RU2547562C2 - Многослойная таблетка, содержащая эффервесцентный слой - Google Patents

Многослойная таблетка, содержащая эффервесцентный слой Download PDF

Info

Publication number
RU2547562C2
RU2547562C2 RU2011147516/15A RU2011147516A RU2547562C2 RU 2547562 C2 RU2547562 C2 RU 2547562C2 RU 2011147516/15 A RU2011147516/15 A RU 2011147516/15A RU 2011147516 A RU2011147516 A RU 2011147516A RU 2547562 C2 RU2547562 C2 RU 2547562C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
telmisartan
dissolution
layer
hydrochlorothiazide
amlodipine
Prior art date
Application number
RU2011147516/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011147516A (ru
Inventor
Хён-Сон Ю
Ман-Хо ГВОН
Ён-Пин ПАН
Сон-Ун КИМ
Чжон-Хён ЛИ
Чжин-Хо Ю
Бон-Хэн ХОР
Original Assignee
Дасан Медикем Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дасан Медикем Ко., Лтд. filed Critical Дасан Медикем Ко., Лтд.
Publication of RU2011147516A publication Critical patent/RU2011147516A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2547562C2 publication Critical patent/RU2547562C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности и обеспечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой. 1 ил., 9 табл., 9 пр.

Description

Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к многослойной таблетке, содержащей: эффервесцентный (обеспечивающий бурное выделение газов -примеч. перевод.) слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль; и слой, содержащий телмисартан.
Предшествующий уровень техники
[2] При лечении гипертензии используются различные антигипертензивные средства, такие как диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие вещества, а также антагонисты рецепторов ангиотензина. Помимо этого ведется разработка фармацевтических композиций, одновременно содержащих антигипертензивные средства с различными фармакологическими механизмами, с целью получения лучших эффектов лечения. Например, сообщалось о фармацевтических составах, содержащих комбинацию антагониста рецепторов ангиотензина и диуретика; либо антагониста рецепторов ангиотензина и блокатора кальциевых каналов. Одним из важнейших факторов, которые следует учитывать при разработке фармацевтической комбинированной композиции, является то, что соответствующие лекарственные средства, содержащиеся в композиции, должны проявлять биологические свойства, подобные проявляемым композицией с одним лекарственным средством.
[3] В качестве известного уровня техники для преодоления различий в характеристиках высвобождения между водонерастворимым телмисартаном и диуретиком или блокатором кальциевых каналов в WO 2003/059327 и WO 2006/048208 раскрыты двухслойные таблетки двухслойные таблетки. В WO 2003/059327 была раскрыта двухслойная фармацевтическая таблетка, содержащая первый слой, содержащий телмисартан более чем на 90% аморфной формы в растворимой матрице таблетки и второй слой, содержащий гидрохлортиазид в разрушающейся матрице таблетки. Кроме того, в WO 2006/048208 была раскрыта фармацевтическая таблетка, содержащая первый слой из телмисартана в растворяющейся матрице таблетки, и второй слой из амлодипина в разрушающейся или размываемой матрице таблетки. Таблетки, раскрытые в WO 2003/059327 и WO 2006/048208, являются двухслойными, каждая из которых имеет первый слой, составленный для немедленного высвобождения телмисартана; и второй слой, составленный для немедленного высвобождения гидрохлортиазида или амлодипина из быстроразрушающейся матрицы таблетки посредством разрушения в результате набухания.
[4] Несмотря на то, что двухслойные таблетки, раскрытые в WO 2003/059327 и WO 2006/048208, составлены так, чтобы проявлять немедленное высвобождение каждого компонента, они все еще неудовлетворительны в отношении минимизации отклонений характера растворения в соответствии с окружающими условиями, такими как изменения pH желудочно-кишечного тракта или изменения желудочно-кишечной моторики (например, пониженная желудочно-кишечная моторика). То есть, в случае разрушения матриц таблеток, в которых высвобождение лекарственных средств в виде диуретиков или блокаторов кальциевых каналов происходит за счет набухания и размывания, на характер их растворения влияют скорости вращения лопастной мешалки, что указывает на то, что абсорбция лекарственного средства может изменяться в зависимости от желудочно-кишечной моторики пациента.
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
[5] Авторами настоящего изобретения были проведены различные исследования с целью разработки фармацевтической комбинированной композиции, содержащей телмисартан вместе с гидрохлортиазидом или амлодипином или его солью и проявляющей немедленное высвобождение лекарственного средства без влияния окружающих условий. В результате было обнаружено, что многослойная таблетка, имеющая эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль, карбонатную соль и органическую кислоту, быстро высвобождает лекарственное средство путем немедленного бурного выделения газообразного CO2 в желудочно-кишечном тракте, тем самым проявляя однородный характер растворения без влияния желудочно-кишечной моторики пациента.
