrito en la técnica (Bamba et al., Int. J. Pharm., 1979, 2, 307).
En otra modalidad, las preparaciones con revestimiento entérico se pueden utilizar para la administración oral de liberación sostenida. Los materiales de revestimiento preferidos incluyen polímeros con una solubilidad dependiente del pH (es decir, la liberación de pH controlado) , polímeros con una velocidad lenta o dependiente del pH de la hinchazón, la disolución o la erosión (es decir, liberación controlada en el tiempo) , polímeros que se degradan por las enzimas (es decir, enzima de liberación controlada) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen por un aumento de la presión (es decir, liberación controlada por presión) .
En todavía otra modalidad, los sistemas de administración osmóticos se utilizan para la administración oral de liberación sostenida (Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). En una modalidad preferida, sistemas de liberación osmótica OROS ® (Alza Corporation, Mountain View, CA) se utilizan para los dispositivos de administración de liberación sostenida oral (Véase, por ejemplo, las Patentes de US. Nos. 3,845,770 y 3,916,899).
En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede ser colocado en proximidad de los compuestos y/o composición de la invención como objetivos, por lo que requiere sólo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of "Controlled Reléase", supra, vol . 2, págs. 115-138 (1984)). También se pueden usar otros sistemas de liberación controlada que se discuten en Langer, 1990, Science 249: 1527-1533.
Los compuestos, y/o composiciones que contienen el compuesto de la fórmula (I) de la invención pueden ser escindidos bien químicamente y/o enzimáticamente . Una o más enzimas presentes en el estómago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre, hígado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamífero pueden escindir enzimáticamente los compuestos y/o composiciones de la invención.
Composiciones de la invención En varios aspectos, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos de fórmula estructural (I), y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando se administra a un paciente, los compuestos de la invención y vehículos farmacéuticamente aceptables son preferiblemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando el compuesto de la invención se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y soluciones de dextrosa acuosa y glicerol también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticos adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agentes agua, etanol, o reguladores del pH. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas se pueden fabricar por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, y emulsión, encapsulación, atrapamiento o proceso de liofilización . Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, diluyentes, excipientes o auxiliares, que facilitan el procesamiento de compuestos de la invención en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, pildoras, gránulos, y cápsulas, cápsulas que contengan líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para la utilizar. En una modalidad, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase, por ejemplo, la Patente de US. No. 5,698,155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se han descrito en la técnica (véase Remington Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 17 a edición, 1985) . Las composiciones preferidas de la invención se formulan para la administración oral, particularmente para la administración oral de liberación sostenida.
Las composiciones para administración oral pueden tener la forma de comprimidos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes, opcionalmente, por ejemplo, agentes tales como fructosa, aspartame o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria, o agentes colorantes de cereza y agentes conservantes para proporcionar una preparación farmacéuticamente aceptable. Cuando está en forma de tableta o pildora, las composiciones se pueden recubrir para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto accionador osmóticamente activo son también adecuadas para los compuestos administrados por vía oral de la invención. En estas últimas plataformas, el fluido del entorno que rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto accionador, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración esencialmente de orden cero en oposición a los perfiles de pico de formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son preferiblemente de grado farmacéutico.
Para preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenglicoles (por ejemplo, glicol de propileno) , glicoles de polialquileno (por ejemplo, polietilenglicol ) , aceites, alcoholes, reguladores ligeramente ácidos entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato a entre aproximadamente 1 m a aproximadamente 50 mM) , etc. Adicionalmente, agentes aromatizantes, conservantes, colorantes agentes, y sales biliares se pueden añadir.
Las composiciones para administración por otras vías también pueden ser contempladas. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas, etc. formuladas de manera convencional. Las formulaciones de fármacos líquidas adecuadas para su uso con nebulizadores y dispositivos de pulverización de líquidos y dispositivos de aerosol EHD incluirán típicamente un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarbono . Opcionalmente, se puede añadir otro material para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de los compuestos de la invención. Preferiblemente, este material es líquido tal como alcohol, glicol, poliglicol o ácido graso.
Otros métodos de formulación de soluciones de fármacos líquidos o suspensión adecuados para su uso en dispositivos de aerosol son conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, patente de US Nos. 5,112,598 y 5,556,611) . Un compuesto de la invención se puede formular también en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como cacao, manteca u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la invención también puede formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse con materiales adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Cuando un compuesto de la invención es ácido, puede ser incluido en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente como el ácido libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o hidrato.
Las sales farmacéuticamente aceptables conservan sustancialmente la actividad del ácido libre, se pueden preparar por reacción con bases y tienden a ser más solubles en disolventes próticos acuosos y otros de la forma de ácido libre correspondiente.
Métodos de uso y dosis La presente invención proporciona métodos de tratamiento o prevención de la obesidad en un paciente, el método comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de uno cualquiera de los compuestos de fórmula estructural (I) .
La cantidad de un compuesto de la invención eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección particular descrita en el presente documento dependerá de la naturaleza del trastorno o condición, y puede determinarse mediante técnicas clínicas estándar conocidas en la técnica como se ha descrito previamente. Además, se pueden emplear ensayos in vitro o in vivo opcionalmente para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La cantidad de un compuesto de la invención administrada depende, entre otros factores, al sujeto que se está tratando, y el peso del sujeto, la gravedad de la aflicción, la manera de administración y del juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, la dosis puede ser suministrada en una composición farmacéutica por una administración única, por múltiples aplicaciones o liberación controlada. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención son suministrados por la administración oral de liberación sostenida. Preferiblemente, en esta modalidad, los compuestos de la invención se administran dos veces al día (o preferiblemente, una vez por día) . La dosificación puede repetirse intermitentemente, puede proporcionarse sola o en combinación con otros fármacos y puede continuar tanto como sea necesario para el tratamiento eficaz del estado de enfermedad o trastorno .
Los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden administrar en el intervalo de 0.1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg por dia, dada en una o más dosis, y más preferiblemente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, o 50 mg por dia, y lo más preferiblemente 25 mg.
Los compuestos de la invención se ensayan preferiblemente in vitro e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en seres humanos. Los compuestos de la invención también se pueden demostrar ser eficaces y seguros usando sistemas de modelos animales.
La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención descrito en el presente documento proporcionará un beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de los compuestos de la invención se puede determinar usando procedimientos farmacéuticos estándar y puede ser fácilmente comprobado por un experto en la materia. La relación de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. La dosis de un compuesto de las invenciones descritas en el presente documento está dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad.
La invención se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que describen en detalle la preparación de los compuestos y composiciones de la invención y los ensayos para el uso de los compuestos y composiciones de la invención. Será evidente para los expertos en la técnica que muchas modificaciones, tanto a materiales y métodos, pueden ponerse en práctica sin alejarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS En los siguientes ejemplos, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si una abreviatura no está definida, tiene su significado generalmente aceptado.
CDI = 1 , 11 -carbonildiimidazol DCM = diclorometano DMAP = 4-N, N-dimetilaminopiridina DMF = N, N-dimetilformamida h = horas HATU = hexafluorofosfato de 0 - ( 7-azabenzotriazol-1-il) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio LC/MS = espectroscopia de cromatografía/masa líquida M = molar TBE = éter metil ter-butilico ta = temperatura ambiente TEA = trietilamina THF = tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético Procedimiento general para la síntesis de fenilcicloalquilmetilamina 6 (Esquema 1) A una solución agitada de reactivo de Grignard (solución 2 M en éter, 0.065 moles) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de fenilcicloalquilcarbonitrilo (3) (0.026 mol) en 50 mi de tolueno a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó lentamente a 92°C durante 18 h. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 30 mi de metanol anhidro y se enfrió a 0°C, y NaBH (2.5 g) se añadió lentamente en porciones. La mezcla resultante se agitó hasta la conversión completa del intermedio de imina a la amina correspondiente. Después de que se completó la reacción, el metanol se eliminó por evaporación. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida para dar fenilciclobutilmetilamina (6) correspondiente que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo. El producto puro 6a-m dio datos 1H R N y/o espectrales de masa satisfactorios.
Ejemplo 1 3-metil-l- (1- (p-tolil) ciclopropil) butan-l-amina (6a). Aceite incoloro (1.66 g. 61%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.65-0.70 (m, 3H) ; 0.77-0.80 (m, 1H) ; 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 0.98-1.11 (m, 2H) ; 1.22-1.30 (m, 2H) ; 1.70-1.77 (m, 1H) ; 2.10 a 1.13 (m, 1H) ; 2.28 (s, 3H) ; 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 218.20 ( + H +) .
Ejemplo 2 1- (1- (4-clorofenil) ciclopropil) -3-metilbutan-l-amina (6b) . Aceite incoloro (1.0 g, 60%>) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.65-0.70 (m, 3H) ; 0.77-0.80 (m, 1H) ; 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 0.87-1.01 (m, 1H) ; 1.18 a 1.27 (m, 3H) ; 1.69-1.73 (m, 1H) ; 2.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ; 7.23 a 7.24 (m, 4H) . MS (ESI): m/z = 238.20 (M + H +) Ejemplo 3 1- (1- (4-Florofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l amina (6c). Aceite incoloro (2.2 g, 70%). 1H-RMN (400 MHz CDC13) : d 0.58-0.65 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.8 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.15 a 1.21 (m, 1H) ; 1.67-1.70 (m, 1H) 1.80-1.86 (m, 1H) ; 1.93-1, 98 (m, 1H) ; 2.12 a 2.18 (m, 1H) 2.28-2.37 (m, 3H) ; 2.97 (dd, J = 2.0 Hz; 10.8 Hz, 1H) ; 6.93 7.08 (m, 3H); 7.12 a 7.16 (m, 1H) .
