JPS5841860A - フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式で示されるフェニルエタノールアミ
ン誘導体およびその製造法に関する。

上記（１）式中のＸＩ　Ｒ１１Ｒｔ＋　ｎおよびＲ３は
夫々次の意味を有する。

Ｘ：水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級アルキルス
ルホニル基 ＲＩ：同一または異って水素原子または低級アルキル基 Ｒ１：水素原子または低級アルキル基 ｎ　ａ　ＯまたはＩ Ｒ８：置換基を有することもあるベンジル基。

置換基を有することもあるフェニルオキシ基、置換基を
有することもあるフェニルチオ基、ベンゾジオキサン環
基またはナフチルオキシ基 （ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合であって、
スルファモイル基に対 しオルト位にあるときは、ｎは０を意 味する。） ここに、上記“低級”の語は炭素数１乃至５個を有する
直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味している。したがっ
て例えば低級アルキル基としては、メチル基、エチル基
、プロピル基２．ブチル基、ペンチル基、イソブチル基
などであり。

低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトｒキシ基
、プロポキシ基、ブトキシ基などである。

Ｒ８の意味する置換基を有することもあるベンジル基、
置換基を有することもあるフェニルオキシ基、置換基を
有することもあるフェニルチオ基における置換基として
は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子である。

これらの置換基は１個または２個有することができる。

また、スルファモイル基（ＳＯ＊ＮＨＲ＋　）およびＸ
は側鎖に対してオルト、メタ、パラのいずれの位置にあ
ってもよい。さらに２本発明の化合物ＣＩ）は塩を形成
し、また不整炭素原子を少なくとも１個有するから、こ
れらの塩類およびラセミ体、ラセミ体の混合物、各光学
活性体のすべてを包含する。

本明細書中では９本発明に係る下記化合物群（Ａ）、（
Ｂ）および（Ｃ）における分離された異性体に関し、※
、および※、が不整炭素原子である場合のラセミ体およ
びラセミ体の混合物を１．、１．と称し。

また、※、および※、が不整炭素原子である場合のラセ
ミ体およびその混合物をｔ　、ｌ、　ｉ、ｌと称するこ
ととする。

１ （式中２は水素原子またはベンジル基を意味しＨＸＩ　
Ｒ＋＋　Ｒｔ、ｎおよびＲ３は前記の意味を有する。） 本発明で提供される化合物（１）はα−アドレナリン遮
断作用とβ−アドレナリレ遮断作用の両方を有している
。したがって２本発明の化合物は、副作用の少ない血圧
低下剤として、またレイノー病のような末梢部不調の処
置剤として使用できる。さらに狭心症の処置剤としても
有効である。

本発明の化合物のこれらの薬理効果は、っきの試験方法
によって測定されたものであるが。

α−受容体遮断作用については静注で０２〜８７’Ｉ１
ｇ　／　ｋｇ　、　　β−受容体遮断作用については静
注で０．０２〜１■／ｋｇおよび高血圧動物の降圧作用
については静注で０．３〜１０■／ｋｇ、経口で３〜１
００ｒｒ＠　／　ｋｇで有効である。

α−受容体遮断作用： ウレタンで麻酔し、ベントリニュムで処置したラットで
血圧を測定し、フェニレフリン１０μｇ／ｋｇ　（静注
）による昇圧作用に対する検体の拮抗作用を測定した。

β−受容体遮断作用： 立川および物中等の測定方法（薬学雑誌９３（１２）１
５７３〜１５８０（１９７３）　）に準じて測定した。

レセルピンを腹腔内投与し、１８〜２４時間後にベンド
パルビタールで麻酔し、頚部迷走神経を切除したラット
を用いて心拍数を測定し、イソプロテレノール（イソプ
レナリン）０１μｇ／ｋｇ　（静注）による心拍数増加
作用に対する検体の拮抗作用を測定した。

高血圧動物の降圧作用： 静脈内投与の場合−収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ以上の
高血圧自然発症ラットを用いて溝上等の方法（日本体質
学雑誌３２５９〜６３　（１９６９）　）により。

無麻酔下で観血的に血圧、心拍数を測定した。

経口投与の場合−収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ以上の高
血圧自然発症ラットを用いて、血圧は非観血式血圧測定
装置を用いてテールカフ（ｔａｉｌｃｕｆ！　）法で測
定した。

結果を下表に示す。

表１．　α−およびβ−受容体遮断作用表２．降圧作用 本発明の化合物の臨床上の投与は、遊離塩基としてまた
はその酸付加塩として９通常静注ま、たけ経口的に行な
われる。投与は静注の場合１回ｌＯ〜１５０１ｑを１日
数回行ない、また経口の場合１回５０〜５００ｒｒ＠を
１日３回に分けて行なうのが適当である。

−本発明の化合物ＣＩ）は、っぎの方法によって製造さ
れる。

第１方法 （式中Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ｘ。

Ｒ，、Ｒ，、ｎおよびＲ１は前記の意味を有する。）こ
の方法は、　　（Ｉｌ、）式のハロヒドリンまたは〔■
、〕式のエポキシドを〔■１〕式のアミンでアミン化す
る目的化合物（Ｉ）の製造法である。

