KR101057640B1 - 발포성 층을 포함하는 다층 정제 - Google Patents

발포성 층을 포함하는 다층 정제 Download PDF

Info

Publication number
KR101057640B1
KR101057640B1 KR1020100048957A KR20100048957A KR101057640B1 KR 101057640 B1 KR101057640 B1 KR 101057640B1 KR 1020100048957 A KR1020100048957 A KR 1020100048957A KR 20100048957 A KR20100048957 A KR 20100048957A KR 101057640 B1 KR101057640 B1 KR 101057640B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tablet
layer
telmisartan
hydrochlorothiazide
amlodipine
Prior art date
Application number
KR1020100048957A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100128247A (ko
Inventor
류형선
권만호
방영빈
김성웅
이종현
유진호
허봉행
Original Assignee
(주)다산메디켐
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)다산메디켐 filed Critical (주)다산메디켐
Publication of KR20100128247A publication Critical patent/KR20100128247A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101057640B1 publication Critical patent/KR101057640B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염, 탄산염, 및 유기산을 포함하는 발포성 층; 및 텔미사르탄-함유하는 층을 포함하는 다층 정제를 제공한다.

Description

발포성 층을 포함하는 다층 정제{Multi-layer tablet comprising effervescent layer}
본 발명은 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 발포성(effervescent) 층; 및 텔미사르탄-함유 층을 포함하는 다층 정제(multi-layer tablet)에 관한 것이다.
고혈압 치료를 위하여 이뇨제, 베타 차단제, 알파 차단제, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제 및 안지오텐신 수용체 길항제 등의 다양한 항고혈압제가 사용되고 있다. 또한, 더욱 우수한 치료효과를 얻기 위하여, 상이한 약리학적 기전을 갖는 항고혈압제들을 동시에 함유하는 약학 조성물이 개발되고 있다. 예를 들어, 안지오텐신 수용체 길항제와 이뇨제와의 복합제, 또는 안지오텐신 수용체 길항제과 칼슘 채널 차단제와의 복합제가 보고되고 있다. 복합제 설계에 있어서 고려해야할 중요한 사항 중 하나는 복합제에 함유된 각각의 약물이 단일 제제와 유사한 생체 거동을 기대할 수 있도록 설계되어야 한다는 것이다.
수난용성 약물인 텔미사르탄과 이뇨제 및 칼슘 채널 차단제의 방출특성의 차이를 극복하기 위한 선행기술로서, 예를 들어 국제특허공개 제WO 2003/059327호 및 제WO 2006/048208호는 이중층 정제를 개시한 바 있다. 국제특허공개 제WO 2003/059327호는 용해 정제 매트릭스 속의 90% 이상이 비결정질 형태인 텔미사르탄을 함유하는 제1 층과 붕해 정제 매트릭스 속의 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제를 개시하고 있다. 또한, 국제특허공개 제WO 2006/048208호는 용해성 정제 매트릭스 중의 텔미사르탄의 제1 층 및 붕해성 또는 침식성 정제 매트릭스 중의 암로디핀의 제2 층을 포함하는 약제학적 정제를 개시한 바 있다. 상기 국제특허공개 제WO 2003/059327호 및 국제특허공개 제WO 2006/048208호에 따른 정제는 텔미사르탄이 즉시 방출되도록 제형화된 제1 층과; 속붕해 정제 매트릭스로부터 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀이 팽창하여 붕해됨으로써 즉시 방출되도록 제형화된 제2 층을 포함하는 이중층 정제이다.
상기 국제특허공개 제WO 2003/059327호 및 국제특허공개 제WO 2006/048208호에 따른 이중층 정제는 각각의 성분이 신속한 용출패턴을 나타내도록 제제화되어 있으나, 위장관 내 pH 또는 위장관 운동의 편차(예를 들어, 위장관 운동 저하)와 같은 외부 환경에 따른 용출패턴 변화를 최소화하는데 있어서는 아직 만족스럽지 못하다. 즉, 이뇨제 및 칼슘 채널 차단제의 약물방출이 팽윤 및 침식을 통하여 이루어지는 붕해정제 매트릭스의 경우, 그 용출 패턴이 패들의 교반속도에 따라 영향을 받는 것으로 나타났으며, 이는 환자의 위장관 운동상태에 따라서 약물흡수에 변동이 발생할 수 있음을 의미한다.
