ES2217563T3 - Compuestos medicinales estables que contienen derivados de 4,5-epoximorfinado. - Google Patents
Compuestos medicinales estables que contienen derivados de 4,5-epoximorfinado.Info
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Abstract
SE PRESENTAN COMPOSICIONES MEDICINALES ESTABLES QUE SE CARACTERIZAN POR CONTENER DERIVADOS DEL 4,5-EPOXIMORFINANO Y AL MENOS UN MIEMBRO SELECCIONADO ENTRE ANTIOXIDANTES SOLUBLES EN AGUA, ANTIOXIDANTES SOLUBLES EN GRASA, SINERGISTICOS, SACARIDOS Y SURFACTANTES.
Description
Compuestos medicinales estables que contienen
derivados de 4,5-epoximorfinano.
La presente invención se refiere a un compuesto
farmacéutico estable que incluye un derivado de
4,5-epoxi-morfinano o, en su lugar,
sales por adición de ácido, estables farmacológicamente. Más
particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto
farmacéutico estable que incluye un derivado de
4,5-epoxi-morfinano que incluye un
derivado de 4,5-epoxi-morfinano como
componente efectivo e incluye un antioxidante soluble en agua, un
antioxidante soluble en grasas, un sinergista, un azúcar, o un
tensoactivo, y también se refiere a un método para la estabilización
del compuesto farmacéutico.
La morfina tiene un efecto analgésico
significativo y está indicada para estados tales como dolor
postoperatorio y dolor debido a un cáncer. Sin embargo, el fármaco
tiene reacciones adversas severas, tales como la adicción y es
causante de depresiones respiratorias y estreñimiento, que inducen a
problemas clínicos. Por tanto, la morfina es un analgésico que
requiere un cuidado meticuloso.
Recientemente, ha quedado claro que los
receptores opiáceos se pueden clasificar en 3 tipos: receptor \mu,
\delta y \kappa, que funcionan como receptores analgésicos
centrales. Además, también se ha aclarado que un receptor opiáceo
\sigma afecta la función mental.
Las reacciones adversas severas acompañadas por
la administración de morfina son específicas al receptor agonista
\mu y al receptor agonista \sigma. El receptor agonista \delta
y el receptor agonista \kappa no parecen mostrar las reacciones
adversas mencionadas anteriormente.
Un derivado del
4,5-epoxi-morfinano no induce las
reacciones adversas severas acompañadas por la administración de
morfina. Además, el derivado del
4,5-epoxi-morfinano es agonístico al
receptor \kappa o al receptor \delta, y muestra actividades
analgésicas y diuréticas significativas. Además, el derivado del
4,5-epoxi-morfinano no muestra una
tolerancia cruzada con la morfina o similares, y no muestra afinidad
por el receptor \sigma. Por tanto, el derivado del
4,5-epoxi-morfinano es un prometedor
analgésico y diurético (Patente WO93/15081).
Sin embargo, los derivados del
4,5-epoxi-morfinano son químicamente
inestables al calor, la luz y al oxígeno. Por esta razón, medios
tales como la conservación a baja temperatura, protección de la luz,
y desplazamiento del oxígeno por un gas inerte, son necesarias para
su conservación.
Por lo tanto, es significativamente útil preparar
un preparado farmacéutico estable que incluya estos derivados del
4,5-epoxi-morfinano.
Con respecto a un método de estabilización
convencional para la morfina, es decir, un derivado de morfinano,
por ejemplo, en la Publicación de Patente japonesa no examinada No.
2-160719, se muestra un intento de mejorar la
estabilidad de una preparación farmacéutica mediante la adición de
un componente básico a la morfina. Además, se conoce un compuesto
farmacéutico estabilizado (DE29719704) o similares, en que un
antioxidante como tiosulfato sódico o tocoferol está acompañado por
naloxona. Sin embargo, con respecto a un derivado del
4,5-epoxi-morfinano, hasta la fecha
aún no se ha determinado un compuesto estabilizado y, por tanto, un
método de estabilización.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un compuesto farmacéutico estable que incluya un
derivado del 4,5-epoxi-morfinano,
así como un método para estabilizarlo.
La presente invención se refiere a un compuesto
farmacéutico que incluye un derivado del
4,5-epoxi-morfinano y, como mínimo,
una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los siguientes
materiales (1), (2), (3), (4) y (5).
(1) Un antioxidante soluble en agua seleccionado
del grupo que consiste en sulfito sódico, bisulfito sódico,
pirosulfito sódico, Rongalita, ácido L-ascórbico,
ácido erisórbico, tiosulfato sódico, tiomalato sódico, cisteína,
tioglicerol, y sulfato de hidroxiquinolina.
(2) Un antioxidante soluble en grasas
seleccionado del grupo que consiste en propil galato, butil
hidroxitolueno, butil hidroxianisol, tocoferol, ascorbil palmitato,
ascorbil estearato, ácido nordihidroguaiarético, y
mercaptobencimidazol.
(3) Un sinergista seleccionado del grupo que
consiste en EDTA y sus sales, ácido cítrico y sus sales, y
lecitina.
(4) Un azúcar seleccionado del grupo que consiste
en D-manitol, D-sorbitol, xilitol,
glucosa, y fructosa.
(5) Un tensoactivo seleccionado del grupo que
consiste en sesquioleato de sorbitan, laurato de sorbitan, palmitato
de sorbitan, gliceril miristato, polioxietilen nonilfenil éter, y
polioxietilen lauril éter.
La presente invención se refiere a compuestos
farmacéuticos estables que incluyen un derivado del
4,5-epoxi-morfinano y, como mínimo,
un componente seleccionado del grupo que consiste en un antioxidante
soluble en agua, un antioxidante soluble en grasas, un sinergista,
un azúcar, y un tensoactivo.
De acuerdo con la presente invención, un derivado
del 4,5-epoxi-morfinano se puede
preparar por el método dado a conocer en la patente WO93/15081 y es
un compuesto representado por la fórmula general (I) o sus sales por
adición de ácido, aceptables farmacológicamente:
en la que
\dotquimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo tiofeno-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -NR^{7}R^{8}; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -C(=O)R^{9}; R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; A es -N(R^{4})C(=X)-, -N(R^{4})C(=X)Y-, -N(R^{4})-, o -N(R^{4})SO_{2}- (en el que X e Y son, independientemente el uno del otro, NR^{4}, S, u O; y R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; y R^{4} puede ser idéntico o diferente en la fórmula); B es un enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en la que el grupo alquileno se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del grupo alquileno se pueden sustituir por grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que contiene de 2 a 14 átomos de carbono (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo insaturado acíclico se pueden sustituir por grupos carbonilo), o un hidrocarburo insaturado o saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cinco enlaces tioéter, éter y/o amino y que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en el que ninguno de los heteroátomos está unido directamente a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo se pueden sustituir por grupos carbonilo); y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes fórmulas:
en la que el grupo orgánico puede tener, como
mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que
contiene de 1 a 5 átomos de
carbono.
En la fórmula general (I), R^{1} es
preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo,
un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un
grupo alilo, un grupo bencilo, o un grupo fenetilo, y más
preferiblemente un grupo ciclopropilmetilo o un grupo alilo.
R^{2} y R^{3} son preferiblemente un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, o un grupo metoxi,
independientemente.
A es preferiblemente
-N(R^{4})C(=O)-,
-N(R^{4})C(=O)O-, -N(R^{4})-, o
-N(R^{4})SO_{2}- (en el que R^{4} es un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono). Entre ellos, A es más
preferiblemente -N(R^{4})C(=O)- o
-N(R^{4})C(=O)O- (en el que R^{4} es un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono).