これらの反応は、はぼ同一条件で行うことができる。

通常有機溶媒中でハロヒドリン〔■１〕またはエポキシ
ド〔■、〕に対し２等モル量乃至過剰１のアミン〔■１
〕を作用させることによって行なわれる。

有機溶媒としては９例えばエタノール、トルエン、メチ
ルエチルケトン、アセトニリル、テトラヒドロフラン等
が用いられる。また２反応は室温乃至加温下で進行する
が９反応を促進するため通常加熱還流下で行なわれる。

反応生成物を単離、精製するには、溶媒による抽出、カ
ラムクロマトグラフィーによる分離。

結晶化等を適宜用いることができる。

第２方法 （式中、２は水素原子またはべ／ジル基を意味し、また
ＸＩ　Ｒ＋　ＨＲ２，ｎおよびＲ３は前記と同じ） この方法はｒ１１３）式のアミノケトンを還元して目的
化合物日〕を製造するものである。すなわち（ｉｌ　　
（ＩＬ）式のアミノケトンの側鎖のカルボニル基（−Ｃ
〇−基）を適当な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリ
ウムまたはジボランのような鉛金属水素化物で還元して
−ＣＨＯＨ基にすると（１）式の目的化合物を得る。還
元は有機溶媒中で冷却乃至室温下で行われる。２がベン
ジル基の場合は上記還元剤を使用して還元する際ベンジ
ル基は影響を受けないからベンジル基を水素原子に変え
るには還元後にパラジウム炭素を触媒とし常法により接
触水素添加分解を行う。

（ＩＩ）　　別法として〔■、〕式のアミノケトンをパ
ラジウム炭素のごとき常用の水素添加触媒の存在下に接
触水素添加によって還元を行うとＺがベンジル基であっ
ても側鎖のケトン基の還元と脱ベンジル化反応を同時に
行い得る。

こうして得られた目的化合物ＣＩ）は、不整炭素原子を
少くとも１個、多い場合には３個（前記※０．馬、※、
がすべて不整炭素原子の場合）有するため異性体がある
。（Ｉ）の異性体のうち※１．※２が不整炭素原子であ
る場合のラセミ体もしくはラセミ体の混合物１１＋　ｔ
ｌおよび※、。

※、が不整炭素原子である場合のラセミ体の混合物＋１
’＋　＋、ｌの夫々の分離は常法２例えば分別結晶を行
う方法によるほか、特に第２方法（１）に於いてはＣＩ
）のベンジル誘導体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して分離した後脱ベンジル化することにより容
易に行うことができる。また、目的化合物のラセミ体の
混合物の分離は原料化合物〔■１〕にあらかじめ異性体
ｊ、ｌ　ｉ、ｌの一方（１１′またはｉｌ）を選択する
ことによりても達成しうる。

以上９本発明の化合物ＣＩ）の製造法を説明したが、こ
れらの製造法で得られる代表的化合物を挙げると次の通
りである。

５−（１−ヒドロキシ−２−ＣＩ−（１゜４−ベンゾジ
オキサン−２−イル）エチルアミノコエチル）−２−メ
トキシベンゼンスルホンアミド ５−（１−ヒドロキシ−２−〔１−メチル−２−（２−
メトキシフェノキシ）エチルアミノコエチル）−２−メ
チルベンゼンスルホンアミド ５−（１−ヒドロキシ−２−（２−（２゜６−シメトキ
シフエノキシ）−１−メチルエチルアミノ〕エチル）−
２−メチルスルホニルベンゼンスルホンアミド ５−〔１−ヒドロキシ−２−（１−メチル−２−フェニ
ルチオエチルアミン）エチル〕−−２−メチルベンゼン
スルホンアミド以下１本発明の製造方法をさらに説明す
るため実施例を掲記する。なお２本発明の製造方法で使
用する原料化合物〔■、〕は新規化合物を包含しており
、その製造例を次の参考例に示す。また、実施例中の生
成物の理化学的性状を示す記号のうちｍ、ｐ、は融点、
　Ａｎａｌ、は元素分析値。

Ｎ０Ｍ、Ｒ１は核磁気共鳴スペクトル、　Ｍａｓｓ、は
質量スペクトルを夫々意味している。

参考例 （１）２−アセチル−１，４−ベンゾジオキサン　３５
．４　ｇ（０，０２モル）、ベンジルアミン　２５．６
ｇ　（０，０２４モル）をインプロパツール１００ｍＺ
に溶解し酸化白金００２ｇを加えて常圧接触還元により
吸収が停止するまで水素添加した後酸化白金をｒ別し、
Ｐ液を減圧蒸溜して粗製Ｎ−ベンジル−１−（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミン３７０ｇを
得た。沸点１５０〜１６５’Ｃ／　０．７　ｍｍＨｇ。

（１１）粗製Ｎ−ベンジル−に（１，４−ベンゾジオキ
サン−２−イル）エチルアミン１３．５ｇヲエーテル２
００　ｖａｔに溶解しｌ規定塩酸１００　ｒａｔを加え
て振盪し速やかに分液し、エーテル層を除去したのち、
新たに１００ｍ４のエーテルを加えて室温にて攪拌する
と無色の結晶が晶出する。