본 발명자들은 텔미사르탄과 함께 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 복합제로서, 약물을 방출하는 환경에 영향을 받지 않고 언제나 즉시 약물방출을 기대할 수 있는 복합제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염에 탄산염, 및 유기산을 포함하는 발포성(effervescent) 층을 포함하는 다층 정제가 위장관 내에서 탄산 가스를 생성하며 신속히 발포되면서 약물을 방출함으로써, 환자의 위장관 운동능력에 영향을 받지 않고 항상 일정한 용출패턴을 기대할 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 텔미사르탄을, 분무건조기를 사용하지 않고 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 유동층 조립기를 사용하여, 유동층 조립을 통하여 제제화하여 텔미사르탄-함유 층을 형성시킬 경우, 텔미사르탄의 우수한 용출 특성을 달성할 수 있고 또한 높은 수율로 층을 형성시킬 수 있어 높은 공정 효율성을 기대할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염을 함유하는 발포성 층; 및 텔미사르탄-함유 층을 포함하는 다층 정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유효성분으로서 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염에 탄산염, 및 유기산을 포함하는 발포성 층; 및 텔미사르탄-함유하는 층을 포함하는 다층 정제(multi-layer tablet)가 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 발포성 층의 유효성분이 하이드로클로로티아자이드이고; pH 1.2에서 패들의 회전없이 패들법으로 용출시험을 수행하였을 때, 0분∼15분 동안의 하이드로클로로티아자이드의 용출양이 하이드로클로로티아자이드 총 중량의 50 중량% 이상인 다층 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 발포성 층의 유효성분이 암로디핀 또는 그의 염이고; pH 1.2에서 패들의 회전없이 패들법으로 용출시험을 수행하였을 때, 0분∼15분 동안의 암로디핀 또는 그의 염의 용출양이 암로디핀 또는 그의 염 총 중량의 50 중량% 이상인 다층 정제가 제공된다. 상기 암로디핀의 염은 암로디핀 말레이트, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 메실레이트 또는 암로디핀 캠실레이트일 수 있다.
본 발명의 다층 정제에 있어서, 상기 탄산염은 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산암모늄, 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 유기산은 아스코르빈산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 다층 정제는 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 발포성 층을 함유함으로써, 위장관 내에서 탄산 가스를 생성하며 신속히 발포되면서 용해되게 된다. 따라서, 본 발명에 따른 다층 정제는 위장관 운동이 저하된 고령의 환자에서도 유효성분의 용출패턴의 변화를 최소화시킬 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 다층 정제는 다양한 합병증, 환자의 연령 또는 상태에 따른 위장관 내 환경에 의한 영향을 최소화하면서, 일정한 약물방출을 기대할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 다층 정제의 텔미사르탄-함유 층은 유동층 조립을 통한 제제화 공정에 의해 형성시킴으로써, 텔미사르탄의 우수한 용출 특성과 함께 높은 생산성을 기대할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조한 정제(실시예 2, 4-1, 및 7에서 제조한 정제) 및 비교예의 정제의 pH 1.2 완충액 중에서의 텔미사르탄의 용출시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 유효성분으로서 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염에 탄산염, 및 유기산을 포함하는 발포성 층; 및 텔미사르탄-함유하는 층을 포함하는 다층 정제(multi-layer tablet)를 제공한다.
하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염을 포함하는 발포성 층을 함유하는 본 발명에 따른 다층 정제는 위장관 내에서 탄산 가스의 생성과 동시에 발포를 통하여 약물이 신속히 용출됨으로써, 위장관 운동이 저하된 환자에서도 유효성분의 용출패턴의 변화를 최소화시킬 수 있다. 즉, 상기 발포성 층은 수성 매질과 접촉하여 급격한 발포를 통하여 미세모공이 형성되며, 이러한 모공을 통해 유효성분이 신속히 용해된다. 특히, 본 발명에 따른 다층 정제는 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀이, 교반이 없는 조건하에서도 신속히 즉, 15분 이내에 50% 이상 용출된다. 이는 종래의 제제가 교반이 없는 조건에서 120분 이후에도 약물 방출이 20% 미만임을 감안할 때 매우 놀라운 것이다.