Ejemplo 4 1- (1- (4-clorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (6d) . Aceite incoloro (4.7 g, 72%). !H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.13 a 1.23 (m, 2H) ; 1.66-1.68 (m, 1H) ; 1.79-1.84 (m, 1H) ; 1.90-1.96 (m, 1H) ; 2.15 a 2.16 (m, 1H) ; 2.25-2.33 (m, 3H) ; 2.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 7.06 (dd, J = 1.6; 8.4 Hz, 2H) ; 7.24 (dd, J = 1.6; 8.4 Hz, 2H) .
Ejemplo 5 1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (6e) . Aceite incoloro (3.6 g, 70%) . ¾-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.53 - 0.60 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3?) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.10 a 1.13 (m, 1H) ; 1.63-1.67 (m, 1H) ; 1.77-1.83 (m, 1H) ; 1.91-1.97 (m, 1H) ; 2.12 a 2.16 (m, 1H) ; 2.21-2.33 (m, 3H) ; 2.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ; 6.96 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.19 (d, J = 2 Hz; 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
Ejemplo 6 1- (1- (2 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (6f) . Aceite incoloro (1.5 g, 72%). 1H-RMN (400 Hz, CDC13) : d 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.13 a 1.15 (m, 1H) ; 1.23 a 1.26 (m, 1H) 1.71-1.81 (m, 2H) ; 1.92-2.03 (m, 1H) ; 2.35-2.43 (m, 4H) ; 3.24 (dd, J = 2.0 Hz; 10.8 Hz, 1H) ; 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.16 (dd, J = 2 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H) .
Ejemplo 7 I- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -3-metilbutan-1-amina (6 g) . Aceite incoloro (3.6 g, 70%). XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.53 - 0.60 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.10 a 1.13 (m, 1H) ; 1.63-1.67 (m, 1H) ; 1.77-1.83 (m, 1H) ; 1.91-1.97 (m, 1H) ; 2.12 a 2.16 (m, 1H) ; 2.21-2.33 (m, 3H) ; 2.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.77-6.82 (m, 3H) .
Ejemplo 8 II- (1- (4-Etoxifenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (6h) . Aceite incoloro (1.06 g. 72%) . XH-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.57-0.64 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.15 a 1.21 (m, 1H) ; 1.40 (t J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.67-1.69 (m, 1H) ; 1.79-1.84 (m, 1H) ; 1.90-1.96 (m, 1H) ; 2.14 a 2.16 (m, 1H) ; 2.27-2.36 (m, 3H) ; 2.98 (dd, J = 2.0 Hz; 10.8 Hz, 1H) ; 4.02 (q. J = 6.8 Hz, 2H) ; 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.05 (dd, J = 8.4 Hz, 2H) .
Ejemplo 9 3-metil-l- (1- (4 - (metiltio) fenil) ciclobutil) butan-l-amina (6i) . Aceite incoloro (1.7 g. 34%) . 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d de 0.56 a 0.62 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.4 a 1.6 (s amplio, 2H) ; 1.13 a 1.20 (m, 1H) ; 1.64-1.68 (m, 1H) ; 1.79-1.83 (m, 1H) ; 1.90-1.95 (m, 1H) ; 2.11 a 2.17 (m, 1H); 2.26-2.37 (m, 3H) ; 2.46 (s, 3H) ; 2.96 (d, J - 10.8 Hz, 1H) ; 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . S (ESI): m/z = 264.20 (M + H +) .
Ejemplo 10 3-metil-l- (1- (p-tolil) ciclopentil) butan-1-amina (6j) . Aceite incoloro (1.46 g. 60%). 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.68-0.78 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 0.99 (s amplio, 2H); 1.20 a 1.24 (m, 1H) ; 1.50-1.56 (m, 2H) ; 1.58-1.68 (m, 3H) ; 1.72-1.78 (m, 1H) ; 1.84-1.91 (m, 1H) ; 2.2 hasta 2.8 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ; 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 246.20 (M + H +) .
Ejemplo 11 1- (1- (4-metoxifenil) ciclopentil) -3-metilbutan-l-amina (6k) . Aceite incoloro (1.43 g. 55%). XH-RMN (400 MHz, CDCls) : d 0.66-0.77 (m, 2H) ; 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; 0.97-1.02 (s amplio, 2H) ; 1.12 a 1.18 (m, 1H) ; 1.48-1.55 (m, 1H) ; 1.58-1.68 (m, 3H) ; 1.71-1.77 (m, 1H) ; 1.82-1.89 (m, 2H) ; 2.7 a 2.6 (m, 1H); 2.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 262.20 (M + H +) .
Ejemplo 12 3-metil-l- (1- (p-tolil) ciclohexil) butan-l-amina (61). Aceite incoloro (1.46 g. 60%). *H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.63 - 0.76 (m, 1H) ; 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.17-1.32 (m, 5H) ; 1.37-1.66 (m, 6H); 2.24-2.36 (m, 4H) ; 2.52 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ; 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 260.20 (M + H +) .
Ejemplo 13 1- (1- (4-clorofenil) ciclohexil) -3-metilbutan-l-amina (6m) . Aceite incoloro (0.8 g. 32%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.60 - 0.66 (m, 1H) ; 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.95-1.00 (s amplio, 2H) ; 1.11 - 2.25 (m, 5H) ; 1.41-1.62 (m, 5H) ; 2.20 a 2.30 (m, 2H) ; 2.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . S (ESI) : m/z = 280.20 (M + H +) .
Procedimiento general para la síntesis de derivados de éter de feilciclobutilmetilamina 7 y 8 (Esquema 2) ? una solución agitada de carbonato de cesio (1.4 g, 5.0 eq) en 10 mi de DMF se añadió feilciclobutilmetilamina apropiado (6) (0.0009 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, una solución adecuada 4-nitrobencenosulfonato (0.0045 mol. 5 eq) en 5 mi de DMF se añadió durante un periodo de 5 minutos, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El progreso de la reacción se controló por cromatografía en capa fina (TLC) . La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con 10 mi de acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SC>4 , se evaporó para dar los derivados de éter feilciclobutilmetilamina (7, 8) correspondientes, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo. Los productos puros (7, 8) dieron datos espectrales satisfactorios de 1H RMN y/o masa. Los derivados racémicos de éter seleccionados (7, 8) se sometieron a HPLC quiral para obtener los isómeros (R) y (S) ópticamente puros correspondientes, las condiciones de HPLC quiral: columna - QUIRAL PAK IA 4.6 x 250 mm, 5 µ ; fase móvil -0.1% DEA en hexano y etanol; método isocrático con 0.8 mi por minuto de caudal; volumen de inyección de 1.00 ul; y tiempo de ejecución 20 min. Todos los derivados de éter (7, 8) se convirtieron en las correspondientes sales de HC1 por tratamiento con HC1 en dioxano/agua seguido de liofilización . Las sales de clorhidrato de los derivados de éter (7, 8) fueron probados en transportadores de ensayos de farmacología in vitro de monoaminas (MAS) .
Ejemplo 14 1- (1- (4-Etoxifenil) ciclobutil) -N- (2-metoxietil) -3-metilbutan-l-amina (7a) .
Aceite incoloro (100 mg, rendimiento del 28%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.8-1.12 (m, 1H) ; 1.41 (t, J = 9.2 Hz, 3H) ; 1.59-1.68 (m, 1H) ; 1.71-1.89 (m, 2H) ; 2.16-2.38 (m, 4H) / 2.73 (d amplio, J = 3.2 Hz, 1H) 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ; 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 4.03 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 320 61 (M + H +) .
Ejemplo 15 N- (2-etoxietil) -1- (1- (4-etoxifenil) ciclobutil) -3-metilbutan-1-amina (7b). Aceite incoloro (70 mg, rendimiento del 27%). !H-RM (400 MHz, CDC13): d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.8-1.12 (m, 1H) ; 1.21 (t, J = 9.6 Hz, 3H) ; 1.38-1.44 (m, 4H) ; Me 0.59- 1.66 (m, 1H) ; 1.75-1.86 (m, 2H) ; 2.15 a 2.18 (m, 1H) ; 2.28-2.37 (m, 3H) ; 2.73 (d amplio, J = I I 0.6 Hz, 1H) ; 2.73-2.92 (m, 2H) ; 3.43-3.50 (m, 3H) ; 4.03 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 6.83 (d, J = 8.4 Hz, ?H) ; 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 334.72 (M + H +) .
Ejemplo 16 1- (1- (4-Etoxifenil) ciclobutil) -3-metil-N- (2-propoxietil) butan-l-amina (7c). Aceite incoloro (80 mg. rendimiento del 27%). XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.91-0.92 (m, 6H) ; 1.00-1.08 (m, 1H) ; 1.39-1.46 (m, 4H) ; 1.52-1.64 (m, 3H); 1.73-1.86 (m, 2H) ; 2.17-2.40 (m, 4H); 2.73 (s amplio, 1H) ; 2.88-2.94 (m, 2H) ; 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; 3.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H) ; 4.03 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H) EM (ESI):. M/z = 348.40 (M + H +) .