[6] Кроме того, было также обнаружено, что когда телмисартансодержащий слой образуется посредством приготовления телмисартана путем грануляции в кипящем слое с использованием гранулятора в кипящем слое, обычно применяемого в фармацевтической промышленности вместо распылительной сушилки, не только позволяет достичь превосходных характеристик растворения телмисартана, но также указанный слой может быть образован с высоким выходом продукта, что, таким образом, предполагает высокую эффективность процесса.
[7] Соответственно, настоящее изобретение обесепечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль; и телмисартансодержащий слой.
Решение задачи
[8] В соответствии с аспектом настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, содержащая: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой.
[9] Согласно одному примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя является гидрохлортиазидом и в которой при испытании «растворение» по методу лопастной мешалки без ее вращения при pH 1,2 растворенное количество гидрохлортиазида в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы гидрохлортиазида.
[10] Согласно другому примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя является амлодипином или его солью и в которой при испытании «растворение» по методу лопастной мешалки без ее вращения при рН 1,2 растворенное количество амлодипина или его соли в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы амлодипина или его соли. Соль амлодипина может быть амлодипина малеатом, амлодипина бесилатом, амлодипина месилатом или амлодипина камсилатом.
[11] В многослойной таблетке по настоящему изобретению карбонатная соль может быть выбрана из группы, состоящей из натрия бикарбоната, калия карбоната, натрия карбоната, кальция карбоната, аммония карбоната, магния карбоната и их смеси; а органическая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты и их смеси.
Положительные эффекты изобретения
[12] Многослойная таблетка в соответствии с настоящим изобретением включает эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль, что обеспечивает быстрое высвобождение лекарственного средства посредством немедленного бурного выделения образующегося газа CO2 в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, многослойная таблетка по настоящему изобретению позволяет минимизировать отклонения характера растворения активного ингредиента даже у пациентов пожилого возраста со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта. То есть, можно ожидать, что многослойная таблетка по настоящему изобретению проявляет однородный характер высвобождения лекарственного средства посредством снижения каких-либо эффектов, обусловленных изменениями окружающей среды в желудочно-кишечном тракте, вызываемыми различными осложнениями, возрастом и состоянием пациентов и т.д. Помимо этого, поскольку телмисартансодержащий слой многослойной таблетки по настоящему изобретению образуется путем приготовления телмисартана посредством грануляции в кипящем слое, можно ожидать высокую производительность наряду с превосходными характеристиками растворения телмисартана.
Краткое описание чертежей
[13] На фиг.1 представлены результаты испытания «растворение» телмисартана в таблетках, изготовленных по настоящему изобретению (примеры 2,4-1 и 7), и таблеток сравнительного примера в буферном растворе, имеющем рН 1,2.
Лучший пример осуществления изобретения
[14] Настоящее изобретение обеспечивает многослойную таблетку, содержащую: эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента, карбонатную соль и органическую кислоту; и телмисартансодержащий слой.
[15] Многослойная таблетка в соответствии с настоящим изобретением, включающая эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид или амлодипин или его соль, быстро бурно выделяет образующийся газ CO2 в желудочно-кишечном тракте для высвобождения лекарственного средства. Таким образом, многослойная таблетка в соответствии с настоящим изобретением позволяет минимизировать отклонения характера растворения активного ингредиента даже у пациентов пожилого возраста со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта. То есть, когда эффервесцентный слой контактирует с водной средой, он немедленно бурно выделяет газ, что приводит к образованию в нем микрополостей. Посредством указанных микрополостей активный ингредиент быстро растворяется. А именно, 50% или более гидрохлортиазида или амлодипина быстро растворяются в течение 15 минут даже в случае отсутствия перемешивания. Такое быстрое растворение удивительно, принимая во внимание обычные составы, обеспечивающие высвобождение 20% или менее лекарственного средства даже спустя 120 минут в случае отсутствия перемешивания.
[16] Гидрохлортиазид (химическое название:
6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид-1,1-диоксид) является диуретиком, используемым для лечения отека и гипертензии и вообще назначаемым перорально. В многослойной таблетке в соответствии с настоящим изобретением может использоваться надлежащее количество гидрохлортиазида на основании его терапевтически эффективного количества. Например, количество гидрохлортиазида может быть в диапазоне от 5 до 50 мг в одной таблетке.
[17] Амлодипин является блокатором кальциевых каналов и имеет химическое название:
3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат). Соль амлодипина может являться малатом, бесилатом, месилатом или камсилатом, предпочтительно бесилатом. В многослойной таблетке в соответствии с настоящим изобретением может использоваться надлежащее количество амлодипина или его соли на основании его терапевтически эффективного количества. Например, количество амлодипина или его соли может быть в диапазоне от 1 до 20 мг (в качестве амлодипина) в одной таблетке.
