NO318831B1 - Stabilt farmasoytisk preparat inneholdende 4,5-epoksy-morfinan-derivat og metode for stabilisering av dette - Google Patents

Stabilt farmasoytisk preparat inneholdende 4,5-epoksy-morfinan-derivat og metode for stabilisering av dette Download PDF

Info

Publication number
NO318831B1
NO318831B1 NO19991152A NO991152A NO318831B1 NO 318831 B1 NO318831 B1 NO 318831B1 NO 19991152 A NO19991152 A NO 19991152A NO 991152 A NO991152 A NO 991152A NO 318831 B1 NO318831 B1 NO 318831B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
sodium
carbon atoms
acid
salts
Prior art date
Application number
NO19991152A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991152L (no
NO991152D0 (no
Inventor
Michio Hara
Yasuhide Horiuchi
Nobuyuki Hanamura
Ryoji Yoshii
Takao Aoki
Original Assignee
Toray Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries filed Critical Toray Industries
Publication of NO991152D0 publication Critical patent/NO991152D0/no
Publication of NO991152L publication Critical patent/NO991152L/no
Publication of NO318831B1 publication Critical patent/NO318831B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Teknisk Område
Foreliggende oppfinnelse angår et stabilt farmasøytisk preparat omfattende 4,5-epoksy-morfinanderivat eller farmakologisk akseptable syre-addisjonssalter derav og en metode for stabilisering av dette. Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse et stabilt farmasøytisk preparat omfattende et 4,5-epoksy-morfinanderivat som omfatter 4,5-epoksy-morfinanderivatet som en effektiv komponent og omfatter et vann-oppløselig antioksydasjonsmiddel, et fettløselig antioksydasjonsmiddel, en synergist, et sukker eller et overflateaktivt middel, og oppfinnelsen angår også en metode for stabilisering av det farmasøytiske preparatet.
Kjent teknikk
Morfin har en signifikant analgetisk effekt og er indikert for lidelser så som postoperativ smerte og kreft-smerte. Imidlertid har medikamentet alvorlige ugunstige reaksjoner så som at det er vanedannende og forårsaker respiratorisk depresjon og forstoppelse, hvilket fremkaller kliniske problemer. Morfin er derfor et analgesisk middel som krever omhyggelig behandling.
I det senere er det blitt klart at opiat-reseptorer kan klassifiseres i tre typer, dvs. u.-, 5- og K-reseptorer, som virker som sentral-analgetiske reseptorer. I tillegg er også en opiat o-reseptor belyst, som virker på mental-funksjonen.
De alvorlige negative reaksjoner som følger etter administrering av morfin er spesifikke for u,-reseptor-agonisten og a-reseptor-agonisten. 8-reseptor-agonister og K-reseptor-agonister synes ikke å medføre de ovennevnte negative reaksjoner.
Et 4,5-epoksy-morfinan-derivat fremkaller ikke de alvorlige negative reaksjoner som følger etter administrering av morfin. I tillegg er 4,5-epoksy-morfinan-derivatet agonistisk for K-reseptor eller 5-reseptor og viser signifikante analgetiske og diuretiske aktiviteter. Videre viser ikke 4,5-epoksy-morfinan-derivat kryss-toleranse med morfin eller lignende og viser ikke affinitet for reseptoren. 4,5-epoksy-morfinan-derivatet er derfor et lovende analgetisk middel og et lovende diuretisk middel (WO93/15081).
Imidlertid er 4,5-epoksy-morfinan-derivater kjemisk ustabile overfor varme, lys og oksygen. Således er metoder så som lav-temperatur-lagring, lys-beskyttelse og deplassering med en inert gass nødvendig for å lagre dem.
Det er derfor av betydelig nytte at et stabilt farmasøytisk preparat omfattende disse 4,5-epoksy-morfinanderivater blir fremstilt.