B es preferiblemente un grupo alquileno de cadena
lineal que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-,
-C\equivC-, -CH_{2}O- o -CH_{2}S-. Entre ellos, B es más
preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal que contiene de
1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-.
R^{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo orgánico que contiene un esqueleto básico seleccionado
del grupo que consiste en las siguientes fórmulas:
en el que el grupo orgánico se puede sustituir
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi.
R^{6} es preferiblemente un átomo de
hidrógeno.
Son particularmente preferentes el hidrocloruro
de 17-(ciclopropil
metil)-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-trans-3-(3-furil)acrilamida]morfinano
(a partir de ahora referido como "Compuesto 1") y el
hidrocloruro de 17-(ciclopropil
metil)-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-[N-metil-3-(4-trifluorometilfenil)
propiolamida]morfinano (a partir de ahora referido como
"Compuesto 2").
Las sales por adición de ácido,
farmacológicamente aceptables, son sales ácidas inorgánicas, tales
como cloruros, sulfatos, nitratos, hidrobromuros, hidroyoduros, y
fosfatos; carboxilatos orgánicos, tales como acetatos, lactatos,
citratos, oxalatos, glutaratos, malatos, tartratos, fumaratos,
mandelatos, maleatos, benzoatos, y ftalatos; y sulfonatos orgánicos,
tales como metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos,
p-toluenosulfonatos, y
camfor-sulfonatos. Entre ellos, se prefieren
cloruros, hidrobromuros, fosfatos, tartratos, malatos, y
metanosulfonatos, pero obviamente las sales por adición de ácido,
farmacológicamente aceptables, no se limitan únicamente a estos
compuestos.
Con respecto al contenido del compuesto del
derivado de 4,5-epoxi-morfinano, es
decir, un componente efectivo, cualquier contenido puede ser apto,
incluso si el contenido del componente efectivo en un compuesto
farmacéutico es suficiente para el tratamiento. Por ejemplo, el
contenido puede variar de 0,01 a 10000 \mug/compuesto
farmacéutico. Ordinariamente, el contenido preferiblemente varía de
0,1 a 1000 \mug/compuesto farmacéutico.
En la presente invención se usan como
antioxidantes solubles en agua: sulfitos, nitritos, ácidos
ascórbicos, derivados de tiol, sulfato de hidroxiquinolina, o
similares. Se usan como antioxidantes solubles en grasas: compuestos
fenólicos, vitaminas solubles en grasas, ésteres del ácido
ascórbico, vitaminas solubles en grasas, ácido
nordihidroguaiarético, mercaptobencimidazol, o similares. Se usan
como sinergistas: EDTA, sales de éste, ácido cítrico, sales de éste,
lecitina, o similares. El sinergista antes mencionado muestra un
efecto antioxidante débil por sí mismo. Sin embargo, el efecto puede
verse incrementado al combinarse con otros antioxidantes.
Específicamente, se usan como antioxidantes
solubles en agua: un sulfito tal como sulfito sódico, bisulfito
sódico, pirosulfito sódico, o Rongalita, un nitrito tal como nitrito
sódico, un ácido ascórbico como ácido L-ascórbico o
ácido erisórbico, y un derivado de tiol tal como tiosulfato sódico,
tiomalato sódico, cisteína, tioglicerol, o sulfato de
hidroxiquinolina. Entre ellos, el más preferible es el tiosulfato
sódico.
Se usan como antioxidantes solubles en grasas: un
compuesto fenólico, tal como propil galato, butil hidroxitolueno, o
butil hidroxianisol, una vitamina soluble en grasas, tal como
tocoferol o una vitamina soluble en grasas, tal como ascorbil
palmitato, ascorbil estearato, ácido nordihidroguaiarético, o
mercaptobencimidazol. Entre ellos, se prefieren propil galato, butil
hidroxitolueno o butil hidroxianisol.
Por ejemplo, se usan como sinergistas: EDTA,
sales de éste, ácido cítrico, sales de éste, lecitina, o similares.
Con respecto a las sales, se prefieren, sales sódico, sales de
calcio, sales de potasio, o sales de magnesio. Entre ellas, es más
preferible EDTA o ácido cítrico.
Se usa como antioxidante, como mínimo, uno de los
pertenecientes a los grupos descritos anteriormente que consisten en
antioxidantes solubles en agua, antioxidantes solubles en grasas, y
sinergistas. Además, pueden mezclarse, como mínimo, un azúcar o,
como mínimo, un tensoactivo.
El contenido del antioxidante varía desde el
0,00001 al 10% del peso total del compuesto farmacéutico,
preferiblemente varía desde el 0,001 al 10% del peso total del
compuesto farmacéutico, y más preferiblemente desde el 0,001 al 1%
del peso total del compuesto farmacéutico.
Está confirmado que el antioxidante es
suficientemente efectivo cuando se encuentra disuelto o disperso en
una solución, o cuando está disperso en un semisólido o un sólido.
El antioxidante es efectivo para la estabilización de todas las
formas de dosificación, tales como jarabes, polvos, gránulos finos,
gránulos, tabletas, cápsulas duras, cápsulas blandas, inyecciones,
formas de dosificación liofilizadas, pomadas, esparadrapos,
lociones, gotas nasales, soluciones oftálmicas, aerosoles,
suspensiones, emulsiones, tiritas, y supositorios.
Específicamente, un azúcar que se utiliza en la
presente invención es, por ejemplo, D-manitol,
D-sorbitol, xilitol, glucosa, maltosa, fructosa,
sucrosa, o azúcar blanca.
Preferiblemente, se utiliza
D-manitol, D-sorbitol, xilitol,
glucosa o fructosa, aisladamente o en una mezcla de, como mínimo,
dos de ellos. Además, se puede añadir a la mezcla, como mínimo, uno
de los antioxidantes solubles en agua, antioxidantes solubles en
grasas, sinergistas, y tensoactivos.
El contenido del azúcar varía del 0,01 al 20% del
peso total del compuesto farmacéutico, preferiblemente varía del 0,1
al 20% del peso total del compuesto farmacéutico, y más
preferiblemente del 1 al 20% del peso total del compuesto
farmacéutico.
Está confirmado que la adición de azúcares es
particularmente útil para la estabilización de inyecciones. Además,
se ha demostrado que la adición de un antioxidante soluble en agua,
un antioxidante soluble en grasas, o un sinergista como
antioxidante, permite obtener una mayor estabilización. Entre ellos,
D-manitol, D-sorbitol, xilitol, y
glucosa son útiles para la estabilización de inyecciones. Con
respecto al antioxidante acompañante, tiosulfato sódico, es decir,
un antioxidante soluble en agua, y ácido cítrico, es decir, un
sinergista, son particularmente preferibles.
Específicamente, un tensoactivo que se utiliza en
la presente invención es, por ejemplo, sesquioleato de sorbitan,
laurato de sorbitan, palmitato de sorbitan, gliceril miristato,
polioxietilen nonilfenil éter, y polioxietilen lauril éter.
Preferiblemente, se utiliza gliceril miristato o
polioxietilen nonilfenil éter, aisladamente o en una mezcla de, como
mínimo, dos de ellos. Además, se puede añadir a la mezcla, como
mínimo, uno de los antioxidantes solubles en agua, antioxidantes
solubles en grasas, sinergistas, y azúcares.
El contenido del tensoactivo varía del 0,0001 al
20% del peso total del compuesto farmacéutico, preferiblemente varía
del 0,001 al 20% del peso total del compuesto farmacéutico, y más
preferiblemente del 0,01 al 10% del peso total del compuesto
farmacéutico.