Ejemplo 17 N- (2-butoxietilo) -1- (1- (4-etoxifenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (7d) . Aceite incoloro (100 mg. rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.92 (t, J = 9.6 Hz, 3H) ; 1.8-1.12 (m, 1H) ; 1.32-1.44 (m, 5H) ; 1.49-1.64 (m, 3H) ; 1.78-1.86 (m, 1H) ; 2.4-2.15 (m, 1H) ; 2.26-2.39 (m, 2H) ; 2.73 (d amplio, J = 11.6 Hz, 1H) ; 2.86-2.91 (m, 2H) ; 3.38-3.48 (m, 4H) ; 3.64 (t, J = 7.2 h. 1H); 4.03 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 4.277 (t, J = 6.8 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 362.57 (M + H Ejemplo 18 1- (1- (4-Etoxifenil) ciclobutil) -N- (2-isobutoxietilo) -3-metilbutan-l-amina (7e) .
Aceite incoloro (90 mg, rendimiento del 27%). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.90-1.04 (m, 6H) ; 1.8-1.12 (m, 1H) ; 1.38-1.44 (m, 4H) ; 1.60-1.68 (m, 1H) ; 1.70-1.91 (m, 3H) ; 2.13 a 2.20 (m, 1H) ; 2.27-2.42 (m, 3H) ; 2.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 2.85-2.92 (m, 2H) ; 3.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ; 3.58 (t, J = 7.2 h, 1H) ; 4.03 (q. J = 7.2 Hz, 2H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 362.57 (M + H +) .
Ejemplo 19 N- (2-etoxietil) -3-metil-l- (1- (4 - (metiltio) fenil) ciclobutil) butan-l-amina (7f) .
Aceite incoloro (0.20 g. 20%). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.60 hasta 0.66 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 01.06 a 01.09 (m, 1H) ; 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.61-1.60 (m, 1H) ; 1.70-1.77 (m, 1H) ; 1.82-1.88 (1H); 2.14-2.19 (m, 3H) ; 2.23 a 2.29 (m, 2H) ; 2.35-2.41 (m, 1H) ; 2.46 (s, 3H) ; 2.72 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 2.88 (t, J = 7.2 h. 2H) ; 3.42-3.48 (m, 3H); 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 336.20 (M + H +) .
Ejemplo 20 N- (4-etoxibutilo) -3-metil-l- (1- (4 - (metiltio) fenil) ciclobutil) butan-1-amina (7 g) .
Aceite incoloro (0.21 g, 20%). !H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.60 hasta 0.66 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.47-1.83 (m, 6H) ; 2.4-2.22 (m, 3H) ; 2.27-2.32 (m, 2H) ; 2.46 (s, 3H) ; 3.40-3.49 (m, 5H) ; 4.10 a 4.15 (m, 4H) 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 364.20 (M + H + ) · Ejemplo 21 1- (1- (4-clorofenil) ciclobutil) -N- (2-etoxietil) -3-metilbutan-1-amina (7h) . XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d de 0.63 -0.71 (m, 1H) ; 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 01.01 a 01.07 (m, 1H) ; 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.59- 1.66 (m, 1H) ; 1.70-1.77 (m, 1H) ; 1.83-1.90 (m, 1H) ; 2.12 a 2.17 (m, 1H) ; 2.22 a 2.29 (m, 2H) ; 2.36-2.43 (m, 1H) ; 2.73 (dd, J = 2.4 Hz; 10.0 Hz, 1H) ; 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.43-3.48 (m, 4H) ; 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI) : m/z = 325.10 (M + H +) .
Ejemplo 22 N- (2-etoxietil) -1- (1- (4-fluorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-1-amina (7i) . !H-R N (400 MHz, CDC13) : d 0.64 -0.71 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.2 - 1.8 (m, 1H) ; 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.59-1.66 (m, 1H) ; 1.70-1.78 (m, 1H) ; 1.83-1.92 (m, 1H) ; 2.12 a 2.17 (m, 2H) ; 2.21 a 2.31 (m, 2H) ; 2.36-2.43 (m, 1H) ; 2.72 (dd, J = 2.4 Hz; 10.0 Hz, 1H) ; 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.43-3.44 (m, 4H) ; 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.18 (dd, J = 5.2 Hz; 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI) : m/z = 308.67 (M + H +) .
Ejemplo 23 N- (2-etoxietil) -3-metil-l- (1- (p-tolil) ciclopropil) butan-l-amina (7j) . Aceite incoloro (0.24 g. 22%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.46-0.50 (m, 1H) ; 0.67-0.72 (m, 1H) ; 0.75-0.79 (m, 1H) ; 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.4-1.13 (m, 1H) ; 1.16 a 1.20 (m, 4H) ; 1.23 - 1.31 (m, 1H) ; 1.70-1.76 (m, 1H) ; 1.94-1.98 (m, 1H); 2.30 (s, 3H) ; 2.75-2.80 (m, 1H); 3.21 a 3.27 (m, 1H); 3.45-3.54 (m, 4H) ; 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ; 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H) . MS (ESI) : m/z = 290.20 (M + H +) .
Ejemplo 24 1- (1- (4-clorofenil) ciclopropil) -N- (2-etoxietil) -3-metilbutan-1-amina (7k) .
Aceite incoloro (0.22 g. 24%) . iH-RMN (400 MHz , CDC13) : d 0.47 - 0.52 (m, 1H) ; 0.65-0.71 (m, 1H) ; 0.75 - 0.89 (m, 7H) ; 1.2 - 1.9 (m, 1H) ; 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.19 a 1.27 (m, 1H) ; 1.44 (s amplio, 2H) ; 1.68-1.73 (m, 1H) ; 1.95-1.98 (m, 1H) ; 2.73-2.79 (m, 1H) ; 3.17-3.23 (m, 1H) ; 3.47-3.53 (m, 2H) ; 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ; 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H) . MS (ESI) : M z = 310.20 (M + H +) .
Ejemplo 25 N- (2-etoxietil) -3-metil-l- (1- (p-tolil) ciclopentil) b tan-l-amina (71) . Aceite incoloro (0.27 g. 22%) . 1H-R N (400 MHz , CDC13) : d 0.60-0.75 (m, 1H) ; 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 01.06 a 01.21 (m, 1H) ; 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.26-1.47 (m, 3H) ; 1.57-1.65 (m, 3H) ; 1.72-1.80 (m, 1H) ; 1.84-2.00 (m, 3H); 2.34 (s, 3H) ; 2.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 2.78-2.85 (m, 1H) ; 2.86-2.90 (m, 1H) ; 3.15-3.49 (m, 4H) ; 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI) : m/z = 317.20 (M + H +) .
Ejemplo 26 N- (2-etoxietil) -1- (1- (4-metoxifenil) ciclopentil) -3-metilbutan-l-amina (7m) Aceite incoloro (0.27 g. 22%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.60-0.75 (m, 1H) ; 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 01.06 a 01.21 (m, 1H) ; 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.26-1.47 (m, 3H) ; 1.57-1.65 (m, 3H) ; 1.72-1.80 (m, 1H) ; 1.84-2.00 (m, 3H) ; 2.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 2.78-2.85 (m, 1H) ; 2.86-2.90 (m, 1H) ; 3.15-3.45 (m, 4H) ; 3.77 (s, 3H) ; 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 33 .20 (M + H +) .
Ejemplo 27 N- (4-etoxibutilo) -3-metil-l- (1- (p-tolil) ciclohexil) butan-l-amina (7n) . Aceite incoloro (0.18 g. 20%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.67 - 0.72 (m, 1H) ; 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.13 - 1.26 (m, 8H) ; 1.36-1.44 (m, 3H) ; 1.49-1.59 (m, 7H) ; 2.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H) ; 2.21-2.35 (m, 5H) ; 2.44-2.50 (m, 1H) ; 2.65-2.69 (m, 1H) ; 3.34-3.48 (m, 4H) ; 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 360.20 (M + H +) .
Ejemplo 28 1- (1- (4-clorofenil) ciclohexil) -N- (4-etoxibutilo) -3-metilbutan-l-amina (7o). Aceite incoloro (0.18 g. 20%).
RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.58-0.65 (m, 1H); 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.7-1.13 (m, 1H) ; 1.56-1.26 (m, 6H) ; 1.38-1.63 (m, 10H) ; 2.13 (d, J = 14.0 Hz, 1H) ; 2.21 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 2.28 (d, J = 13.6 Hz, 1H) ; 2.45-2.51 (m, 1H) ; 2.68-2.74 (m, 1H) ; 3.36-3.48 (m, 4H) ; 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 381.20 (M + H +) .
Ejemplo 29 1- (1- (3,4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (2-etoxietil) -3-metilbutan-l-amina (8a) .
Aceite incoloro (87 mg. rendimiento del 27%). ??-R N (400 MHz, CDCI3) : d 0.61 - 0.68 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3 a 1.4 (m, 1H) ; 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.62-1.63 (m, 1H) ; 1.75-1.78 (m, 1H) ; 1.88-1.91 (m, 1H) ; 2.21-2.38 (m, 4H) ; 2.75 (dd, J = 2.4 Hz; 10.0 Hz, 1H) ; 2.96-3.02 (m, 2H) ; 3.41 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H) ; 7.06 (dd, J = 2.4 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 360.10 (M + H +) .
Ejemplo 30 (R) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (2-metoxietil) -3-metilbutan-l-amina (8b) .
Aceite incoloro (60 mg. rendimiento del 28%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.64 a 0.71 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.04 (t, J = 12 Hz, 1H) ; 1.53 (s amplio, 1H) ; 1.62-1.65 (m, 1H) ; 1.73-1.81 (m, 1H) ; 1.88-1.91 (m, 1H) ; 2.15 a 2.25 (m, 3H) ; 2.37-2.44 (m, 1H) ; 2.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 2.75-2.94 (m, 2H); 2.96 (s, 3H) . 3.44 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.33 (s, 1H) ; 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 346.03 (M + H+) .