これを氷室に３日間放置して晶出した結晶をＰ取して粗
Ｎ−べ／ジルー１−（１，４−ぺ／フジオキサン−２−
イル）エチルアミン塩酸塩（異性体ｔ　ｒ　）を得た。

これを水２０　ｒｎｌより再結晶して純Ｎ−ベンジル−
１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルア
ミン塩酸塩４．５ｇを得た。（融点　１７８〜１８０Ｃ
０）常法により塩基として蒸溜し沸点１６５〜１６７Ｃ
／　０．８　ｍｍＨｇを示す純Ｎ−ベンジル−１−（１
，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミン（異
性体、、’）！チヌアミ／（異性体１１′）塩基３．０
ｇを得た。

一方ｒ液の水層を分取、常法により塩基としてシリカゲ
ル２００　ｍｌを充填したシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム：酢酸エチル（容量比３
：１）混合溶媒にて溶出し、残存するｉＩ′塩基を完全
に溶出した後、粗Ｎ−ベンジル−１−（１，４−ぺ／フ
ジオキサン−２−イル）エチルアミン異性体＜　１；　
＞塩基溶出液を集め、溶媒を留去した後残留液を減圧蒸
留して純Ｎ−ベンジル−１−（１，４−べ／フジオキサ
ン−２−イル）エチルアミｙ　（ｉ；　）塩基２．５ｇ
を得た（沸点１６５〜１６８　Ｃｌ　０．８．ｍｍ）Ｉ
ｇ　）。−。

（ｉｉｌ）純Ｎ−ベンジル−１−（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イル）エチルアミン（ｓ、’）７ｇをメタ
ノール５０ｍｔＫ溶解しエタノール塩酸１滴。

ｌＯ％パラジ？ム炭０．５ｇを加えて常圧にて水素ガス
の吸収が止まるまで還元、パラジウム炭をｒ側稜エタノ
ール塩酸を加えて酸性化し。

溶媒を留去後イソパノール２０　ｍｌを加えてＰ取し、
１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルア
ミン を得た（融点２３４〜２３５　Ｃ）。常法により。

塩基として、減圧蒸溜し沸点８８〜９０　Ｃ１０，１ｍ
ｍ）Ｉｇの１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル
）エチルアミン（Ｂ　）　２．９ｇ　（６２，３％）を
得た（沸点８８〜９０　Ｃｌ　０．１　ｍｍＨｇ　）。

実施例　１ １−メｆルー３−フェニルプロピルアミン３．３ｇ二！
ノール５０ｍ１，３　　、（２−プロモー１−ヒドロキ
シエチル）ペンゼゾスルホンアミド２．５　ｇ’を混ぜ
、かきまぜながら４時間加熱還流し、今後エタノールを
減圧留去する。残渣をベンゼン５０　ｒｎｌに溶解し、
析出した結晶（アミンの臭化水素酸塩）をｒ別した後、
ベンゼンを減圧留去する。得られた粘稠な油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ、イーに付しクロロホルム
−メタノール（容量比８．５　：　１．５　＞混合溶媒
で洛中し粘稠な、油状物１．１ｇを得る。

この油状物を再度シリカゲ、ルカ、：）ムクロマトグラ
フィーに付し酢酸エチル−メタノール（容量比９：ｌ）
混合溶媒で溶出、無晶形粉末の３フエニルプロピルテミ
ノ）エチル〕ベンゼンスルホ／アミド０，４ｇを得る。

このものは、っぎの理化学的性状を有する。

（１）無晶形 （Ｉｆ）　　Ａｎａｌ、（ＣＩＪＩＨ２４Ｎ２０３Ｓと
して）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　６２，０４　　６．９４　　８．０４実測値　
６２，１３　　６，８８　　８．０６（ｉｉｉ）　　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δ：１．０３　　（３１（、ｄ、
　　　ＣＨＣ旦、）４．６６　（ＩＨ，ｍ、　　Ｃ旦Ｏ
Ｈ）実施例２ エタノール２０　ｍｌ中に１−（１，４−ベンゾジオキ
サン−２−イル）エチルアミン２．１　ｇ　（０，０１
２モル）の異性体（１，′）および２−クロロ−５−エ
ボキシエチルペ／ゼンスルホンアミ）’　１．４　ｇ　
（０，００６モル）を溶解しかきまぜながら３時間加熱
還流する。エタノールを減圧留去し、粘稠な油状物を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチルを溶出溶媒として分離精製する。酢酸エチ
ルを完全に減圧留去するとカラメル状の、２−クロロ−
５−＋１−ヒドロキシ−２−（１−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イル）エチルアミノコエチル）べ／ゼノ
スルホ／酸アミドの異性体（ｊｉ’　）　１．１ｇを得
た。

