CN104039753A - 苯基环烷基甲胺衍生物的组合物、合成以及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的苯基环烷基甲胺衍生物，以及制备苯基环烷基甲胺衍生物的方法。本发明还提供使用苯基环烷基甲胺衍生物以及苯基环烷基甲胺衍生物的组合物的方法。本发明的化合物的药物组合物可以用于治疗和/或预防肥胖及肥胖相关的共存适应证以及抑郁症及抑郁症相关的共存适应证。

Description

苯基环烷基甲胺衍生物的组合物、合成以及使用方法
技术领域
本发明涉及苯基环烷基甲胺衍生物、苯基环烷基甲胺衍生物的合成，以及使用苯基环烷基甲胺衍生物药理学治疗肥胖、抑郁症以及与肥胖相关的共存(co-morbid)适应证的方法。
背景技术
肥胖是在全世界特别是在发达国家中侵袭数百万人的慢性疾病。其定义是身体脂肪过多并且一般通过计算人的BMI(身体质量指数)进行量度。如果一个人的BMI为30或以上，他或她被认为是肥胖的。肥胖可直接或间接地引起许多健康问题，诸如，2型糖尿病、冠心病、高血甘油三酯、高血压和中风。肥胖还提高某些类型的癌症的风险。肥胖的男人比正常体重的同龄人更可能死于结肠癌、直肠癌和前列腺癌。肥胖的女人比非-肥胖的女人更可能死于胆囊癌、乳癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌。因一些癌症所致的死亡可更可能是由于肥胖使得所述癌症更难以在早期被探测到(例如，在肥胖的女人中乳腺癌在最初小块可能不被感觉到)。近期的研究显示，肥胖增加阿耳茨海默氏病型痴呆的风险。与肥胖关联的其它疾病和健康问题包括：胆囊疾病、胆石症、骨性关节炎、痛风或关节疼痛、睡眠呼吸暂停、心理的和社会的问题。
肥胖由多种因素引起，主要因素是遗传，其是一种不为个人所控制的与肥胖关联的因素。其它涉及肥胖的重要因素是：脂肪存储机制；能量摄取和能量消耗之间的平衡；个人的生活方式：饮食习惯和锻炼；以及心理的、文化的和社会经济的影响。尽管该疾病貌似难以阻挡地进展，但是在该病症的药物治疗方面已有有限的进展。可将治疗肥胖的药物分为三类：减少食物摄取的那些或食欲抑制剂；改变代谢或阻滞脂肪吸收的那些；以及增加产热作用的那些。当前，只有两种药物被FDA批准用于肥胖的长期治疗，它们是脂肪吸收阻滞剂奥利司他和食欲抑制剂西布曲明已被测试的仅有的产热的药物组合是麻黄碱和咖啡因，但是该治疗尚未被管理机构批准。
脂肪吸收阻滞剂，奥利司他在胃肠道中通过阻滞消化脂肪所需的酶而起作用。人摄取的脂肪的最多至三分之一未从肠道被吸收，而在粪便中被排泄。另外，奥利司他阻滞必需的脂溶性维生素A、D、E和K以及β-胡萝卜素的吸收。此为该药物长期用于治疗肥胖的主要局限之一。奥利司他的最为普遍报告的其它副作用是胃气胀、腹泻和油性粪便。
在食欲抑制剂种类中，一些属于2-芳基乙胺家族的去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物目前可在市场上获得用于治疗肥胖。去甲肾上腺素能药物，诸如苯丙醇胺安非拉酮和苯丁胺 被批准用于肥胖的短期治疗。然而，去甲肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物西布曲明是食欲抑制剂种类中当前获准用于肥胖的长期治疗的唯一药物。西布曲明具有环丁烷甲胺主链，并且正是该主链主要赋予其独特的药理学性质。
在最近10年中，已经发表了许多有关西布曲明单独地或与其它治疗剂一起用于治疗和/或预防除了肥胖之外的多种疾病和/或病症的可能性用途的报告(参见，Montana,J.G.，WO2004/058237；Lulla,A.等，WO2004/096202；Jerussi,T.P.等，WO02/060424；Senanayake,C.H.等，WO01/51453；Heal,D.J.，WO01/00205；Birch,A.M.等，WO01/00187；Mueller,P.，WO00/32178；Bailey,C.，WO98/11884；Kelly,P.，WO98/13034)。例如：治疗恶心、呕吐和相关的病况；认知功能障碍；进食障碍；体重增加；肠易激综合征；强迫性障碍；血小板粘附；呼吸暂停、情感障碍诸如注意缺陷障碍、抑郁症和焦虑；男性和女性性功能障碍；不宁腿综合征；骨性关节炎；物质滥用包括烟碱和可卡因成瘾；发作性睡眠；疼痛诸如神经性疼痛、糖尿病性神经病和慢性疼痛；偏头痛；脑功能障碍；慢性病症诸如经前期综合征；以及失禁。
一般地，西布曲明因其独特的药理学性质而具有多种治疗效益。然而，由于与该药物相关的某些局限和不良副作用，西布曲明用于治疗肥胖及其它疾病和病症的治疗性用途目前并未被充分利用。已报告的主要不良事件，在一些情况中是危及生命的，包括血压升高，以及源于药物-药物相互作用的副作用，例如，5-羟色胺综合征。这些不良事件中的大部分，在某种程度上，是基于代谢的。西布曲明主要经由其次级(M1)和初级(M2)的胺代谢产物发挥其药理学作用。西布曲明主要在肝脏中通过细胞色素P450(3A4)同工酶而被代谢为去甲基代谢产物M1和M2。这些活性代谢产物通过羟基化和缀合进一步被代谢为药理学上无活性的代谢产物M5和M6。治疗活性的初级和次级胺代谢产物M1和M2的消除半衰期分别为14和16小时。大量文献报告证明，细胞色素P450介导的代谢以及活性代谢产物(M1和M2)的长半衰期很大程度上是不良事件如血压升高以及源于西布曲明的药物-药物相互作用的其它副作用的原因。
因此，对于用于肥胖治疗的更安全和有效的下一代食欲抑制剂存在需要和极大的需求。在此类中的理想药物，应该具有强效的食欲抑制活性、经证明的减少脂肪的效果，在快速和长期给药中具有良好的耐受性，并且在与西布曲明和苯丁胺相比时具有减轻的副作用。
发明内容
本发明涉及新的苯基环烷基甲胺衍生物的组合物，以及该组合物用于治疗肥胖和相关共存病况以及抑郁症和相关共存病况中的用途。本发明提供用于合成这样的苯基环烷基甲胺衍生物的方法。本发明还提供使用苯基环烷基甲胺衍生物和苯基环烷基甲胺衍生物的药物组合物治疗或预防肥胖和共存疾病和/或病症以及用于治疗或预防抑郁症和共存疾病和/或病症的方法。
本公开的化合物是有优势的，因为它们有良好的代谢性、药动学和药理学特性。
本发明提供具有结构式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物：
或者其异构体或药学上可接受的盐，其中：
n是0、1、2、3、4或5；
SP是间隔基，其中间隔基是C1-6亚烷基，并且其中该C1-6亚烷基的一个或多个碳任选地被O、S或NR6替代，其中R6是H或C1-6烷基；
X是O、S、NR6或S(O)(O)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤代、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯或磺酰胺；任选地R1、R2、R3、R4和R5被同位素2H(氘)、3H(氚)、13C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S和36Cl取代；和
“*”表示能够为光学活性的碳。
本公开的化合物包括(R)-异构体、(S)-异构体，以及(R)-和(S)-异构体的混合物。
具体实施方式
本发明提供用于药理学治疗肥胖和相关共存疾病和/或病症的化合物、药物组合物和方法。本发明还提供用于合成新的食欲抑制剂的方法。
定义
本发明的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，并因此，可以以立体异构体，诸如双-键异构体(即，几何异构体)、对映体或非对映体形式存在。因此，本文描述的化学结构涵盖所阐释的化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯(例如几何异构体纯(geometrically pure)、对映体纯或非对映体纯)的形式以及对映体的和立体异构体的混合物。可利用熟练技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，将对映体的和立体异构体的混合物拆分成它们的组成对映体和立体异构体。本发明化合物还可以以若干互变异构体形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文中所示的化学结构涵盖所示化合物的所有可能的互变异构形式。本发明化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与在天然惯常发现的原子质量不同的原子质量。可被包括在本发明化合物中的同位素的实例，包括，但不限于2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
“烷基(alkyl)”指由从的母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得的饱和的或不饱和的、支链、直链或环状的一价烃基。典型的烷基包括，但不限于甲基；乙基类(ethyls)，诸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类(propyls)，诸如丙-1-基、丙-2基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1基、环丙-2-烯-1基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类(butyls)，诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“C1-6烷基”涵盖C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“烷基”具体地旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，仅具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团，以及具有碳-碳单键、双键和三键的混合的基团。在意指具体的饱和水平之处，使用“烷基”、“烯基”和“炔基”表述。优选地，烷基包含1-20个碳原子，更优选地，1-10个碳原子。
术语“亚烷基”是指从“烷基”除去一个氢原子。
“烷基”指由从母体烷烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得的饱和的支链、直链或环状的烷基。典型的烷基包括，但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基，诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基，诸如丁-1-基、丁-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔-丁基)、环丁-1-基等。
“烯基”指由从母体烯烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得的、具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状的烷基。该基团就双键而言可为顺式或反式构型。典型的烯基包括，但不限于乙烯基；丙烯基，诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等。
“亚烷基”是指包含指定碳原子数并具有两个连接点的支链或直链的烃片段的二价基团。亚烷基任选地被一个、两个或三个取代基取代。术语“C1-6亚烷基”涵盖C1亚烷基、C2亚烷基、C3亚烷基、C4亚烷基、C5亚烷基、C6亚烷基，以及其任何子范围。亚烷基的实例非限制性地包括：亚甲基(–CH2–，C1亚烷基)、亚乙基(–CH2CH2–，C2亚烷基)、亚丙基(-CH2CH2CH2–，C3亚烷基)以及亚丁基(–CH2CH2CH2CH2–，C4亚烷基)。
“炔基”指由从母体炔烃的单个碳原子上去除一个氢原子而得的、具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状的烷基。典型的炔基包括，但不限于乙炔基；丙炔基，诸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，诸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义的，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基。
“酰氧基烷氧基羰基”指基团–C(O)OCR’R”OC(O)R”’，其中R’、R”和R”’各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于–C(O)OCH2OC(O)CH3、–C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、–C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、–C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5。
“酰基烷氧基羰基”指基团–C(O)OCR’R”C(O)R”’，其中R’、R”和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义取代基取代。代表性实例包括，但不限于–C(O)OCH2C(O)CH3、–C(O)OCH2C(O)CH2CH3、–C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、–C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5。
“酰氧基烷氧基羰基氨基”指基团–NRC(O)OCR’R”OC(O)R”’，其中R、R’、R”和R”’各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于–NHC(O)OCH2OC(O)CH3、–NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、–NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、–NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5。
“酰基烷氧基羰基氨基”指基团–NRC(O)OCR’R”C(O)R”’，其中R、R’、R”和R”’各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于–NHC(O)OCH2C(O)CH3、–NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、–NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、–NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5。
“烷基氨基”指基团-NHR，其中R表示如本文定义的烷基或环烷基，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R表示如本文中定义的烷基或环烷基，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文中定义。
“烷氧基羰基烷氧基”是指基团-OCR’R”C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文中定义。相似地，其中R’和R”各自独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3。
“烷氧基羰基烷基氨基”是指基团-NRCR’R”C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文中定义。相似地，其中R、R’、R’和R”各自独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于-NHCH2C(O)OCH3、-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3，以及-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是如本文中定义的烷基或环烷基，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基，以及丁基磺酰基。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是如本文中定义的烷基或环烷基，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基。
“烷基硫基”是指基团-SR，其中R是如本文中定义的烷基或环烷基，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
“芳基”指由从母体芳香族环系统的单个碳原子上去除一个氢原子而得的一价芳香族烃基。典型的芳基包括，但不限于由以下所衍生的基团：苊蒽、苊、苊菲、蒽、薁、苯、(chrysene)、蒄、苯芴、氟、并六苯、六芬、hexalene、as-二戊(熳)环并苯(as-indacene)、s-二戊(熳)环并苯(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、八芬、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并戊(熳)环、五芬、苝、莒、菲、苉、pleidene、芘、锥苯、荭、联三苯叉(triphenylene)、联三萘叉(trinaphthalene)。优选地，芳基包含6-20个碳原子，更优选地，6-12个碳原子。
“芳基烷基”是指其中与碳原子典型地末端碳原子或sp3碳原子键合的氢原子之一被芳基替代的无环烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基。在意指具体的烷基基团之处，使用命名芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。优选地，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C10)且芳基部分是(C6-C20)，更优选地，芳基烷基是(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C8)且芳基部分是(C6-C12)。
“芳基烷氧基”是指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如本文中定义，可任选地被本文定义的一个或多个取代基取代。