Ejemplo 31 (S) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (2-metoxietil) -3-metilbutan-l-amina (8c) .
Aceite incoloro (100 mg. rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.64 - 0.71 (m, 1H); 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.04 (t, J = 12 Hz, 1H) ; 1.53 (s amplio, 1H) ; 1.62-1.65 (m, 1H) ; 1.73-1.81 (m, 1H) ; 1.88-1.91 (m, 1H) ; 2.15 a 2.25 (m, 3H) ; 2.37-2.44 (m, 1H) ; 2.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 2.75-2.94 (m, 2H) ; 2.96 (s, 3H) . 3.44 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.33 (s, 1H) ; 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 346.03 (M + H +) - Ejemplo 32 (R) -1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (3-propoxipropilo) -3-metilbutan-l-amina (8d) . Aceite incoloro (87 mg, rendimiento del 27%). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (t, J = 9.6 Hz, 3H) ; 1.00-1.08 (m, 1H) ; 1.56-1.64 (m, 5H) ; 1.66-1.80 (m, 2H) ; 1.83-1.96 (ra, 1H) ; 2.9-2.30 (m, 3H) ; 2.37-2.46 (m, 1H) ; 2.72-2.94 (m, 3H) ; 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 3.49 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.07 (dd, J = 3.2 Hz, 1 1.2 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI) : m/z = 388.30 (M + H +) .
Ejemplo 33 (S) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (3-propoxipropilo) -3-metilbutan-l-amina (8e) . Aceite incoloro (60 mg, rendimiento del 27%). XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (t, J = 9.6 Hz, 3H) ; 1.00-1.08 (m, 1H) ; 1.56-1.64 (m, 5H) ; 1.66-1.80 (m, 2H) ; 1.83-1.96 (m, 1H) ; 2.9-2.30 (m, 3H) ; 2.37-2.46 (m, 1H) ; 2.72-2.94 (m, 3H); 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 3.49 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.07 (dd, J = 3.2 Hz, 11.2 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 388.30 (M + H +) .
Ejemplo 34 (R) -N- (3-butoxipropil) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (8f) .
Aceite incoloro (130 mg . rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 MHz , CDC13) : d 0.59 - 0.64 (m, 1H); 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (t, J = 9.6 Hz, 3H) ; 1.4 a 1.7 (m, 1H) ; 1.32-1.40 (m, 2H) ; 1.50-1.56 (m, 3H) ; 1.57-1.79 (m, 4H); 1.87-1.92 (ra, 1H) ; 2.10-2.27 (m, 3H) ; 2.38-2.42 (m, 1H) ; 2.72-2.94 (m, 3H) ; 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H) / 3.49 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.07 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 402.03 (M + H +) .
Ejemplo 35 (S) -N- (3-butoxipropil) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (8 g) . Aceite incoloro (130 mg, rendimiento del 27%). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.59 a 0.64 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (t, J = 9.6 Hz, 3H) ; 1.4 a 1.7 (m, 1H) ; 1.32-1.40 (m, 2H) ; 1.50-1.56 (m, 3H) ; 1.57-1.79 (m, 4H) ; 1.87-1.92 (m, 1H) ; 2.10-2.27 (m, 3H) ; 2.38-2.42 (m, 1H) ; 2.72-2.94 (m, 3H) ; 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H); 3.49 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.07 (dd, J = 2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H) . MS (ESI): M z = 402.03 (M + H +) .
Ejemplo 36 (R) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4-metoxibutil) -3-metilbutan-l-amina (8h) .
Aceite incoloro (60 mg, rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13): d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 8.8 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J = 8.8 Hz, 3H) ; 1.00-1.08 (m, 1H) ; 1.43-1.68 (m, 6H) ; 1.71-1.94 (m, 2H) ; 2.10-2.45 (m, 4H) ; 2.66-2.84 (m, 3H) ; 3.31 (s, 3H) . 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.07 (dd, J = 3.2 Hz, 11.6 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 374.26 ( + H +) .
Ejemplo 37 (S) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4-metoxibutil) -3-metilbutan-l-amina (8i) . Aceite incoloro (60 mg, rendimiento del 27%). !H-R N (400 MHz, CDCI3 ) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 8.8 Hz, 3H); 0.89 (d, J = 8.8 Hz, 3H) ; 1.00-1.08 (m, 1H) ; 1.43-1.68 (m, 6H) 1.71-1.94 (m, 2H) ; 2.10-2.45 (m, 4H) ; 2.66-2.84 (m, 3H) ; 3.31 (s, 3H) . 3.37 (t, J = 10.8 Hz, 2H) ; 7.07 (dd, J = 3.2 Hz, 1 1.6 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.34 (d, J = 1 1.6 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 374.26 (M + H +) .
Ejemplo 38 (R) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4-etoxibutilo) -3-metilbutan-l-amina (8j) .
Aceite incoloro (100 mg. rendimiento del 27%). 1H~ RMN (400 Hz, CDCI3) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 9.2 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J = 9.2 Hz, 3H) ; 1.1 - 1.8 (m, 1H) ; 1.20 (t, J = 9.2 Hz, 3H) ; 1.43-1.64 (m, 6H); 1.71-1.94 (m, 2H) ; 2.09-2.41 (m, 4H) ; 2.66-2.84 (m, 3H) ; 3.40-3.51 (m, 4H) . 7.08 (dd, J = 2.8 Hz, 10.8 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 388.26 (M + H +) .
Ejemplo 39 (S) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4-etoxibutilo) -3-metilbutan-l-amina (8k) .
Aceite incoloro (100 mg. rendimiento del 27%). 1H- RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.57-0.66 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 9.2 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J = 9.2 Hz, 3H) ; 1.1 - 1.8 (m, 1H) ; 1.20 (t, J = 9.2 Hz, 3H) ; 1.43-1.64 (m, 6H) ; 1.71-1.94 (m, 2H) ; 2.09-2.41 (m, 4H) ; 2.66-2.84 (m, 3H) ; 3.40-3.51 (m, 4H) . 7.08 (dd, J = 2.8 Hz, 10.8 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 388.26 (M + H +) .
Ejemplo 40 1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -N sobutoxibutilo) -3-metilbutan-l-amina (81). Aceite inco (87 mg, rendimiento del 27%). !H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.59 - 0.64 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 9.2 Hz, 3H) ; 0.89 (d, J = 9.2 Hz, 3H) ; 0.91 (s amplio, 6H) ; 1.1 - 1.7 (m, 1H) ; 1.45-1.63 (m, 6H) ; 1.66-1.92 (m, 3H) ; 2.10 - 2.31 (m, 2H) ; 2.37-2.49 (m, 2H) ; 2.68-2.82 (m, 3H) ; 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ; 3.40 (t, J = 6.4H. 2H) ; 7.08 (dd, J = 2.8 Hz, 10.8 Hz, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 416.26 (M + H +) .
Ejemplo 41 1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (2-etoxietil) propan-1-amina (8n) . XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.69 - 0.74 (m, 1H) ; 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.39-1.47 (m, 1H) ; 1.71-1.78 (m, 1H) ; 1.86-1.96 (m, 1H) ; 2.17 hasta 2.27 (m, 3H) ; 2.36-2.43 (m, 1H) ; 2.54 (dd, J = 2.4 Hz; 10.0 Hz, 1H) ; 2.79-2.85 (m, 1H) ; 2.88-2.94 (m, 1H) ; 3.43-3.49 (m, 4H) ; 7.06 (dd, J = 2.4 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 332.60 (M + H +) .
Ejemplo 42 1- (1- (3, 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -N- (2-metoxietil) -3-metilbutan-l-amina (80) .
Aceite incoloro (100 mg, rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.72 - 0.78 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.6-1.12 (m, 1H) ; 1.60- 1.68 (m, 1H) ; 1.77-1.91 (m, 2H) ; 2.13 a 2.20 (m, 1H) ; 2.28-2.40 (m, 3H) ; 2.72 (dbroad, J = 9.2 Hz, 1H) ; 2.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ; 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.77-6.82 (m, 3H) . MS (ESI): m/z = 336.70 ( + H +) .
Ejemplo 43 1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -N- (2-etoxietil) -3-metilbutan-l-amina (8p) .
Aceite incoloro (88 mg, rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) : d 0.72 - 0.78 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.6-1.12 (m, 1H) ; 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.52 (s amplio, 1H) ; 1.62-1.67 (m, 1H) ; 1.77-1.89 (m, 2H) ; 2.15 - 2.18 (m, 1H) ; 2.29-2.32 (m, 2H) ; 2.36-2.40 (m, 1H) ; 2.72 (dd, J = 3.2 Hz; 6.8 Hz, 1H) ; 2.88 (t, J = 1.6 Hz, 2H) ; 3.45-3.49 (m, 3H); 3.87 (s, 6H); 6.77- 6.82 (m, 3H) . MS (ESI): m/z = 350.80 (M + H +) .
Ejemplo 44 1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -N- (3-metoxipropilo) -3-metilbutan-l-amina (8q) .
Aceite incoloro (80 mg, rendimiento del 27%). t?-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.70 - 0.74 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.6-1.12 (m, 1H) ; 1.63-1.72 (m, 3H) ; 1.76-1.88 (m, 2H) ; 2.13 a 2.16 (m, 1H) ; 2.27-2.32 (m, 2H) ; 2.37-2.40 (m, 1H) ; 2.71 (dd, J = 2.4 Hz; 9.6 Hz, 1H) ; 2.80-2.84 (m, 2H) ; 3.32 (s, 3H) ; 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.76-6.82 (m, 3H) . MS (ESI): m/z = 350.80 (M + H +) .