하이드로클로로티아자이드는 화학명이 6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드-1,1-디옥사이드로서, 부종 및 고혈압 치료용으로 사용되는 이뇨제로서, 통상 경구로 투여된다. 본 발명의 다층 정제에 있어서, 상기 하이드로클로로티아자이드의 함량은 치료학적으로 유효한 양을 근거하여 적절한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 단위 정제 당 5 ∼ 50 mg의 범위일 수 있다.
암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제로서, 그 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트이다. 암로디핀의 염은 말레이트, 베실레이트, 메실레이트, 또는 캠실레이트 염을 포함하며, 바람직하게는 암로디핀 베실레이트이다. 본 발명의 다층 정제에 있어서, 상기 암로디핀 또는 그의 염의 함량은 치료학적으로 유효한 양을 근거하여 적절한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 단위 정제 당 1 ∼ 20 mg (암로디핀으로서)의 범위일 수 있다.
상기 발포성 층은 (a) 유효성분으로서 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염 및 탄산염을 함유하는 과립을 형성하고, (b) 상기 과립과 유기산을 혼합한 후, 및 (c) 얻어진 혼합물을 타정함으로써 제조할 수 있다. 선택적으로, 상기 발포성 층은 (a') 상기 유효성분 및 유기산을 함유하는 과립을 형성하고, (b') 상기 과립과 탄산염을 혼합한 후, 및 (c') 얻어진 혼합물을 타정함으로써 제조할 수 있다.
상기 과립은, 예를 들어 유동층 과립기 중에서, 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염, 희석제 및 탄산염 또는 유기산의 혼합물을 유동시키면서, 결합액을 분무함으로써 제조될 수 있다. 상기 결합액은 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 물, 알코올, 또는 이들의 혼합용매 중에 용해시켜 제조될 수 있다. 따라서, 얻어지는 과립은 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제로는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제를 사용할 수 잇으며, 예를 들어 글루코오즈, 프럭토오즈, 락토오즈, 슈크로오즈, 솔비톨, 만니톨, 말톨, 이소말톨, 크실리톨 등의 당류를 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 희석제는 이소말톨, 락토오즈, 또는 이소말톨과 락토오즈의 혼합물일 수 있다. 상기 희석제의 사용량은 얻어지는 발포성 층 총 중량에 대하여 40 ∼ 80 중량%의 범위일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다.
상기 탄산염은 인체 내에서 유기산과 반응하여 탄산 가스를 방출할 수 있는 것이라면 제한 없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 탄산염은 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산암모늄, 및 탄산마그네슘으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 탄산수소나트륨일 수 있다. 또한, 상기 유기산은 아스코르빈산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 시트르산일 수 있다. 상기 탄산염의 사용량은 얻어지는 발포성 제1층 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 30 중량%, 바람직하게는 1∼20 중량%, 더욱 바람직하게는 1∼15 중량%의 범위일 수 있다. 또한, 상기 유기산의 사용량은 발포성 제1층 총 중량에 대하여 1∼30 중량%, 바람직하게는 1∼15 중량%의 범위일 수 있다.
상기 발포성 층은 유효성분(하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염), 희석제, 탄산염, 및 유기산에 추가하여, 약제학적으로 허용가능한 통상의 첨가제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등의 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