“芳基烷氧基羰基烷氧基”指基团-OCR’R”C(O)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中的定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代，代表性实例包括，但不限于-OCH2C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-OCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5。
“芳基烷氧基羰基烷基氨基”指基团-NRCR’R”C(O)-芳基烷氧基，其中芳基烷氧基如本文所定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代，代表性实例包括但不限于-NHCH2C(O)OCH2C6H5、-N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5。
“芳氧基羰基”指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基是本文定义的，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“芳氧基羰基烷氧基”指基团-OCR’R”C(O)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于-OCH2C(O)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O)OC6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5。
“芳氧基羰基烷基氨基”指基团-NRCR’R”C(O)-芳氧基，其中芳氧基如本文所定义。类似地，其中R、R’、R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于-NHCH2C(O)OC6H5、-N(CH3)CH2C(O)OC6H5、-NHCH(CH3)C(O)OC6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5。
“氨基甲酰基”指基团-C(O)NRR，其中每个R基团独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“氨基甲酸酯”指基团-NR’C(O)OR”，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于氨基甲酸甲酯(-NHC(O)OCH3)、氨基甲酸乙酯(-NHC(O)OCH2CH3)、氨基甲酸苄酯(-NHC(O)OCH2C6H5)。
“碳酸酯”指基团-OC(O)OR，其中R是烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于碳酸甲酯基(-C(O)OCH3)、碳酸环己酯基(-C(O)OC6H11)、碳酸苯酯基(-C(O)OC6H5)、碳酸苄酯基(-C(O)OCH2C6H5)。
“二烷基氨基”意指基团-NRR’，其中R和R’独立表示如本文定义的烷基或环烷基，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。代表性实例包括，但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基。
“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
“杂芳基”指从母体杂芳族环系统的单个原子去除一个氢原子而得的一价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨。优选地，杂芳基是5-20元杂芳基，特别优选地为5-10元杂芳基。优选的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。
“杂芳氧基羰基”指基团-C(O)-OR，其中R是可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代的如定义的杂芳基。
“杂芳基烷基”指其中与碳原子典型地末端碳原子或sp3碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替代的无环烷基。优选地，杂芳基烷基是6-30个碳成员的杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是1-10元且杂芳基部分是5-20元杂芳基，更优选地，6-20元杂芳基烷基，例如，杂芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分是1-8元且杂芳基部分是5-12元杂芳基。
“异构体”是指本发明的具有不对称碳原子(光学中心)或双键的化合物、外消旋体、非对映异构体、对映体、几何异构体、结构异构体和各个异构体都旨在涵盖在本发明的范围内。
在本文中使用时，术语“患者”包括哺乳动物患者。哺乳动物的实例包括，但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非-人灵长类，诸如黑猩猩和其它猿和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠。
“药学上可接受的”意指经联邦或州政府管理机构批准的或可批准的，或者列在美国药典或其它公认的药典中用于动物并且更具体地用于人的。
“药学上可接受的盐”指本发明化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理学活性。这样的盐包括：(1)与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的酸加成盐；或与有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2,2,2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸形成的酸加成盐；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换而形成的盐；或与有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺络合而形成的盐。
“药学上可接受的载体(vehicle)”指与本发明化合物一起给药的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
“磷酸酯基”指基团-OP(O)(OR’)(OR”)，其中R’和R”各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“膦酸酯基”指基团-P(O)(OR’)(OR”)，其中R’和R”各自独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“预防”或“防止”指减少获得疾病或病症的风险(即，使疾病的临床症状中的至少其一在可能暴露于或易患该疾病但尚未体验或呈现该疾病症状的患者中不出现)。
“保护基团”指当与分子中的反应性基团相连时屏蔽、降低或防止其反应性的原子团。保护基团的实例可在Green等人“有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)，(Wiley，第2版，1991)和Harrison等，“合成有机方法大全(Compendium of Synthetic Organic Methods)”第1-8卷(John Wiley和Sons,1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包括，但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔-丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基藜芦基氧基羰基(“NVOC”)。代表性的羟基保护基团包括，但不限于其中羟基被或者酰化或者烷基化的那些，诸如苄基，以及三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“外消旋物”指手性分子的对映体的等摩尔混合物。
“间隔基”是指C1-6亚烷基，其中C1-6亚烷基的一个或多个碳可任选地被O、S或NR6替代，其中R6可以是H或C1-6烷基。C1-6亚烷基任选地被取代。在某些方面，C1-6亚烷基任选地被酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤代、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯或磺酰胺取代。
“取代的”指其中一个或多个氢原子各自独立被一个或多个相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括，但不限于-X、-R54、-O-、＝O、-OR54、-SR54、-S、＝S、-NR54R55、＝NR54、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2OR54、-OS(O)2O31、-OS(O)2R54、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O31)、-OP(O)(OR54)(OR55)、-C(O)R54、-C(S)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR54R55、-C(O)O-、-C(S)OR54、-NR56C(O)NR54R55、-NR56C(S)NR54R55、-NR57C(NR56)NR54R55和-C(NR56)NR54R55，其中每个X独立为卤素；每个R54、R55、R56和R57独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
“硫酸酯基”是指基团-OS(O)(O)OR，其中R是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“磺酰胺”是指基团-S(O)(O)NR’R”，其中R’和R”独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代，或者任选地R’和R”与同它们都相连的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。代表性实例包括但不限于吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-(NR”’)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基团可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。R”’是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“磺酸酯”是指基团-S(O)(O)OR，其中R是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本文中定义，可任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。
“硫代”意指基团-SH。
任何疾病或病症的“治疗”或“处理”，在一个实施方案中，指改善疾病或病症(即，使疾病或其临床症状中的至少其一的进展停滞或减轻)。在另一个实施方案中，“治疗”或“处理”指改善至少一种可能不可被患者辨别的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”或“处理”指在身体(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或者二者兼具地抑制疾病或病症。
“治疗有效量”意指当为了治疗疾病而向患者给药时，化合物的量足以实现对该疾病这样的治疗。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重程度和要被治疗的患者年龄、体重等而变化，并且可由本领域专业技术人员无需过多的实验而确定。
本发明的化合物
本发明提供式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物：
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
n是0、1、2、3、4或5；优选地n是0(环丙基)、1(环丁基)、2(环戊基)或3(环己基)，更优选地n是1。
SP是间隔基，其中所述间隔基是C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个或多个碳原子任选地被O、S或NR6取代，其中R6是H或C1-6烷基；
X是O、S、NR6或S(O)(O)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基,烷基亚磺酰基,烷基磺酰基,烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤代、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯或磺酰胺；任选地R1、R2、R3、R4和R5被同位素2H(氘)、3H(氚)、13C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S和36Cl；和
“*”表示能够为光学活性的碳。
本发明的化合物包括(R)-异构体、(S)-异构体以及(R)-和(S)-异构体的混合物。在一个实施方案中，所述化合物是光学纯的(R)-异构体，因为它们通常更具活性。在另一个实施方案中，所述化合物是光学纯的(S)-异构体。在又一个实施方案中，所述化合物是外消旋的化合物。
在一个优选的实施方案中，R1和R2独立为H、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、卤代(例如氟代、氯代)，或者羟基。
在一个优选的实施方案中，R3是H或C1-6烷基(例如异丁基)。
在一个优选的实施方案中，R4是H。
在一个优选的实施方案中，SP是C1-6亚烷基。
在一个优选的实施方案中，R5是C1-6烷基。
在一个优选的实施方案中，R6是C1-6烷基。
本文中所述的本发明的化合物可以具有以下特征或性质中的一项或多项：
1.本发明化合物可具有多巴胺转运体(DAT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和5-羟色胺转运体(SERT)抑制特性；
2.所述化合物的口服生物利用度与使用标准药理学口服剂型口服给药一致；然而，也可使用在一段时间产生连续或可控制的血液水平的任何传递系统给药所述化合物及其组合物。
在一些实施方案中，本主题发明提供具有以上确定的特征或性质中的任何两项或更多项的化合物。在一个优选的实施方案中，本发明化合物具有所有的四项特征或性质。
本领域技术人员可容易地对本文中公开的化合物进行额外的修饰。因而，示例性化合物的类似物和盐在本主题发明的范围内。根据对本发明化合物的认识，熟练的化学家可使用已知方法从可获得的底物合成这些化合物。在本申请中使用时，术语“衍生物”指与另一种化合物基本上相同但已经通过例如加入额外的侧基修饰的化合物。术语“衍生物”在本申请中使用时还可指与另一种化合物基本上相同但在该化合物的某些位置上具有原子或分子的取代的化合物。
本主题发明还涉及经对映体分离的化合物以及包含该化合物的组合物。本发明化合物的经分离的对映体形式基本上不包含彼此(即，处于对映体过量)。换言之，所述化合物的“R”形式基本上不含有所述化合物的“S”形式，并且，因而，处于对映体过量的“S”形式。反之，所述化合物的“S”形式基本上不含有所述化合物的“R”形式，并且，因而，处于对映体过量的“R”形式。在本发明的一个实施方案中，经分离的对映体化合物至少为约80％对映体过量。在一个优选的实施方案中，所述化合物至少大约处于90％、95％、97％或99％对映体过量。
本发明化合物的合成
本发明化合物可经由在流程1中阐释的合成方法获得。本领域已经描述用于合成环烷基甲胺类似物的几种方法(参见，例如美国专利号5,596,019；WO2004/096202；WO02/083631；WO02/36540；WO02/060424；Jeffery,J.E.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans1,1996,2583-2589.)。用于合成环烷基甲胺的其它方法为本领域已知，易于为本领域技术人员所理解。在目标分子的合成(流程1-8)中使用的原料和中间体为商业上可获得的或可通过成熟的方法制备(参见例如Green等，“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”(Wiley，第4版，2006)；Harrison等“合成有机方法大全(Compendium of Synthetic Organic Methods)”第1-8卷(John Wiley和Sons,1971-1996)；“贝尔斯坦有机化学手册(Beilstein Handbook of Organic Chemistry)”,Frankfurt,Germany；Feiser等“有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)”第1-45卷，Karger,1991；March，“高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，WileyInterscience，第4版，1992；Larock“有机转化全书(Comprehensive OrganicTransformations)”，Wiley-VCH出版社，第2版，1999；Paquette，“有机合成试剂百科全书(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)”John Wiley和Sons，第1版，1995)。
因此，用于制备本发明化合物及其中间体的起始原料为商业上可获得的或可通过熟知的合成方法制备。用于合成本文所述的环烷基甲胺的其它方法，或是在本领域中有述，或者鉴于以上提供的参考资料对本领域专业技术人员而言应是显而易见的，并且可用来合成本发明的化合物。因此，在本文流程中呈现的方法是阐释性的而不是包罗一切的。
方法
在一种方法中，式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物(7,8)按照流程2中所述进行制备。起始苯基环烷基胺结构单元(6)通过如流程1中所示的经修改的由Jeffery等人报告的方法(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1996,2583-2589)进行制备。典型的步骤包括环烷基腈(3)与适当的格氏试剂(R3MgBr)在甲苯存在下在温和的回流温度下反应10至24小时而后用甲醇或乙醇中的硼氢化钠处理中间体以得到相应的环烷基甲胺(6)。在环烷基胺(6)的制备中所用的环烷基腈(3)或是从西格玛奥德里奇购买或者利用标准化学由相应的苯基乙腈(1)合成。利用光学纯的酒石酸，通过标准的手性结晶方法，将选定的外消旋的胺(6)分离成相应的光学纯的(R)-和(S)-异构体。