Está confirmado que la adición del tensoactivo es
particularmente útil para la estabilización de preparaciones
externas, tales como pomadas, geles, esparadrapos, lociones, gotas
nasales, soluciones oftálmicas, aerosoles y supositorios. Además, se
ha demostrado que la adición de un antioxidante soluble en agua, un
antioxidante soluble en grasas, o un sinergista como antioxidante,
permite obtener una mayor estabilización. Entre ellos, el gliceril
miristato y el polioxietilen nonilfenil éter son útiles para la
estabilización de preparaciones externas. Con respecto al
antioxidante acompañante, es particularmente preferente ácido
cítrico, es decir, un sinergista.
De acuerdo con la presente invención, se puede
añadir a los compuestos farmacéuticos, si fuera necesario, un
aditivo válido, tal como vehículos, enlazadores, espesantes,
solubilizantes, disolventes, agentes isotónicos, tampones,
conservantes o bases.
Los aditivos en la presente invención no están
particularmente limitados, aunque sean farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de vehículo son: lactosa, azúcar blanca, sucrosa, sorbitol,
celulosa microcristalina, almidón de maíz, gelatina, dextranos, y
similares. Ejemplos de enlazante son: hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirrolidona, metil celulosa, y
similares. Ejemplos de espesante son: goma arábiga, hialuronato
sódico, goma xantan, y similares. Ejemplos de disolventes son: agua,
etanol, propilen glicol, polietilen glicol, Polisorbato 80,
glicerina, aceite de soja, y similares. Ejemplos de agente isotónico
son: cloruro sódico, D-manitol, xilitol, glucosa, y
similares. Ejemplos de solubilizante son: ciclodextrinas y
similares. Ejemplos de tensoactivo no iónico son: aceite de ricino
de polioxietileno hidrogenado, sesquioleato de sorbitan, laurato de
sorbitan, palmitato de sorbitan, gliceril oleato, gliceril
miristato, polioxietilen lauril éter, polioxietilen nonilfenil éter,
y similares. Ejemplos de tampón son: ácido tartárico, ácido cítrico,
ácido maleico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido láctico,
ácido acético, hidrogeno carbonato sódico, ácido bórico, borato
sódico, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, y similares.
Ejemplos de conservante son: paraoxibenzoato de metil,
paraoxibenzoato de etil, paraoxibenzoato de propil, paraoxibenzoato
de butil, cloruro de benzalconio, y similares. Ejemplos de base son:
petrolato blanco, Witepsol, Plastibase, parafina líquida, y
similares.
Los compuestos farmacéuticos de acuerdo con la
presente invención no están particularmente limitados, aunque tengan
formas de dosificación para la administración aceptables
farmacéuticamente. Los compuestos farmacéuticos de acuerdo con la
presente invención son válidos para todas las formas de
dosificación, tales como jarabes, polvos, gránulos finos, gránulos,
tabletas, cápsulas duras, cápsulas blandas, inyecciones, formas de
dosificación liofilizadas, pomadas, geles, esparadrapos, lociones,
gotas nasales, soluciones oftálmicas, aerosoles, suspensiones,
emulsiones, tiritas, y supositorios.
Las ventajas de la presente invención se verán
claramente con la descripción de los siguientes ejemplos. Sin
embargo, hay que entender que la invención no está limitada a
ella.
Se prepararon en matraces, disoluciones acuosas
que contenían el Compuesto 1 (10 \mug/ml) junto con una variedad
de antioxidantes de concentración predeterminada, y una disolución
acuosa que contenía el compuesto sin aditivos. En la tabla 1 se
muestran la Prueba 1, la Prueba 2 y el Ejemplo Comparativo.
| Ejemplo 1 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción de |
| dosificación | fármaco | aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Solución acuosa | 10 \mug/ml | Ninguno | |
| Prueba 1 | Solución acuosa | 10 \mug/ml | Ácido cítrico | 0,10% |
| Prueba 2 | Solución acuosa | 10 \mug/ml | Tiosulfato sódico | 0,10% |
Prueba de estabilidad: Las disoluciones
acuosas de la Prueba 1, la Prueba 2 y el Ejemplo Comparativo se
sellaron en ampollas. A continuación, después de almacenarlas a la
temperatura de 80ºC durante cinco días, se midieron las
concentraciones del Compuesto 1 mediante un método HPLC (un método
UV). Se calcularon las proporciones residuales, con lo que se pudo
estimar la estabilidad de las soluciones acuosas.
| Ejemplo 1 | Antioxidante | Proporción de | Condiciones de | Proporciones |
| aditivo | almacenamiento | Residuales (%) | ||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | Sellado/80ºC/5 d | 41,4 | |
| Prueba 1 | Ácido cítrico | 0,10% | Sellado/80ºC/5 d | 93,5 |
| Prueba 2 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Sellado/80ºC/5 d | 90,8 |
Como se muestra en la Tabla 2, las proporciones
residuales de la Prueba 1 y la Prueba 2, a las que el antioxidante
se añadió en un 0,1%, fueron más altas que las del Ejemplo
Comparativo al que no se añadió ningún antioxidante, con lo que se
observó un efecto estabilizante significativo en el Compuesto 1.
Como se muestra en la Prescripción del Ejemplo 1,
las inyecciones se prepararon mediante la adición de una cantidad
predeterminada de agente isotónico al Compuesto 1 (10 \mug/ml). En
la Tabla 3 se muestran las Pruebas 1 a 4 y el Ejemplo
Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
1)
| Compuesto 1 | 1 mg |
| Agente isotónico | 0,9 a 5 g |
| Agua para la inyección | Volumen restante |
| Total | 100 ml |
| Ejemplo 2 | Forma de | Contenido del | Agente | Proporción |
| dosificación | fármaco | Isotónico | de aditivo | |
| Ejemplo Comparativo | Inyección | 10 \mug/ml | Cloruro sódico | 0,90% |
| Prueba 1 | Inyección | 10 \mug/ml | Glucosa | 5,00% |
| Prueba 2 | Inyección | 10 \mug/ml | Xilitol | 5,00% |
| Prueba 3 | Inyección | 10 \mug/ml | Manitol | 5,00% |
| Prueba 4 | Inyección | 10 \mug/ml | D-sorbitol | 5,00% |
Prueba de estabilidad: Después de someter
las disoluciones acuosas de las Pruebas 1 a 4, y el Ejemplo
Comparativo, a burbujeo con nitrógeno, se sellaron en ampollas. A
continuación, después de almacenarlas a la temperatura de 80ºC
durante siete días, se midieron las proporciones residuales del
Compuesto 1 mediante un método HPLC (un método UV). De esta manera,
se estimó la estabilidad tras un almacenamiento acelerado.
| Ejemplo 2 | Agente | Proporción | Condiciones de | Proporción |
| Isotónico | de aditivo | almacenamiento | residual (%) | |
| Ejemplo Comparativo | Cloruro sódico | 0,90% | Sellado/80ºC/7d | 66,6 |
| Prueba 1 | Glucosa | 5,00% | Sellado/80ºC/7d | 90,3 |
| Prueba 2 | Xilitol | 5,00% | Sellado/80ºC/7d | 97,9 |
| Prueba 3 | Manitol | 5,00% | Sellado/80ºC/7d | 98,9 |
| Prueba 4 | D-sorbitol | 5,00% | Sellado/80ºC/7d | 97,4 |
Como se muestra en la Tabla 4, las proporciones
residuales de las Pruebas 1 a 4 fueron significativamente más altas
que las del Ejemplo Comparativo al que se añadió cloruro sódico como
agente isotónico. Por tanto, con respecto al almacenamiento
acelerado de las inyecciones, los azúcares como agentes isotónicos
mostraron efectos estabilizantes significativos en el Compuesto
1.