[18] Эффервесцентный слой может быть изготовлен путем (а) образования гранул, включающих гидрохлортиазид или амлодипин или его соль в качестве активного ингредиента и карбонатную соль, (b) смешивания органической кислоты с ними и (c) прессования полученной смеси. В качестве альтернативного варианта эффервесцентный слой может быть изготовлен путем (a′) образования гранул, включающих активный ингредиент и органическую кислоту, (b′) смешивания карбонатной соли с ними и (c′) прессования полученной смеси.
[19] Гранулы могут быть изготовлены путем распыления связующего раствора в процессе псевдоожижения смеси гидрохлортиазида или амлодипина или его соли, разбавителя, карбонатной соли или органической кислоты в грануляторе с кипящим слоем. Связующий раствор может быть получен посредством растворения, по меньшей мере, одного связующего, выбранного из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта в воде, спирта или их смеси. Таким образом, полученные гранулы могут дополнительно содержать по меньшей мере одно связующее, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта.
[20] Разбавитель может быть любым разбавителем, обычно используемым в области фармацевтики. Примеры разбавителя включают глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, мальтол, изомальт, ксилит и их комбинацию. Предпочтительно разабавителем может быть изомальт, лактоза или их смесь. Количество разбавителя может быть в диапазоне от 40 до 80 мас.% от общей массы эффервесцентного слоя, однако не ограничено им.
[21] Карбонатная соль может быть любой карбонатной солью, которая реагирует с органической кислотой в человеческом теле с образованием газа CO2. Например, карбонатная соль может быть по меньшей мере одной, выбранной из группы, состоящей из натрия бикарбоната, калия карбоната, натрия карбоната, кальция карбоната, аммония карбоната и магния карбоната; предпочтительно натрия бикарбоната. Кроме того, органическая кислота может быть по меньшей мере одной, выбранной из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты и фумаровой кислоты; предпочтительно лимонной кислоты. Количество используемой карбонатной соли может быть в диапазоне от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%, более предпочтительно от 1 до 15 мас.% от общей массы эффервесцентного слоя. Количество органической кислоты может быть в диапазоне от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 1 до 15 мас.% от общей массы эффервесцентного слоя.
[22] Помимо активного ингредиента (гидрохлортиазида или амлодипина или его соли), разбавителя, карбонатной соли и органической кислоты эффервесцентный слой может также содержать фармацевтически приемлемые обычные добавки, например скользящее вещество, такое как магния стеарат или натрия стеарилфумарат.
[23] Кроме того, с помощью настоящего изобретения было обнаружено, что гранулы, полученные путем грануляции в кипящем слое (т.е. гранулы, изготовленные путем распыления на сахара телмисартансодержащего раствора, полученного посредством растворения телмисартана вместе с меглумином и натрия гидроксидом в органическом растворителе), обладают превосходными характеристиками растворения. Помимо этого, поскольку телмисартансодержащий слой может быть образован с высоким выходом путем грануляции в кипящем слое, ожидается высокая эффективность процесса.
[24] Органический растворитель может быть безводным этанолом или смешанным растворителем из безводного этанола и метиленхлорида. В смешанном растворителе из безводного этанола и метиленхлорида массовое соотношение безводного этанола и метиленхлорида может быть 1:2-7, предпочтительно 1:3-5, более предпочтительно приблизительно 1:3. Примеры сахаров включают сорбит, маннит, изомальт и т.д. В случае необходимости телмисартансодержащий раствор может дополнительно включать связующее, такое как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливиниловый спирт. В телмисартансодержащем слое может быть использовано надлежащее количество телмисартана на основании его терапевтически эффективного количества, например, в диапазоне от 20 до 160 мг в одной таблетке (например, двухслойной таблетке). Кроме того, количество по отдельности меглумина и натрия гидроксида может быть в диапазоне от 0,5 до 10 мас.%, но не ограничивается этим.
[25] Согласно примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя является гидрохлортиазидом и в которой, когда испытание «растворение» осуществляли по методу лопастной мешалки при рН 1,2 без вращения лопастной мешалки, растворенное количество гидрохлортиазида в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы гидрохлортиазида. Согласно другому примеру осуществления настоящего изобретения обеспечивается многослойная таблетка, в которой активный ингредиент эффервесцентного слоя, является амлодипином или его солью и в которой когда испытание «растворение» осуществляли по методу лопастной мешалки при рН 1,2 без вращения лопастной мешалки, растворенное количество амлодипина или его соли в течение первых 15 минут составляет 50 мас.% или более от общей массы амлодипина или его соли. Соль амлодипина может быть амлодипина малеатом, амлодипина бесилатом, амлодипина месилатом или амлодипина камсилатом.