한편, 텔미사르탄을 메글루민 및 수산화나트륨과 함께 유기용매에 용해시켜 얻어진 텔미사르탄-함유 용액을 당류에 분무하여 과립화하여 얻어진, 즉 유동층 조립을 통하여 얻어진 과립이 우수한 용출 특성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 또한, 텔미사르탄-함유 층을 유동층 조립을 통하여 높은 수율로 과립을 제조할 수 있으므로, 높은 공정 효율성을 기대할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 발견되었다.
상기 유기용매는 무수 에탄올 또는 무수 에탄올과 메틸렌클로라이드와의 혼합용매일 수 있으며, 상기 무수 에탄올과 메틸렌클로라이드와의 혼합용매는 1 : 2∼7, 바람직하게는 1 : 3∼5, 더욱 바람직하게는 약 1 : 3의 중량비의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 당류로는 솔비톨, 만니톨, 이소말톨 등을 사용할 수 있으며, 필요할 경우, 상기 텔미사르탄-함유 용액은 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등의 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 텔미사르탄-함유 층에 있어서, 텔미사르탄의 사용량은 치료학적으로 유효한 양을 근거하여 적절한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어, 단위 정제(즉, 이중층 정제) 당 20 ∼ 160 mg의 범위일 수 있다. 또한, 상기 메글루민 및 수산화나트륨의 사용량은 각각 단위 정제 당 0.5 ∼ 10 중량%의 범위일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 발포성 층의 유효성분이 하이드로클로로티아자이드이고; pH 1.2에서 패들의 회전없이 패들법으로 용출시험을 수행하였을 때, 0분∼15분 동안의 하이드로클로로티아자이드의 용출양이 하이드로클로로티아자이드 총 중량의 50 중량% 이상인 다층 정제가 제공된다. 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 발포성 층의 유효성분이 암로디핀 또는 그의 염이고; pH 1.2에서 패들의 회전없이 패들법으로 용출시험을 수행하였을 때, 0분∼15분 동안의 암로디핀 또는 그의 염의 용출양이 암로디핀 또는 그의 염 총 중량의 50 중량% 이상인 다층 정제가 제공된다. 상기 암로디핀의 염은 암로디핀 말레이트, 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 메실레이트, 또는 암로디핀 캠실레이트일 수 있다.
본 발명에 따른 다층 정제는, 발포성 층 및 텔미사르탄-함유 층에 추가하여, 제약분야에서 통상적으로 사용하는 첨가제를 함유한 약물-비함유 층을 별도의 층으로 포함할 수도 있다(예를 들어, 삼중층 정제 형태일 수 있다). 상기 첨가제는 유당, 미결정셀룰로오스, 이소말톨 등의 당류 혹은 셀룰로오스 유도체를 포함한다.
본 발명에 따른 다층 정제는 통상의 다층 정제 형성 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 이중층 정제의 형태로 제조할 경우, 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염, 및 탄산염을 포함하는 과립과 유기산과의 혼합물; 또는 하이드로클로로티아자이드 또는 암로디핀 또는 그의 염, 및 유기산을 포함하는 과립과 탄산염과의 혼합물을 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제 등과 함께 타정하여 발포성 층을 형성한 다음, 텔미사르탄을 함유하는 과립 또는 상기 과립과 약제학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 부형제, 활택제 등)와의 혼합물로 별도의 층으로 타정하여 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
텔미사르탄 8.00kg, 폴리비닐피롤리돈 8.00kg, 메글루민 2.40kg, 및 수산화나트륨 0.67kg을 무수에탄올 106.00kg에 용해시켰다. 유동층 과립기 중에서 솔비톨 14.40kg을 유동시키면서, 상기 용액을 분무하여 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 60℃ 및 40℃로 하였으며, 분당 100.00g씩 분무하여 텔미사르탄를 함유하는 과립을 얻었다. 또한 상기와 동일한 방법으로 3 뱃치(batch)를 제조하였다. 각 뱃치당 과립을 상중하로 3군데에서 샘플을 취하여 각 샘플에 대한 함량을 측정하여 이론치에 대한 % 중량을 얻었다. 또한 각 뱃치당 전체 투입량 대비 전체 생산량을 측정하여 수율을 계산하였다. 그 결과는 표 1 및 표 2와 같다.
과립 중 텔미사르탄(중량%)
뱃치 1 뱃치 2 뱃치 3
상 98.66 101.28 100.09
중 101.89 99.37 99.55
하 98.91 99.74 99.99
평균 99.82 100.13 99.88
각 뱃치의 수율(중량%)
뱃치 1 뱃치 2 뱃치 3
전체 투입량(kg) 33.47 33.47 33.47
전체 생산량(kg) 33.40 33.20 33.32
수율(중량%) 99.79 99.19 99.55