流程1
如流程2中所示，使用碳酸铯在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中在室温下用适当的4-硝基苯磺酰基酯(9)将苯基环烷基甲胺(6)烷基化，从而以中等至良好的收率获得相应的环烷基甲胺醚衍生物(7,8)。如流程6中所示，合成结构单元4-硝基苯磺酰基酯(9)。
流程2
在另一种方法中，如流程2中所示，通过与适当的烷氧基烷基羧酸(10)偶联而后用氢化铝锂(LAH)在无水THF中还原酰胺中间体(11)以中等收率制备苯基环烷基甲胺醚衍生物(7,8)。如流程7中所示，制备烷氧基烷基羧酸(10)。
在另一种方法中，如流程3中所示，制备式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物(12,13)。使苯基环烷基胺(6)与适当的烷硫基烷基羧酸(14)偶联以得到酰胺(15)，而后将其用氢化铝锂还原产生相应的苯基环烷基甲胺硫醚衍生物(12,13)。如流程8中所示，合成烷硫基烷基羧酸(14)。
流程3
在另一种方法中，如流程4中所示，制备式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物(17)。使用m-氯过氧苯甲酸(mCPBA)将苯基环烷基胺(15)氧化以产生酰胺(16)，而后用氢化铝锂将其还原产生相应的苯基环烷基甲胺衍生物(17)。
流程4
在另一种方法中，如流程5中所示，制备式(I)的苯基环烷基甲胺衍生物(19)。使苯基环烷基胺(6)与适当的烷基氨基烷基羧酸酯(20)在三甲基铝存在下在甲苯中偶联以产生酰胺(21)，而后用甲苯中的硼烷-二甲基硫醚(BH3-DMS)溶液或者THF中的LAH将其还原产生相应的苯基环烷基甲胺衍生物(19)。
流程5
从相应的光学纯的胺(6)或者通过对相应的外消旋苯基环烷基甲胺衍生物(7,8,12,13,17和19)采用手性HPLC分离技术制备具有式I的光学纯的(R)-和(S)-苯基环烷基甲胺衍生物。通过用2N HCl溶液在醚中在标准条件下处理，将所有的苯基环烷基甲胺衍生物(7,8,12,13,17和19)转化成相应的盐酸盐。
如流程6中所示，在四步步骤中合成在苯基环烷基甲胺衍生物的合成中所用的结构单元p-硝基苯磺酰基保护的醚(9)。通过用氢化钠作为碱在无水四氢呋喃(THF)中在0℃下苄基化相应的二醇(23)而后回流反应混合物以良好的收率合成单-苄基保护的二醇(24)。用氢化钠作为碱在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中用适当的卤代烃将苄基保护的醇(24)烷基化以产生醚(25)。在标准氢化条件下将苄基保护基切断以产生相应的醇(26)，用温和碱三乙胺在二氯甲烷溶剂中使其与p-硝基苯磺酰氯反应以良好的总收率获得p-硝基苯磺酰基保护的醚(9)。
流程6
如流程7中所示，在两步步骤中，合成起始结构单元4-烷氧基烷基羧酸(10)。使γ-丁内酯(28)与原甲酸乙酯(29)在乙醇和硫酸存在下反应以良好的收率产生相应的4-乙氧基丁酸酯(30)。酯(30)在标准反应条件下的皂化以良好的收率产生相应的4-乙氧基丁酸(10)。
流程7
如流程8中所示，在两步步骤中，合成起始结构单元烷硫基烷基羧酸(14)。用溴代烷基羧酸(31)在无水DMF中将硫醇钠(32)烷基化以产生酯(33)，其在皂化后产生相应的烷硫基烷基羧酸(14)。
流程8
式(I)的化合物的治疗用途
在各种方面，本公开提供治疗或预防患者中的肥胖、抑郁症以及相关共存病况的方法。所述方法包括向有这样治疗需要的患者给药有效量的任一种结构式(I)的化合物。在其它方面，所述方法治疗肥胖、抑郁症以及相关的共存症状。
本发明提供治疗和预防肥胖及相关的共存病况的方法。本文中使用的术语“与肥胖相关的共存病况”意指本领域技术人员已知的与肥胖相关的医学病况。该术语包括，但不限于以下：在哺乳动物特别是人中的糖尿病，包括非胰岛素依赖性糖尿病、糖耐量减低、高血压、冠脉动脉血栓形成、中风、抑郁症、焦虑、精神病(例如精神分裂症)、迟发性运动障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿耳茨海默氏病、脑缺血、强迫症行为、惊恐发作、社交恐怖症、进食障碍，诸如贪食症、厌食症、贪吃零食(snacking)和暴食症(binge eating)、脂质综合征、高血糖、高脂血症和紧张(stress)。
另外，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗或预防代谢性疾病以及由其引起的病况，或者例如非锻炼活动的产热作用和增加的代谢率、性功能障碍、睡眠呼吸暂停、经前期综合征、尿失禁包括压力性尿失禁、多动症、食管裂孔疝(hiatial hernia)和反流性食管炎、疼痛，特别是神经性疼痛、与药物治疗相关的体重增加、慢性疲劳综合征、骨性关节炎和痛风、与体重增加相关的癌症、月经失调、胆石症、直立性低血压和肺动脉高压。
本发明的化合物、组合物和方法可用于预防心血管疾病，以及用于降低血小板粘附性，辅助怀孕后体重减轻、减少对吸烟的渴望，以及辅助戒烟后的体重减轻。本发明还可用于降低哺乳动物特别是人中的尿酸水平和脂质水平。
根据本发明，向患者，优选患有肥胖及相关联的共存疾病和/或病症的人给药化合物和/或包含结构式(I)的化合物的组合物。在某些实施方案中，向患者，优选人类给药本发明的化合物和/或组合物，作为对抗各种疾病或病症的预防性措施。因而，可以向具有易患肥胖及相关的共存疾病和/或病症倾向的患者给药所述化合物和/或包含结构式(I)化合物的组合物，作为预防性措施(参见，WO2004/058237；WO2004/096202；WO02/060424；WO01/51453；WO01/00205；WO01/00187；Mueller,P.国际申请公布号WO00/32178；WO98/11884；WO98/13034)。
因而，本领域技术人员可容易地测试和使用所述化合物和/或包含式(I)化合物的组合物以治疗肥胖及相关的共存疾病和/或病症。
治疗性/预防性给药
可以向患者单独地或者与其它药学活性剂联合地给药或施用本发明的化合物和/或组合物。
本发明的化合物和/或组合物优选地口服给药。还可将本发明的化合物和/或组合物通过任何其它方便的途径，例如，通过输注或弹丸注射(bolus injection)、通过经由上皮或粘膜皮肤里衬(例如口腔粘膜、直肠和肠的粘膜等)吸收进行给药。给药可以是全身的或局部的。各种传递系统是已知的，(例如包囊在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中)，可用来给药本发明的化合物和/或组合物。给药方法包括，但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、大脑内、阴道内(intravabinal)、透皮、直肠、通过吸入或局部，特别是向耳、鼻、眼或皮肤给药。
在特别优选的实施方案中，本发明的化合物和/或组合物可经由缓释系统，优选口服缓释系统传递。在一个实施方案中，可使用泵(参见，Langer,同上；Sefton,1987,CRCCrit.Ref Biomed.Eng.14:201；Saudek等，1989,N.Engl.J.Med.321:574)。
在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见“控释的医学应用(MedicalApplications of Controlled Release)”，Langer和Wise(编辑)，Wiley,New York(1984)；Ranger和Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61；还见Levy等，1985,Science228:190；During等，1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等1989,J.Neurosurg.71:105)。在一个优选的实施方案中，聚合物材料用于口服缓释传递中。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(更优选羟丙基甲基纤维素)。其它优选的纤维素醚已在本领域中有述(Bamba等，Int.J.Pharm.,1979,2,307)。
在另一个实施方案中，肠溶包衣制剂可用于口服缓释给药。优选的包衣材料包括具有pH-依赖的溶解性的聚合物(即，pH-控释)、具有缓慢或pH-依赖的溶胀速率、溶出速率或侵蚀速率(即，时控释放)的聚合物、被酶降解的(即，酶控释放)的聚合物，以及形成因增压而被破坏的坚固层的聚合物(即，压力-控释)。
在又一个实施方案中，渗透性传递系统用于口服缓释给药(Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26:695-708)。在一个优选的实施方案中，渗透性传递系统(AlzaCorporation,Mountain View,CA)用于口服缓释传递装置(参见，例如，美国专利号3,845,770和3,916,899)。
在又一个实施方案中，可将控释系统置于邻近本发明的化合物和/或组合物的目标之处，因而，仅需要全身剂量的一部分(参见，例如Goodson，“控释的医学应用(MedicalApplications of Controlled Release)”同上，第2卷，第115-138页(1984)中)。还可使用在Langer,1990,Science249:1527-1533中讨论的其它控释系统。
本发明的化合物和/或包含式(I)化合物的组合物可通过化学法和/或酶法裂解。存在于哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其它适当组织中的一种或多种酶可以酶促裂解本发明的化合物和/或组合物。
本发明的组合物
在各种方面中，本公开提供药物组合物，包含结构式(I)的化合物中的任一种，以及药学上可接受的载体。
当向患者给药时，本发明的化合物和药学上可接受的载体优选为无菌的。当静脉内给药本发明的化合物时，水是优选的载体。盐水溶液和含水的葡萄糖溶液和丙三醇溶液也可以用作液体载体，尤其是用于可注射的溶液剂。适合的药学载体还包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干燥脱脂乳、丙三醇、丙烯、乙二醇、水、乙醇，或者pH缓冲剂。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可通过常规的混合、溶解、粒化，以及乳化、装囊、截留(entrapping)或冻干方法，制备所述药物组合物。可以以常规的方式，使用一种或多种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂以便将本发明的化合物加工成药学上可使用的制剂，配制所述药物组合物。适当的制剂取决于所选的给药途径。
所述组合物可采用的形式有溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂和胶囊剂、含液体的胶囊剂、散剂、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或适宜应用的任何其它形式。在一个实施方案中，药学上可接受的载体是胶囊(参见，例如美国专利号5,698,155)。适宜的药学载体的其它实例已在本领域中描述(参见，雷氏药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Philadelphia College of Pharmacy andScience，第17版，1985)。本发明优选的组合物被配制为用于口服传递，特别用于口服持续释放给药。
用于口服传递的组合物可以为例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物可包含一种或多种任选的试剂，例如，甜味剂，诸如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂，诸如薄荷油、冬青油，或樱桃着色剂和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。当以片剂或丸剂形式时，可将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长时期内的持续作用。围绕渗透活性驱动的化合物的选择性渗透膜也适合于口服给药的本发明化合物。在这些随后的平台中，来自围绕胶囊的环境中的流体被该驱动(driving)化合物吸收，其膨胀从而经过孔置换试剂或试剂组合物。这些传递平台可提供基本上零级传递曲线，而不是立即释放制剂的尖峰图形。还可使用时间延迟材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的载体，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的载体优选为医药级。
对于口服液体制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体(carrier)、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、亚烷基二醇(例如丙二醇)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、pH4至pH6之间的微酸性缓冲剂(例如，约1mM至约50mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，可以添加调味剂、防腐剂、着色剂和胆汁盐。
还可构思经由其它途径给药的组合物。对于颊部给药，所述组合物可以为以常规方式配制的片剂、锭剂等形式。适合与喷雾器和液体喷射装置以及EHD气雾剂装置一起使用的液体药物制剂可典型地包括本发明的化合物与药学上可接受的载体。优选地，药学上可接受的载体是液体，例如乙醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可加入另一种材料以改变本发明化合物的溶液剂或混悬剂的喷雾性质。优选地，该材料是液体，诸如醇、二醇、聚乙二醇或脂肪酸。配制适合在气雾剂装置中使用的液体药物溶液剂或混悬剂的其它方法为本领域技术人员所知(参见，例如美国专利号5,112,598和5,556,611)。也可将本发明化合物配制在直肠或阴道用的组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质，诸如可可、乳脂或其它甘油酯类。除了之前描述的制剂外，还可将本发明化合物配制成储库型制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉注射进行给药。因而，例如，可将本发明化合物与适合的聚合材料或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制，或者配制为微溶性衍生物，例如，微溶性盐。
当本发明化合物是酸性时，它可作为游离酸、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物被包括在任何上述的制剂中。药学上可接受的盐基本上保留游离酸的活性，可通过与碱反应进行制备，并且倾向于比相应的游离酸形式较大程度地溶于含水的及其它质子溶剂中。
使用方法和剂量
本发明提供治疗或预防患者中的肥胖的方法，该方法包括向有这样治疗需要的患者给药有效量的任一种结构式(I)的化合物。
有效治疗本文公开的具体的病症或病况的本发明化合物的量，取决于该病症或病况的性质，并且可以如前所述通过本领域已知的标准临床技术进行确定。另外，可任选地使用体外或体内试验以帮助确定最佳剂量范围。本发明化合物的给药量取决于，在其它因素中，受治疗的对象和该对象的体重、病症的严重程度、给药方式以及处方医生的判断。例如，可通过单次给药、多次施用或控制释放，传递药学组合物中的剂量。在一个优选的实施方案中，通过口服持续释放给药传递本发明的化合物。优选地，在该实施方案中，每天两次(或者优选地，每天一次)给药本发明的化合物。可间歇性地重复给药，可单独或与其它药物联合提供给药，并且可以继续给药，只要需要有效治疗疾病状态或病症。
结构式(I)的化合物，可在每天以一剂或多剂给药0.1至500mg，优选1至100mg的范围，并且更优选每天给药5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg，最优选每天25mg。
在施用于人之前，对于所需治疗性或预防性活性，优选体外和体内测试本发明化合物。也可采用动物模型系统证实本发明化合物的有效性和安全性。
本文所述的本发明化合物的治疗有效剂量可提供治疗性益处而不引起实质的毒性。本发明化合物的毒性可利用标准药学方法进行确定并可由专业技术人员容易地确定。毒性效应和治疗效应之间的剂量比为治疗指数。本文中所述的本发明化合物的剂量在包括具有很少或无毒性的有效剂量的循环浓度的范围内。
通过以下实施例进一步定义本发明，详细描述本发明的化合物和组合物的制备，以及使用本发明的化合物和组合物的测试。对本领域技术人员而言，显然在不脱离本发明的范围的情况下可对材料和方法进行许多修饰。
实施例
在以下实施例中，以下缩写具有以下意义。若没有对缩写定义，则它具有它的普遍接受的意义。
用于合成苯基环烷基甲胺6的一般方法(流程1)
向格氏试剂(醚中的2M溶液，0065mol)被搅拌的溶液中，在氮气氛下，在0℃下，逐滴加入苯基环烷基甲腈(3)(0.026mol)在50mL甲苯中的溶液。然后将反应混合物缓慢地在92℃下加热18h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物用30mL无水甲醇稀释并冷却至0℃，缓慢地逐份加入NaBH4(2.5g)。搅拌所得的混合物直至亚胺中间体完全转化成相应的胺。在反应完成后，通过蒸发除去甲醇。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下蒸发以产生相应的苯基环丁基甲胺(6)，将其用己烷和乙酸乙酯的梯度在硅胶上通过柱色谱进行纯化。纯的产物6a-m呈现出令人满意的1HNMR和/或质谱数据。
实施例1
3-甲基-1-(1-(对甲苯基)环丙基)丁-1-胺(6a)。无色油状物(1.66g,61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.65-0.70(m,3H)；0.77-0.80(m,1H)；0.85(d,J＝6.8Hz,6H)；0.98-1.11(m,2H)；1.22-1.30(m,2H)；1.70-1.77(m,1H)；2.10-1.13(m,1H)；2.28(s,3H)；7.09(d,J＝8.0Hz,2H)；7.20(d,J＝8.0Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝218.20(M+H+)。
实施例2