このものは、つぎの理化学的性状を有する。

（ｉ）　　無晶形 （ｔｆ）　　Ａｎａｌ　　（ＣＩ！１Ｈ２１Ｎ２０５ｓ
ｃｌとして）Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　　５２，３６　　５，１３　　６．７８実測値
　　５２．０９　　５．２１　　６．５２（ｉｉｉ）　
　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：　１．１２　　（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨＣ旦、）４．
６７　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｃ旦０）（）（ＩＶ）　　Ｍ
ａｓｓ、　４１２　ＣＭ”　）実施例　３ （１１Ｎ−イノジル−１−メヂルー３−フエニルプロピ
ルアミ７１２ｇ　（０，０５モル）、メチルエチルケト
１５０Ｉｎｔおよび５−ブロモアセチル−２−メチルベ
ンゼンスルフォノアミ）’　６．８　ｇ　（０，０２３
モｋ　）を混ぜ、かきまぜながら４時間加熱還流する。

今後メチルエチルケト／を減圧留去し、残渣をベンゼン
に溶解させ、エーテルを加えて析出したアミン臭化水素
酸塩を除去したのち、溶媒を減圧留去し、粘稠な油状物
を得る。

（２）　　これをエタノール５０　ｒｎｌにとかし、過
剰量のナトリウムボロンヒドリドを加え室温で２時間か
きまぜたのち、エタノールを減圧留去する。

残渣を酢酸エチルにとかし、酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、減圧濃縮すると淡黄色の
粘稠な油状物的９ｇを得る。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し。

ベンゼンついでペンゼ／−酢酸エチル（容量比１０　：
　１　）混合溶媒で溶出させると、無色の粘稠な油状物
として　５−〔１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ベンジル−
１−メチル−３−フェニルプロピルアミン）エチル〕−
２−メチルペ／ゼ／スルホ／アミド６．９　ｇを得た。

（３）　　上で得られた化合物２．８ｇをメタノール５
０ｍ１Ｋ溶解し、１０％パラジウム炭１ｇを加えて常温
常圧で接触還元する。理論量の水素を吸収後、触媒をｒ
別し、Ｐ液を減圧留去すると無色の粘稠な油状物を得る
。これをエタノール塩酸で処理すると無色無定形の固体
（塩酸塩）２．３４ｇを得る。これをイングロビルアル
コールから再結晶すると無色結晶の５−〔ｌ−ヒドロキ
／−２−（１−メチル−３−フェニルプロピルアミン）
エチル〕−２−メチルベンゼンスルホ／アミド塩酸塩１
．８ｇを得る。

このものはつぎの理化学的性状を有する。

（１）　　ｍ、ｐ、１６９〜１７２．５　Ｕ（Ｉｔ）　
　Ａｎａｌ、（ＣＩＤＨ２６Ｎ２０３Ｓ　＠ＨＣＩとし
て）計算値（％）　Ｃ，５７，２０：Ｈ，６，８２；　
７．０２実測値（％）　Ｃ，５７，１１；Ｈ，６，８２
；６．７０（！Ｉｆ）　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　＋Ｄｔ
　Ｏ＋Ｎａ２　ｃｏ、　）２．６　　　（：Ｈ（、ｓ、
　　　０ヒＣ旦、）４．６４　　（ＩＨ，ｑ、　　Ｃ旦
ＯＨ）上記実施例３と同様にして、っぎの実施例４乃至
ｌＯの化合物を製造した。

実施例１１ （１１５−フロモアセチル−２−メトキシベンゼンスル
ホンアミド７．３ｇ、Ｎ−ベンジル−１−（１，４−ペ
ンツジオキサン−２−イル）エテルアミン１２．４　ｇ
をメチルケトン３００ｍ乙に溶かし、１時間加熱還流し
た後溶媒を留去する。残留物にエーテルを加え、析出す
る２級アミン臭化水素酸塩をｒ別し、Ｐ液を蒸発乾固す
る。アメ状残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し。

ベンゼン−酢酸エチル（溶量比９５：５）混合溶媒にて
溶出し９次いでシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付
しベンゼン−酢酸エチル（溶量比２：１）混合溶媒にて
Ｒｆ　＝　５．７を示す５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−４１
−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミ
ノ〕アセチルｉ　−２−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドの異性体（ｉ、’）とＲｆ　＝　４．１を示す異性体
い、′）をそれぞれ油状物として（ｉ＋’）を４．７ｇ
　、　　（ｉｔ’　）を４．２ｇ得た。

（２）　　上記アミノケトンの異性体（ｉ、、’＞　４
ｇをメタノール８０ｍＺに溶かし、水冷下かきまぜなが
ら水素化ホウ素ナト、リウム０．８ｇを加え、室温で更
に３時間かきまぜた後、溶媒を留去し、水を加えクロロ
ホルム各２０ｍｔで３回抽出し抽出液を合わせ水洗、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発乾固し、アメ状残留物
３２ｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルム−メタノール（容量比９５：５）混
合溶媒にて溶出し。

５−（１−ヒドロキン−２−（Ｎ−ベンゾルーＮ−（１
−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミ
ノコエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの
異性体（ｔｌ’）を粉末として２．５ｇ得る。