Ejemplo 45 1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -N- (3-etoxipropil) -3-metilbutan-l-amina (8r) .
Aceite incoloro (100 mg, rendimiento del 27%). 1H-RMN (400 MHz , CDC13) : d 0.70 - 0.74 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.8-1.12 (m, 1H) ; 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.63-1.72 (m, 3H) ; 1.76-1.88 (m, 2H) ; 2.13 a 2.16 (m, 1H) ; 2.27-2.32 (m, 2H) ; 2.37-2.40 (m, 1H) ; 2.71 (dd, J = 2.4 Hz; 9.6 Hz, 1H) ; 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 3.43-3.50 (m, 4H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.76-6.82 (m, 3H) . MS (ESI): M z = 364.62 (M + H +) .
Ejemplo 46 1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -N- (4-metoxibutil) -3-metilbutan-l-amina (8s) .
Aceite incoloro (130 mg, rendimiento del 27%). 1H- RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.70 - 0.74 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.8-1.12 (m, 1H) ; 1.57-1.64 (m, 6H) ; 1.78-1.89 (m, 3H) ; 2.13 a 2.16 (m, 1H) ; 2.27-2.32 (m, 2H) ; 2.37-2.40 (m, 1H) ; 2.74 (s amplio, 1H) ; 3.27 (s amplio, 3H); 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.76-6.82 (m, 3H) . MS (ESI): m/z = 364 62 (M + H +) .
Ejemplo 47 1- (1- (3, 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -N- (4-etoxibutilo) -3-metilbutan-l-amina (8t) .
Aceite incoloro (100 mg, rendimiento del 27%) . 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.69 - 0.74 (m, 1H) ; 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.4-1.12 (m, 1H) ; 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.24-1.30 (m, 3H) ; 1.45-1.51 (m, 2H); 1.58-1.65 (m, 2H) ; 2.14 - 2.18 (m, 1H) ; 2.27-2.40 (m, 3H) ; 2.69-2.78 (m, 3H) ; 3.39-3.42 . (m, 4H) ; 3.87 (s, 6H); 6.76-6.82 (m, 3H) . MS (ESI): m/z = 378.20 (M + H +) .
Procedimiento general para la síntesis de derivados de tioéter feilciclobutilmetilamina 12 y 13 (Esquema 3) A una solución agitada de fenilcicloalquilmetilamina (6) (eq) , ácido alquiltioalquilcarboxilicos (14) (1.2 eq) y DMAP (0.6 g, eq) en 20 mi de DCM a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1.4 g, 0.0070 moles. 1.2 eq) en 10 mi de DCM. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar las correspondientes amidas (15) como el color blanco sólido en un 70-90%) de rendimiento. A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (LAH) (0.417 g, 4.2 eq) en 20 mi de THF anhidro se añadió una solución de la amida (15) (1 eq) en 20 mi de THF gota a gota a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición era completa, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y luego a reflujo durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivo mediante la adición de 2.5 mi de agua, seguido de 4.5 mi de 10% de NaOH y finalmente 2 mL de agua. Después de agitar durante un tiempo, se añadió éter. La masa se filtró a través de celita, se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo como eluyentes para obtener los derivados de tioéter puros correspondientes (12, 13). Los tioéteres puros (12, 13) dieron los datos del espectro de 1H RMN satisfactorios y/o de masa. Los derivados de éter de racémicas seleccionados (12, 13) se sometieron a HPLC quiral para obtener los isómeros (R) y (S) ópticamente puros correspondientes usando condiciones similares a los descritos para los derivados de éter (7, 8) en el Esquema 2 Todos los derivados de tioéter (12, 13) se convirtieron en las sales HC1 correspondientes por tratamiento con HC1 X dioxano/agua seguido de liofilización . Las sales de hidrocloruro de derivados de tioéter (12, 13) se probaron en transportadores de monoaminas (MATs) ensayos de farmacología in vitro.
Ejemplo 48 N-(4 - (etiltio) butil) -1- (1- (4-fluorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (12a) .
Aceite incoloro (0.47 g, rendimiento del 51%). ??-R N (400 MHz, CDC13): d 0.57-0.63 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3 a 1.6 (m, 1H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.47-1.54 (m, 2H) ; 1.56-1.67 (m, 3H) ; 1.71-1.77 (m, 1H) ; 1.84-1.92 (m, 1H) ; 2.10 a 2.17 (m, 1H) ; 2.20 a 2.26 (m, 2H) ; 2.34-2.38 (m, 1H) ; 2.50-2.55 (m, 3H) ; 2.65-2.72 (m, 2H) ; 2.74-2.80 (m, 2H) ; 6.97 (dd, J = 8.4 Hz; 11.6 Hz, 1H) ; 7.06 (dd, J = 1.6 Hz; 7.6 Hz, 1H) ; 7.12 a 7.17 (m, 2H) . MS (ESI): m/z = 352.20 (M + H +) .
Ejemplo 49 1- (1- (4-clorofenil) ciclobutil) -N- (4 - (etiltio) butil) -3-metilbutan-l-amina (12b) .
Aceite incoloro (0.48 g, rendimiento del 51%). 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.60 - 0.66 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3-1.9 (m, 3H) ; 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.47-1.54 (m, 2H) ; 1.58-1.65 (m, 2H) ; 1.73-1.78 (m, 1H) ; 1.84-1.91 (m, 1H) ; 2.11 - 2.18 (m, 1H) ; 2.21 a 2.29 (m, 2H) ; 2.35-2.42 (m, 1H) ; 2.50-2.55 (m, 4H) ; 2.67-2.77 (m, 3H) ; 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . S (ESI) : m/z = 369.20 (M + H +) .
Ejemplo 50 1- (1- (4-Etoxifenil) ciclobutil) -N- (2 - (etiltio) etil) -3-metilbutan-l-amina (12c). Aceite incoloro (0.37 g, rendimiento del 52%) ¾ RMN (400 Hz, CDCI3) : d 0.69 - 0.75 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.5-1.11 (m, 1H); 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.54-1.66 (m, 2H) ; 1.72-1.74 (m, 1H) ; 1.82-1.88 (m, 1H) ; 2.3-2.18 (m, 1H) ; 2.25-2.36 (m, 2H) ; 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; 2.70 (dd, J = 2.0 Hz; 9.6 Hz, 1H) ; 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 350.20 (M + H +) .
Ejemplo 51 4 - (butiltio) -N- (1- (1- (4-etoxifenil) ciclobutil) propil) butan-l-amina (12d) .
Aceite incoloro (0.47 g, rendimiento del 53%) lH RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.72-0.80 (m, 1H) ; 0.84-0.91 (m, 6H) ; 1.34-1.46 (m, 6H) ; 1.48-1.65 (m, 6H) ; 1.71-1.80 (m, 1H) ; 1.82-1.89 (m, 1H) ; 2.15-2.37 (m, 4H) ; 2.46-2.51 (m, 5H) ; 2.63-2.75 (m, 2H) ; 4.01 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) . MS (ESI): m/z = 378.20 (M + H +) .
Ejemplo 52 1- (1- (3,4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (2 (etiltio) etil) -3-metilbutan-l-amina (13a). Aceite incoloro (0.41 g, rendimiento del 53%). 1H-R N (400 MHz, CDC13): d 0.60-0.67 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3 - 1.6 (m, 2H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.55-1.61 (m, 1H) ; 1.70-1.74 (m, 1H) ; 1.80-1.86 (m, 1H) ; 2.8-2.14 (m, 1H) ; 2.18 - 2.23 (m, 2H) ; 2.30-2.35 (m, 1H) ; 2.43-2.50 (m, 2H) ; 2.53-2.60 (m, 2H) ; 2.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H) ; 2.81-2.91 (m, 2H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 2.0 H, 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 376.20 (M + H +) .
Ejemplo 53 N-(2 - (butiltio) etil) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (13b) .
Aceite incoloro (0.27 g, rendimiento 50%). ^-H-RMN (400 MHz , CDC13) : d 0.60-0.67 (m, 1H) ; 0.81 - 0.92 (m, 9H) ; 1.4-1.10 (m, 1H) ; 1.34-1.45 (m, 2H) ; 1.50-1.58 (m, 2H) ; 1.60- 1.65 (m, 1H) ; 1.73-1.78 (m, 1H) ; 1.85-1.91 (m, 1H) ; 2.15-2.19 (m, 1H) ; 2.23 a 2.30 (m, 2H) ; 2.35-2.40 (m, 1H); 2.46-2.50 (m, 2H) ; 2.58-2.62 (m, 2H) ; 2.68 (dd, J = 2.4 Hz; 10.0 Hz, 1H) ; 2.85-2.93 (m, 2H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 403.20 (M + H +) .
Ejemplo 54 1- (1- (3,4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4 (etiltio) butil) -3-metilbutan-l-amina (13c).
Aceite incoloro (0.37 g, rendimiento del 52%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.57-0.63 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3 - 1.6 (m, 1H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.47-1.54 (m, 2H) ; 1.56-1.67 (m, 3H) ; 1.71-1.77 (m, 1H) ; 1.84-1.92 (m, 1H) ; 2.10 a 2.17 (m, 1H) ; 2.20 - 2.26 (m, 2H) ; 2.34-2.38 (m, 1H) ; 2.50-2.55 (m, 3H) ; 2.65-2.72 (m, 2H) ; 2.74-2.80 (m, 2H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 403.20 (M + H +) .