1-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-甲基丁-1-胺(6b)。无色油状物(1.60g,60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.65-0.70(m,3H)；0.77-0.80(m,1H)；0.85(d,J＝6.8Hz,6H)；0.87-1.01(m,1H)；1.18-1.27(m,3H)；1.69-1.73(m,1H)；2.16(d,J＝10.4Hz,1H)；7.23-7.24(m,4H)。MS(ESI)：m/z＝238.20(M+H+)。
实施例3
1-(1-(4-氟苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(6c)。无色油状物(2.2g,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.58-0.65(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.15-1.21(m,1H)；1.67-1.70(m,1H)；1.80-1.86(m,1H)；1.93-1.98(m,1H)；2.12-2.18(m,1H)；2.28-2.37(m,3H)；2.97(dd,J＝2.0Hz；10.8Hz,1H)；6.93-7.08(m,3H)；7.12-7.16(m,1H)。
实施例4
1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(6d)。无色油状物(4.7g,72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.13-1.23(m,2H)；1.66-1.68(m,1H)；1.79-1.84(m,1H)；1.90-1.96(m,1H)；2.15-2.16(m,1H)；2.25-2.33(m,3H)；2.98(d,J＝10.8Hz,1H)；7.06(dd,J＝1.6；8.4Hz,2H)；7.24(dd,J＝1.6；8.4Hz,2H)。
实施例5
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(6e)。无色油状物(3.6g,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.53-0.60(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.10-1.13(m,1H)；1.63-1.67(m,1H)；1.77-1.83(m,1H)；1.91-1.97(m,1H)；2.12-2.16(m,1H)；2.21-2.33(m,3H)；2.97(d,J＝10.8Hz,1H)；6.96(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.19(d,J＝2Hz；1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例6
1-(1-(2,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(6f)。无色油状物(1.5g,72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.13-1.15(m,1H)；1.23-1.26(m,1H)1.71-1.81(m,2H)；1.92-2.03(m,1H)；2.35-2.43(m,4H)；3.24(dd,J＝2.0Hz；10.8Hz,1H)；7.02(d,J＝8.4Hz,1H)；7.16(dd,J＝2Hz；8.4Hz,1H)；7.29(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例7
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(6g)。无色油状物(3.6g,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.53-0.60(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.10-1.13(m,1H)；1.63-1.67(m,1H)；1.77-1.83(m,1H)；1.91-1.97(m,1H)；2.12-2.16(m,1H)；2.21-2.33(m,3H)；2.97(d,J＝10.8Hz,1H)；3.87(s,6H)；6.77-6.82(m,3H)。
实施例8
11-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(6h)。无色油状物(1.06g,72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.64(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.15-1.21(m,1H)；1.40(t J＝6.8Hz,3H)；1.67-1.69(m,1H)；1.79-1.84(m,1H)；1.90-1.96(m,1H)；2.14-2.16(m,1H)；2.27-2.36(m,3H)；2.98(dd,J＝2.0Hz；10.8Hz,1H)；4.02(q,J＝6.8Hz,2H)；6.83(d,J＝8.4Hz,2H)；7.05(dd,J＝8.4Hz,2H)。
实施例9
3-甲基-1-(1-(4-(甲硫基)苯基)环丁基)丁-1-胺(6i)。无色油状物(1.7g,34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.56-0.62(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.04-1.06(s宽峰,2H)；1.13-1.20(m,1H)；1.64-1.68(m,1H)；1.79-1.83(m,1H)；1.90-1.95(m,1H)；2.11-2.17(m,1H)；2.26-2.37(m,3H)；2.46(s,3H)；2.96(d,J＝10.8Hz,1H)；7.05(d,J＝8.4Hz,2H)；7.19(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝264.20(M+H+)。
实施例10
3-甲基-1-(1-(对甲苯基)环戊基)丁-1-胺(6j)。无色油状物(1.46g,60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.68-0.78(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,6H)；0.99(s宽峰,2H)；1.20-1.24(m,1H)；1.50-1.56(m,2H)；1.58-1.68(m,3H)；1.72-1.78(m,1H)；1.84-1.91(m,1H)；2.02-2.08(m,2H)；2.28(s,3H)；2.73(d,J＝10.8Hz,1H)；7.09(d,J＝8.0Hz,2H)；7.20(d,J＝8.0Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝246.20(M+H+)。
实施例11
1-(1-(4-甲氧基苯基)环戊基)-3-甲基丁-1-胺(6k)。无色油状物(1.43g,55％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.66-0.77(m,2H)；0.81(d,J＝6.8Hz,6H)；0.97-1.02(s宽峰,2H)；1.12-1.18(m,1H)；1.48-1.55(m,1H)；1.58-1.68(m,3H)；1.71-1.77(m,1H)；1.82-1.89(m,2H)；2.07-2.06(m,1H)；2.70(d,J＝10.8Hz,1H)；3.78(s,3H)；6.82(d,J＝8.8Hz,2H)；7.23(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝262.20(M+H+)。
实施例12
3-甲基-1-(1-(对甲苯基)环己基)丁-1-胺(6l)。无色油状物(1.46g,60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.63-0.76(m,1H)；0.77(d,J＝6.8Hz,3H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；1.17-1.32(m,5H)；1.37-1.66(m,6H)；2.24-2.36(m,4H)；2.52(d,J＝10.4Hz,1H)；7.09(d,J＝8.0Hz,2H)；7.20(d,J＝8.0Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝260.20(M+H+)。
实施例13
1-(1-(4-氯苯基)环己基)-3-甲基丁-1-胺(6m)。无色油状物(0.8g,32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.66(m,1H)；0.75(d,J＝6.8Hz,3H)；0.81(d,J＝6.8Hz,3H)；0.95-1.00(s宽峰,2H)；1.11-2.25(m,5H)；1.41-1.62(m,5H)；2.20-2.30(m,2H)；2.53(d,J＝10.8Hz,1H)；7.22(d,J＝8.8Hz,2H)；7.27(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝280.20(M+H+)。
用于合成苯基环丁基甲胺醚衍生物7和8的一般方法(流程2)
向碳酸铯(1.4g,5.0eq)在10mL DMF中搅拌的溶液加入适当的苯基环丁基甲胺(6)(0.0009mol)并将所得的混合物在室温下搅拌4hr。然后，在5分钟中加入适当的4-硝基苯磺酸酯(0.0045mol.5eq)在5mL DMF中的溶液。将所得的混合物在rt温度下过夜搅拌。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。过滤反应混合物，用10mL乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发从而产生相应的苯基环丁基甲胺醚衍生物(7,8)，将其用己烷和乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱色谱法进行纯化。纯的产物(7,8)呈现出令人满意的1H NMR和/或质谱数据。对选定的外消旋的醚衍生物(7,8)进行手性HPLC以得到相应的光学纯的(R)-和(S)-异构体。手性HPLC条件：柱–CHIRAL PAK IA4.6×250mm,5μM；流动相–0.1％DEA/己烷和乙醇；在0.8ml/分钟流速下等度方法；注射体积1.00ul；和运行时间20min。将所有的醚衍生物(7,8)通过用1N HCl二噁烷/水处理它们然后冷冻干燥转化成相应的HCl盐。在单胺转运体(MAT)体外药理学试验中测试醚衍生物(7,8)的盐酸盐。
实施例14
1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(7a)。无色油状物(100mg,28％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.08-1.12(m,1H)；1.41(t,J＝9.2Hz,3H)；1.59-1.68(m,1H)；1.71-1.89(m,2H)；2.16-2.38(m,4H)；2.73(d宽峰,J＝3.2Hz,1H)；2.88(t,J＝6.8Hz,2H)；3.32(s,3H)；3.45(t,J＝7.2Hz,2H)；4.03(q,J＝7.2Hz,2H)；6.83(d,J＝8.4Hz,2H)；7.16(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝320.61(M+H+)。
实施例15
N-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(7b)。无色油状物(70mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.08-1.12(m,1H)；1.21(t,J＝9.6Hz,3H)；1.38-1.44(m,4H)；1.59-1.66(m,1H)；1.75-1.86(m,2H)；2.15-2.18(m,1H)；2.28-2.37(m,3H)；2.73(d宽峰,J＝11.6Hz,1H)；2.73-2.92(m,2H)；3.43-3.50(m,3H)；4.03(q,J＝7.2Hz,2H)；6.83(d,J＝8.4Hz,2H)；7.16(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝334.72(M+H+)。
实施例16
1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-3-甲基-N-(2-丙氧基乙基)丁-1-胺(7c)。无色油状物(80mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.91-0.92(m,6H)；1.00-1.08(m,1H)；1.39-1.46(m,4H)；1.52-1.64(m,3H)；1.73-1.86(m,2H)；2.17-2.40(m,4H)；2.73(s宽峰,1H)；2.88-2.94(m,2H)；3.36(t,J＝6.8Hz,2H)；3.48(d,J＝10.8Hz,2H)；4.03(q,J＝7.2Hz,2H)；6.83(d,J＝8.4Hz,7.16(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝348.40(M+H+)。
实施例17
N-(2-丁氧基乙基)-1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(7d)。无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.92(t,J＝9.6Hz,3H)；1.08-1.12(m,1H)；1.32-1.44(m,5H)；1.49-1.64(m,3H)；1.78-1.86(m,1H)；2.04-2.15(m,1H)；2.26-2.39(m,2H)；2.73(d宽峰,J＝11.6Hz,1H)；2.86-2.91(m,2H)；3.38-3.48(m,4H)；3.64(t,J＝7.2H,1H)；4.03(q,J＝7.2Hz,2H)；4.277(t,J＝6.8Hz,1H)；6.82(d,J＝8.4Hz,2H)；7.15(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝362.57(M+H+)。
实施例18
1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-N-(2-异丁氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(7e)。无色油状物(90mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.90-1.04(m,6H)；1.08-1.12(m,1H)；1.38-1.44(m,4H)；1.60-1.68(m,1H)；1.70-1.91(m,3H)；2.13-2.20(m,1H)；2.27-2.42(m,3H)；2.71(d,J＝8.4Hz,1H)；2.85-2.92(m,2H)；3.17(d,J＝6.4Hz,2H)；3.58(t,J＝7.2H,1H)；4.03(q,J＝7.2Hz,2H)；6.82(d,J＝8.4Hz,2H)；7.15(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝362.57(M+H+)。
实施例19
N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1-(1-(4-(甲硫基)苯基)环丁基)丁-1-胺(7f)。
无色油状物(0.20g,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.66(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.06-1.09(m,1H)；1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；1.61-1.60(m,1H)；1.70-1.77(m,1H)；1.82-1.88(1H)；2.14-2.19(m,3H)；2.23-2.29(m,2H)；2.35-2.41(m,1H)；2.46(s,3H)；2.72(d,J＝10Hz,1H)；2.88(t,J＝7.2H,2H)；3.42-3.48(m,3H)；7.02(d,J＝8.8Hz,2H)；7.20(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝336.20(M+H+)。
实施例20
N-(4-乙氧基丁基)-3-甲基-1-(1-(4-(甲硫基)苯基)环丁基)丁-1-胺(7g)。
无色油状物(0.21g,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.66(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.87(t,J＝7.2Hz,3H)；1.47-1.83(m,6H)；2.04-2.22(m,3H)；2.27-2.32(m,2H)；2.46(s,3H)；3.40-3.49(m,5H)；4.10-4.15(m,4H)；7.02(d,J＝8.8Hz,2H)；7.20(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝364.20(M+H+)。
实施例21
1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(7h)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.63-0.71(m,1H)；0.81(d,J＝6.8Hz,3H)；0.86(d,J＝6.8Hz,3H)；1.01-1.07(m,1H)；1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；1.59-1.66(m,1H)；1.70-1.77(m,1H)；1.83-1.90(m,1H)；2.12-2.17(m,1H)；2.22-2.29(m,2H)；2.36-2.43(m,1H)；2.73(dd,J＝2.4Hz；10.0Hz,1H)；2.88(t,J＝5.6Hz,2H)；3.43-3.48(m,4H)；7.16(d J＝8.4Hz,2H)；7.23(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝325.10(M+H+)。