상기 표 1 및 표 2의 결과로부터, 유동층 조립을 통한 과립화 공정으로 함량의 손실없이 균일성을 확보하면서 높은 공정효율로 텔미사르탄을 함유하는 과립을 제조할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 2. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 정제의 제조
폴리비닐피롤리돈 0.80kg을 에탄올 10.00kg에 완전히 용해시켜 결합액을 제조하였다. 유동층 과립기 중에서 하이드로클로로티아자이드 1.25kg, 이소말톨 7.10kg, 무수 유당 7.75kg, 및 탄산수소나트륨 1.80kg의 혼합물을 유동시키면서, 상기 결합액을 분당 60.00g씩 분무하면서 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 50℃ 및 30℃로 하였다. 얻어진 과립 18.70kg을 시트르산 1.00kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.30kg과 혼합하여 혼합물을 얻었다(혼합물 A).
텔미사르탄 8.00kg, 폴리비닐피롤리돈 8.00kg, 메글루민 2.40kg, 및 수산화나트륨 0.67kg을 무수에탄올 106.00kg에 용해시켰다. 유동층 과립기 중에서 솔비톨 14.40kg을 유동시키면서, 상기 용액을 분무하여 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 60℃ 및 40℃로 하였으며, 분당 100.00g씩 분무하여 텔미사르탄를 함유하는 과립을 얻었다. 얻어진 과립 33.47kg, 솔비톨 14.02kg, 및 마그네슘 스테아레이트 0.51kg를 혼합하여 텔미사르탄-함유 혼합물을 얻었다(혼합물 B).
상기 혼합물 A와 B를 각각 이중정 타정기(제조회사: 기산기계(주), 모델명: Rotary Tablet Press SPT/TP500/41)를 이용하여 타정하여 이중층 정제를 제조하였다. 얻어진 이중층 정제는 정제당 하이드로클로로티아자이드 12.50 mg 및 텔미사르탄 80.00 mg을 함유하였다.
실시예 3. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 정제의 제조
폴리비닐피롤리돈 0.80kg을 에탄올 10.00kg에 완전히 용해시켜 결합액을 제조하였다. 유동층 과립기 중에서 하이드로클로로티아자이드 1.25kg, 이소말톨 7.10kg, 무수 유당 7.75kg, 및 시트르산 1.00kg의 혼합물을 유동시키면서, 상기 결합액을 분당 60.00g씩 분무하면서 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 50℃ 및 30℃로 하였다. 얻어진 과립 17.90kg을 탄산수소나트륨 1.80kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.30g과 혼합하여 혼합물을 얻었다(혼합물 A').
상기 혼합물 A'와 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 혼합물 B를 각각 이중정 타정기(제조회사: 기산기계(주), 모델명: Rotary Tablet Press SPT/TP500/41)를 이용하여 타정하여 이중층 정제를 제조하였다. 얻어진 이중층 정제는 정제당 하이드로클로로티아자이드 12.50 mg 및 텔미사르탄 80.00 mg을 함유하였다.
실시예 4. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 정제의 제조
실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 하이드로클로로티아자이드-함유 혼합물(혼합물 A)과 텔미사르탄-함유 혼합물(혼합물 B)을 이용하여, 하기 표 3과 같이 삼중층 정제를 제조하였다. 표 3은 각각의 1정당 중량을 나타낸다. 즉, 혼합물 A로 하이드로클로로티아자이드를 12.50mg 함유하는 제1층을 형성시킨 후, 유당, 미결정 셀룰로오스, 또는 이소말톨에 각각 0.50%의 마그네슘 스테아레이트을 혼합한 분말(각각, 표 3에서 '유당 혼합물', '미결정 셀룰로오스 혼합물', 또는 '이소말톨 혼합물'로 표기)로 제2 층을 형성한 다음, 혼합물 B로 텔미사르탄 80.00mg을 함유하는 제3층을 형성시켜 삼중층 정제를 제조하였다.
삼중층 정제
실시예 4-1 실시예 4-2 실시예 4-3
성분 중량(mg) 성분 중량(mg) 성분 중량(mg)
제1층 혼합물 A 200 혼합물 A 200 혼합물 A 200
제2층 유당 혼합물 150 미결정셀룰로오스 혼합물 150 이소말톨 혼합물 150
제3층 혼합물 B 480 혼합물 B 480 혼합물 B 480
총중량 830mg 830mg 830mg
실시예 5. 암로디핀 베실레이트 및 텔미사르탄 함유 정제의 제조
폴리비닐피롤리돈 0.80kg을 에탄올 10.00kg에 완전히 용해시켜 결합액을 제조하였다. 유동층 과립기 중에서 암로디핀 베실레이트 0.69kg, 이소말톨 7.00kg, 무수 유당 8.32kg, 및 탄산수소나트륨 1.80kg의 혼합물을 유동시키면서, 상기 결합액을 분당 60.00g씩 분무하면서 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 50℃ 및 30℃로 하였다. 얻어진 과립 18.61kg을 시트르산 1.00kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.30kg과 혼합하여 혼합물을 얻었다(혼합물 C).