Med hensyn til en konvensjonell stabiliseringsmetode for morfin, dvs. et morfinan-derivat, for eksempel i japansk ikke gransket patent-publikasjon nr. 2-160719, er et forsøk gjort for å forbedre stabiliteten av et farmasøytisk preparat ved tilsetning av en basisk komponent til morfin. I tillegg er et stabilisert farmasøytisk preparat (DE29719704) eller lignende kjent, hvor et antioksydasjonsmiddel så som natrium-tiosulfat eller tocoferol blir fulgt av nalokson. Når det gjelder et 4,5-epoksy-morfinanderivat, er et stabilisert preparat og en metode for stabilisering derav ikke tidligere funnet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å frembringe et stabilt farmasøytisk preparat omfattende et 4,5-epoksy-morfinanderivat og også å frembringe en metode for stabilisering av det.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat omfattende et 4,5-epoksy-morfinan-derivat representert ved den generelle formel (I) eller farmakologisk akseptable syre-addisjonssalter derav:
[hvor ™ betyr en enkel- eller dobbeltbinding;
R<1> betyr en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en cyklopropyl(Ci-5)-alkylgruppe, en alkenylgruppe med 4-7 karbonatomer eller en allylgruppe;
R<2> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkanoyloksygruppe med 1 -5 karbonatomer;
R<3> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en alkanoyloksygruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 -5 karbonatomer;
A betyr -NR<4>C(=Y)-, -NR<4>C(=Y)Z-, -NR<4-> eller -NR<4>S02- (hvor Y betyr S eller O, og Z NH, S eller O, hvor R<4> betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer);
B betyr en valensbinding, en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1-14 karbonatomer (som kan være substituert med en alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer, og hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe), en lineær eller forgrenet (C2-6)alkenylen- eller (C2-6)alkynylengruppe, eller en
(C2-6)alkylengruppe inneholdende en tioeter- eller eter-binding (hvor heteroatomene ikke er bundet direkte til A);
R<5> betyr et hydrogenatom eller en organisk gruppe med grunnstrukturen
<*>) eventuelt substituert med én eller flere halogen-, nitro-, CF3-, (Ci-5)alkyl-, amino-, NCS-, (Ci^)alkoksy- eller metylendioksygrupper,
<**>) eventuelt substituert med halogen eller (C-i-5)alkyl
<*>") eventuelt substituert med halogen
T = CH2
I = 2 eller 3
R<6> betyr et hydrogenatom;
forutsatt at, når A er -NR<4-> (hvor R4 er som ovenfor angitt), og R<5> er et hydrogenatom, er B en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 5-14 karbonatomer (som eventuelt kan være substituert med en alkoksygruppe med 1 -5 karbonatomer), en lineær eller forgrenet (C^alkenylen- eller (C2^)alkynylengruppe, eller en (Ci-6)alkylengruppe inneholdende en tioeter-eller eterbinding (hvor heteroatomet ikke er direkte bundet til A),
og den generelle formel (I) omfatter (+)-formen, (-)-formen og (±)-formen,
og minst én substans valgt fra gruppen bestående av de følgende materialer (1), (2), (3), (4) og (5):
(1) et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumsulfitt, natrium-hydrogensulfitt, natrium-pyrosulfitt, Rongalite, natriumnitritt, L-askorbinsyre, erysorbinsyre, natriumtiosulfat, natriumtiomalat, cystein, tioglycerol og hydroksykinolin-sulfat; (2) et fettløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylgallat, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tocoferol, askorbyl-palmitat, askorbylstearat, nordihydroguaiaretinsyre og merkaptobenzimidazol; (3) en synergist valgt fra gruppen bestående av EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav og lecitin; (4) et sukker valgt fra gruppen bestående av D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glukose og fruktose; og (5) et overflateaktivt middel valgt fra gruppen bestående av sorbitan-seskvioleat, sorbitanlaurat, sorbitanpalmitat, glycerylmyristat, polyoksyetylen-nonylfenyleter og polyoksyetylen-lauryleter.