Como se muestra en la Prescripción del Ejemplo 2,
las inyecciones se prepararon mediante la adición de una cantidad
predeterminada de tiosulfato sódico a una disolución acuosa al 5% de
manitol que contenía el Compuesto 1 (10 \mug/ml) y también se
preparó una inyección a la que no se añadió tiosulfato sódico. En la
Tabla 5 se muestran las Pruebas 1 a 3 y el Ejemplo Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
2)
| Compuesto 1 | 1 mg |
| Tiosulfato sódico | 0 a 1 g |
| Manitol | 5 g |
| Agua para la inyección | Volumen restante |
| Total | 100 ml |
| Ejemplo 3 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción |
| dosificación | fármaco | aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Inyección | 10 \mug/m | Ninguno | |
| Prueba 1 | Inyección | 10 \mug/ml | Tiosulfato sódico | 0,10% |
| Prueba 2 | Inyección | 10 \mug/ml | Tiosulfato sódico | 0,50% |
| Prueba 3 | Inyección | 10 \mug/ml | Tiosulfato sódico | 1,00% |
Prueba de estabilidad: Las disoluciones
acuosas de las Pruebas 1 a 3 y el Ejemplo Comparativo se sellaron en
ampollas. A continuación, después de esterilizarlas calentando a la
temperatura de 120ºC durante 60 minutos, se midieron las purezas del
Compuesto 1 en las muestras mediante un método HPLC (un método UV).
De esta manera, se estimó la estabilidad farmacéutica tras
esterilización.
| Ejemplo 3 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Pureza (%) |
| de aditivo | almacenamiento | |||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | Sellado/120ºC/ | 98,95 | |
| 60 min | ||||
| Prueba 1 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Sellado/120ºC/ | 99,57 |
| 60 min | ||||
| Prueba 2 | Tiosulfato sódico | 0,50% | Sellado/120ºC/ | 99,44 |
| 60 min | ||||
| Prueba 3 | Tiosulfato sódico | 1,00% | Sellado/120ºC/ | 99,53 |
| 60 min |
Como se muestra en la Tabla 6, las purezas de las
Pruebas 1 a 3 fueron significativamente más altas que las del
Ejemplo Comparativo al que no se añadió antioxidante. Con respecto
al proceso de esterilización de las inyecciones, el tiosulfato
sódico mostró un efecto estabilizante significativo en el Compuesto
1. La diferencia de los efectos debido a las cantidades de
tiosulfato sódico no se observó en el intervalo de 0,1 a 1,0%, y
ninguna de las cantidades de aditivos mostraron el mismo efecto
estabilizante.
Diversas disoluciones acuosas que contenían el
Compuesto 1 y una cantidad predeterminada de antioxidantes, o una
disolución acuosa a la que no se añadió antioxidante, se añadieron
gota a gota, y agitando, a una mezcla de lactosa y Avicel PH101, con
lo que se obtuvieron sustancias granuladas. Después de secar las
sustancias anteriormente mencionadas a la temperatura de 40ºC
durante 12 horas, se prepararon los gránulos que se muestran en la
Prescripción del Ejemplo 3. En la Tabla 7 se muestran las Pruebas 1
a 9 y el Ejemplo Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
3)
| Compuesto 1 | 100 mg |
| Tiosulfato sódico | 0 a 1 g |
| Avicel PH-101 | 31 g |
| Lactosa | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 4 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción |
| dosificación | fármaco | de aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Ninguno | |
| Prueba 1 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | EDTA | 0,10% |
| Prueba 2 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Ácido cítrico | 0,10% |
| Prueba 3 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Propil galato | 0,10% |
| Prueba 4 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Butil | 0,10% |
| hidroxianisol | ||||
| Prueba 5 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Tocoferol | 0,10% |
| Prueba 6 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 0,10% |
| Ejemplo 4 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción |
| dosificación | fármaco | de aditivo | ||
| Prueba 7 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 0,20% |
| Prueba 8 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 0,50% |
| Prueba 9 | Gránulo | 100 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 1,00% |
Prueba de estabilidad: Inmediatamente
después de fabricar los gránulos de las Pruebas 1 a 9 y el del
Ejemplo Comparativo, se midieron las purezas del Compuesto 1
mediante un método HPLC (un método UV). De esta manera, se estimó la
estabilidad farmacéutica.
| Ejemplo 4 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Pureza (%) |
| de aditivo | almacenamiento | |||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | Inmediatamente | 98,48 | |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 1 | EDTA | 0,10% | Inmediatamente | 98,75 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 2 | Ácido cítrico | 0,10% | Inmediatamente | 98,56 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 3 | Propil galato | 0,10% | Inmediatamente | 99,33 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 4 | Butil | 0,10% | Inmediatamente | 98,62 |
| hidroxianisol | después de fabricar | |||
| Prueba 5 | Tocoferol | 0,10% | Inmediatamente | 99,20 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 6 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Inmediatamente | 99,49 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 7 | Tiosulfato sódico | 0,20% | Inmediatamente | 99,49 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 8 | Tiosulfato sódico | 0,50% | Inmediatamente | 99,30 |
| después de fabricar | ||||
| Prueba 9 | Tiosulfato sódico | 1,00% | Inmediatamente | 98,99 |
| después de fabricar |
Como se muestra en la Tabla 8, las purezas del
compuesto en los gránulos de las Prueba 1 a 9 fueron
significativamente más altas que las del Ejemplo Comparativo al que
no se añadió antioxidante. De esta manera, los efectos
estabilizantes en el Compuesto 1 también se observaron en los
gránulos. Además, cuando se estudió la diferencia de los efectos
debido a las diferentes cantidades de tiosulfato sódico en las
Pruebas 6 a 9, el mayor efecto estabilizante se podía observar en el
intervalo de 0,1 a 0,2%.
Diversas disoluciones acuosas que contenían el
Compuesto 1 y una cantidad predeterminada de antioxidantes, o una
disolución acuosa a la que no se añadió antioxidante, se añadieron
gota a gota y agitando, a una mezcla de lactosa, Avicel PH101, y
HPC-SL, con lo que se obtuvieron sustancias
granuladas. Después de secar las sustancias anteriormente
mencionadas a la temperatura de 40ºC durante 12 horas, tamizarlas,
mezclarlas con estearato de magnesio y comprimirlas en tabletas, se
prepararon las tabletas que se muestran en la Prescripción del
Ejemplo 4. En la Tabla 9 se muestran la Prueba 1 y el Ejemplo
Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
4)
| Compuesto 1 | 100 mg |
| Tiosulfato sódico | 0 a 1 g |
| Avicel PH-101 | 30 g |
| HPC-SL | 3 g |
| Estearato de magnesio | 0,5 g |
| Lactosa | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 5 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción de |
| dosificación | fármaco | aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Tabletas | 100 \mug/tableta | Ninguno | |
| Prueba 1 | Tabletas | 100 \mug/tableta | Tiosulfato sódico | 0,10% |
Prueba de estabilidad: Después de que las
tabletas de la Prueba 1 y las del Ejemplo Comparativo se sellaran en
botellas, se almacenaron a la temperatura de 40ºC y a una humedad
relativa (HR) del 75% durante 3 meses. A continuación, se midieron
las proporciones residuales mediante un método HPLC (un método UV),
con lo que se estimó la estabilidad farmacéutica.
| Ejemplo 5 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Pureza |
| de aditivo | almacenamiento | (%) | ||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | Sellado/40ºC/75% | 98,12 | |
| HR/3m | ||||
| Prueba 1 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Sellado/40ºC/75% | 99,20 |
| HR/3m |
Como se muestra en la Tabla 10, las proporciones
residuales de la Prueba 1 fueron más altas que las del Ejemplo
Comparativo al que no se añadió antioxidante, con lo que, con
respecto a una tableta, también se observó un efecto estabilizante
significativo en el Compuesto 1.