상기 혼합물 C와 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 혼합물 B를 각각 이중정 타정기(제조회사: 기산기계(주), 모델명: Rotary Tablet Press SPT/TP500/41)를 이용하여 타정하여 이중층 정제를 제조하였다. 얻어진 이중층 정제는 정제당 암로디핀 5.00 mg 및 텔미사르탄 80.00 mg을 함유하였다.
실시예 6. 암로디핀 베실레이트 및 텔미사르탄 함유 정제의 제조
폴리비닐피롤리돈 0.80kg을 에탄올 10.00kg에 완전히 용해시켜 결합액을 제조하였다. 유동층 과립기 중에서 암로디핀 베실레이트 0.69kg, 이소말톨 7.00kg, 무수 유당 8.32kg, 및 시트르산 1.00kg의 혼합물을 유동시키면서, 상기 결합액을 분당 60.00g씩 분무하면서 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 50℃ 및 30℃로 하였다. 얻어진 과립 17.81kg을 탄산수소나트륨 1.80kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.30kg과 혼합하여 혼합물을 얻었다(혼합물 C').
상기 혼합물 C'와 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 혼합물 B를 각각 이중정 타정기(제조회사: 기산기계(주), 모델명: Rotary Tablet Press SPT/TP500/41)를 이용하여 타정하여 이중층 정제를 제조하였다. 얻어진 이중층 정제는 정제당 암로디핀 5.00 mg 및 텔미사르탄 80.00 mg을 함유하였다.
실시예 7. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 정제의 제조
텔미사르탄 240.00g, 폴리비닐피롤리돈 72.00g, 메글루민 72.00g, 및 수산화나트륨 20.16g을 무수에탄올 3200.00g에 용해시켰다. 유동층 과립기 중에서 이소말톨 600.00g을 유동시키면서, 상기 용액을 분무하여 과립화하였다. 유동층 과립기의 흡기온도 및 배기온도는 각각 60℃ 및 40℃로 하였으며, 분당 6g씩 분무하여 텔미사르탄를 함유하는 과립을 얻었다. 얻어진 과립 334.72g, 이소말톨 140.27g, 및 마그네슘 스테아레이트 5.01g를 혼합하여 텔미사르탄-함유 혼합물을 얻었다.
얻어진 텔미사르탄-함유 혼합물과 실시예 2와 동일한 방법으로 제조한 하이드로클로로티아자이드 혼합물(즉, 혼합물 A)을 이용하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 타정하여 이중층 정제를 제조하였다. 얻어진 이중층 정제는 정제당 하이드로클로로티아자이드 12.50 mg 및 텔미사르탄 80.00 mg을 함유하였다.
시험예
용출시험 및 분석방법은 아래와 같다.
(1) 용출시험
용출액으로서 pH 1.2 완충액(대한약전 제 9개정 일반시험법중 붕해시험법의 제 1액) 900 mL를 사용하여 대한약전 제 9개정 일반시험법중 용출시험법 제2 법(패들법)에 따라 37℃에서 용출시험을 실시하였다. 15분 경과 후에 용출액 5 mL 씩을 취하여 0.45 ㎛ 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액을 가지고 용출율을 측정하였다.
(2-1) 하이드로클로로티아자이드 또는 텔미사르탄에 대한 분석방법
- 컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 1.7um 2.1×50mm
- 이동상
A: 0.05 mol/L 인산이수소칼륨액 1000ml를 인산으로 pH 3.0으로 조정한 액
B: 아세토니트릴
시간(분) 유속(mL/분) 이동상 A(%) 이동상 B(%)
0 0.4 80 20
0.8 0.4 80 20
1.0 0.4 63 37
3.5 0.4 63 37
4.0 0.4 80 20
5.0 0.4 80 20
- 검출기: 자외부흡광광도계 (271 nm)
- 컬럼온도: 40℃
(2-2) 암로디핀에 대한 분석방법
- 컬럼: ACQUITY UPLC® BEH C18 1.7um 2.1×100mm
- 이동상: 메탄올 및 0.03 mol/L 인산이수소칼륨 용액의 혼합액(60 : 40)
- 유속: 0.35 mL/min.
- 검출기: 자외부흡광광도계 (237 nm)
- 컬럼온도: 40℃
시험예 1. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 정제의 용출시험
실시예 2 및 3에서 제조한 정제(하이드로클로로티아자이드 12.5 mg 및 텔미사르탄 80mg 함유)에 대하여 용출시험을 수행하였다. 또한 비교예로서 시판 중인 미카르디스 플러스정을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 검체 각각 6개를 가지고 수행하였다. 패들의 교반속도에 대한 영향을 파악하기 위하여 패들의 회전속도를 각각 0, 25, 및 50 rpm으로 설정하여 회전속도에 따른 각각의 용출율을 측정하였다. 특히 0 rpm 시험에서는 15, 30, 45, 60, 90, 120분 경과 후에 용출율을 측정하였다. 패들 속도에 따른 하이드로클로로티아자이드의 용출율(%)을 측정한 결과는 각각 표 5 및 표 6과 같다.