实施例22
N-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(4-氟苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(7i)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.64-0.71(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.86(d,J＝6.8Hz,3H)；1.02-1.08(m,1H)；1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；1.59-1.66(m,1H)；1.70-1.78(m,1H)；1.83-1.92(m,1H)；2.12-2.17(m,2H)；2.21-2.31(m,2H)；2.36-2.43(m,1H)；2.72(dd,J＝2.4Hz；10.0Hz,1H)；2.88(t,J＝5.6Hz,2H)；3.43-3.44(m,4H)；6.95(t,J＝8.8Hz,2H)；7.18(dd,J＝5.2Hz；8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝308.67(M+H+)。
实施例23
N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1-(1-(对甲苯基)环丙基)丁-1-胺(7j)。无色油状物(0.24g,22％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.46-0.50(m,1H)；0.67-0.72(m,1H)；0.75-0.79(m,1H)；0.80(d,J＝6.8Hz,3H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；；1.04-1.13(m,1H)；1.16-1.20(m,4H)；1.23-1.31(m,1H)；1.70-1.76(m,1H)；1.94-1.98(m,1H)；2.30(s,3H)；2.75-2.80(m,1H)；3.21-3.27(m,1H)；3.45-3.54(m,4H)；7.06(d,J＝7.2Hz,2H)；7.20(d,J＝7.2Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝290.20(M+H+)。
实施例24
1-(1-(4-氯苯基)环丙基)-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(7k)。无色油状物(0.22g,24％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.47-0.52(m,1H)；0.65-0.71(m,1H)；0.75-0.89(m,7H)；1.02-1.09(m,1H)；1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；1.19-1.27(m,1H)；1.44(s宽峰,2H)；1.68-1.73(m,1H)；1.95-1.98(m,1H)；2.73-2.79(m,1H)；3.17-3.23(m,1H)；3.47-3.53(m,2H)；7.06(d,J＝7.2Hz,2H)；7.17(d,J＝7.2Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝310.20(M+H+)。
实施例25
N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-1-(1-(对甲苯基)环戊基)丁-1-胺(7l)。无色油状物(0.27g,22％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.75(m,1H)；0.75(d,J＝6.8Hz,3H)；0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；1.06-1.21(m,1H)；1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；1.26-1.47(m,3H)；1.57-1.65(m,3H)；1.72-1.80(m,1H)；1.84-2.00(m,3H)；2.34(s,3H)；2.54(d,J＝8.4Hz,1H)；2.78-2.85(m,1H)；2.86-2.90(m,1H)；3.15-3.49(m,4H)；；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；7.26(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝317.20(M+H+)。
实施例26
N-(2-乙氧基乙基)-1-(1-(4-甲氧基苯基)环戊基)-3-甲基丁-1-胺(7m)
无色油状物(0.27g,22％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.75(m,1H)；0.75(d,J＝6.8Hz,3H)；0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；1.06-1.21(m,1H)；1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；1.26-1.47(m,3H)；1.57-1.65(m,3H)；1.72-1.80(m,1H)；1.84-2.00(m,3H)；2.51(d,J＝8.4Hz,1H)；2.78-2.85(m,1H)；2.86-2.90(m,1H)；3.15-3.45(m,4H)；3.77(s,3H)；6.81(d,J＝8.8Hz,2H)；7.26(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝334.20(M+H+)。
实施例27
N-(4-乙氧基丁基)-3-甲基-1-(1-(对甲苯基)环己基)丁-1-胺(7n)。无色油状物(0.18g,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.67-0.72(m,1H)；0.75(d,J＝6.8Hz,3H)；0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；1.13-1.26(m,8H)；1.36-1.44(m,3H)；1.49-1.59(m,7H)；2.16(d,J＝12.8Hz,1H)；2.21-2.35(m,5H)；2.44-2.50(m,1H)；2.65-2.69(m,1H)；3.34-3.48(m,4H)；7.23(d,J＝8.8Hz,2H)；7.28(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝360.20(M+H+)。
实施例28
1-(1-(4-氯苯基)环己基)-N-(4-乙氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(7o)。无色油状物(0.18g,20％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.58-0.65(m,1H)；0.75(d,J＝6.8Hz,3H)；0.78(d,J＝6.8Hz,3H)；1.07-1.13(m,1H)；1.56-1.26(m,6H)；1.38-1.63(m,10H)；2.13(d,J＝14.0Hz,1H)；2.21(d,J＝10Hz,1H)；2.28(d,J＝13.6Hz,1H)；2.45-2.51(m,1H)；2.68-2.74(m,1H)；3.36-3.48(m,4H)；7.23(d,J＝8.8Hz,2H)；7.28(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝381.20(M+H+)。
实施例29
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(8a)。无色油状物(87mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.61-0.68(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.89(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.04(m,1H)；1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；1.62-1.63(m,1H)；1.75-1.78(m,1H)；1.88-1.91(m,1H)；2.21-2.38(m,4H)；2.75(dd,J＝2.4Hz；10.0Hz,1H)；2.96-3.02(m,2H)；3.41(q,J＝7.2Hz,2H)；3.44(t,J＝4.4Hz,2H)；7.06(dd,J＝2.4Hz；8.4Hz,1H)；7.31(d,J＝2.0Hz,1H)；7.34(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝360.10(M+H+)。
实施例30
(R)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(8b)。
无色油状物(60mg,28％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.64-0.71(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.04(t,J＝12Hz,1H)；1.53(s宽峰,1H)；1.62-1.65(m,1H)；1.73-1.81(m,1H)；1.88-1.91(m,1H)；2.15-2.25(m,3H)；2.37-2.44(m,1H)；2.74(d,J＝8.4Hz,1H)；2.75-2.94(m,2H)；2.96(s,3H)。3.44(t,J＝10.8Hz,2H)；7.06(d,J＝8.0Hz,1H)；7.33(s,1H)；7.34(d,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝346.03(M+H+)。
实施例31
(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(8c)。
无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.64-0.71(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.04(t,J＝12Hz,1H)；1.53(s宽峰,1H)；1.62-1.65(m,1H)；1.73-1.81(m,1H)；1.88-1.91(m,1H)；2.15-2.25(m,3H)；2.37-2.44(m,1H)；2.74(d,J＝8.4Hz,1H)；2.75-2.94(m,2H)；2.96(s,3H)。3.44(t,J＝10.8Hz,2H)；7.06(d,J＝8.0Hz,1H)；7.33(s,1H)；7.34(d,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝346.03(M+H+)。
实施例32
(R)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(3-丙氧基丙基)-3-甲基丁-1-胺(8d)。无色油状物(87mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.91(t,J＝9.6Hz,3H)；1.00-1.08(m,1H)；1.56-1.64(m,5H)；1.66-1.80(m,2H)；1.83-1.96(m,1H)；2.09-2.30(m,3H)；2.37-2.46(m,1H)；2.72-2.94(m,3H)；3.37(t,J＝10.8Hz,2H)；3.49(t,J＝10.8Hz,2H)；7.07(dd,J＝3.2Hz,11.2Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝388.30(M+H+)。
实施例33
(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(3-丙氧基丙基)-3-甲基丁-1-胺(8e)。无色油状物(60mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.91(t,J＝9.6Hz,3H)；1.00-1.08(m,1H)；1.56-1.64(m,5H)；1.66-1.80(m,2H)；1.83-1.96(m,1H)；2.09-2.30(m,3H)；2.37-2.46(m,1H)；2.72-2.94(m,3H)；3.37(t,J＝10.8Hz,2H)；3.49(t,J＝10.8Hz,2H)；7.07(dd,J＝3.2Hz,11.2Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝388.30(M+H+)。
实施例34
(R)-N-(3-丁氧基丙基)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(8f)。无色油状物(130mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.59-0.64(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.91(t,J＝9.6Hz,3H)；1.04-1.07(m,1H)；1.32-1.40(m,2H)；1.50-1.56(m,3H)；1.57-1.79(m,4H)；1.87-1.92(m,1H)；2.10-2.27(m,3H)；2.38-2.42(m,1H)；2.72-2.94(m,3H)；3.37(t,J＝10.8Hz,2H)；3.49(t,J＝10.8Hz,2H)；7.07(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝402.03(M+H+)。
实施例35
(S)-N-(3-丁氧基丙基)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(8g)。无色油状物(130mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.59-0.64(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；0.91(t,J＝9.6Hz,3H)；1.04-1.07(m,1H)；1.32-1.40(m,2H)；1.50-1.56(m,3H)；1.57-1.79(m,4H)；1.87-1.92(m,1H)；2.10-2.27(m,3H)；2.38-2.42(m,1H)；2.72-2.94(m,3H)；3.37(t,J＝10.8Hz,2H)；3.49(t,J＝10.8Hz,2H)；7.07(dd,J＝2.0Hz,8.0Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝402.03(M+H+)。
实施例36
(R)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-甲氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8h)。无色油状物(60mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.84(d,J＝8.8Hz,3H)；0.89(d,J＝8.8Hz,3H)；1.00-1.08(m,1H)；1.43-1.68(m,6H)；1.71-1.94(m,2H)；2.10-2.45(m,4H)；2.66-2.84(m,3H)；3.31(s,3H)。3.37(t,J＝10.8Hz,2H)；7.07(dd,J＝3.2Hz,11.6Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.34(d,J＝11.6Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝374.26(M+H+)。
实施例37
(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-甲氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8i)。无色油状物(60mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.84(d,J＝8.8Hz,3H)；0.89(d,J＝8.8Hz,3H)；1.00-1.08(m,1H)；1.43-1.68(m,6H)；1.71-1.94(m,2H)；2.10-2.45(m,4H)；2.66-2.84(m,3H)；3.31(s,3H)。3.37(t,J＝10.8Hz,2H)；7.07(dd,J＝3.2Hz,11.6Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.34(d,J＝11.6Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝374.26(M+H+)。
实施例38
(R)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-乙氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8j)。
无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.84(d,J＝9.2Hz,3H)；0.89(d,J＝9.2Hz,3H)；1.01-1.08(m,1H)；1.20(t,J＝9.2Hz,3H)；1.43-1.64(m,6H)；1.71-1.94(m,2H)；2.09-2.41(m,4H)；2.66-2.84(m,3H)；3.40-3.51(m,4H)。7.08(dd,J＝2.8Hz,10.8Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.34(d,J＝10.8Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝388.26(M+H+)。