Diversas disoluciones acuosas que contenían el
Compuesto 1 y una cantidad predeterminada de antioxidantes, o una
disolución acuosa a la que no se añadió antioxidante, se disolvieron
en Polietilen glicol 400, con lo que se prepararon los fluidos de
relleno para cápsulas blandas mostradas en la Prescripción del
Ejemplo 5. En la Tabla 11 se muestran las Pruebas 1 a 3 y el Ejemplo
Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
5)
| Compuesto 1 | 40 mg |
| Tiosulfato sódico | 0 a 0,1 g |
| Agua purificada | 2 g |
| Polietilen glicol 400 | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 6 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción |
| dosificación | fármaco | de aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Fluido de relleno para | 40 \mug/100 mg | Ninguno | 0,00% |
| cápsulas blandas | ||||
| Prueba 1 | Fluido de relleno para | 40 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 0,01% |
| cápsulas blandas | ||||
| Prueba 2 | Fluido de relleno para | 40 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 0,05% |
| cápsulas blandas | ||||
| Prueba 3 | Fluido de relleno para | 40 \mug/100 mg | Tiosulfato sódico | 0,10% |
| cápsulas blandas |
Prueba de estabilidad: Después de que los
fluidos de relleno para cápsulas blandas de las Pruebas 1 a 3 y los
del Ejemplo Comparativo se sellaran en ampollas, los fluidos de
relleno para cápsulas blandas se almacenaron a la temperatura de
80ºC durante 1 semana. A continuación, se midieron las proporciones
residuales del Compuesto 1 mediante un método HPLC (un método UV),
con lo que se estimó la estabilidad farmacéutica del fluido de
relleno.
| Ejemplo 6 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Proporción |
| de aditivo | almacenamiento | residual (%) | ||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | 0,00% | Sellado/80ºC/1w | 19,3 |
| Prueba 1 | Tiosulfato sódico | 0,01% | Sellado/80ºC/1w | 23,4 |
| Prueba 2 | Tiosulfato sódico | 0,05% | Sellado/80ºC/1w | 88,3 |
| Prueba 3 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Sellado/80ºC/1w | 85,1 |
Como se muestra en la Tabla 12, las proporciones
residuales de las Prueba 1 a 3 fueron más altas que las del Ejemplo
Comparativo al que no se añadió antioxidante, con lo que, con
respecto a los fluidos de relleno descritos anteriormente, se
observó un efecto estabilizante significativo en el Compuesto 1.
Además, se estudió la diferencia de los efectos debido a las
diferentes cantidades de tiosulfato sódico. Queda claro que, cuanto
mayor es la cantidad adicional, mayor es el efecto
estabilizante.
Los fluidos de relleno para las cápsulas blandas
de la Prueba 1 y los del Ejemplo Comparativo se desgasificaron por
burbujeo de nitrógeno. A continuación, se envasaron 100 mg de fluido
de relleno para cápsulas blandas en la cápsula de gelatina mostrada
en la Prescripción del Ejemplo 6, por lo que la cápsula blanda
estaba preparada. En la Tabla 13 se muestran la Prueba 1 y el
Ejemplo Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
6)
| Gelatina | 21 g |
| Succinato de gelatina | 21 g |
| Glicerina | 23 g |
| Óxido de titanio | 0,7 g |
| Agua purificada | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 7 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción de |
| dosificación | fármaco | aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Cápsula blanda | 40 \mug/cápsula | Ninguno | 0,00% |
| Prueba 1 | Cápsula blanda | 40 \mug/cápsula | Tiosulfato sódico | 0,10% |
Prueba de estabilidad: Después de que la
cápsula de la Prueba 1 y la del Ejemplo Comparativo se sellaran en
botellas, las cápsulas se almacenaron a la temperatura de 40ºC y a
una humedad relativa (HR) del 75% durante 1 mes. A continuación, se
midieron las concentraciones residuales del fármaco mediante un
método HPLC (un método UV), con lo que se estimó la estabilidad de
la cápsula blanda.
| Ejemplo 7 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Proporción |
| de aditivo | almacenamiento | residual (%) | ||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | 0,00% | Sellado/40ºC/ | 98,8 |
| 75% HR/1m | ||||
| Prueba 1 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Sellado/40ºC/ | 99,1 |
| 75% HR/1m |
Como se muestra en la Tabla 14, la proporción
residual de la Prueba 1 fue más alta que la del Ejemplo Comparativo
al que no se añadió antioxidante, con lo que, con respecto a la
cápsula blanda, se observó un efecto estabilizante significativo en
el Compuesto 1 debido al antioxidante.
Se disolvieron hidroxipropilmetilcelulosa como
agente gelatinizante, Polietilen glicol 4000 como humectante, y etil
paraoxibenzoato y butil paraoxibenzoato como conservantes en una
disolución acuosa que contenía el Compuesto 1 y una cantidad
predeterminada de antioxidantes, o en una disolución acuosa a la que
no se añadió antioxidante. De esta forma, se prepararon geles
acuosos que se muestran en la Prescripción del Ejemplo 7. En la
Tabla 15 se muestran la Prueba 1 y el Ejemplo Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
7)
| Compuesto 1 | 1 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 2 g |
| Polietilen glicol 4000 | 15 g |
| Tiosulfato sódico | 0 a 0,1 g |
| Etil paraoxibenzoato | 0,03 g |
| Butil paraoxibenzoato | 0,02 g |
| Agua purificada | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 8 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción de |
| dosificación | fármaco | aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Gel acuoso | 10 \mug/g | Ninguno | 0,00% |
| Prueba 1 | Gel acuoso | 10 \mug/g | Tiosulfato sódico | 0,10% |
Prueba de estabilidad: Después de que el
gel acuoso de la Prueba 1 y la del Ejemplo Comparativo se sellaran
en tubos aluminizados, los geles acuosos se almacenaron a la
temperatura de 60ºC y a una humedad relativa (HR) del 75% durante 1
mes. A continuación, se midieron las purezas del Compuesto 1 en los
geles acuosos mediante un método HPLC (un método UV), con lo que se
estimó la estabilidad del gel acuoso.
| Ejemplo 8 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Pureza (%) |
| de aditivo | almacenamiento | |||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | 0,00% | Sellado/60ºC/ | 19,3 |
| 75% HR/1m | ||||
| Prueba 1 | Tiosulfato sódico | 0,10% | Sellado/60ºC/ | 99,6 |
| 75% HR/1m |
Como se muestra en la Tabla 16, la pureza de la
Prueba 1, a la que se añadió tiosulfato sódico en una concentración
del 0,1%, fue más alta que la del Ejemplo Comparativo, al que no se
añadió tiosulfato sódico, durante el almacenamiento en condiciones
severas. De esta manera, con respecto al gel acuoso, se observó un
efecto estabilizante significativo en el Compuesto 1 debido al
tiosulfato sódico.