패들 회전수에 따른 하이드로클로로티아자이드의 용출율(pH 1.2, 15분)
회전수(rpm) 검체 용출율(%)
50 실시예 2 100.6 ± 2.1
실시예 3 96.5 ± 1.7
비교예 94.5 ± 0.7
25 실시예 2 92.7 ± 1.5
실시예 3 91.1 ± 2.8
비교예 50.2 ± 11.7
0 실시예 2 79.9 ± 7.0
실시예 3 75.1 ± 11.8
비교예 4.6 ± 2.6
0 rpm에서의 하이드로클로로티아자이드의 용출율(pH 1.2)
15분 30분 45분 60분 90분 120분
실시예 2 79.9±7.0 84.0±9.4 84.6±8.3 85.2±7.6 86.4±7.7 87.5±7.3
비교예 4.6±2.6 7.9±5.5 8.5±3.9 10.1±4.5 13.2±5.4 15.4±5.9
상기 표 5의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 정제는 회전수에 상관없이 15분내에 용출율이 50 중량 % 이상임을 알 수 있다. 특히, 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예의 정제는 2시간 이후에도 20% 미만의 용출율을 나타냄에 반해, 본 발명에 따른 정제는 15분 이내에 50% 이상의 용출율을 나타냄으로써, 외부 환경에 영향을 받지 않고 언제나 신속한 약물방출을 기대할 수 있으며, 특히 위장관운동이 감소된 고령의 환자에서 신속한 약물방출을 기대할 수 있다.
시험예 2. 암로디핀 베실레이트 및 텔미사르탄 함유 정제의 용출시험
실시예 5 및 6에서 제조한 정제(암로디핀 5.00 mg 및 텔미사르탄 80.00 mg 함유)에 대하여 용출시험을 수행하였다. 또한 비교예으로서 노바스크정(5.00 mg 화이자)을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 검체 각각 6개를 가지고 수행하였다. 패들의 교반속도에 대한 영향을 파악하기 위하여 패들의 회전속도를 각각 0 및 50 rpm으로 설정하여 회전속도에 따른 각각의 용출율을 측정하였다. 패들속도에 따른 암로디핀 베실레이트의 용출율(%)를 측정한 결과는 각각 표 7 및 표 8과 같다.
패들 속도 50 rpm에서의 암로디핀 베실레이트의 용출율(pH 1.2)
용출율(%)
실시예 5 88.5 ± 5.2
실시예 6 82.5 ± 3.7
비교예 85.6 ± 4.1
패들 속도 0 rpm에서의 암로디핀 베실레이트의 용출율(pH 1.2)
용출율(%)
실시예 5 62.9 ± 6
실시예 6 58.5 ± 2.5
비교예 2.1 ± 1.3
상기 표 7 및 8의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 이중층 정제는 15 분내의 용출율이 50 중량% 이상임을 알 수 있다. 특히, 패들 속도 0rpm에서는 비교예의 정제에 비하여 본 발명에 따라 얻어진 이중층 정제가 매우 우수한 용출을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 삼중층 정제의 용출시험
실시예 4에서 제조한 정제(하이드로클로로티아자이드 12.5 mg 및 텔미사르탄 80mg 함유)에 대하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 검체 각각 6개를 가지고 수행하였다. 패들의 교반속도에 대한 영향을 파악하기 위하여 패들의 회전속도를 각각 0 및 50 rpm으로 설정하여 회전속도에 따른 각각의 용출율을 측정하였다. 패들속도에 따른 하이드로클로로티아자이드의 용출율(%)를 측정한 결과는 표 9과 같다.
패들 회전수에 따른 하이드로클로로티아자이드의 용출율(pH 1.2, 15분)
회전수(rpm) 검체 용출율(%)
50 실시예 4-1 95.3 ± 2.8
실시예 4-2 98.5 ± 3.1
실시예 4-3 96.9 ± 2.2
0 실시예 4-1 68.7 ± 5.7
실시예 4-2 64.5 ± 7.8
실시예 4-3 66.3 ± 2.2
시험예 4. 하이드로클로로티아자이드 및 텔미사르탄 함유 정제의 용출시험
실시예 2, 4-1, 및 7에서 제조한 정제에 대하여 텔미사르탄의 용출시험을 수행하였다. 또한 비교예로서 시판 중인 미카르디스 플러스정을 사용하여 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 검체 각각 6개를 가지고 패들 속도 50 rpm으로 수행하였다. 텔미사르탄의 용출시험을 위하여 시험 시작 후 15, 30, 45, 60, 90, 120분에 용출액 5 mL 씩을 취하여 0.45 ㎛ 공극을 갖는 멤브레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하였다. 용출시험 결과는 도 1과 같다. 도 1로부터, 본 발명에 따른 정제는 비교제제와 동등 이상의 텔미사르탄의 용출 거동을 나타냄을 알 수 있다.