实施例39
(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-乙氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8k)。无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.66(m,1H)；0.84(d,J＝9.2Hz,3H)；0.89(d,J＝9.2Hz,3H)；1.01-1.08(m,1H)；1.20(t,J＝9.2Hz,3H)；1.43-1.64(m,6H)；1.71-1.94(m,2H)；2.09-2.41(m,4H)；2.66-2.84(m,3H)；3.40-3.51(m,4H)。7.08(dd,J＝2.8Hz,10.8Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.34(d,J＝10.8Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝388.26(M+H+)。
实施例40
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-异丁氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8l)。无色油状物(87mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.59-0.64(m,1H)；0.84(d,J＝9.2Hz,3H)；0.89(d,J＝9.2Hz,3H)；0.91(s宽峰,6H)；1.01-1.07(m,1H)；1.45-1.63(m,6H)；1.66-1.92(m,3H)；2.10-2.31(m,2H)；2.37-2.49(m,2H)；2.68-2.82(m,3H)；3.16(d,J＝6.4Hz,2H)；3.40(t,J＝6.4H,2H)；7.08(dd,J＝2.8Hz,10.8Hz,1H)；7.32(s,1H)；7.33(d,J＝10.8Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝416.26(M+H+)。
实施例41
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(2-乙氧基乙基)丙-1-胺(8n)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.69-0.74(m,1H)；0.89(d,J＝6.8Hz,3H)；1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；1.39-1.47(m,1H)；1.71-1.78(m,1H)；1.86-1.96(m,1H)；2.17-2.27(m,3H)；2.36-2.43(m,1H)；2.54(dd,J＝2.4Hz；10.0Hz,1H)；2.79-2.85(m,1H)；2.88-2.94(m,1H)；3.43-3.49(m,4H)；7.06(dd,J＝2.4Hz；8.4Hz,1H)；7.30(s,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝332.60(M+H+)。
实施例42
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(8o)。无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.72-0.78(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.06-1.12(m,1H)；1.60-1.68(m,1H)；1.77-1.91(m,2H)；2.13-2.20(m,1H)；2.28-2.40(m,3H)；2.72(d宽峰,J＝9.2Hz,1H)；2.89(t,J＝5.6Hz,2H)；3.32(s,3H)；3.45(t,J＝7.2Hz,2H)；3.87(s,6H)；6.77-6.82(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝336.70(M+H+)。
实施例43
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基丁-1-胺(8p)。无色油状物(88mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.72-0.78(m,1H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.06-1.12(m,1H)；1.18(t,J＝6.8Hz,3H)；1.52(s宽峰,1H)；1.62-1.67(m,1H)；1.77-1.89(m,2H)；2.15-2.18(m,1H)；2.29-2.32(m,2H)；2.36-2.40(m,1H)；2.72(dd,J＝3.2Hz；6.8Hz,1H)；2.88(t,J＝1.6Hz,2H)；3.45-3.49(m,3H)；3.87(s,6H)；6.77-6.82(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝350.80(M+H+)。
实施例44
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基丁-1-胺(8q)。无色油状物(80mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.70-0.74(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.06-1.12(m,1H)；1.63-1.72(m,3H)；1.76-1.88(m,2H)；2.13-2.16(m,1H)；2.27-2.32(m,2H)；2.37-2.40(m,1H)；2.71(dd,J＝2.4Hz；9.6Hz,1H)；2.80-2.84(m,2H)；3.32(s,3H)；3.45(t,J＝6.4Hz,2H)；3.87(s,6H)；6.76-6.82(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝350.80(M+H+)。
实施例45
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-N-(3-乙氧基丙基)-3-甲基丁-1-胺(8r)。无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.70-0.74(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.08-1.12(m,1H)；1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；1.63-1.72(m,3H)；1.76-1.88(m,2H)；2.13-2.16(m,1H)；2.27-2.32(m,2H)；2.37-2.40(m,1H)；2.71(dd,J＝2.4Hz；9.6Hz,1H)；2.82(t,J＝6.4Hz,2H)；3.43-3.50(m,4H)；3.87(s,6H)；6.76-6.82(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝364.62(M+H+)。
实施例46
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-N-(4-甲氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8s)。无色油状物(130mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.70-0.74(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.08-1.12(m,1H)；1.57-1.64(m,6H)；1.78-1.89(m,3H)；2.13-2.16(m,1H)；2.27-2.32(m,2H)；2.37-2.40(m,1H)；2.74(s宽峰,1H)；3.27(s宽峰,3H)；3.36(t,J＝5.6Hz,2H)；3.87(s,6H)；6.76-6.82(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝364.62(M+H+)。
实施例47
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-N-(4-乙氧基丁基)-3-甲基丁-1-胺(8t)。无色油状物(100mg,27％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.69-0.74(m,1H)；0.83(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(d,J＝6.8Hz,3H)；1.04-1.12(m,1H)；1.19(t,J＝6.8Hz,3H)；1.24-1.30(m,3H)；1.45-1.51(m,2H)；1.58-1.65(m,2H)；2.14-2.18(m,1H)；2.27-2.40(m,3H)；2.69-2.78(m,3H)；3.39-3.42(m,4H)；3.87(s,6H)；6.76-6.82(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝378.20(M+H+)。
用于合成苯基环丁基甲胺硫醚衍生物12和13的一般方法(流程3)
向苯基环烷基甲胺(6)(1eq)、烷硫基烷基羧酸(14)(1.2eq)和DMAP(0.6g,1eq)在20mL DCM中的搅拌溶液在0℃在氮气氛下逐滴加入二环己基碳二亚胺(DCC)(1.4g.,0.0070mol.1.2eq)在10mL DCM中的溶液。在加料完成后，将反应混合物在室温下搅拌15h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，从而以70-90％收率得到相应的白色固体酰胺(15)。向氢化铝锂(LAH)(0.417g,4.2eq)在20mL无水THF中的悬浮液在0℃在氮气氛下逐滴加入酰胺(15)(1eq)在20mL THF中的溶液。在加料完成后，使反应混合物达到rt而后回流24h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。将反应混合物冷却至0℃，并通过加入2.5mL水，接着4.5mL10％NaOH，最后2mL水淬灭。在搅拌一会儿后，加入醚。通过硅藻土过滤该物质，用乙酸乙酯洗涤。蒸发合并的滤液，并利用己烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化残余物，从而产生相应的纯的硫醚衍生物(12,13)。纯的硫醚(12,13)呈现出令人满意的1H NMR和/或质谱数据。利用与流程2中对醚衍生物(7,8)所述的相似的条件，对选定的外消旋的醚衍生物(12,13)进行手性HPLC，从而产生相应的光学纯的(R)-和(S)-异构体。将所有的硫醚衍生物(12,13)通过用1N HCl二噁烷/水处理它们然后冷冻干燥转化成相应的HCl盐。在单胺转运体(MAT)体外药理学试验中测试硫醚衍生物(12,13)的盐酸盐。
实施例48
N-(4-(乙硫基)丁基)-1-(1-(4-氟苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(12a)。无色油状物(0.47g,51％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.63(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.06(m,1H)；1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；1.47-1.54(m,2H)；1.56-1.67(m,3H)；1.71-1.77(m,1H)；1.84-1.92(m,1H)；2.10-2.17(m,1H)；2.20-2.26(m,2H)；2.34-2.38(m,1H)；2.50-2.55(m,3H)；2.65-2.72(m,2H)；2.74-2.80(m,2H)；6.97(dd,J＝8.4Hz；11.6Hz,1H)；7.06(dd,J＝1.6Hz；7.6Hz,1H)；7.12-7.17(m,2H)。MS(ESI)：m/z＝352.20(M+H+)。
实施例49
1-(1-(4-氯苯基)环丁基)-N-(4-(乙硫基)丁基)-3-甲基丁-1-胺(12b)。无色油状物(0.48g,51％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.66(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.09(m,3H)；1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；1.47-1.54(m,2H)；1.58-1.65(m,2H)；1.73-1.78(m,1H)；1.84-1.91(m,1H)；2.11-2.18(m,1H)；2.21-2.29(m,2H)；2.35-2.42(m,1H)；2.50-2.55(m,4H)；2.67-2.77(m,3H)；7.16(d,J＝8.8Hz,2H)；7.25(d,J＝8.8Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝369.20(M+H+)。
实施例50
1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)-N-(2-(乙硫基)乙基)-3-甲基丁-1-胺(12c)。无色油状物(0.37g,52％收率)1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.69-0.75(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.05-1.11(m,1H)；1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；1.40(t J＝7.2Hz,3H)；1.54-1.66(m,2H)；1.72-1.74(m,1H)；1.82-1.88(m,1H)；2.03-2.18(m,1H)；2.25-2.36(m,2H)；2.52(q,J＝7.6Hz,2H)；2.61(t,J＝6.8Hz,2H)；2.70(dd,J＝2.0Hz；9.6Hz,1H)；2.90(t,J＝6.8Hz,2H)；4.01(q,J＝7.2Hz,2H)；6.82(d,J＝8.4Hz,2H)；7.15(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝350.20(M+H+)。
实施例51
4-(丁硫基)-N-(1-(1-(4-乙氧基苯基)环丁基)丙基)丁-1-胺(12d)。
无色油状物(0.47g,53％收率)1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.72-0.80(m,1H)；0.84-0.91(m,6H)；1.34-1.46(m,6H)；1.48-1.65(m,6H)；1.71-1.80(m,1H)；1.82-1.89(m,1H)；2.15-2.37(m,4H)；2.46-2.51(m,5H)；2.63-2.75(m,2H)；4.01(q,J＝7.2Hz,2H)；6.82(d,J＝8.4Hz,2H)；7.15(d,J＝8.4Hz,2H)。MS(ESI)：m/z＝378.20(M+H+)。
实施例52
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(2-(乙硫基)乙基)-3-甲基丁-1-胺(13a)。无色油状物(0.41g,53％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.67(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.06(m,2H)；1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；1.55-1.61(m,1H)；1.70-1.74(m,1H)；1.80-1.86(m,1H)；2.08-2.14(m,1H)；2.18-2.23(m,2H)；2.30-2.35(m,1H)；2.43-2.50(m,2H)；2.53-2.60(m,2H)；2.68(d,J＝10.0Hz,1H)；2.81-2.91(m,2H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝376.20(M+H+)。
实施例53
N-(2-(丁硫基)乙基)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(13b)。无色油状物(0.27g,50％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.60-0.67(m,1H)；0.81-0.92(m,9H)；1.04-1.10(m,1H)；1.34-1.45(m,2H)；1.50-1.58(m,2H)；1.60-1.65(m,1H)；1.73-1.78(m,1H)；1.85-1.91(m,1H)；2.15-2.19(m,1H)；2.23-2.30(m,2H)；2.35-2.40(m,1H)；2.46-2.50(m,2H)；2.58-2.62(m,2H)；2.68(dd,J＝2.4Hz；10.0Hz,1H)；2.85-2.93(m,2H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝403.20(M+H+)。
实施例54
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-(乙硫基)丁基)-3-甲基丁-1-胺(13c)。
无色油状物(0.37g,52％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.63(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.06(m,1H)；1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；1.47-1.54(m,2H)；1.56-1.67(m,3H)；1.71-1.77(m,1H)；1.84-1.92(m,1H)；2.10-2.17(m,1H)；2.20-2.26(m,2H)；2.34-2.38(m,1H)；2.50-2.55(m,3H)；2.65-2.72(m,2H)；2.74-2.80(m,2H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝403.20(M+H+)。