Ejemplo 55 N-(4 - (butiltio) butil) -1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (13d) .
Aceite incoloro (0.45 g, rendimiento del 55%). LH-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 0.57-0.63 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.2 a 1.5 (m, 1H) ; 1.36-1.43 (m, 2H) ; 1.48-1.65 (m, 7H) ; 1.73-1.77 (m, 1H) ; 1.85-1.90 (m, 1H); 2.10-2.16 (m, 1H) ; 2.18 a 2.25 (m, 2H) ; 2.34-2.39 (m, 1H) ; 2.48-2.52 (m, 4H) ; 2.65-2.80 (m, 3H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 431.20 (M + H +) .
Ejemplo 56 1- (1- (2,4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4 (etiltio) butil) -3-metilbutan-l-amina (13e) .
Aceite incoloro (0.57 g. rendimiento del 51%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.57-0.63 (m, 1H) ; 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3 - 1.6 (m, 1H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.47-1.54 (m, 2H) ; 1.56-1.67 (m, 3H) ; 1.71-1.77 (m, 1H) ; 1.84-1.92 (m, 1H) ; 2.10 - 2.17 (m, 1H) ; 2.20 - 2.26 (m, 2H) ; 2.34-2.38 (m, 1H) ; 2.50-2.55 (m, 3H) ; 2.65-2.72 (m, 2B) ; 2.74-2.80 (m, 2H) ; 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.16 (dd, J = 2 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H) . MS (ESI) : m/z = 403.20 (M + H +) .
Ejemplo 57 1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) (etiltio) etil) propan-1-amina (13f) .
Aceite incoloro (0.27 g, rendimiento del 52%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.72 - 0.79 (m, 1H); 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.42-1.48 (m, 1H) ; 1.72-1.79 (m, 1H) ; 1.86-1.93 (m, 1H) ; 2.18 - 2.30 (m, 3H) ; 2.34-2.41 (m, 1H) ; 2.49-2.55 (m, 3H) ; 2.60-2.69 (m, 2H) ; 2.80-2.89 (m, 1H) ; 2.86-2.97 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 347.20 (M + H +) .
Ejemplo 58 4- (butiltio) -N- (1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) propil) butan-1-amina (13 g) .
Aceite incoloro (0.37 g. rendimiento 50%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.69 - 0.83 (m, 1H) ; 0.84-0.91 (m, 6H) ; 1.3 a 1.5 (m, 1H) ; 1.34-1.41 (m, 4H) ; 1.51-1.65 (m, 6H) ; 1.72-1.77 (m, 1H) ; 1.85-1.92 (m, 1H) ; 2.17 a 2.30 (m, 2H) ; 2.34-2.41 (m, 1H) ; 2.45-2.50 (m, 4H) ; 2.62-2.68 (m, 1H) ; 2.72-2.78 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H) ; 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 403.20 (M + H +) .
Procedimiento general para la síntesis de derivados de alquilsulfonilo de feilciclobutilmetilamina 17 (Esquema 4) Síntesis de derivados de amida (16, Paso 1): A una solución agitada de m-CPBA (ácido m-cloroperbenzoico) (0.94 g, 2.1 eq) en 10 mi de THF se añadió a -30°C (hielo seco/acetona) gota a gota durante 30 minutos una solución de amida (15) (0.0026 mol) en 10 mi de THF. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de que se completó la reacción, se añadieron 3 mi de trietilamina (TEA) , seguido de una solución de 10 mi de bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo como eluyentes para obtener las amidas puras correspondientes (16).
Síntesis de derivados de alquilsulfonilo (17, Paso 2) : A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (LAH) (0.3 g, 4.2 eq) en 20 mi de THF anhidro se añadió la amida (16) (eq) en 10 mi de THF gota a gota a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición era completa, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y después a reflujo durante 15 h. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C y se inactivo mediante la adición de 5 mi de agua, seguido de 9 mi 10% de NaOH y finalmente 4 mi de agua. Después de agitar durante un tiempo, se añadió éter. La masa se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo para obtener los derivados de sulfonilo correspondiente (17) . Los derivados de sulfonilo puro (17) dieron los datos del espectro de lti R N satisfactorios y/o de masa. Todos los derivados de sulfonilo (17) se convirtieron en las correspondientes sales de HC1 por tratamiento con HC1 en dioxano/agua seguido de liofilización . Las sales de hidrocloruro de derivados alquilsulfonilo (17) fueron probados en transportadores de monoaminas (MATs) ensayos de farmacología in vitro.
Ejemplo 59 N-(l-(l-(3,4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutil) -4 - (etilsulfonil) butanamida (16a) . Aceite incoloro (0.85 g, rendimiento del 73%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.57 -0.71 (m, 1H) ; 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.13 - 1.19 (m, 1H) ; 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.78-1.84 (m, 1H) ; 2.5-2.23 (m, 5H) ; 2.25-2.32 (m, 2H) ; 2.37-2.47 (m, 2H) ; 2.96-3.07 (m, 4H) ; 4.47-4.53 (m, 1H) ; 4.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ; 6.94 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 2.0 H. 1H) ; 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 449.20 (M + H +) .
Ejemplo 60 4 - (butilsulfonil) -N- (1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutil) butanamida (16b) .
Aceite incoloro (0.85 g, rendimiento del 73%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.57 - 0.71 (m, 1H) ; 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.13 a 1.19 (m, 1H) ; 1.38-1.50 (m, 3H) 1.75-1.85 (m, 3H) ; 2.5-2.23 (m, 5H) ; 2.25-2.32 (m, 2H) ; 2.37-2.47 (m, 2H) ; 2.93-2.97 (m, 2H) ; 3.1 a 3.5 (m, 2H) ; 4.47-4.53 (m, 1H) ; 4.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ; 6.94 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 2.0 H , 1H) ; 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 477.20 (M + H +) .
Ejemplo 61 1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -N- (4 (etilsulfonil) butil) -3-metilbutan-l-amina (17a) Aceite incoloro (0.11 g, rendimiento del 31%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.58 - 0.65 (m, 1H); 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.3 - 1.8 (m, 1H) ; 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.52-1.59 (m, 3H) ; 1.74-1.78 (m, 1H) ; 1.84-1.93 (m, 3H) ; 2.8-2.15 (m, 1H) ; 2.17 a 2.28 (m, 2H) ; 2.31-2.36 (m, 1H) ; 2.66-2.71 (m, 2H) ; 2.78-2.83 (m, 1H) ; 2.93-3.00 (m, 4H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H); 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 435.20 (M + H +) .
Ejemplo 62 N-(4 - (Butilsulfonil) butil) -1- (1- (3.4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metilbutan-l-amina (17b) . Aceite incoloro (0.07 g, rendimiento del 37%) *H RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.59-0.65 (m, 1H) ; 0.82 (d, . J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.3 a 1.5 (m, 1H) ; 1.43-1.51 (m, 2H) ; 1.52-1.62 (m, 3H) ; 1.72-1.86 (m, 4H) ; 1.88-1.93 (m, 3H) ; 2.08-2.38 (m, 4H) ; 2.66-2.71 (m, 2H) ; 2.78-2.84 (m, 1H) ; 2.91-2.97 (m, 4H) ; 7.04 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.0 H. 1H); 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H) . MS (ESI): m/z = 463.20 (M + H +) .
Procedimiento general para la síntesis de fenilcicloalquilamina Derivados 19 (Esquema 5) Síntesis de amidas (21, Paso 1) : A una solución agitada de solución de trimetilaluminio 2 M (4 mi, 0.008 moles) en tolueno se añadió gota a gota una solución de fenilcicloalquilamina (6) (0.0053 mol, eq.) y éster (20) (0.0053 mol, eq. ) en tolueno bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C en un tubo sellado. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentró a vacio, se inactivo con hielo triturado y se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 3) . El extracto combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una columna corta para obtener la amida pura (21) . Las amidas (21a-d) se prepararon de acuerdo con este protocolo. Los ésteres de partida (20) se prepararon por alquilación de la pirrolidina y piperidina cíclico con ésteres de ácido bromoalquilcarboxílieos apropiado en condiciones estándar utilizando trietilamina (TEA) como base en DCM como disolvente en buenos rendimientos.
Las amidas (21e-f) se prepararon por acoplamiento de 4-ácido N, N-dimetilbutanoico con fenilcicloalquilamina (6) utilizando HATU como agente de acoplamiento. A una solución agitada de la amina (6) (1 eq) , 4-ácido N, N-dimetilbutanoico (1 eq) y HATU (2 eq) se le añadió una solución en DCM gota a gota una solución de N, N-diisopropiletilamina (DIEA) (3 eq) en atmósfera de nitrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se inactivo con agua y se extrajo con DCM, los extractos combinados se secaron sobre a2SÜ4, y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de DCM y metanol como eluyentes para obtener las amidas puras (21e-f) . Las amidas (21a-f ) dieron 1H RMN y datos de masas (LC/MS) satisfactorios. Como un ejemplo representativo, la XH RMN y datos de masa de amida de (21d) se da en el presente documento .