Et 4,5-epoksy-morfinan-derivat ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved metoden beskrevet i WO93/15081.
I den generelle formel (I) er R<1> fortrinnsvis en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe, en allylgruppe, og mer foretrukket en cyklopropylmetylgruppe eller en allylgruppe.
R2 og R3 er uavhengig fortrinnsvis et hydrogenatom, en hydroksygruppe, eller en acetoksy-gruppe.
A er fortrinnsvis -N(R<4>)C(=0)-, -N(R<4>)C(=0)0-, -N(R<4>)- eller -N(R<4>)S02-(hvor R4 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer). Blant disse er A mer foretrukket -N(R4)C(=0)- eller - N(R<4>)C(=0)0- (hvor R4 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer).
B er fortrinnsvis en rettkjedet alkylengruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, -CH=CH-, -OC-, -CH20- eller -CH2S-. Blant disse er B mer foretrukket en rettkjedet alkylengruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer,
-CH=CH- eller -CsC-.
R<5> er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en organisk gruppe som har et basis-skjelett valgt fra gruppen bestående av de følgende basis-formler:
Organiske grupper representert ved R<5>
hvor den organiske gruppen kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som er definert i krav 1.
R<6> er fortrinnsvis et hydrogenatom.
17-(cyklopropyl metyl)-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6P-[N-metyl-trans-3-(3-furyl)akrylamid]morfinan-hydroklorid (nedenfor referert til som "Forbindelse 1") og 17-(cyklopropyl metyl)-3,14p-dihydroksy-4,5a-epoksy-6p-[N-metyl-3-(4-trifluormetylfenyl)propiolamid]mortinan-hydroklorid (nedenfor referert til som "Forbindelse 2") er spesielt foretrukket.
De farmakologisk akseptable syre-addisjonssalter derav er uorganiske syresalter, så som klorider, sulfater, nitrater, hydrobromider, hydrojodider og fosfater; organiske karboksylater, så som acetater, laktater, citrater, oksalater, glutarater, malater, tartrater, fumarater, mandelater, maleater, benzoater og ftalater; og organiske sulfonater, så som metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater og kamfer-sulfonater. Blant disse er klorider, hydrobromider, fosfater, tartrater, malater og metansulfonater foretrukket, men selvfølgelig er de farmakologisk akseptable syre-addisjonssalter derav ikke begrenset til disse forbindelser.
Med hensyn til preparat-innholdet av 4,5-epoksy-morfinanderivatet, dvs. en effektiv komponent, kan hvilket som helst innhold anvendes, hvis innholdet av effektiv komponent i det farmasøytiske preparatet er tilstrekkelig for behandling. For eksempel kan innholdet være i området fra 0,01 til 10000 (ig/farmasøytisk preparat. Vanligvis er innholdet fortrinnsvis i området fra 0,1 til 1000 jig/farmasøytisk preparat.
I foreliggende oppfinnelse blir sulfitter, nitritter, askorbinsyrer, tiolderivater, hydroksykinolin-sulfat eller lignende anvendt som et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel. Fenoliske forbindelser, fettløselige vitaminer, askorbinsyre-estere, fettløselige vitaminer, nordihydroguaiaretinsyre, merkaptobenzimidazol eller lignende blir anvendt som et fettløselig antioksydasjonsmiddel. EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav, lecitin eller lignende blir anvendt som en synergist. Ovennevnte synergist viser en antioksydasjons-effekt i seg selv. Imidlertid kan effekten økes i kombinasjon med andre antioksydasjonsmidler.
Spesifikt blir et sulfitt så som natriumsulfitt, natriumhydrogensulfitt, natrium-pyrosulfitt eller Rongalite, et nitritt så som natriumnitritt, en askorbinsyre så som L-askorbinsyre eller erysorbinsyre og et tiolderivat så som natriumtiosulfat, natriumtiomalat, cystein, tioglycerol eller hydroksykinolinsulfat anvendt som et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel. Blant disse er natrium-
tiosulfat mest foretrukket.