实施例55
N-(4-(丁硫基)丁基)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(13d)。无色油状物(0.45g,55％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.63(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；1.02-1.05(m,1H)；1.36-1.43(m,2H)；1.48-1.65(m,7H)；1.73-1.77(m,1H)；1.85-1.90(m,1H)；2.10-2.16(m,1H)；2.18-2.25(m,2H)；2.34-2.39(m,1H)；2.48-2.52(m,4H)；2.65-2.80(m,3H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝431.20(M+H+)。
实施例56
1-(1-(2,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-(乙硫基)丁基)-3-甲基丁-1-胺(13e)。无色油状物(0.57g,51％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.63(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.06(m,1H)；1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；1.47-1.54(m,2H)；1.56-1.67(m,3H)；1.71-1.77(m,1H)；1.84-1.92(m,1H)；2.10-2.17(m,1H)；2.20-2.26(m,2H)；2.34-2.38(m,1H)；2.50-2.55(m,3H)；2.65-2.72(m,2H)；2.74-2.80(m,2H)；7.02(d,J＝8.4Hz,1H)；7.16(dd,J＝2Hz；8.4Hz,1H)；7.29(d,J＝2.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝403.20(M+H+)。
实施例57
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(2-(乙硫基)乙基)丙-1-胺(13f)。
无色油状物(0.27g,52％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.72-0.79(m,1H)；0.92(t,J＝7.6Hz,3H)；1.23(t,J＝7.6Hz,3H)；1.42-1.48(m,1H)；1.72-1.79(m,1H)；1.86-1.93(m,1H)；2.18-2.30(m,3H)；2.34-2.41(m,1H)；2.49-2.55(m,3H)；2.60-2.69(m,2H)；2.80-2.89(m,1H)；2.86-2.97(m,1H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝347.20(M+H+)。
实施例58
4-(丁硫基)-N-(1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)丙基)丁-1-胺(13g)。
无色油状物(0.37g,50％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.69-0.83(m,1H)；0.84-0.91(m,6H)；1.03-1.05(m,1H)；1.34-1.41(m,4H)；1.51-1.65(m,6H)；1.72-1.77(m,1H)；1.85-1.92(m,1H)；2.17-2.30(m,2H)；2.34-2.41(m,1H)；2.45-2.50(m,4H)；2.62-2.68(m,1H)；2.72-2.78(m,1H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝403.20(M+H+)。
用于合成苯基环丁基甲胺烷基磺酰基衍生物17的一般方法(流程4)
合成酰胺衍生物(16,步骤1)：向m-CPBA(m-氯过氧苯甲酸)(0.94g,2.1eq)在10mL THF中的搅拌溶液中，在-30℃(干冰/丙酮)下在30分钟中逐滴加入酰胺(15)(0.0026mol)在10mL THF中的溶液。通过TLC监测反应进度。在反应完成后，加入3mL三乙胺(TEA)，而后10mL饱和碳酸氢钠溶液。分出有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。用己烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过硅胶色谱纯化残余物，从而产生相应的纯的酰胺(16)。
合成烷基磺酰基衍生物(17,步骤2)：向氢化铝锂(LAH)(0.3g,4.2eq)在20mL无水THF中的悬浮液中，在0℃在氮气氛下逐滴加入酰胺(16)(1eq)在10mL THF中的溶液。在加料完成后，使反应混合物达到室温，然后回流15h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。将反应混合物冷却到0℃，并通过加入5mL水，接着9mL10％NaOH，最后4mL水淬灭。在搅拌一会后，加入醚。通过硅藻土过滤该物质，并用乙酸乙酯洗涤。蒸发合并的滤液，并利用己烷和乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱色谱纯化残余物，从而产生相应的磺酰基衍生物(17)。纯的磺酰基衍生物(17)呈现出令人满意的1H NMR和/或质谱数据。将所有的磺酰基衍生物(17)通过用1N HCl二噁烷/水处理它们然后冷冻干燥转化成相应的HCl盐。在单胺转运体(MAT)体外药理学试验中，测试烷基磺酰基衍生物的盐酸盐(17)。
实施例59
N-(1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-4-(乙基磺酰基)丁酰胺(16a)。无色油状物(0.85g,73％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.71(m,1H)；0.80(d,J＝6.8Hz,3H)；0.90(d,J＝6.8Hz,3H)；1.13-1.19(m,1H)；1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；1.78-1.84(m,1H)；2.05-2.23(m,5H)；2.25-2.32(m,2H)；2.37-2.47(m,2H)；2.96-3.07(m,4H)；4.47-4.53(m,1H)；4.93(d,J＝10.4Hz,1H)；6.94(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.16(d,J＝2.0H,1H)；7.38(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝449.20(M+H+)。
实施例60
4-(丁基磺酰基)-N-(1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)丁酰胺(16b)。无色油状物(0.85g,73％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.57-0.71(m,1H)；0.80(d,J＝6.8Hz,3H)；0.91(t,J＝7.2Hz,3H)；0.95(d,J＝6.8Hz,3H)；1.13-1.19(m,1H)；1.38-1.50(m,3H)1.75-1.85(m,3H)；2.05-2.23(m,5H)；2.25-2.32(m,2H)；2.37-2.47(m,2H)；2.93-2.97(m,2H)；3.01-3.05(m,2H)；4.47-4.53(m,1H)；4.93(d,J＝10.4Hz,1H)；6.94(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.16(d,J＝2.0H,1H)；7.38(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝477.20(M+H+)。
实施例61
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-N-(4-(乙基磺酰基)丁基)-3-甲基丁-1-胺(17a)
无色油状物(0.11g,31％收率)1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.58-0.65(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；1.03-1.08(m,1H)；1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；1.52-1.59(m,3H)；1.74-1.78(m,1H)；1.84-1.93(m,3H)；2.08-2.15(m,1H)；2.17-2.28(m,2H)；2.31-2.36(m,1H)；2.66-2.71(m,2H)；2.78-2.83(m,1H)；2.93-3.00(m,4H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝435.20(M+H+)。
实施例62
N-(4-(丁基磺酰基)丁基)-1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁-1-胺(17b)。无色油状物(0.07g,37％收率)1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.59-0.65(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.87(d,J＝6.8Hz,3H)；0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；1.03-1.05(m,1H)；1.43-1.51(m,2H)；1.52-1.62(m,3H)；1.72-1.86(m,4H)；1.88-1.93(m,3H)；2.08-2.38(m,4H)；2.66-2.71(m,2H)；2.78-2.84(m,1H)；2.91-2.97(m,4H)；7.04(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.30(d,J＝2.0H,1H)；7.32(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝463.20(M+H+)。
用于合成苯基环烷基胺衍生物19的一般方法(流程5)
合成酰胺(21,步骤1)：在密封管中，在0℃在氮气氛下，向三甲基铝2M溶液(4mL,0.008mol)在甲苯中的搅拌溶液中，逐滴加入苯基环烷基胺(6)(0.0053mol,1eq)和酯(20)(0.0053mol,1eq)在甲苯中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌5h。通过TLC监测反应进度。在反应完成后，将混合物在真空下浓缩，用碎冰淬灭，并用乙酸乙酯(15mLx3)萃取。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使残余物通过短柱以得到纯酰胺(21)。按照此方法制备酰胺(21a-d)。起始酯(20)是通过在标准条件下用三乙胺(TEA)作为碱在溶剂DCM中用适当的溴代烷基羧酸酯烷基化环状的吡咯烷和哌啶以良好的收率进行制备。
酰胺(21e-f)是通过用HATU作为偶联剂使4-N,N-二甲基丁酸与苯基环烷基胺(6)偶联进行制备。向胺(6)(1eq)、4-N,N-二甲基丁酸(1eq)和HATU(2eq)溶液在DCM中搅拌的溶液中，在氮气氛下在0℃，逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(3eq)溶液。将反应混合物在室温搅拌5h。通过TLC监测反应进度。在反应完成后，用水淬灭混合物，并用DCM萃取，将合并的萃取液用Na2SO4干燥，然后在减压下蒸发。将残余物用DCM和甲醇的梯度作为洗脱剂通过硅胶柱色谱进行纯化以得到纯酰胺(21e-f)。酰胺(21a-f)呈现出令人满意的1H NMR和质量(LC/MS)质谱数据。作为代表性实施例，本文中给出酰胺(21d)的1H NMR和质量数据。
合成胺(19,步骤2)：将在THF中的硼烷-DMS(1.5eq)逐滴加入到冰冷的酰胺(21)(1eq)在THF中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌3h。在反应完成后，用冰冷的水淬灭反应物，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将有机层在减压下蒸发。粗产物是胺-硼烷加合物或络合物的形式。按照报告的方法，用兰尼镍/甲醇(Couturier,M.等，Organic Letters,2001,vol3(No.3),465-467)或哌嗪/甲醇(Zhou,Q.等，Organic letters2011,vol13(No.3),526-529)处理胺－硼烷络合物，获得胺衍生物(19)的游离碱形式。胺衍生物(19)的粗游离碱形式是用己烷和乙醇的梯度作为洗脱剂通过制备HPLC进行纯化，从而获得纯的胺衍生物(19)。
实施例63
N-(1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-4-(哌啶-1-基)丁酰胺(21d)
无色油状物(0.85g,39％收率)；1HNMR(300MHz,DMSOd6)：δ0.73-0.76(m,6H)；0.85-0.98(m,2H)；1.39-1.59(m,8H)；1.71(b,3H)；1.83-1.89(m,2H)；2.11-2.17(m,6H)；2.27-2.49(m,4H)；3.73(s,3H)；3.74(s,3H)；4.19-4.25(m,1H),6.62(s,1H),6.64(bs,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H)；7.30(bd,1H,D2O可交换的)；MS(ESI)：m/z＝431.17(M+H+)。
实施例64
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基-N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)丁-1-胺(19a)
无色油状物(0.092g,18.7％收率)；1HNMR(300MHz,DMSOd6)：δ0.61-0.67(m,1H)；0.85(d,J＝7.2Hz,3H)；0.90(d,J＝6.4Hz,3H)；1.04-1.10(m,1H)；1.36-1.43(m,3H)；1.56-1.62(m,2H)；1.67-1.78(m,2H)；1.80-1.90(m,4H)；1.95-2.30(m,4H)；2.67-2.84(m,7H)；3.21(bt,2H)；7.07(dd,J＝2Hz,8Hz,1H),7.31(d,J＝2Hz,1H)；7.34(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI)：m/z＝411.16(M+)。
实施例65
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-3-甲基-N-(4-(吡咯烷-1-基)丁基)丁-1-胺(19b)
无色油状物(0.085g,17.7％收率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ0.69-0.75(m,1H)；0.84(d,J＝6.6Hz,3H)；0.88(d,J＝6.6Hz,3H)；1.07-1.14(m,1H)；1.35-1.48(m,5H)；1.80-1.86(m,6H)；2.14-2.17(m,2H)；2.30-2.35(m,2H)；2.67-2.77(m,7H)；3.19(bt,2H)；3.87(s,6H)；6.79-6.81(m,3H)；MS(ESI)：m/z＝403.23(M+H+)。
实施例66
1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)丁基)丁-1-胺(19c)
无色油状物(0.015g,15.6％收率)；1HNMR(300MHz,DMSOd6)：δ0.59-0.62(m,1H)；0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；0.84(d,J＝6.6Hz,3H)；0.94-1.02(m,1H)；1.33-1.38(m,2H)；1.46-1.48(m,3H)；1.59-1.75(m,8H)；2.11-2.16(m,2H)；2.43-2.50(m,2H)；2.65-2.77(m,9H)；7.20(dd,J＝5.1Hz；8.4Hz,1H)；7.42(d,J＝1.8Hz,1H)；7.51(d,J＝8.1Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝425.13(M+)。
实施例67
1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-3-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)丁基)丁-1-胺(19d)。
无色油状物(0.060g,15.5％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.61-0.67(m,1H)；0.85(d,J＝6.8Hz,3H)；0.97(d,J＝6.8Hz,3H)；1.07-1.14(m,1H)；1.22-1.28(m,2H)；1.33-1.47(m,3H)；1.58-1.71(m,2H)；1.61-1.67(m,2H)；1.73-2.30(m,6H)；2.35-2.42(m,1H)；2.67-2.84(m,8H)；3.23(s宽峰,2H)；3.87(s,6H)；6.79-6.81(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝417.20(M+H+)。
实施例68