アミノケトンの異性体（ｉ２’）４ｇを上記異性体（ｉ
、’）と同様に操作し目的の５−（１−ヒドロキシ−２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−１：１−（１，４−ベンゾジオ
キサン−２−イル）エチルアミノコエチル１−２−メト
キシベンゼンスルホンアミドの異性体（ｉ２’）をカラ
メル状粉末として２．８ｇ得た。

（１，Ｉ　）　Ｎ、Ｍ・Ｒ・（ＣＤＣｌ３）δ；１．１
４（３Ｈ，ｄ、ＣＨ−ＣＨ５）４．００（３Ｈ，Ｓ、０
ＣＨ３） ４．６５（ＩＨ，ｍ、ＣＨＯＨ） （１□’）　Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）　　δ；１．
０７（３Ｈ，ｄ、Ｃ）（−ＣＨ３）３．９４　（３Ｈ，
ｓ　、　０ＣＨｓ　）４．５７（ＩＨ，ｍ、ＣＨ−ＯＨ
） （３１５−（１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ
−［１−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル〕エチル
アミノ〕エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドの異性体（ｉｔ’）　２ｇ　、　１０％ノ＜ラジウム
炭素４００１ｆ１ｇ　、　　メタノール４０ｍＺ及び濃
塩酸０．４１ｒ＠を常温、常圧で接触還元し理論量の水
素を吸収後、触媒をｆ別、Ｐ液を蒸発乾固す゛る。カラ
メル状残留物をインフロパノールより結晶にさせ、融点
２０１〜２０２℃の目的とする５−（１−ヒドロキシ−
２−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エ
テルアミノロエチル）−２−メトキシベンゼンスルホン
アミド塩ａｌ塩（＋、′）１．２ｇを得た。　・ Ａｎａｌ、（ＣＢＩＨ２４０６ｈ４Ｓ−ＨＣｌとして）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値　　５１
，２９　　５，６６　　６．３０実測値　　５０．８１
　　５−５５　　６．１１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、＋Ｄ２０
＋Ｎａ２ＣＯ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ、ＣＨＣＨ３
）３．９４（３Ｈ，ｓ、　　ＯＣＲ，） ４．６６（ＩＨ，ｍ、　　ＣＨ−ＯＨ）５−〔ｌ−ヒド
ロキシ−２−１Ｎ−ベンジル−Ｎ−４１−（１，４−ベ
ンゾジオキサン−２−イ′ル）エテルアミノ〕　エチル
）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの異性体（ｉ
２’）２ｇを上言己異性体（ｉ、’）と同様の操作を行
い、融点２１５〜２１７℃の目的とする５−（１−ヒド
ロキシ−２−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
イル）エチル了ミノ〕エチル）−２−メトキシベンゼン
スルホンアミド塩酸塩（ｉ、’）　１．５ｇを得た。

Ａｎａｌ、（ＣＩ、Ｈ２４０６Ｎ２Ｓ−ＨＣｌとして）
　−Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値　　５１．２９　　５，６６　　６．３０実測値
　　５０，８８　　５，６４　　６．１４ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＩ、　＋　Ｄ２０　＋Ｎａ２ＣＯ３）δ；１．１４（
３Ｈ，ｄ、　　ＣＨ−ＣＨ，）３．９６（３Ｈ，ｓ　、
　　０ＣＲ３）４．５９（ＩＨ，ｍ、　　ＣＨ−ＯＨ）
次に９本実施例１１（２１で得られた※２および※３の
不整炭素原子にもとづくラセミ体の混合物（ｉ、’）を
さらに※１および※２の不整炭素原子にもとづく夫々の
異性体（ｉ、’−４１）および（５＋−ｉ２　）に分離
する方法を（４）に９分離された各異性体をさらに還元
する方法を（５）に記す。

（４）　　（２１の方法で製造した。５−１１−ヒドロ
キシ−２−ＣＮニーベンジル−Ｎ−（１−（１，４・−
ベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミノコエチル）
−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの異性体（Ｌ’
）９ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン−酢酸エチル（容量比８：２）混合溶媒で溶出
し、２種類の異性体（Ｂ、ｌ　−ｔ、　）　３．７ｇ、
　　（ｉ、’　−ｔり　１．５ｇ及び（ｉｌ’−１１）
と（ｉＩ’　−ｉｌ　）の混合物３．２ｇを、各々粉末
として得た。

（１１’　−ｉ　、　）Ｎ、Ｍ、　Ｒ（ＣＤＣｌ３　）
　　δ；　１．２０　（３Ｈ、ｄ、　ＣＨＣＨｓ）３．
９４（３Ｈ，ｓ　、ＯＣＨ，） ４．６０（ＩＨ，ｍ、ＣＨＯＨ） （ｉ１’　−ｉ２　）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｌ３　）δ
；１．１６（３Ｈ，ｄ、ＣＨＣＨ３）３．９０　（３Ｈ
，ａ　、ＯＣＲ，） ４．４４（ＩＨ，ｍ、Ｃ）ＩＯＨ） （５１’５−（１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エ
テルアミノ〕〕エチル）−２−メトキシベンゼンスルホ
ンアミドの異性体（１１’　Ｉ　１　）　１．５　ｇ　
。