[26] В дополнение к эффервесцентному слою и телмисартансодержащему слою многослойная таблетка по настоящему изобретению может дополнительно включать безлекарственный слой, содержащий обычно доступные вспомогательные вещества в области фармацевтики, в виде отдельного слоя (например, это может быть трехслойная форма таблетки). Пример вспомогательного вещества может включать сахара или производные целлюлозы, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, изомальт и т.д.
[27] Многослойная таблетка по настоящему изобретению изготавливается с использованием обычного способа приготовления многослойных таблеток. Например, при изготовлении многослойной таблетки в виде двухслойной таблетки смесь органической кислоты и гранул, содержащих гидрохлортиазид или амлодипин или его соль и карбонатную соль, либо смесь карбонатной соли и гранул, содержащих гидрохлортиазид или амлодипин или его соль и органическую кислоту, прессуют вместе со скользящим веществом, таким как магния стеарат, для образования эффервесцентного слоя. А затем может быть осуществлено прессование гранул, содержащих телмисартан, или смеси гранул, содержащих телмисартан, и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, разбавителя или скользящего вещества) для образования отдельного слоя.
[28] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Эти примеры приведены исключительно в демонстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения.
[29]
[30] Пример 1
[31] 8,00 кг телмисартана, 8,00 кг поливинилпирролидона, 2,40 кг меглумина и 0,67 кг натрия гидроксида растворили в 106,00 кг безводного этанола. Гранулирование осуществили путем распыления раствора в процессе псевдоожижения 14,40 кг сорбита в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 60°C и 40°C соответственно, скорость распыления была 100,00 г в минуту. Посредством описанного выше метода изготовили три партии. В каждой партии произвели отбор гранул из ее верхней, средней и нижней частей и измерили количество содержащегося в каждой из частей телмисартана для получения его процентного (%) содержания по массе относительно теоретически вычисленного количества. А также в каждой партии измерили полное количество продукции по сравнению с полной величиной загрузки для вычисления выхода. Полученные результаты представлены в таблицах 1 и 2.
[32] Таблица 1
[Таблица 1]
[Таблица]
Телмисартан в гранулах (мас.%)
  Партия 1 Партия 2 Партия 3
Верхняя часть 98,66 101,28 100,09
Средняя часть 101,89 99,37 99,55
Нижняя часть 98,91 99,74 99,99
Среднее значение 99,82 100,13 99,88
[33]
[34] Таблица 2
[Таблица 2]
[Таблица]
Выход каждой партии (мас.%)
  Партия 1 Партия 2 Партия 3
Полная величина загрузки 33,47 33,47 33,47
Полное количество продукции 33,40 33,20 33,32
Выход (мас.%) 99,79 99,19 99,55
[35] Обратившись к таблице 1 и таблице 2, можно видеть, что грануляцией путем грануляции в кипящем слое можно изготовить гранулы, содержащие телмисартан, с высокой эффективностью производства при обеспечении однородности и отсутствии потери содержимого.
[36]
[37] Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан
[38] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора в количестве 60,00 г в минуту при псевдоожижении смеси из 1,25 кг гидрохлортиазида, 7,10 кг изомальтола, 7,75 кг безводной лактозы и 1,80 кг натрия бикарбоната в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 50°C и 30°C соответственно. 18,70 кг полученных гранул смешали с 1,00 кг лимонной кислоты и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси A).
[39] 8,00 кг телмисартана, 8,00 кг поливинилпирролидона, 2,40 кг меглумина и 0,67 кг натрия гидроксида растворили в 106,00 кг безводного этанола. Грануляцию осуществили путем распыления раствора в процессе псевдоожижения 14,40 кг сорбита в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 60°C и 40°C соответственно, скорость распыления составляла 100,00 г в минуту. 33,47 кг полученных гранул, 14,02 кг сорбита и 0,51 кг магния стеарата смешали для получения телмисартансодержащей смеси (смеси B).
[40] Смеси A и B спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 12,50 мг гидрохлортиазида и 80,00 мг телмисартана каждая.
[41]
[42] Пример 3. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.
[43] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора с расходом 60,00 г в минуту в процессе псевдоожижения смеси из 1,25 кг гидрохлортиазида, 7,10 кг изомальта, 7,75 кг безводной лактозы и 1,00 кг лимонной кислоты в грануляторе с кипящм слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем составляла 50°C и 30°C соответственно. 17,90 кг полученных гранул смешали с 1,80 кг натрия бикарбоната и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси A′).