N1-(1-(1-(3,4-二氯苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-N4,N4-二甲基丁烷-1,4-二胺(19e)
无色油状物(0.045g,11.6％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.59-0.65(m,1H)；0.80(d,J＝6.8Hz,3H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.95-1.02(m,1H)；1.22-1.28(m,1H)；1.33-1.47(m,3H)；1.59-1.71(m,4H)；1.81-1.87(m,2H)；1.73-2.30(m,3H)；2.35-2.42(m,2H)；2.36-2.58(m,6H)；2.60-2.74(m,2H)；7.06(dd,J＝2.0Hz；8.4Hz,1H)；7.31(d,J＝2.0H,1H)；7.35(d,J＝8.4Hz,1H)。MS(ESI)：m/z＝386.20(M+H+)。
实施例69
N1-(1-(1-(3,4-二甲氧基苯基)环丁基)-3-甲基丁基)-N4,N4-二甲基丁烷-1,4-二胺(19f)
无色油状物(0.08g,20％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.59-0.65(m,1H)；0.80(d,J＝6.8Hz,3H)；0.84(d,J＝6.8Hz,3H)；0.95-1.02(m,1H)；1.22-1.28(m,1H)；1.33-1.47(m,3H)；1.59-1.71(m,4H)；1.81-1.87(m,2H)；1.73-2.30(m,3H)；2.35-2.42(m,2H)；2.36-2.58(m,6H)；2.60-2.74(m,2H)；3.87(s,6H)；6.79-6.81(m,3H)。MS(ESI)：m/z＝377.20(M+H+)。
用于合成烷氧基烷基4-硝基苯磺酸酯9的一般方法(流程6)
合成单苄氧基甲醇(carbinol)(24,步骤1)：向NaH(3.5g,1.04eq)在干燥THF(50mL)中搅拌的悬浮液中，在0℃在0.5h中加入二醇(23)(3eq)。在加料完成后，使该混合物回流并逐滴加入苄溴(10mL,0.084mol.,1eq)。将反应混合物在回流下搅拌12h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。在反应完成后，使混合物冷却至室温，并用醚稀释。将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。用己烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂，使残余物通过短硅胶柱，从而以中等的收率得到无色油状纯的单苄氧基甲醇(24)。
合成烷氧基烷基苄基醚(25,步骤2)：向NaH(0.75g,1.5eq)在干燥DMF(20mL)中搅拌的悬浮液中，在0℃加入单苄氧基甲醇(24)(1eq)/10mL DMF。在加料完成后，将混合物搅拌1h，然后逐滴加入适当的烷基溴代物或碘代物的溶液(2eq)。将反应混合物搅拌15h，并通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。在反应完成后，将混合物用25mL水稀释，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得的油状物用己烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过硅胶柱色谱进行纯化，从而得到相应的无色油状烷氧基烷基苄基醚(25)。
烷氧基烷基磺酸酯(9,步骤3)：向Pd/C(10％)(活性的)(0.8g)在乙醇(10mL)中搅拌的悬浮液中，加入烷氧基烷基苄基醚(25)(0.001mol)在10mL乙醇中的溶液。使反应混合物在氢压力下保持15h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。在反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液溶液在减压下浓缩。用己烷和二乙基醚的梯度作为洗脱剂，使残余物通过短硅胶柱，从而得到相应的无色油状甲醇醚(26)。在温和碱三乙胺(TEA)的存在下，在DCM中在0℃至5℃下，用4-硝基磺酰氯处理甲醇醚(26)。通过TLC监测反应的进度。在反应完成后，将该混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残余物用己烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过硅胶色谱进行纯化，从而得到烷氧基烷基磺酸酯(9)。
实施例70
2-乙氧基乙基4-硝基苯磺酸酯(9a)。白色固体(1.87g,93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；3.41(q,J＝7.2Hz,2H)；3.61(t,J＝4.4Hz,2H)；4.28(t,J＝4.4Hz,2H)；8.16(d,J＝8.8Hz,2H)；8.37(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例71
2-甲氧基乙基4-硝基苯磺酸酯(9b)。白色固体(1.87g,93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.28(s,3H)；3.59(t,J＝4.4Hz,2H)；4.30(t,J＝4.4Hz,2H)；8.13(d,J＝8.8Hz,2H)；8.40(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例72
2-乙氧基丁基4-硝基苯磺酸酯(9c)。白色固体(1.87g,93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.08(t,J＝6.8Hz,3H)；1.59-1.63(m,2H)；1.76-1.83(m,2H)；3.37-3.45(m,4H)；4.19(t,J＝6.4Hz,2H)；8.11(d,J＝8.8Hz,2H)；8.40(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例73
2-甲氧基丁基4-硝基苯磺酸酯(9d)。白色固体(1.87g,93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.57-1.63(m,2H)；1.72-1.82(m,2H)；3.28(s,3H)；3.33-3.44(m,3H)；4.10(t,J＝6.4Hz,2H)；8.11(d,J＝8.8Hz,2H)；8.40(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例74
4-丙氧基丁基4-硝基苯磺酸酯(9e)。白色固体(1.87g,93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H)；1.44-1.51(m,2H)；1.91-1.97(m,2H)；3.28(t,J＝6.8Hz,2H)；3.43(t,J＝,5.6Hz,2H)；4.26(t,J＝6.4Hz,2H)；8.11(d,J＝8.8Hz,2H)；8.40(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例75
4-丁氧基丙基4-硝基苯磺酸酯(9f)。白色固体(1.87g,93％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；1.25-1.31(m,2H)；1.41-1.47(m,2H)；1.94(t,J＝6.0Hz,2H)；3.31(t,J＝6.4Hz,2H)；3.42(t,J＝,5.6Hz,2H)；4.26(t,J＝6.4Hz,2H)；8.11(d,J＝8.8Hz,2H)；8.40(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例76
4-乙氧基丁酸乙酯(30)(流程7)。将硫酸0.25mL(0.0045mmol,0.035eq)加入到γ-丁内酯(28)(11.2g,0.13009mmol,1.0eq)、原甲酸三乙酯(29)(41.1mL,0.2497mmol.,1.92eq)在100mL乙醇中的冰冷的溶液中。将混合物在50℃加热12h同时通过TLC监测反应。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发大多数溶剂。用冷NaHCO3饱和溶液淬灭浓缩的反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到20g(95％)浅黄色油状4-乙氧基丁酸乙酯(30)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.16-1.28(m,6H)；1.87-1.91(m,2H)；2.39(t,J＝9.6Hz；2H)；3.42-3.50(m,2H)；3.57-3.64(m,2H)；4.13(q,J＝6Hz,2H)。
实施例77
4-乙氧基丁酸(10)(流程7)。向4-乙氧基丁酸乙酯(30)(～1g)在10mL四氢呋喃(THF)中冰冷搅拌的溶液中，加入NaOH水溶液(0.62g/7ml H2O)并在室温下搅拌12h，同时通过TLC监测反应。在减压下蒸发大多数溶剂，将残余物用水(10mL)稀释。用1N HCl溶液(PH～2)酸化水层，然后用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到0.6g(73.14)浅黄色油状的4-乙氧基丁酸。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.20(t,J＝9.2Hz,3H)；1.87-1.95(m,2H)；2.47(t,J＝10Hz；2H)；3.48(q,J＝9.2Hz,4H)。
用于合成烷硫基烷基羧酸酯的一般方法(33)(流程8)
向烷硫醇钠(32)(1eq)在无水DMF(10mL)中搅拌的溶液中，在0℃下，在5min中加入溴代烷基羧酸酯(31)(1eq)。将反应混合物在室温下搅拌15h。通过薄层色谱(TLC)监测反应的进度。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用NaHCO3饱和溶液洗涤(用漂白剂淬灭水层)。将有机层用无水Na2SO4干燥，从而得到相应的烷硫基醚羧酸酯(33)，将其用己烷和乙酸乙酯的梯度通过硅胶柱色谱进行纯化并分离为无色油状物
实施例78
4-(乙硫基)丁酸乙酯(33a)。无色油状物(6.87g,100％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.20-1.26(m,6H)；1.84-1.92(m,2H)；2.40(t,J＝9.6Hz,2H)；2.47-2.55(m,4H)；4.12(q,J＝7.2Hz,2H)。
实施例79
2-(乙硫基)乙酸乙酯(33b)。无色油状物(5.87g,90％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.20-1.29(m,6H)；2.63(q,J＝7.6Hz,2H)；3.19(s,2H)；4.15(q,J＝7.2Hz,2H)。
实施例80
4-(丁硫基)丁酸乙酯(33c)。无色油状物(14.12g,100％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.89(t,J＝7.6Hz,3H)；1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；1.34-1.36(m,2H)；1.48-1.54(m,2H)；1.87-1.90(m,2H)；2.39(t,J＝7.6Hz,2H)；2.44-2.51(m,4H)；4.10(q,J＝7.6Hz,2H)
实施例81
2-(丁硫基)乙酸乙酯(33d)。无色油状物(5.80g,100％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H)；1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；1.36-1.41(m,2H)；1.52-1.61(m,2H)；2.61(t,J＝7.6Hz,2H)；3.18(s,2H)；4.15(q,J＝7.2Hz,2H)
用于合成烷硫基醚羧酸(14)的一般方法(流程8)
向烷硫基醚羧酸(33)(0.1mole,1eq)在乙醇(20mL)中搅拌的溶液中，将2Naq.NaOH(1.5eq)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30min(通过TLC监测反应的进度)。在反应完成后，将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并将残余物在冰浴中冷却。将几块碎冰加入烧瓶中并用1N HCl中和。用乙酸乙酯(20x20mL)萃取产物。将合并的萃取液用Na2SO4干燥并在0℃在旋转蒸发器上蒸发。用己烷作为洗脱剂，将残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，从而得到纯的烷硫基醚羧酸(14)。
实施例82
4-(乙硫基)丁酸(14a)。无色油状物(2.01g,90％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；1.84-1.92(m,2H)；2.40(t,J＝9.6Hz,2H)；2.47-2.55(m,4H)；10.92(s宽峰,1H)。
实施例83
2-(丁硫基)乙酸(14b)。无色油状物(0.77g,77％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.89(t,J＝7.6Hz,3H)；1.37-1.43(m,2H)；1.54-1.60(m,2H)；2.65(t,J＝7.6Hz,2H)；3.23(s,2H)；10.00(s宽峰,1H)。
实施例84
2-(乙硫基)乙酸(14c)。无色油状物(4.76g,85％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.26(t,J＝7.6Hz,3H)；2.65(q,J＝7.6Hz,2H)；3.22(s,2H)；10.92(s宽峰,1H)。
实施例85
4-(丁硫基)丁酸(14d)。无色油状物(3.64g,80％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.89(t,J＝7.6Hz,3H)；1.35-1.41(m,2H)；1.50-1.56(m,2H)；1.88-1.93(m,2H)；2.47-2.50(m,4H)；2.55(t,J＝7.2Hz,2H)；10.89(s宽峰,1H)。
实施例86
体外药理学结果：
本文中报告式(I)的选定的环烷基甲胺的单胺转运体抑制活性。利用公认的放射性配体结合试验(Galli,A.等，J.Exp.Biol.1995,198,2197-2212；Giros,B.等，TrendsPharmcol.Sci.1993,14,43-49；Gu,H.等，J.Biol.Chem.1994,269(10),7124-7130；Shearman,L.P.等，Am.J.Physiol.,1998,275(6Pt1),C1621-1629；Wolf,W.A.等，J.Biol.Chem.1992,267(29),20820-20825)，评价所述化合物。选择人重组转运体蛋白质多巴胺(DAT)、去甲肾上腺素(NET)和5-羟色胺(SERT)用于体外试验。以11种不同的测试浓度0.1nM至1μM进行放射性配体结合试验。
一式两份地进行该试验，并在表1中以Ki报告定量数据。
实施例 化合物 DAT NET SERT
Ki(nM、) Ki(nM、) Ki(nM、)
20 7g 92.02 37.21 2.99
29 8a 2.38 46.72 1.40
32 8d 5.45 72.05 3.80
36 8h 2.39 12.69 1.19
38 8j 1.16 11.01 0.80
49 12b 67.56 51.87 18.77
50 12c 115.70 1422 3.31
54 13c 23.93 17.07 14.84
55 13d 104.20 51.03 65.33
57 13f 49.19 119 224
61 17a 29.45 44.72 38.40

Claims (11)

1.结构式(I)的化合物：
或其异构体或药学上可接受的盐，其中：
n是0、1、2、3、4或5；
SP是间隔基，其中所述间隔基是C1-6亚烷基，并且其中所述C1-6亚烷基的一个或多个碳任选地被O、S或NR6取代，其中R6是H或C1-6烷基；
X是O、S、NR6或S(O)(O)；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、C1-6烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯、碳酸酯、氰基、卤代、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯、磺酸酯或磺酰胺；任选地R1、R2、R3、R4和R5被同位素2H(氘)、3H(氚)、13C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S和36Cl取代；和
“*”表示能够为光学活性的碳。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2独立地为H、C1-6烷氧基、卤代或羟基。
3.权利要求1所述的化合物，其中R3是H或C1-6烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R4是H。
5.权利要求1所述的化合物，其中SP是C1-6亚烷基。
6.权利要求1所述的化合物，其中R5是C1-6烷基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R6是C1-6烷基。
8.权利要求1所述的化合物，其中n＝1。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种用于在哺乳动物患者中治疗或预防肥胖的药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.一种用于在哺乳动物患者中治疗或预防抑郁症的药物组合物，包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
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