En fenol-forbindelse så som propyl-gailat, butyl-hydroksytoluen eller butyl-hydroksyanisol, et fettløselig vitamin så som tocoferol eller et fettløselig vitamin så som askorbyl-palmitat, askorbyl-stearat, nordihydroguaiaretinsyre eller merkaptobenzimidazol blir anvendt som et fettløselig antioksydasjonsmiddel. Blant disse er propylgallat, butyl-hydroksytoluen eller butyl-hydroksyanisol foretrukket.
For eksempel blir EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav, lecitin eller lignende anvendt som en synergist. Med hensyn til salter, er natriumsalter, kalsium-salter, kaliumsalter eller magnesiumsalter foretrukket. Blant disse er EDTA eller sitronsyre foretrukket.
Minst ett valgt fra gruppen bestående av ovennevnte vann-oppløselige antioksydasjonsmidler, fettløselige antioksydasjonsmidler og synergister blir anvendt som et antioksydasjonsmiddel. I tillegg kan minst ett sukker eller minst ett overflateaktivt middel blandes inn.
Innholdet av antioksydasjonsmiddel ligger i området fra 0,00001 til 10 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat, fortrinnsvis fra 0,001 til 10 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat og mer foretrukket 0,001 til 1 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat.
Det er funnet at antioksydasjonsmidlet er tilstrekkelig effektivt når det er solvert eller dispergert i en løsning eller når det er dispergert i et halvfast eller i et fast stoff. Antioksydasjonsmidlet er effektivt for stabilisering av alle doseformer så som siruper, pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, harde kapsler, myke kapsler, injeksjoner, frysestørrede doseformer, salver, taper, losjoner, nese-dråper, oftalmiske løsninger, aerosoler, suspensjoner, emulsjoner, plastere og suppositorier.
Spesifikt er et sukker anvendt ved foreliggende oppfinnelse, for eksempel D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glukose, maltose, fruktose, sukrose eller hvit
farin.
Fortrinnsvis blir D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glukose eller fruktose anvendt alene eller anvendt som en blanding av minst to av dem. Videre kan minst ett av vannoppløselige antioksydasjonsmidler, fettløselige antioksydasjonsmidler, synergister og overflateaktive midler blandes inn.
Innholdet av sukker er i området fra 0,01 til 20 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat, fortrinnsvis i området fra 0,1 til 20 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat og mer foretrukket 1 til 20 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat.
Det er funnet at tilsetning av sukkere er spesielt nyttig for stabilisering av injeksjonene. I tillegg er det vist at når et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel, et fettløselig antioksydasjonsmiddel eller en synergist som antioksydasjonsmiddel tilsettes, kan en større stabiliseringseffekt oppnås. Blant disse er D-mannitol, D-sorbitol, xylitol og glukose nyttige for stabilisering av injeksjonene. Med hensyn til det ledsagende antioksydasjonsmiddel er natrium-tiosulfat, dvs. et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel og sitronsyre, dvs. en synergist, spesielt foretrukket.
Spesifikt er et overflateaktivt middel anvendt ved foreliggende oppfinnelse for eksempel sorbitan-seskvioleat, sorbitanlaurat, sorbitanpalmitat, glyceryl-myristat, polyoksyetylen-nonylfenyleter og polyoksyetylen-lauryleter.
Fortrinnsvis blir glycerylmyristat eller polyoksyetylen-nonylfenyleter anvendt alene eller som en blanding av minst to av dem. Videre kan minst ett av vannoppløselige antioksydasjonsmidler, fettløselige antioksydasjonsmidler, synergister og sukkere blandes inn.
Innholdet av det overflateaktive midlet er i området fra 0,0001 til 20 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat, fortrinnsvis i området fra 0,001 til 20 vekt-% av det totale farmasøytiske preparat og mer foretrukket 0,01 til 10 vekt-% av det totale farmasøytiske preparatet.