Claims (6)

  1. 유효성분으로서 하이드로클로로티아자이드, 탄산수소나트륨, 및 시트르산을 포함하는 발포성 층; 및 텔미사르탄을 함유하는 층을 포함하는 다층 정제로서, pH 1.2에서 패들의 회전없이 패들법으로 용출시험을 수행하였을 때, 0분∼15분 동안의 하이드로클로로티아자이드의 용출양이 하이드로클로로티아자이드 총 중량의 50 중량% 이상인 다층 정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
KR1020100048957A 2009-05-27 2010-05-26 발포성 층을 포함하는 다층 정제 KR101057640B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090046381 2009-05-27
KR1020090046381 2009-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100128247A KR20100128247A (ko) 2010-12-07
KR101057640B1 true KR101057640B1 (ko) 2011-08-18

Family

ID=43223231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100048957A KR101057640B1 (ko) 2009-05-27 2010-05-26 발포성 층을 포함하는 다층 정제

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20120114753A1 (ko)
JP (1) JP5614557B2 (ko)
KR (1) KR101057640B1 (ko)
CN (2) CN102438598B (ko)
BR (1) BRPI1009367A2 (ko)
HK (1) HK1169807A1 (ko)
RU (1) RU2547562C2 (ko)
WO (1) WO2010137855A2 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA025946B1 (ru) * 2010-10-27 2017-02-28 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая телмисартан и амлодипин
JP5790965B2 (ja) * 2012-10-12 2015-10-07 味の素株式会社 カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
WO2014091263A1 (en) * 2012-12-11 2014-06-19 Egis Pharmaceuticals Public Limited Company Telmisartan containing pharmaceutical composition
US20140179712A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
EP2952196A4 (en) * 2013-01-31 2016-08-03 Sawai Seiyaku Kk MULTILAYER TABLET CONTAINING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
KR20150078215A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 (주) 드림파마 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법
KR20150111686A (ko) * 2014-03-26 2015-10-06 주식회사 종근당 산화안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (ｓ)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제
KR20160112732A (ko) * 2015-03-20 2016-09-28 크리스탈지노믹스(주) 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048208A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine
US20070048375A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-01 Wolfgang Wiehl Effervescent preparation of a basic medicinally active substance

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
KR20040018394A (ko) * 2001-07-04 2004-03-03 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 위 정체 제어되는 약물 전달 계
CZ303145B6 (cs) * 2002-01-16 2012-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
WO2004043433A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical antiviral compositions
DE10359790A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen Substanz
US20050187262A1 (en) * 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
WO2009058950A2 (en) * 2007-10-30 2009-05-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070048375A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-01 Wolfgang Wiehl Effervescent preparation of a basic medicinally active substance
WO2006048208A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine

Also Published As

Publication number Publication date
RU2547562C2 (ru) 2015-04-10
WO2010137855A3 (en) 2011-04-14
RU2011147516A (ru) 2013-07-10
BRPI1009367A2 (pt) 2016-03-08
US20120114753A1 (en) 2012-05-10
CN102438598A (zh) 2012-05-02
WO2010137855A2 (en) 2010-12-02
JP5614557B2 (ja) 2014-10-29
JP2012528145A (ja) 2012-11-12
CN104958273A (zh) 2015-10-07
HK1169807A1 (en) 2013-02-08
WO2010137855A9 (en) 2011-02-24
KR20100128247A (ko) 2010-12-07
CN104958273B (zh) 2017-10-13
CN102438598B (zh) 2015-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101057640B1 (ko) 발포성 층을 포함하는 다층 정제
KR100534504B1 (ko) 속붕괴성 의약 조성물
CA2326502C (en) Effervescent formulations
DK2370065T3 (en) Pharmaceutical drug form containing nifedipine or nisoldipine AND A angiotensin II antagonist and / or a diuretic
KR100780553B1 (ko) 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
EP2830618B1 (en) Pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt
EP2491922B1 (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
EP1413295B1 (en) Sustained release composition for oral administration of drugs
JP2012512242A (ja) ウデナフィル含有徐放性製剤を製造するための制御放出組成物
KR101567937B1 (ko) 안정성이 개선된 다층 고형 제제
JP5241511B2 (ja) 溶出性の改善された医薬組成物
KR20170095525A (ko) 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법
CN102178677A (zh) 硝苯地平双层渗透泵药物组合物及其制备工艺
CN112121026A (zh) 一种帕利哌酮缓释组合物及其制备方法
CN105434383B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平片剂及其制备方法
EP3342402A1 (en) Pharmaceutical compositions of metformin hydrochloride and pioglitazone hydrochloride
KR20150088771A (ko) 약제학적 복합제제
KR102294186B1 (ko) 1일 1회 경구투여하는 모사프리드 함유 서방제제
EP0974343B1 (en) Process for manufacturing a solid metoprolol composition
KR100307251B1 (ko) 아시클로버 확산정의 조성물 및 그의 제조방법
CN117679381A (zh) 双嘧达莫渗透泵控释片及其制备方法
KR20210074428A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
KR20190106981A (ko) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법
KR20190049023A (ko) 베포타스틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방출제어 단일 매트릭스 정제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150630

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160811

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170807

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180809

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190812

Year of fee payment: 9