[44] Смесь A′ и смесь B (приготовленные тем же способом что и в примере 2) спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 12,50 мг гидрохлортиазида и 80,00 мг телмисартана каждая.
[45]
[46] Пример 4. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.
[47] Используя смесь, содержащую гидрохлортиазид (смесь A), и смесь, содержащую телмисартан (смесь B), которые были получены тем же образом, что и в примере 2, изготовили трехслойные таблетки, описанные в таблице 3. В таблице 3 показана масса каждого компонента в одной таблетке. То есть, используя смесь A, образовали первый слой, содержащий 12,50 мг гидрохлортиазида,, используя смешанные порошки, полученные путем смешивания лактозы, микрокристаллической целлюлозы или изомальта с 0,50% магния стеарата (соответствующие порошки представлены в таблице 3 как «лактозная смесь», «смесь с микрокристаллической целлюлозой» и «изомальтовая смесь»), образовали второй слой. А затем для изготовления трехслойной таблетки образовали третий слой, содержащий 80,00 мг телмисартана, используя смесь B.
[48] Таблица 3
[Таблица 3]
[Таблица]
Трехслойная таблетка
  Пример 4-1 Пример 4-2 Пример 4-3
  Компонент Кол-во (мг) Компонент Кол-во (мг) Компонент Кол-во (мг)
Первый слой Смесь A 200 Смесь A 200 Смесь A 200
Второй слой Лактозная смесь 150 Смесь с микрокристаллической целлюлозой 150 Изомальтовая смесь 150
Третий слой Смесь B 480 Смесь B 480 Смесь B 480
Общая масса 830 мг 830 мг 830 мг
[49]
[50] Пример 5. Изготовление таблеток, содержащих амлодипина бесилат и телмисартан.
[51] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора с расходом 60,00 г в минуту в процессе псевдоожижения смеси из 0,69 кг амлодипина бесилата, 7,00 кг изомальта, 8,32 кг безводной лактозы и 1,80 кг натрия бикарбоната в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 50°C и 30°C соответственно. 18,61 кг полученных гранул смешали с 1,00 кг лимонной кислоты и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси C).
[52] Смесь C и смесь B (полученные тем же способом, что и в примере 2) спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 5,00 мг амлодипина и 80,00 мг телмисартана каждая.
[53]
[54] Пример 6. Изготовление таблеток, содержащих амлодипина бесилат и телмисартан.
[55] 0,80 кг поливинилпирролидона полностью растворили в 10,00 кг этанола для получения связующего раствора. Грануляцию осуществили путем распыления связующего раствора с расходом 60,00 г в минуту в процессе псевдоожижения смеси из 0,69 кг амлодипина бесилата, 7,00 кг изомальта, 8,32 кг безводной лактозы и 1,00 кг лимонной кислоты в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 50°C и 30°C соответственно. 17,81 кг полученных гранул смешали с 1,80 кг натрия бикарбоната и 0,30 кг магния стеарата для получения смеси (смеси C).
[56] Смесь C и смесь B (полученные тем же способом, что и в примере 2) спрессовали с помощью компрессора для двухслойных таблеток (производитель: Gisan Machine Inc., наименование модели: роторный таблетировочный пресс SPT/TP500/41) для изготовления двухслойных таблеток. Полученные двухслойные таблетки содержали 5,00 мг амлодипина и 80,00 мг телмисартана каждая.
[57]
[58] Пример 7. Изготовление таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.
[59] 240,00 г телмисартана, 72,00 г поливинилпирролидона, 72,00 г меглумина и 20,16 г натрия гидроксида полностью растворили в 3200,00 г безводного этанола. Грануляцию осуществили путем распыления раствора в процессе псевдоожижения 600,00 г изомальта в грануляторе с кипящим слоем. Температура на входе и температура на выходе гранулятора с кипящим слоем была 60°C и 40°C соответственно, скорость распыления составила 6 г в минуту. 334,72 г полученных гранул, 140,27 г изомальта и 5,01 г магния стеарата смешали для получения телмисартансодержащей смеси.
[60] Используя телмисартансодержащую смесь и гидрохлортиазидсодержащую смесь, полученную тем же способом, что и в примере 2 (то есть, смесь A), изготовили двухслойные таблетки таким же образом, что и в примере 2. Полученные двухслойные таблетки содержали 12,5 мг гидрохлортиазида и 80,00 мг телмисартана каждая.
[61]
[62] Экспериментальный пример
[63] Испытания «растворение» и аналитические методы являются следующими.