Síntesis de aminas (19, Paso 2) : se añadió borano-D S (1.5 eq) en THF gota a gota a una solución enfriada con hielo de la amida (21) (1 eq) en THF. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. Después de l terminación de la reacción, la masa de reacción se inactivo con agua enfriada con hielo y después se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SC>4. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto fue en forma de aducto amina-borano o complejo. La forma de base libre del derivado de amina (19) se obtuvo tratando el complejo de amina-borano de acuerdo con los métodos informados utilizando níquel Raney en metanol (Couturier, . et al., Organic Letters, 2001, vol 3 (No. 3), 465-467) o piperazina en metanol (Zhou, P. et al., 2011 Organic Letters, vol 13 (No. 3), 526-529). La forma de base libre de derivados de amina (19) se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de hexano y etanol como eluyente para obtener los derivados de amina pura (19) .
Ejemplo 63 N- (1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -3-metilbutil) -4 - (piperidin-l-il) b tanamida (21d) Aceite incoloro (0.85 g, rendimiento del 39%); 1H NMR (300 MHz, DMSO d5) : d 0.73-0.76 (m, 6H) ; 0.85-0.98 (m, 2H) ; 1.39-1.59 (m, 8H) ; 1.71 (b, 3H) ; 1.83-1.89 (m, 2H) ; 2.11 a 2.17 (m, 6H) ; 2.27-2.49 (m, 4H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 4.19 a 4.25 (m, 1H) . 6.62 (s, 1H) , 6.64 (s ancho, 1H) . 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.30 (d ancho, 1H, intercambiable D20) ; MS (ESI): m/z = 431.17 ( + H +) .
Ejemplo 64 1- (1- (3 , 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metil-N- (4 (pirrolidin-l-il) butil) butan-l-amina (19a) Aceite incoloro (0.092 g, rendimiento del 18.7%); 1H-RMN (300 MHz, DMSO de): d 0.61 - 0.67 (m, 1H) ; 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ; 1.4-1.10 (m, 1H) ; 1.36-1.43 (m, 3H) ; 1.56-1.62 (m, 2H) ; 1.67-1.78 (m, 2H) ; 1.80-1.90 (m, 4H) ; 1.95-2.30 (m, 4H) ; 2.67-2.84 (m, 7H) ; 3.21 (t ancho, 2H) ; 7.07 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H) . 7.31 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; MS (ESI): m/z = 411.16 (M +) · Ejemplo 65 1- (1- (3 , -dimetoxifenil) ciclobutil) -3-metil-N- (4 -(pirrolidin-l-il) butil) butan-1-amina (19b) Aceite incoloro (0.085 g, rendimiento del 17.7%) . 1H-RMN (300 Hz, CDC13) : d 0.69-0.75 (m, 1H) ; 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 1.7-1.14 (m, 1H) ; 1.35-1.48 (m, 5H) ; 1.80-1.86 (m, 6H) ; 2.14 a 2.17 (m, 2H) ; 2.30-2.35 (m, 2H) ; 2.67-2.77 (m, 7H) ; 3.19 (t ancho, 2H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.79-6.81 (m, 3H) ; MS (ESI) : m/z = 403.23 (M + H +) .
Ejemplo 66 1- (1- (3, 4-diclorofenil) ciclobutil) -3-metil-N- (4 -(piperidin-l-il) butil) butan-l-amina (19c) Aceite incoloro (0.015 g, rendimiento del 15.6%); 1H-RMN (300 MHz , DMSO d6) : d 0.59-0.62 (m, 1H) ; 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ; 0.94-1.02 (m, 1H) ; 1.33-1.38 (m, 2H) ; 1.46-1.48 (m, 3H) ; 1.59-1.75 (m, 8H) ; 2.11 Q 2.16 (m, 2H) ; 2.43-2.50 (m, 2H) ; 2.65-2.77 (m, 9H) ; 7.20 (dd, J = 5.1 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . MS (ESI) : m/z = 425.13 (M +) .
Ejemplo 67 1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -3-metil-N- (4 -(piperidin-l-il) butil) butan-l-amina (19d) .
Aceite incoloro (0.060 g, rendimiento 15.5%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13): d 0.61-0.67 (m, 1H) ; 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.7-1.14 (m, 1H) ; 1.22-1.28 (m, 2H) ; 1.33-1.47 (m, 3H) ; 1.58-1.71 (m, 2H) ; 1.61-1.67 (m, 2H) ; 1.73-2.30 (m, 6H) ; 2.35-2.42 (m, 1H) ; 2.67-2.84 (m, 8H) ; 3.23 (s amplio, 2H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.79-6.81 (m, 3H) . MS (ESI) : m/z = 417.20 (M + H +) .
Ejemplo 68 Nl-(l-(l-(3,4-dicloro£enil) ciclobutil) -3-metilbutil) -N4. N4-dimetilbutano-l .4-diamina (19e) Aceite incoloro (0.045 g, rendimiento 11.6%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.59-0.65 (m, 1H) ; 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.95-1.02 (m, 1H) ; 1.22-1.28 (m, 1H); 1.33-1.47 (m, 3H) ; 1.59-1.71 (m, 4H) ; 1.81-1.87 (m, 2H) ; 1.73-2.30 (m, 3H) ; 2.35-2.42 (m, 2H) ; 2.36-2.58 (m, 6 H); 2.60-2.74 (m, 2H) ; 7.06 (dd, J = 2.0 Hz; 8.4 Hz, 1H) ; 7.31 (d, J = 2.0 H, 1H) ; 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z = 386.20 (M + H +) .
Ejemplo 69 NI- (1- (1- (3 , 4-dimetoxifenil) ciclobutil) -3-metilbutil) -N4 , N4-dimetilbutano-l , 4-diamina (19f) Aceite incoloro (0.08 g, rendimiento 20%). XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.59-0.65 (m, 1H); 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 0.95-1.02 (m, 1H) ; 1.22-1.28 (m, 1H) ; 1.33-1.47 (m, 3H); 1.59-1.71 (m, 4H) ; 1.81-1.87 (m, 2H) ; 1.73-2.30 (m, 3H) ; 2.35-2.42 (m, 2H) ; 2.36-2.58 (m, 6 H) ; 2.60-2.74 (m, 2H) ; 3.87 (s, 6H) ; 6.79-6.81 (m, 3H) . MS (ESI) : m/z = 377.20 (M + H +) .
Procedimiento general para la síntesis de ni robencenesulfonato de 4-alcoxialquilo 9 (Esquema 6) Síntesis de carbinoles monobenciloxi (24, Paso 1): A una suspensión agitada de NaH (3.5 g, 1.04eq) en THF seco (50 mi) se añadió diol (23) (3 eq) durante 0.5 horas a 0°C. Después de la adición era completa, la mezcla se llevó a reflujo y bromuro de bencilo (10 mi, 0.084 mol, eq) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . Después de la reacción era completa, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con éter. Los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se pasó a través de una columna corta de gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el monobenciloxicarbinol puro (24) como un aceite incoloro con rendimientos moderados.
Síntesis de éteres alcoxialquilbencilo (25, Paso 2): A una suspensión agitada de NaH (0.75 g, 1.5 eq) en DMF seca (20 mi) se añadió monobenciloxicarbinol (24) (eq) en 10 mi de DMF a 0°C. Después de la adición era completa, la mezcla se agitó durante Ih y después se añadió gota a gota una solución de bromuro de alquilo o yoduro apropiado (2 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 15 h y el progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . Después de la terminación de la reacción, la mezcla se diluyó con 25 mi de agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSC anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el correspondiente alcoxialquilo éteres de bencilo (25) como un aceite incoloro.
Alcoxialquilsulfonatos (9, Paso 3) : A una suspensión agitada de Pd/C (10%) (activado) (0.8 g) en etanol (10 mi) se añadió una solución de alcoxialquilo éter de bencilo (25) (0.001 mol) en 10 mi de etanol. La mezcla de reacción se mantuvo bajo presión de hidrógeno durante 15 h. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . Después de la reacción era completa, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo y la solución de filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se pasó a través de una columna corta de gel de sílice usando un gradiente de hexano y éter dietílico como eluyentes para obtener el éter carbinol correspondiente (26) como un aceite incoloro. El éter carbinol (26) se trató con cloruro de 4 -nitrosulfonilo en presencia de una base suave trietilamina (TEA) en ?G.? a 0°C a 5°C. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después de la reacción era completa, la mezcla se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo como eluyentes para obtener los alcoxialquilsulfonatos (9).
Ejemplo 70 4-nitrobencenosulfonato de 2-etoxietilo (9a) .
Sólido blanco (1.87 g, rendimiento del 93%). !H-R (400 MHz, CDC13) : d 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 3.41 (q. J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.61 (t, J = 4.4 Hz, 2H) ; 4.28 (t, J - 4.4 Hz, 2H) ; 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Ejemplo 71 4-nitrobencenosulfonato de 2-metoxietilo (9b). Sólido blanco (1.87 g. rendimiento del 93%). 1H-R N (400 MHz, CDC13) : d 3.28 (s, 3H) ; 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 2H) ; 4.30 (t, J = 4.4 Hz, 2H) ; 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Ejemplo 72 4-nitrobencenosulfonato de 2-etoxibutilo (9c) .