Det er funnet at tilsetning av det overflateaktive midlet er spesielt nyttig for stabilisering av utvortes preparater så som salver, geler, taper, losjoner, nese-dråper, oftalmiske løsninger, aerosoler og suppositorier. I tillegg er det vist at når et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel, et fettløselig antioksydasjonsmiddel eller en synergist som antioksydasjonsmiddel tilsettes, kan en større stabiliseringseffekt oppnås. Blant disse er glycerylmyristat og polyoksyetylen-nonylfenyleter anvendelige for stabilisering av de utvortes preparatene. Med hensyn til det ledsagende antioksydasjonsmiddel er sitronsyre, dvs. en synergist, spesielt foretrukket.
Et tilgjengelig additiv så som bærere, bindemidler, tykningsmidler, solubiliseringsmidler, oppløsningsmidler, isotoniserende midler, buffere, konserveringsmidler eller baser kan tilsettes til de farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse, hvis nødvendig.
Additivene i foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, men de må være farmasøytisk akseptable. Eksempler på en bærer er iaktose, hvit farin, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, gelatin, dekstraner og lignende. Eksempler på et bindemiddel er hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, poiyvinylpyrrolidon, metylcellulose og lignende. Eksempler på et tykningsmiddel er gummi arabicum, natriumhyaluronat, xantan- gummi og lignende. Eksempler på et oppløsningsmiddel er vann, etanol, propylenglykol, polyetylenglykol, Polysorbat 80, glycerin, soyabønneolje og lignende. Eksempler på et isotoniseringsmiddel er natriumklorid, D-mannitol, xylitol, glukose og lignende. Eksempler på et solubiliseringsmiddel er cyklodekstrin og lignende. Eksempler på et ikke-ionisk overflateaktivt middel er polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, sorbitanseskvioleat, sorbitanlaurat, sorbitanpalmitat, glyceryloleat, glycerylmyristat; polyoksyetylen-lauryleter, polyoksyetylen-nonylfenyleter og lignende. Eksempler på en buffer er vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fosforsyre, ravsyre, melkesyre, eddiksyre, natrium-hydrogenkarbonat, borsyre, natriumborat, magnesiumoksyd, magnesium-hydroksyd og lignende. Eksempler på et konserveringsmiddel er metyl-paraoksybenzoat, etylparaoksybenzoat, propylparaoksybenzoat, butyl-paraoksybenzoat, benzalkoniumklorid og lignende. Eksempler på en base er hvit vaselin, Witepsol, Plastibase, flytende paraffin og lignende.
De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse er ikke spesielt begrenset, men må være farmasøytisk akseptable doseformer for administrering. De farmasøytiske preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse er anvendelige for alle doseformer så som siruper, pulvere, fine granuler, granuler, tabletter, harde kapsler, myke kapsler, injeksjoner, fryse-tørkede doseformer, salver, geler, taper, losjoner, nesedråper, oftalmiske løsninger, aerosoler, suspensjoner, emulsjoner, plastere og suppositorier.
[Eksempler]
Fordelene ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå klart av de følgende eksempler. Imidlertid skal det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse.
EKSEMPEL 1
I målekolber ble vandige løsninger inneholdende Forbindelse 1 (10 u. g/ml) som var tilsatt en forutbestemt konsentrasjon av en rekke antioksydasjonsmidler og en vandig løsning inneholdende forbindelsen uten additiver fremstilt. Test 1, Test 2 og Sammenligningseksempel er vist i Tabell 1.
Stabilitets-test: De vandige løsningene med Test 1, Test 2 og Sammenligningseksempel ble lukket i ampuller. Deretter, etter lagring av dem ved en temperatur på 80°C i fem dager, ble konsentrasjoner av Forbindelse 1 målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode). Den gjenværende grad ble beregnet, slik at stabiliteten av de vandige løsningene ble bedømt.