[64] (1) Испытание «растворение»
[65] Испытание «растворение» осуществили с применением 900 мл буферного раствора, имеющего рН 1,2 (раствор 1 для проведения испытания на разрушение в «Общих методах испытаний» Корейской Фармакопеи 9 издания), в качестве раствора, в котором осуществляли растворение, при температуре 37°C в соответствии с методом II проведения испытания «растворение» (метод лопастной мешалки) в «Общих методах анализа» Корейской Фармакопеи 9 издания. Спустя 15 минут отобрали 5 мл раствора, в котором осуществляли растворение, по каждому образцу и профильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Полученный фильтрат использовали для измерения степени растворения.
[66]
[67] (2-1) Аналитический метод для гидрохлортиазида или телмисартана
[68] - Колонка: ACQUITY UPLC® ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм, длина 2,1 м, внутренний диаметр 50 мм
[69] - Подвижная фаза
[70] A: раствор, приготовленный путем добавления фосфорной кислоты к
1000 мл 0,05 моль/л раствора калия дигидрофосфата до достижения его кислотности рН 3,0.
[71] B: ацетонитрил
[72] Таблица 4
[Таблица 4]
[Таблица]
Время (мин) Расход (мл/мин) Подвижная фаза A (%) Подвижная фаза B (%)
0 0,4 80 20
0,8 0,4 80 20
1,0 0,4 63 37
3,5 0,4 63 37
4,0 0,4 80 20
5,0 0,4 80 20
[73] - Детектор: УФ-спектрофотометр (271 нм)
[74] - Температура колонки: 40°C
[75]
[76] (2-2) Аналитический метод для амлодипина
[77] - Колонка: ACQUITY UPLC® ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм, длина 2,1 м, внутренний диаметр 100 мм
[78] - Подвижная фаза: смешанный раствор метанола и 0,03 моль/л раствора калия дигидрофосфата (60:40)
[79] - Расход: 0,35 мл/мин
[80] - Детектор: УФ-спектрофотометр (237 нм)
[81] - Температура колонки: 40°C
[82]
[83] Экспериментальный пример 1. Испытание «растворение» таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.
[84] Испытание «растворение» провели на таблетках, полученных в соответствии с примерами 2 и 3 (таблетки, содержащие 12,5 мг гидрохлортиазида и 80 мг телмисартана). Испытание «растворение» также провели с использованием коммерчески доступных таблеток Micardis plus™ как сравнительного примера. Испытание «растворение» провели на 6 таблетках в каждом случае. Чтобы определить эффект соответственно скорости перемешивания лопастной мешалки, скорость вращения лопастной мешалки установили 0, 25 и 50 об/мин, и для каждой таблетки измерили степень растворения соответственно скорости вращения. При скорости вращения 0 об/мин степень растворения измеряли спустя 15,30,45, 60, 90 и 120 минут. Степень растворения (%) гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки показана в таблице 5 и таблице 6.
[85] Таблица 5
[Таблица 5]
[Таблица]
Степень растворения гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки (рН 1, 2, 15 минут)
Скорость вращения (об/мин) Таблетка Степень растворения (%)
50 Пример 2 100,6±2,1
Пример 3 96,5±1,7
Сравнительный пример 94,5±0,7
25 Пример 2 92,7±1,5
Пример 3 91,1±2,8
Сравнительный пример 50,2±11,7
0 Пример 2 79,9±7,0
Пример 3 75,1±11,8
Сравнительный пример 4,6±2,6
[86]
[87] Таблица 6
[Таблица 6]
[Таблица]
Степень растворения гидрохлортиазида при скорости вращения лопастной мешалки 0 об/мин (pH 1,2).
  15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин
Пример 2 79,9±7,0 84,0±9,4 84,6±8,3 85,2±7,6 86,4±7,7 87,5±7,3
Сравнительный пример 4,6±2,6 7,9±5,5 8,5±3,9 10,1±4,5 13,2±5,4 15,4±5,9
[88] Обратившись к таблице 5, можно видеть, что таблетки по настоящему изобретению показывают степень растворения 50 мас.% или более в течение 15 минут независимо от скорости вращения. В частности, как показано в таблице 6, таблетки сравнительного примера показывают степень растворения 20% или менее даже спустя 2 часа, в то время как таблетки по настоящему изобретению показывают степень растворения 50% или более в течение 15 минут. Таким образом, можно ожидать, что немедленное высвобождение лекарственного средства может быть всегда ожидаемым независимо от окружающей среды, особенно у пациентов пожилого возраста со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта.