Como se muestra en la Prescripción del Ejemplo 8,
se disolvió el Compuesto 1 en un tensoactivo calentado, y la mezcla
se mezcló con parafina líquida y petrolato blanco. De esta manera,
se obtuvieron pomadas de petrolato. En la Tabla 17 se muestran las
Pruebas 1 a 6 y el Ejemplo Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
8)
| Compuesto 1 | 1 mg |
| Tensoactivo | 5 g |
| Parafina líquida | 15 g |
| Petrolato blanco | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 9 | Forma de | Contenido | Solubilizante | Proporción |
| dosificación | del fármaco | de aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Pomada de | 10 \mug/g | Gliceril | 5,00% |
| petrolato | monooleato | |||
| Prueba 1 | Pomada de | 10 \mug/g | Sesquioleato de | 5,00% |
| petrolato | sorbitan | |||
| Prueba 2 | Pomada de | 10 \mug/g | Monolaurato de | 5,00% |
| petrolato | sorbitan | |||
| Prueba 3 | Pomada de | 10 \mug/g | Monopalmitato de | 5,00% |
| petrolato | sorbitan | |||
| Prueba 4 | Pomada de | 10 \mug/g | Polioxietilen | 5,00% |
| petrolato | (2) lauril éter |
| Ejemplo 9 | Forma de | Contenido | Solubilizante | Proporción |
| dosificación | del fármaco | de aditivo | ||
| Prueba 5 | Pomada de | 10 \mug/g | Gliceril | 5,00% |
| petrolato | monomiristato | |||
| Prueba 6 | Pomada de | 10 \mug/g | Polioxietilen | 5,00% |
| petrolato | (3) nonilfenil éter |
Prueba de estabilidad durante la
fabricación: Se midieron, inmediatamente después de la
preparación, los rendimientos de los productos de degradación
principales (N-óxidos) en las pomadas de las Pruebas 1 a 6 y la del
Ejemplo Comparativo mediante un método HPLC (un método UV). De esta
manera, se estimó la estabilidad durante la fabricación.
| Ejemplo 9 | Solubilizante | Proporción de | Condiciones de | Rendimiento de |
| aditivo | almacenamiento | producto de | ||
| degradación | ||||
| principal (%) | ||||
| Ejemplo Comparativo | Gliceril | 5,00% | Estabilidad | 5,6 |
| monooleato | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación | ||||
| Prueba 1 | Sesquioleato de | 5,00% | Estabilidad | 1 |
| sorbitan | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación | ||||
| Prueba 2 | Monolaurato de | 5,00% | Estabilidad | 0,7 |
| sorbitan | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación | ||||
| Prueba 3 | Monopalmitato de | 5,00% | Estabilidad | 0,8 |
| sorbitan | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación | ||||
| Prueba 4 | Polioxietilen de | 5,00% | Estabilidad | 1,6 |
| (2) lauril éter | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación | ||||
| Prueba 5 | Gliceril de | 5,00% | Estabilidad | 0 |
| monomiristato | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación | ||||
| Prueba 6 | Polioxietilen de | 5,00% | Estabilidad | 0 |
| (3) nonilfenil éter | inmediatamente | |||
| después de la | ||||
| fabricación |
Como se muestra en la Tabla 18, los rendimientos
de los productos de la principal degradación de las Pruebas 1 a 6
fueron inferiores que los del Ejemplo Comparativo al que se añadió
un tensoactivo. En particular, la adición de gliceril monomiristato
o polioxietilen nonilfenil, es decir, Prueba 5 ó 6,
respectivamente, mostraron un efecto estabilizante
significativo.
Como se muestra en la Prescripción del Ejemplo 9,
se disolvieron el Compuesto 1 y ácido cítrico en gliceril
monomiristato calentado, y la mezcla se mezcló con parafina líquida
y petrolato blanco. De esta manera, se obtuvieron pomadas de
petrolato a las que se añadió una cantidad predeterminada de ácido
cítrico, y una pomada de petrolato a la que no se añadió ácido
cítrico. En la Tabla 19 se muestran la Prueba 1, la Prueba 2 y el
Ejemplo Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
9)
| Compuesto 1 | 1 mg |
| Gliceril monomiristato | 5 g |
| Ácido cítrico | 0 a 0,1 g |
| Parafina líquida | 15 g |
| Petrolato blanco | Volumen restante |
| Total | 100 g |
| Ejemplo 10 | Forma de | Contenido del | Antioxidante | Proporción |
| dosificación | fármaco | de aditivo | ||
| Ejemplo Comparativo | Pomada de petrolato | 10 \mug/g | Ninguno | - |
| Prueba 1 | Pomada de petrolato | 10 \mug/g | Ácido cítrico | 0,001% |
| Prueba 2 | Pomada de petrolato | 10 \mug/g | Ácido cítrico | 0,10% |
Prueba de estabilidad: Después de que las
pomadas de la Prueba 1, de la Prueba 2 y la del Ejemplo Comparativo
se sellaran en tubos aluminizados, las pomadas se almacenaron a la
temperatura de 60ºC y a una humedad relativa (HR) del 75% durante
medio mes. A continuación, se midieron las purezas del Compuesto 1
en las pomadas mediante un método HPLC (un método UV), con lo que se
estimó la estabilidad de la pomada.
| Ejemplo 10 | Antioxidante | Proporción | Condiciones de | Pureza (%) |
| de aditivo | almacenamiento | |||
| Ejemplo Comparativo | Ninguno | 0,00% | Sellado/60ºC/ | 89,4 |
| 75% HR/0,5 m | ||||
| Prueba 1 | Ácido cítrico | 0,001% | Sellado/60ºC/ | 98,4 |
| 75% HR/0,5 m | ||||
| Prueba 2 | Ácido cítrico | 0,10% | Sellado/60ºC/ | 96,2 |
| 75% HR/0,5 m |
Como se muestra en la Tabla 20, las purezas del
fármaco de las Pruebas 1 y 2 fueron más altas que las del Ejemplo
Comparativo al que no se añadió ácido cítrico. Con respecto a la
pomada de petrolato, el ácido cítrico (un sinergista) mostró un
efecto estabilizante significativo en el Compuesto 1.
\newpage
Como se muestra en la Prescripción del Ejemplo
10, se prepararon inyecciones mediante la adición de cantidades
predeterminadas de agente isotónico al Compuesto 2 (50 \mug/ml).
En la Tabla 21 se muestran las Pruebas 1 a 3 y el Ejemplo
Comparativo.
(Prescripción del Ejemplo
10)
| Compuesto 2 | 5 mg |
| Agente isotónico | 0,9 a 5 g |
| Agua para inyección | Volumen restante |
| Total | 100 ml |
| Ejemplo 11 | Forma de | Contenido del | Agente | Proporción |
| dosificación | fármaco | Isotónico | de aditivo | |
| Ejemplo Comparativo | Inyección | 50 \mug/ml | Cloruro sódico | 0,90% |
| Prueba 1 | Inyección | 50 \mug/ml | Glucosa | 5,00% |
| Prueba 2 | Inyección | 50 \mug/ml | Xilitol | 5,00% |
| Prueba 3 | Inyección | 50 \mug/ml | Manitol | 5,00% |
Prueba de estabilidad: Las disoluciones
acuosas de las Pruebas 1 a 3 y el Ejemplo Comparativo, se sellaron
en ampollas. Después de la esterilización mediante vapor a alta
presión a la temperatura de 121ºC durante 30 minutos, se midieron
las proporciones residuales del Compuesto 2 en las muestras mediante
un método HPLC (un método UV). De esta manera, se estimó la
estabilidad farmacéutica tras esterilización.
| Ejemplo 11 | Agente | Proporción | Condiciones de | Proporción |
| Isotónico | de aditivo | almacenamiento | residual (%) | |
| Ejemplo Comparativo | Cloruro sódico | 0,90% | Sellado/121ºC/30 min | 94,7 |
| Prueba 1 | Glucosa | 5,00% | Sellado/121ºC/30 min | 100,0 |
| Prueba 2 | Xilitol | 5,00% | Sellado/121ºC/30 min | 98,0 |
| Prueba 3 | Manitol | 5,00% | Sellado/121ºC/30 min | 100,0 |
Como se muestra en la Tabla 22, las proporciones
residuales de las Pruebas 1 a 3 fueron significativamente más altas
que las del Ejemplo Comparativo al que se añadió cloruro sódico como
agente isotónico. Por tanto, con respecto al proceso de
esterilización mediante vapor a alta presión, los azúcares como
agentes isotónicos mostraron efectos estabilizantes significativos
en el Compuesto 2.