Sólido blanco (1.87 g. rendimiento del 93%). XH-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.08 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.59-1.63 (m, 2H) ; 1.76-1.83 (m, 2H) ; 3.37-3.45 (m, 4H); 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Ejemplo 73 4-nitrobencenosulfonato 2-metoxibutilo (9d) . Sólido blanco (1.87 g. rendimiento del 93%). ^-RM (400 MHz, CDCI3) : d 1.57-1.63 (m, 2H) ; 1.72-1.82 (m, 2H) ; 3.28 (s, 3H) ; 3.33-3.44 (m, 3H) ; 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Ejemplo 74 4-nitrobencenosulfonato de 4-propoxibutilo (9e) . Sólido blanco (1.87 g. rendimiento del 93%). XH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.44-1.51 (m, 2H) ; 1.91-1.97 (m, 2H) ; 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H) ; 3.43 (t, J =. 5.6 Hz, 2H); 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H) ; 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Ejemplo 75 4-nitrobencenosulfonato de 4-butoxipropilo (9f) Sólido blanco (1.87 g. rendimiento del 93%) . 1H-RMN (400 MHz CDC13) : d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.25 a 1.31 (m, 2H) 1.41-1.47 (m, 2H) ; 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.31 (t, J = 6. Hz, 2H) ; 3.42 (t, J =. 5.6 Hz, 2H) ; 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
Ejemplo 76 4-etoxibutanoato de etilo (30) (Esquema 7) . Ácido sulfúrico 0.25 mi (0.0045 inmoles, 0.035eq) se añadió a una solución de hielo de ?-butirolactona (28) enfriada (11.2 g, 0.13009 moles, 1.0 eq) , ortoformiato de trietilo (29) (41.1 mi, 0.2497 mmol, 1.92 eq) en 100 mi de etanol. La mezcla se calentó a 50°C durante 12 h, mientras que siguió la reacción por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla de reacción se concentró se inactivo con solución saturada fría NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhidro Na2S04 y se concentraron a vacio para dar 20 g (95%>) de 4-etoxibutanoato de etilo (30) como un aceite de color amarillo claro *H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.16 - 1.28 ( m, 6H) ; 1.87-1.91 (m, 2H) ; 2.39 (t, J = 9.6 Hz; 2H) ; 3.42-3.50 (m, 2H) ; 3.57-3.64 (m, 2H); 4.13 (q, J = 6 Hz, 2H) .
Ejemplo 77 Ácido 4-Etoxibutanoico (10) (Esquema 7) . Para una solución enfriada con hielo agitada de 4-etoxibutanoato de etilo (30) (~ 1 g) en 10 mi de tet rahidrofurano (THF) se añadió solución acuosa de NaOH (0.62 g en 7 mi de H2O) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, mientras el seguimiento de la reacción por TLC. La mayor parte del disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 mi) . La capa acuosa se acidificó con solución de 1N HC1 (pH ~ 2) y después se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2SÜ4 anhidro y se concentraron a vacio para dar 0.6 g (73.14) de ácido 4-etoxibutanoico, aceite de color amarillo claro. i-H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.20 (t, J = 9.2 Hz, 3H) ; 1.87-1.95 (m, 2H) ; 2.47 (t, J = 10 Hz; 2H) ; 3.48 (q, J = 9.2 Hz, 4H) .
Procedimiento general para la síntesis de ésteres de ácido alqulltioalquilcarboxilicos (33) (Esquema 8) A una solución agitada de alcanot iolato de sodio (32) (1 eq) en DMF anhidro (10 mi) a 0°C se añadió éster de ácido bromoalquilcarboxilico (31) (eq) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por cromatografía de capa fina (TLC) . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con una solución de NaHC03 saturado (la capa acuosa se inactivo con lejía). La capa orgánica se secó sobre a2SC anhidro para dar el correspondiente éster de ácido alquiltioetercarboxíIleo (33) que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de hexano y acetato de etilo y se aisló en forma de aceite incoloro.
Ejemplo 78 4 - (etiltio) butanoato de etilo (33a) . Aceite incoloro (6.87 g. rendimiento del 100%). 1H-R N (400 MHz, CDC13) : d 1.20-1.26 (m, 6H) ; 1.84-1.92 (m, 2H) ; 2.40 (t, J = 9.6 Hz, 2H); 2.47-2.55 (m, 4H) ; 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 79 2 - (etiltio) acetato de etilo (33b) . Aceite incoloro (5.87 g, rendimiento del 90%). ÍH-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.20 a 1.29 (m, 6H) ; 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.19 (s, 2H) ; 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) .
Ejemplo 80 4 - (butiltio) butanoato de etilo (33c) . Aceite incoloro (14.12g. rendimiento del 100%). 1H-RMN (400 MHz , CDC13) : d 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.34-1.36 (m, 2H); 1.48-1.54 (m, 2H) ; 1.87-1.90 (m, 2H) ; 2.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 2.44-2.51 (m, 4H) ; 4.10 (q, J = 7.6 Hz, 2H) Ejemplo 81 2 - (butiltio) acetato de etilo (33d) . Aceite incoloro (5.80 g. rendimiento del 100%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 1.36-1.41 (m, 2H) ; 1.52-1.61 (m, 2H) ; 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.18 (s, 2H) ; 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H) Procedimiento general para la sintesis de ácidos alquil ioéter carboxilicos (14) (Esquema 8) A una solución agitada de éster de ácido alquiltioétercarboxilico (33) (0.1 mol, 1 eq) en etanol (20 mi) se añadió una solución acuosa 2N de NaOH (1.5 eq) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó temperatura ambiente durante 30 minutos (el progreso de la reacción se controla por TLC) . Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se concentró en un rotovapor y el residuo se enfrió en baño de hielo. Algunos pedazos de hielo triturado se introdujeron en el matraz y se neutralizaron con HC1 1N. El producto se extrajo con acetato de etilo (20 x 20 mi) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporaron a 0°C en un evaporador giratorio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano como eluyentes para obtener los ácidos carboxílicos alquiltioéter puros (14) .
Ejemplo 82 Ácido 4 - (etiltio) butanoico (14a) . Aceite incoloro (2.01 g. rendimiento del 90%). 1H-RMN (400 Hz, CDC13) : d 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.84-1.92 (m, 2H) ; 2.40 (t, J = 9.6 Hz, 2H) ; 2.47-2.55 (m, 4H) ; 10.92 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 83 Ácido 2 - (butiltio) acético (14b) . Aceite incoloro (0.77 g. rendimiento del 77%) 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.37-1.43 (m, 2H); 1.54-1.60 (m, 2H) ; 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.23 (s, 2H) ; 10.00 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 84 Ácido 2 - (etiltio) acético (14C) . Aceite incoloro (4.76 g. rendimiento del 85%). 2H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 2.65 (q. J = 7.6 Hz, 2H) ; 3.22 (s, 2H) ; 10.92 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 85 Ácido 4 - (butiltio) butanoico (14d) . Aceite incoloro (3.64 g. rendimiento del 80%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H) ; 1.35-1.41 (m, 2H) ; 1.50-1.56 (m, 2H) ; 1.88-1.93 (m, 2H) ; 2.47-2.50 (m, 4H); 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; 10.89 (s amplio, 1H) .
Ejemplo 86 Resultados de farmacología in vitro: Las actividades inhibidoras de transportadores de monoamina de cicloalquilmetilaminas seleccionados de la Fórmula (I) se presentan en el presente documento. Los compuestos se evaluaron usando protocolos de ensayos de unión de radioligandos bien establecidos (Galli, A. et al., J. Exp. Biol. 1995, 198, 2197-2212; Giros, B. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14, 43 -49; Gu, H, et al., J. Biol. Chem., 1994, 269 (10), 7124 - 7130; Shearman, LP y otros, Am., J. Physiol., 1998, 275 (6 Pt 1), C1621- 1G29; olf, W.A. et al., J. Biol. Chem., 1992, 267 (29), 20820-20825). Las proteínas transportadoras recombinantes humanas dopamina (DAT), norepinefriña (NET) y serotonina (SERT) se seleccionaron para los ensayos in vitro. Los ensayos de unión de radioligandos se llevaron a cabo en 11 diferentes concentraciones de ensayo 0.1 nM a 1 µ?.
Los ensayos se llevaron a cabo por duplicado y los datos cuantitativos se expresan como Ki en la Tabla 1.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula estructural o isómero o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : n es 0, 1, 2 , 3, 4, o 5; SP es un separador, en el que el separador es Alquileno de Ci-6, y en el que uno o más de los átomos de carbono del alquileno de Ci-6 está opcionalmente sustituido con O, S o NR6, donde R6 es H o alquilo Ci-ß; X es O, S, NR6 o S (O) (O) ; R1, R2, R3, R4, y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilalquiloxicarbonilo, aciloxialquiloxicarbonilo, acilalquiloxicarbonilamino, aciloxialquiloxicarbonilamino, alcoxi de Ci-6, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi , alcoxicarbonilalquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, amino, alquilamino, arilalquilamino, dialquilamino , arilalcoxi, arilalcoxicarbonilalcoxi, carbonilalquilamino arilalcoxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalcoxi , ariloxi carbonilalquilamino, carboxi, carbamoilo, carbamato, carbonato, ciano, halo, heteroariloxicarbonilo, hidroxi, fosfato, fosfonato, sulfato, sulfonato, o sulfonamida; opcionalmente R1, R2, R3 , R4, y R5 está sustituido con el isótopos 2H (deuterio) , 3H (tritio) , 13C, 15N, 170, 180, 18F, 31P, 32P, 35S, y 36C1; y "*" denota un átomo de carbono capaz de ser ópticamente activo.
  2. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son independientemente H, alcoxi de Ci-6, holo, o hidroxilo.
  3. 3. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es H o alquilo de Ci-6.
  4. 4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es H.
  5. 5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, SP es alquileno de Ci-6.
  6. 6. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es alquilo de Ci-6.
  7. 7. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 es alquilo de Ci-6.
  8. 8. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n = 1.
  9. 9. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. - Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la obesidad en un paciente mamífero, el compuesto comprendiendo cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. - Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la depresión en un paciente mamífero, el compuesto comprendiendo cualquiera de las rei indicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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