[89]
[90] Экспериментальный пример 2. Испытание «растворение» таблеток, содержащих амлодипина бесилат и телмисартан
[91] Испытание «растворение» провели на таблетках, изготовленных в соответствии с примерами 5 и 6 (таблетки, содержащие 5,00 мг амлодипина и 80 мг телмисартана). Испытание «растворение» также провели с использованием коммерчески доступных таблеток Norvasc™ по 5 мг (Pfizer Inc.) как сравнительного примера. Испытание «растворение» провели на 6 таблетках в каждом случае. Чтобы определить эффект соответственно скорости перемешивания лопастной мешалки, скорость вращения лопастной мешалки установили 0 и 50 об/мин, и для каждой таблетки измерили степень растворения соответственно скорости вращения. Растворимость каждой таблетки определяли при каждой из указанных скоростей. Степень растворения амлодипина бесилата соответственно скорости вращения лопастной мешалки показана в таблице 7 и таблице 8.
[92] Таблица 7]
[Таблица 7]
[Таблица]
Степень растворения амлодипина бесилата при 50 об/мин (pH 1,2)
  Степень растворения (%)
Пример 5 88,5±5,2
Пример 6 82,5±3,7
Сравнительный пример 85,6±4,1
[93]
[94] Таблица 8
[Таблица 8]
[Таблица]
Степень растворения амлодипина бесилата при 0 об/мин (рН 1,2)
  Степень растворения (%)
Пример 5 62,9±6
Пример 6 58,5±2,5
Сравнительный пример 2,1±1,3
[95]
[96] Обратившись к таблицам 7 и 8, можно видеть, что двухслойные таблетки по настоящему изобретению имеют степень растворения 50% или более в течение 15 минут. В частности, при скорости вращения лопастной мешалки 0 об/мин степень растворения двухслойных таблеток по настоящему изобретению была значительно выше степени растворения таблеток сравнительного примера.
[97]
[98] Экспериментальный пример 3. Испытание «растворение» трехслойных таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.
[99] Испытание «растворение» провели на таблетках, изготовленных в соответствии с примером 4 (таблетки, содержащие 12,5 мг гидрохлортиазида и 80 мг телмисартана). Испытание «растворение» провели на 6 таблетках в каждом случае. Чтобы определить эффект соответственно скорости перемешивания лопастной мешалки, скорость вращения лопастной мешалки установили 0 и 50 об/мин, и для каждой таблетки измерили степень растворения соответственно скорости вращения. Степень растворения (%) гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки показаны в таблице 9.
[100]
Таблица 9
[Таблица 9]
[Таблица]
Степень растворения гидрохлортиазида соответственно скорости вращения лопастной мешалки
Скорость вращения (об/мин) Таблетки Степень растворения (%)
50 Пример 4-1 95,3±2,8
Пример 4-2 98,5±3,1
Пример 4-3 96,9±2,2
0 Пример 4-1 68,7±5,7
Пример 4-2 64,5±7,8
Пример 4-3 66,3±2,2
[101]
[102] Экспериментальный пример 4. Испытание «растворение» таблеток, содержащих гидрохлортиазид и телмисартан.
[103] Испытание «растворение» провели на таблетках, изготовленных в соответствии с примерами 2,4-1 и 7. Испытание «растворение» также провели с использованием коммерчески доступных таблеток Micardis plus™ как сравнительного примера. Испытание «растворение» провели на 3 таблетках в каждом случае при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин. Для испытания «растворение» телмисартана отобрали 5 мл раствора, в котором осуществляли растворение, спустя 15, 30,45, 60, 90 и 120 минут после начала эксперимента, и затем профильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм. Полученный фильтрат использовали для определения степени растворения телмисартана. Результаты испытания «растворение» показаны на фиг.1. Обратившись к фиг.1, можно видеть, что таблетки по настоящему изобретению имеют профиль растворения телмисартана, который равнозначен или лучше профиля растворения телмисартана в сравнительном примере.

Claims (1)

  1. Многослойная таблетка, содержащая:
    эффервесцентный слой, содержащий гидрохлортиазид в качестве активного ингредиента, бикарбонат натрия и лимонную кислоту; и
    телмисартансодержащий слой, содержащий телмисартан в качестве активного ингредиента; меглюмин; гидроксид натрия; сахар, выбранный из группы, состоящей из: сорбитола, маннитола и изомальта; и связующее, выбранное из группы, состоящей из: поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилового спирта,
    при этом растворение гидрохлортиазида по методу лопастной мешалки без ее вращения при рН 1,2 в течение первых 15 минут составляет 50 масc.% или более.