１０％パラジウム炭素３００■、メタノール３０ｍ１及
び濃塩酸０．３ｍｌを混ぜ常温、常圧で接触還元し理論
量の水素吸収後、触媒をｒ別し、Ｐ液を蒸発乾固する。

シロップ状残留物をインプロ・（ノールより結晶化させ
、融点２０９〜２１１℃の目的とする５−１１−ヒドロ
キシ−２−（１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イ
ル）エチルアミノコエチル）−２−メトキシベンゼンス
ルホンアミド塩酸塩（ｉ＠’−ｉｌ　）　１．２ｇを得
た。

Ａｎ　ａ　ｌ　−（Ｃ＋ｅＨ２４Ｎ２０６　Ｓ　”　Ｈ
ＣＩとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）Ｃ１
（％）計算値　５１，２９　５．６６　６．３０　　？
。９７実測値　５１．００　５．７４　６．４７　７．
９２Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ｄ、　−ＤＭＳＯ）　　δ；１
．３７（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨＣＨ，）３．９１　（３Ｈ
１ａ　、　　ＯＣＨ，）５．１６（ＩＨ，ｍ、　　Ｃ）
（ＯＨ）Ｍａｓｓ：　４０８（Ｍ”） ５−（１−ヒドロキシ−２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１
−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エテルアミ
ノ〕〕エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
の異性体（ｉ、’−ｔ、　）　０．５ｇヲ上記異性体（
ｉｌ’−１１）と同様の操作を行い、融点１８６〜１８
８℃の目的とする５−１１−ヒドロキシ−２−（１−（
１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルアミノコ
エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩
０．３５ｇ　（ｉ、’−１２）を得る。

Ａｎａｌ、（Ｃ，，８２４Ｎ２０６Ｓ−ＨＣＩとして）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）ＣＩ（％）計算値
　　５１，２９　５．６６　６．３０　７．９７実測値
　　５１，０８　５．７１　６．４３　７．９ＯＮ、Ｍ
、Ｒ，（Ｄ６−ＤＭＳＯ） δ；１．３４　　（３Ｈ，ｄ、　　ＣＨＣＨ，）３．９
０　　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ３）５．１４　　（ＩＨ
，ｍ、　　ＣＨＯＨ）Ｍａｓト　４０８（Ｍ”） 実施例１２　． ２−クロロ−５−〔１−ヒドロキシ−２−（１−メチル
−３−フェニルプロピルアミノ）エチル〕ベンゼンスル
ホンアミド１．５ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、　
　１０％パラジウム炭素０．５ｇを加え常温。

常圧で接触還元し水素の吸収が止まる迄吸収させた後、
触媒をｒ別メタノール２００ｗｅにて洗滌しｒ液を減圧
留去する。残留物を水３０ｍｌに溶解し、不溶物を除去
した後水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加えてアルカリ性
とし、冷却下酢酸エチル１００ｍｔで抽出する。抽出液
を水洗無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し酢酸エチル−メタノール（容量比９：１）混合溶媒で
溶出する。目的物を含むフラクションを集め減圧乾固し
カラメル状固体の３−〔１−ヒドロキシ−２−（ｌ−メ
チル−３−フェニルプロピルアミノ）エチル〕ベンゼン
スルホンアミド０．７２　ｇを得る。

本実施例で得られた化合物は実施例１で得られた化合物
とＮＭＲ、赤外線吸収スペクトル、薄層クロマトグラフ
ィーが一致した。

上記実施例２と同様にしてつぎの実施例１３乃至１６の
化合物を製造した。

また、上記実施例３と同様にして、つぎの実施例１７乃
至２９の化合物を製造した。

また、実施例１２と同様にしてつぎの実施例３０の化合
物を製造した。

上記実施例３と同様にして、つぎの実施例３１の化合物
を製造した。

特許出願人　山之内製薬株式会社 代理人　佐々木　晃　− 手続補正書 １　事件の表示　　昭和５７年８月２６日提出の特許願
（１、発明の名称 フェニルエタノール７５／誘導体およびその製造法３補
正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　
称　（６６７）　　山之内製薬株式会社代表者　　　　
森　岡　茂　夫 ４代　理　人 住　所　　東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号「　　　
　　　表１　α−およびβ−受容体遮断作用表２　降圧
作用 （２）明細書第４９頁の実施例３１に続けて行を改めて
、以下の実例例３２乃至４２を加入する。

［実施例　３２ ｆｉｌ　　ｓ　−（２−ＣＮ−べ／ジルー３−（２−メ
トキシピ フェニル）−１−メチルプＩ：Ｉ−ルアミノ〕７セチル
）２−メチルベンゼンスルホ／７５１１１０　ｇをメタ
ノール１１に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム１０．２
　ｇを加え一夜室温でかきまぜた後、メタノールを減圧
留去し。