Como se muestra en los resultados de los ejemplos
anteriormente descritos, un compuesto farmacéutico que incluye un
derivado del 4,5-epoxi-morfinano de
acuerdo con la presente invención, es un preparado farmacéutico
estable en el que se mejora la estabilidad del derivado de
4,5-epoxi-morfinano. Además, dicha
estabilidad se mejora significativamente mediante la optimización de
la proporción de los compuestos y dichos ingredientes. Además,
puesto que se observa un efecto estabilizante, a pesar de las
variaciones en la forma de dosificación del fármaco, se sugiere que
la manipulación durante el proceso de fabricación y almacenamiento
del fármaco se puede mejorar, y la efectividad, la estabilidad, y la
manipulación durante la administración también son mejorables.
Además, se pueden seleccionar una variedad de formas de dosificación
y lugares de administración, y se pueden ampliar las indicaciones
para tratamientos de varias enfermedades.
Claims (15)
1. Compuesto farmacéutico que comprende, un
derivado del 4,5-epoxi-morfinano y,
como mínimo, una sustancia seleccionada del grupo que consiste en
los siguientes materiales (1), (2), (3), (4) y (5):
(1) un antioxidante soluble en agua seleccionado
del grupo que consiste en sulfito sódico, bisulfito sódico,
pirosulfito sódico, Rongalita, nitrito sódico, ácido
L-ascórbico, ácido erisórbico, tiosulfato sódico,
tiomalato sódico, cisteína, tioglicerol, y sulfato de
hidroxiquinolina;
(2) un antioxidante soluble en grasas
seleccionado del grupo que consiste en propil galato, butil
hidroxitolueno, butil hidroxianisol, tocoferol, ascorbil palmitato,
ascorbil estearato, ácido nordihidroguaiarético, y
mercaptobencimidazol;
(3) un sinergista seleccionado del grupo que
consiste en EDTA y sus sales, ácido cítrico y sus sales, y
lecitina;
(4) un azúcar seleccionado del grupo que consiste
en D-manitol, D-sorbitol, xilitol,
glucosa, y fructosa; y
(5) un tensoactivo seleccionado del grupo que
consiste en sesquioleato de sorbitan, laurato de sorbitan, palmitato
de sorbitan, gliceril miristato, polioxietilen nonilfenil éter, y
polioxietilen lauril éter.
2. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, en el que el derivado
4,5-epoxi-morfinano es un compuesto
representado por la fórmula general (I) o sus sales formadas por
adición de ácido, aceptables farmacológicamente.
en la que
\dotquimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo tiofeno-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -NR^{7}R^{8}; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -C(=O)R^{9}; R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; A es -N(R^{4})C(=X)-, -N(R^{4})C(=X)Y-, -N(R^{4})-, o -N(R^{4})SO_{2}- (en el que X e Y son, independientemente el uno del otro, NR^{4}, S, u O; y R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; y R^{4} puede ser idéntico o diferente en la fórmula); B es un enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en la que el grupo alquileno se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del grupo alquileno se pueden sustituir por grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que contiene de 2 a 14 átomos de carbono (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo insaturado acíclico se pueden sustituir por grupos carbonilo), o un hidrocarburo insaturado o saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cinco enlaces tioéter, éter y/o amino y que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en el que ninguno de los heteroátomos está unido directamente a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo se pueden sustituir por grupos carbonilo); y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes fórmulas básicas:
en el que el grupo orgánico puede tener, como
mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que
contiene de 1 a 5 átomos de
carbono.
3. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 2, en el que en la fórmula general (I), R^{1} es un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un
grupo isobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo alilo, un
grupo bencilo, o un grupo fenetilo; R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo acetoxi, o un grupo metoxi; A es
-N(R^{4})C(=O)-,
-N(R^{4})C(=O)O-, -N(R^{4})-, o
-N(R^{4})SO_{2}- (en el que R^{4} es un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono); B es un grupo alquileno de
cadena lineal que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-,
-C\equivC-, -CH_{2}O- o -CH_{2}S-; R^{5} es el mismo que en
la reivindicación 2; y R^{6} es un átomo de hidrógeno.
4. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 3, en el que en la fórmula general (I), R^{5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto
básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes
fórmulas:
en el que el grupo orgánico se puede sustituir
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi.
5. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 4, en el que en la fórmula general (I), R^{1} es un
grupo ciclopropilmetilo o un grupo alilo; A es
-N(R^{4})C(=O)- o
-N(R^{4})C(=O)O- (en el que R^{4} es un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono); y B es un grupo alquileno
de cadena lineal que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-, o
-C\equivC-.
6. Compuesto farmacéutico, según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada contenido del
antioxidante soluble en agua, del antioxidante soluble en grasas, y
del sinergista, varía entre el 0,00001 y el 10% del peso total del
compuesto farmacéutico.
7. Preparación de una inyección que
comprende:
un compuesto representado por la fórmula general
(I) o sus sales formadas por adición de ácido, aceptables
farmacológicamente:
en la que
\dotquimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo tiofeno-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -NR^{7}R^{8}; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -C(=O)R^{9}; R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; A es -N(R^{4})C(=X)-, -N(R^{4})C(=X)Y-, -N(R^{4})-, o -N(R^{4})SO_{2}- (en el que X e Y son, independientemente el uno del otro, NR^{4}, S, u O; y R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; y R^{4} puede ser idéntico o diferente en la fórmula); B es un enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en la que el grupo alquileno se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del grupo alquileno se pueden sustituir por grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que contiene de 2 a 14 átomos de carbono (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo insaturado acíclico se pueden sustituir por grupos carbonilo), o un hidrocarburo insaturado o saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cinco enlaces tioéter, éter y/o amino y que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en el que ninguno de los heteroátomos está unido directamente a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo se pueden sustituir por grupos carbonilo); y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes fórmulas básicas:
\newpage
en el que el grupo orgánico puede tener, como
mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
y,
como mínimo, un azúcar seleccionado del grupo que
consiste en D-manitol, D-sorbitol,
xilitol, glucosa, y fructosa.
8. Preparación de una inyección, según la
reivindicación 7, que además comprende, como mínimo, una sustancia
seleccionada del grupo que consiste en los siguientes materiales
(1), (2), y (3):
(1) un antioxidante soluble en agua seleccionado
del grupo que consiste en sulfito sódico, bisulfito sódico,
pirosulfito sódico, Rongalita, nitrito sódico, ácido
L-ascórbico, ácido erisórbico, tiosulfato sódico,
tiomalato sódico, cisteína, tioglicerol, y sulfato de
hidroxiquinolina;
(2) un antioxidante soluble en grasas
seleccionado del grupo que consiste en propil galato, butil
hidroxitolueno, butil hidroxianisol, tocoferol, ascorbil palmitato,
ascorbil estearato, ácido nordihidroguaiarético, y
mercaptobencimidazol; y
(3) un sinergista seleccionado del grupo que
consiste en EDTA y sus sales, ácido cítrico y sus sales, y
lecitina.