RU2011147516/15A 2009-05-27 2010-05-26 Многослойная таблетка, содержащая эффервесцентный слой RU2547562C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0046381 2009-05-27
KR20090046381 2009-05-27
PCT/KR2010/003304 WO2010137855A2 (en) 2009-05-27 2010-05-26 Multi-layer tablet comprising effervescent layer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011147516A RU2011147516A (ru) 2013-07-10
RU2547562C2 true RU2547562C2 (ru) 2015-04-10

Family

ID=43223231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011147516/15A RU2547562C2 (ru) 2009-05-27 2010-05-26 Многослойная таблетка, содержащая эффервесцентный слой

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20120114753A1 (ru)
JP (1) JP5614557B2 (ru)
KR (1) KR101057640B1 (ru)
CN (2) CN104958273B (ru)
BR (1) BRPI1009367A2 (ru)
HK (1) HK1169807A1 (ru)
RU (1) RU2547562C2 (ru)
WO (1) WO2010137855A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012055941A1 (en) * 2010-10-27 2012-05-03 Krka,Tovarna Zdravil, D. D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine
KR101931489B1 (ko) * 2012-10-12 2018-12-24 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법
WO2014091263A1 (en) * 2012-12-11 2014-06-19 Egis Pharmaceuticals Public Limited Company Telmisartan containing pharmaceutical composition
US20140179712A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide
EP2952196A4 (en) * 2013-01-31 2016-08-03 Sawai Seiyaku Kk MULTILAYER TABLET CONTAINING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
KR20150078215A (ko) * 2013-12-30 2015-07-08 (주) 드림파마 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법
KR20150111686A (ko) * 2014-03-26 2015-10-06 주식회사 종근당 산화안정성이 향상된 텔미사르탄 및 (ｓ)-암로디핀을 포함하는 약제학적 제제
KR20160112732A (ko) * 2015-03-20 2016-09-28 크리스탈지노믹스(주) 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2325152C2 (ru) * 2001-07-04 2008-05-27 Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030035839A1 (en) * 2001-05-15 2003-02-20 Peirce Management, Llc Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration
CZ303145B6 (cs) * 2002-01-16 2012-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
WO2004043433A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Glaxo Group Limited Pharmaceutical antiviral compositions
US20070048375A1 (en) * 2003-12-19 2007-03-01 Wolfgang Wiehl Effervescent preparation of a basic medicinally active substance
DE10359790A1 (de) * 2003-12-19 2005-07-21 Bayer Healthcare Ag Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen Substanz
US20050187262A1 (en) * 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
CA2582049C (en) * 2004-11-05 2010-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine
US20100247649A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2325152C2 (ru) * 2001-07-04 2008-05-27 Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011147516A (ru) 2013-07-10
US20120114753A1 (en) 2012-05-10
CN102438598B (zh) 2015-06-10
HK1169807A1 (en) 2013-02-08
JP2012528145A (ja) 2012-11-12
CN102438598A (zh) 2012-05-02
KR20100128247A (ko) 2010-12-07
JP5614557B2 (ja) 2014-10-29
CN104958273B (zh) 2017-10-13
WO2010137855A9 (en) 2011-02-24
CN104958273A (zh) 2015-10-07
KR101057640B1 (ko) 2011-08-18
BRPI1009367A2 (pt) 2016-03-08
WO2010137855A3 (en) 2011-04-14
WO2010137855A2 (en) 2010-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2547562C2 (ru) Многослойная таблетка, содержащая эффервесцентный слой
DK2370065T3 (en) Pharmaceutical drug form containing nifedipine or nisoldipine AND A angiotensin II antagonist and / or a diuretic
EP1830855B1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung
EP1008354B1 (en) Immediately disintegrable medicinal compositions
US8613950B2 (en) Pharmaceutical forms with improved pharmacokinetic properties
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
RU2613900C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид
KR101302883B1 (ko) 텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 안정성이 증가된 약제학적 조성물 및 그 제조방법
KR101910902B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
WO2010128525A2 (en) A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease
EP1413295B1 (en) Sustained release composition for oral administration of drugs
EA030704B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая кандесартана цилексетил и амлодипин
CA2746190A1 (en) Controlled-release composition for producing sustained-release preparation containing udenafil
KR101823071B1 (ko) 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법
KR102314015B1 (ko) 이층정제 및 이의 제조 방법
EP3342402A1 (en) Pharmaceutical compositions of metformin hydrochloride and pioglitazone hydrochloride
KR20150088771A (ko) 약제학적 복합제제
WO2022132067A1 (en) Stable bilayer tablet compositions
RU2276979C2 (ru) Фармацевтический состав антидиарейного действия
PL191533B1 (pl) Szybko-rozpuszczalna kompozycja farmaceutyczna
KR20220085746A (ko) 염산 클로미프라민의 제어 방출을 위한 이중정 및 이의 제조방법
AU2013203217B2 (en) Pharmaceutical dosage form comprising nifedipine or nisoldipine and an angiotensin-II antagonist and/or a diuretic
KR20200143914A (ko) 암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물
EA041333B1 (ru) Фармацевтический комплексный состав, содержащий амлодипин, лозартан и хлорталидон
CN108472257A (zh) 药物组合制剂