残漬を酢酸エチルに溶かし、酢酸エチル層を水洗し。

硫酸マグ不ノウムで乾燥した楓、減圧留去し５−（ｌ−
ヒドロキシ−２−〔Ｎ−べ／ジルー３−（２−メトキン
フェニル）−１−メチルプロピルアミノコエチル）−２
−メチルベンゼン　スルホ／７ミドのｉ、とｉ、のジア
ステレオマー混合物を粘稠な油状物として約１１４ｇ得
た。これをンリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ベンゼン−酢酸エチル（容量比５：１）混合溶媒で１
．部と４部に分離し、さらに各々をベンゼン−酢酸エチ
ル（容量比９：１）混合溶媒で再精製し。

無色粘稠な油状物としてｉ、体及び＋２体を別々に得た
。

（２）上で得られた１１体８．５　ｇをメタノール２０
０　ｔｎｌに溶かしｌＯ％パラジウム炭１．０　ｇ及び
−塩酸０．ｊｍｔを加えて。

錦 常温常圧で接触還元し、理健量の水素を吸収させた後。

触媒を戸別し、Ｐ液を減圧留去した後、残漬をソリ力ゲ
ル力うムクｐマドグラフィーに付し、りｐロホルム：メ
タノール（容量比９：１）で溶出し無色の粘稠な油状物
を得、イソプロピルアルコールで結晶化させ。

５−（ｌ−ヒドロキシ−２−（３−（２−メトキンフェ
ニル）−１−メチルプρピルアミノ〕エチル）−２−メ
チルベ／ゼ／スルホノ７ミド・塩酸塩１．体の白色結晶
４９５ｇを得た。

ｉ）　　ｍｐ　　１７６．５〜１７７．５℃ｉｉ）　　
Ａｎａｌ　（Ｃ，ｏＨ２，Ｎ、Ｏ，ＳＣＩとして）ＣＩ
％ｌ　　　Ｉｆ％）　Ｎ■） 計算値　　５６，００　　６．８１　６．５３実測値　
　５５．９０　　６，８９　６．４８ｉｉｉ）　　Ｎ、
Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、＋ｄ、−ＤＭＳＯ＋Ｄ、Ｏ＋Ｎａ
２ＣＯ，）４．７２　（ＩＨ，ｑ、＜）−甜一　Ｊ（３
）　　また、１２体ｓ、ｏ　ｇより、上記（２）と同様
にして５−（ｌ−ヒドロキン−２−（３−（２−メトキ
シフェニル）−１−メチルプロピルアミ／〕エチル）−
２−メチルベンゼンスルホ／アミド・塩酸塩＋２体４．
６　ｇの白色結晶を得た。

ｉ）　　ｍｐ　　１５１．５〜１５３．５℃＋＋）　　
Ａｎａｌ　　（Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０．ＳＣＩとして）Ｃ
Ｉ％ｌ　　Ｈｆ％ｌＮＩ％１ 計算値　　５６，００　６．８１　６．５３実測値　　
５５．９１　７，１１　６．４９ｎｏ　　Ｎ、Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣＩ、＋ｄ、−ＤＭＳＯ＋ｔ４０＋Ｎａ２ＣＯ，
）υｎ 実施例　３３ ｆ１１５−（１−ヒドロキン−２−〔Ｎ−ベンジル−２
−（２−メトキノフェノキ７）−１−メチルエチル７Ｓ
ノ〕エチル）−２−メチルベンゼン７、ルホ／７ミド１
６６．４　ｇをメタノールｌｏｏｏｍｔに溶解し１０％
−パラジウム炭１３ｇを加えて理論量の水素を吸収させ
た後。

触媒を戸別しメタノールを減圧留去する。残留物をエタ
ノール２００ｆｆｉｔにて温浸し不溶の結晶を戸数して
５−（１−ヒドロキ／−２−（２−（２−ノトキ／フェ
ノキン）−！−メチルエチルアミノ〕エチル）−２−メ
チルベンゼンスルホンアミド異性体（ｉ、）の粗結晶２
６６ｇを得た。　これをエタ／−ルで４度再結晶を繰返
して５−（１−ヒドロキン−２−（２−（２−メトキノ
フェノキ７）−１−メチルエチルアミノコエチル）−２
−メチルベンゼンスルホンアミド異性体（＋２）ヲ得た
。

このものはつぎの理化学的性状を示す。

ｆ）　　ｍｐ　　１５３〜１５４℃ ｉｉ）　　Ａｎａｌ　　（Ｃ１ｇＨ２ａＮｔＯｔＳとし
て）Ｃ（％）　Ｈ■）　Ｎ■） 計算値　　５７，８５　６，６４　７．１０実測値　　
５７，７２　６，６０　６．９８ｉｉｉ）　　Ｎ、Ｍ、
Ｒ，（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　ｔｔ　Ｏ（３Ｈ，ｄ、　
　ｃ当−Ｃ）２．６２　（３Ｈ，ａ、　　Ｃな０　）３
．７２（：３Ｈ，島、Ｃも−Ｏ） ４．７４（ｌＨ，ｍ、　　ＣＨ−ＯＨ）（２）一方Ｐ液
を室温に１夜放置して析出した結晶を戸数して５−（１
−ヒドロキン−２−（２−（２−ノトキ／フェノキン）
−１−メチルエチル７ミ／）エチル）−２−メチルベン
ゼ／スルホ７７５Ｆ（異性体ｉｔ）の粗結晶７２．１ｇ
を得た。　これをエタノールで４度再結を繰返して５−
（ｌ−ヒドロ゛キソ−２−（２−（２−メトキシフェノ
キシ）−１−メチルエチル７Ｓノ〕エチル）−２−メチ
ルベンゼンスルホノアミド（異性体１、　）を得た。こ
のものは、つぎの理化学的性状を示す。