9. Preparación externa que comprende:
un compuesto representado por la fórmula general
(I) o sus sales formadas por adición de ácido, aceptables
farmacológicamente:
en la que
\dotquimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo tiofeno-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -NR^{7}R^{8}; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -C(=O)R^{9}; R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; A es -N(R^{4})C(=X)-, -N(R^{4})C(=X)Y-, -N(R^{4})-, o -N(R^{4})SO_{2}- (en el que X e Y son, independientemente el uno del otro, NR^{4}, S, u O; y R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; y R^{4} puede ser idéntico o diferente en la fórmula); B es un enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en la que el grupo alquileno se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del grupo alquileno se pueden sustituir por grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que contiene de 2 a 14 átomos de carbono (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo insaturado acíclico se pueden sustituir por grupos carbonilo), o un hidrocarburo insaturado o saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cinco enlaces tioéter, éter y/o amino y que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en el que ninguno de los heteroátomos está unido directamente a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo se pueden sustituir por grupos carbonilo); y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes fórmulas básicas:
en el que el grupo orgánico puede tener, como
mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono;
y,
como mínimo, un tensoactivo seleccionado del
grupo que consiste en sesquioleato de sorbitan, laurato de sorbitan,
palmitato de sorbitan, gliceril miristato, polioxietilen nonilfenil
éter, y polioxietilen lauril éter.
10. Preparación externa, según la reivindicación
9, que además comprende, como mínimo, una sustancia seleccionada del
grupo que consiste en los siguientes materiales (1), (2), y (3):
(1) un antioxidante soluble en agua seleccionado
del grupo que consiste en sulfito sódico, bisulfito sódico,
pirosulfito sódico, Rongalita, nitrito sódico, ácido
L-ascórbico, ácido erisórbico, tiosulfato sódico,
tiomalato sódico, cisteína, tioglicerol, y sulfato de
hidroxiquinolina;
(2) un antioxidante soluble en grasas
seleccionado del grupo que consiste en propil galato, butil
hidroxitolueno, butil hidroxianisol, tocoferol, ascorbil palmitato,
ascorbil estearato, ácido nordihidroguaiarético, y
mercaptobencimidazol; y
(3) un sinergista seleccionado del grupo que
consiste en EDTA y sus sales, ácido cítrico y sus sales, y
lecitina.
11. Método para la estabilización de un derivado
del 4,5-epoxi-morfinano, en el que,
como mínimo, se utiliza una sustancia seleccionada del grupo que
consiste en los siguientes materiales (1), (2), (3), (4) y (5);
(1) un antioxidante soluble en agua seleccionado
del grupo que consiste en sulfito sódico, bisulfito sódico,
pirosulfito sódico, Rongalita, nitrito sódico, ácido
L-ascórbico, ácido erisórbico, tiosulfato sódico,
tiomalato sódico, cisteína, tioglicerol, y sulfato de
hidroxiquinolina;
(2) un antioxidante soluble en grasas
seleccionado del grupo que consiste en propil galato, butil
hidroxitolueno, butil hidroxianisol, tocoferol, ascorbil palmitato,
ascorbil estearato, ácido nordihidroguaiarético, y
mercaptobencimidazol;
(3) un sinergista seleccionado del grupo que
consiste en EDTA y sus sales, ácido cítrico y sus sales, y
lecitina;
(4) un azúcar seleccionado del grupo que consiste
en D-manitol, D-sorbitol, xilitol,
glucosa, y fructosa; y
(5) un tensoactivo seleccionado del grupo que
consiste en sesquioleato de sorbitan, laurato de sorbitan, palmitato
de sorbitan, gliceril miristato, polioxietilen nonilfenil éter, y
polioxietilen lauril éter.
12. Método para la estabilización de un derivado
del 4,5-epoxi-morfinano, según la
reivindicación 11, en el que el derivado del
4,5-epoxi-morfinano es un compuesto
representado por la fórmula general (I) o sus sales formadas por
adición de ácido, aceptables farmacológicamente:
en la que
\dotquimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquenilalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo aralquilo que contiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene de 4 a 7 átomos de carbono, un grupo alilo, un grupo furan-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo tiofeno-2-ilalquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -NR^{7}R^{8}; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{8} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o -C(=O)R^{9}; R^{9} es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono; A es -N(R^{4})C(=X)-, -N(R^{4})C(=X)Y-, -N(R^{4})-, o -N(R^{4})SO_{2}- (en el que X e Y son, independientemente el uno del otro, NR^{4}, S, u O; y R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo arilo que contiene de 6 a 12 átomos de carbono; y R^{4} puede ser idéntico o diferente en la fórmula); B es un enlace de valencia, un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en la que el grupo alquileno se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del grupo alquileno se pueden sustituir por grupos carbonilo), un hidrocarburo insaturado acíclico de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que contiene de 2 a 14 átomos de carbono (en el que el hidrocarburo insaturado acíclico se puede sustituir con 1 o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi y un grupo fenoxi, y en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo insaturado acíclico se pueden sustituir por grupos carbonilo), o un hidrocarburo insaturado o saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cinco enlaces tioéter, éter y/o amino y que contiene de 1 a 14 átomos de carbono (en el que ninguno de los heteroátomos está unido directamente a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo se pueden sustituir por grupos carbonilo); y R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes fórmulas básicas:
en el que el grupo orgánico puede tener, como
mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un
grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi; R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo alcanoilo que
contiene de 1 a 5 átomos de
carbono.
13. Método para la estabilización de un derivado
del 4,5-epoxi-morfinano, según la
reivindicación 12, en el que en la fórmula general (I), R^{1} es
un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo,
un grupo isobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo alilo, un
grupo bencilo, o un grupo fenetilo; R^{2} y R^{3} son,
independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxi, un grupo acetoxi, o un grupo metoxi; A es
-N(R^{4})C(=O)-,
-N(R^{4})C(=O)O-, -N(R^{4})-, o
-N(R^{4})SO_{2}- (en la que R^{4} es un átomo de
hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que
contiene de 1 a 5 átomos de carbono); B es un grupo alquileno de
cadena lineal que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-,
-C\equivC-, -CH_{2}O- o -CH_{2}S-; R^{5} es el mismo que en
la reivindicación 2; y R^{6} es un átomo de hidrógeno.
14. Método para la estabilización de un derivado
del 4,5-epoxi-morfinano, según la
reivindicación 13, en el que en la fórmula general (I), R^{5} es
un átomo de hidrógeno o un grupo orgánico que contiene un esqueleto
básico seleccionado del grupo que consiste en las siguientes
fórmulas básicas:
en el que el grupo orgánico se puede sustituir
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo
alcoxi que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un
grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo isotiocianato,
un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, y un grupo
metilendioxi.
15. Método para la estabilización de un derivado
del 4,5-epoxi-morfinano, según la
reivindicación 14, en el que en la fórmula general (I), R^{1} es
un grupo ciclopropilmetilo o un grupo alilo; A es
-N(R^{4})C(=O)- o
-N(R^{4})C(=O)O- (en el que R^{4} es un
átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que contiene de 1 a 5 átomos de carbono); y B es un grupo alquileno
de cadena lineal que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, -CH=CH-, o
-C\equivC-.
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