ｔ）ｍｐ　　１４５〜１４７℃ Ｉｆ）　　Ａｎａｌ　　（Ｃ＋ｏＨｚｅＮ２０ｓＳとし
て）Ｃ（％ｌ　　　Ｈ１％ｌ　　　Ｎ１％）計算値　　
５７，８５　６，６４　７．１０実測値　　５７，７５
　６，６６　７．０６１ｉｉ）Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ｄ、−Ｄ
ＭＳＯ）δ：　１．０６　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨＪ−Ｃ）
２．５９　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ馬−ｏ） ３．７６　（３Ｈ，ｓ、　Ｃも一〇　　）４．６６（Ｉ
Ｈ，ｍ、ＣＨ−ＯＨ） 上記実施例３と同様にして、つぎの実施例３４乃至３６
の化合物を製造した。

また、実施例２と同様にして、つぎの実施例３７のイ（
合物を製造した。

上記実施例２と同様にして、つぎの実施例３８の化合物
を製造した。

上記実施例３と同様にして、一つぎの実施例３９乃至４
２の化合物を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 （式中、Ｘは水素原子、低級アルキル基。 低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基
   または低級アルキルスルホニル基を、Ｒ１は同一または
   異って水素原子または低級アルキル基を、Ｒ６は水素原
   子または低級アルキル基を、ｎは０または１を、および
   Ｒ１は置換基を有することもあるベンジル基、置換基を
   有することもあるフェニルオキシ基７．置換基を有する
   こともあるフェニルチオ基、ペンツジオキサン環基また
   はナフチルオキシ基を夫々意味する。ただし、Ｘがハロ
   ゲン原子を意味する場合であって、スルファモイル基に
   対しオルト位にあるときは、ｎは０を意味する。） で示されるフェニルエタノールアミン誘１ｉＥ。 −（２）一般式 ンとを反応させることを特徴とする一般式るフェニルエ
   タノールアミン誘導体の製造法。 （ただし、Ｘは水素原子、低級アルキル基。 低級アルコキシ基、ノマロゲン原子、゛低級アルキルチ
   オ基または低級アルキルスルホニル基を、Ｒ１は同一ま
   たは異って水素原子または低級アルキル基をｓ　Ｒ２は
   水素原子または低級アルキル基を、ｎはＯまたは１を、
   およびＲ３は置換基を有することもあるベンジル基、置
   換基を有することもあるフェニルオキシ基、置換基を有
   することもあるフェニルチオ雇。 ベンゾジオキサン環基またはナフチルオキシ基を夫々意
   味する。ただし、Ｘがハロゲン原子を意味する場合であ
   って、スルファモイル基に対しオルト位にあるときはｎ
   はＯを意味する。） （３）一般式 アミンとを反応させることを特徴とする一般式フェニル
   エタノールアミン誘導体の製造法（ただし、上記一般式
   中Ｈａｌ　’ｄハロゲン原子を意味し、Ｘは水素原子、
   低級アルキル基。 低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキルチオ基
   または低級アルキルスルホニル基を、Ｒ３は同一または
   異って水素原子または低級アルキル基をｓＲｌは水素原
   子または低級アルキル基を、ｎは０またはｌを、および
   Ｒ，は置換基を有することもあるベンジル基、置換基を
   有することもあるフェニルオキシ基、置換基を有するこ
   ともあるフェニルチオ基、ベンゾジオキサン環基または
   ナフチルオキシ基を夫々意味する。ただし、Ｘがハロゲ
   ン原子を意味する場合であって、スルファモイル基に対
   しオルト位にあるときはれはＯを意味する。） （４）一般式 アミノケトンを還元し、２がベンジル基であるときは、
   生成物からこれを除去することを特徴とする 一般式 で示されるフェニルエタノールアミン誘導体の製造法（
   六だし、上記式中２は水素原子またはベンジル基を意味
   し、Ｘは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、）・ロゲン原子、低級アルキルチオ基または低級アル
   キルスルホニル基を、Ｒ１は同一または異って水素原子
   または低級アルキル基を、Ｒ，は水素原ｒ子または低級
   アルキル基を、ｎはＯまたは１を、およびＲ１は置換基
   を有することもあるベンジル基、置換基を有することも
   あるフェニルオキシ基、置換基を有することもあるフェ
   ニルチオ基、ベンゾジオキサ／環基またはナフチルオキ
   シ基を夫々意味する。ただし、Ｘがハロゲン原子を意味
   する場合であって、スルファモイル基に対しオルト位に
   あるときはれは０を意味する。）