Som vist i Tabell 2, var gjenværende grad av Test 1 og Test 2 hvor antioksydasjonsmidlet var tilsatt med 0,1%, høyere enn i Sammenligningseksemplet til hvilket intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, slik at en betydelig stabiliseringseffekt for Forbindelse 1 ble vist.
EKSEMPEL 2
Som vist i Preskripsjonseksempel 1 ble injeksjoner fremstilt ved tilsetning av en forutbestemt mengde av et isotoniseirngsmiddel til Forbindelse 1 (10 u. g/ml). Tester 1 til 4 og Sammenligningseksempel er vist i Tabell 3.
(Preskripsjonseksempel 1) Injeksjon:
Stabilitetstest: Etter at de vandige løsningene fra Testene 1 til 4 og Sammenligningseksemplet var underkastet nitrogen-bobling, ble de lukket i ampuller. Deretter, etter lagring ved en temperatur på 80°C i syv dager, ble gjenværende grad av Forbindelse 1 målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode). Således ble stabiliteten etter akselerert lagring bedømt.
Som vist i Tabell 4 var gjenværende grad av Testene 1 til 4 signifikant høyere enn for Sammenligningseksemplet til hvilket natriumklorid var tilsatt som isotoniseringsmiddel. Med hensyn til akselerert lagring av injeksjonene, viste sukkere som isotoniseringsmidler signifikante stabiliseringseffekter av forbindelse 1.
EKSEMPEL 3
Som vist i Preskripsjonseksempel 2 ble injeksjoner fremstilt ved tilsetning av en forutbestemt mengde av natriumtiosulfat til en 5% vandig løsning av mannitol inneholdende Forbindelse 1 (10 ug/ml) og en injeksjon til hvilken intet natriumtiosulfat ble tilsatt, også fremstilt. Tester 1 til 3 og
Sammenligningseksempel er vist i Tabell 5.
(Preskripsjonseksempel 2) Injeksjon:
Stabilitetstest: De vandige løsningene i Testene 1 til 3 og Sammenligningseksemplet ble lukket i ampuller. Etter sterilisering ved oppvarmning ved en temperatur på 120X i 60 minutter, ble deretter renheten til Forbindelse 1 i prøvene målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode). Således ble farmasøytisk stabilitet etter sterilisering bedømt.
Som vist i Tabell 6 var renheten av Testene 1 til 3 signifikant høyere enn for Sammenligningseksemplet til hvilket intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt. Med hensyn til steriliseringsprosessen for injeksjonne, viste natriumtiosulfat en signifikant stabiliseringseffekt av forbindelse 1. Forskjeller i effektene på grunn av mengdene av natriumtiosulfat ble ikke sett i området 0,1 til 1,0% og enhver additiv-mengde viste den samme stabiliseringseffekt.
EKSEMPEL 4
Vandige løsninger inneholdende Forbindelse 1 og en forutbestemt mengde av antioksydasjonsmidler eller en vandig løsning, til hvilken intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, ble tilsatt dråpevis og blandet til en blanding av laktose og Avicel PH101, slik at granulerte substanser ble oppnådd. Etter tørking av ovennevnte substanser ved en temperatur på 40°C i 12 timer, ble granulene vist i Preskripsjonseksempel 3 fremstilt. Tester 1 til 9 og Sammenlignings-eksempel er vist i Tabell 7.
(Preskripsjonseksempel 3) Granul:
Stabilitetstest: Umiddelbart etter fremstilling av granulene i Testene 1 til 9 og Sammenligningseksempel, ble renheten av Forbindelse 1 målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode). Således ble den farmasøytiske stabilitet bedømt.
Som vist i Tabell 8 var renheten av forbindelsen i granulene i Testene 1 til 9 signifikant høyere enn i Sammenligningseksemplet til hvilket intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt. Således ble stabiliseringseffekter av Forbindelse 1 også vist i granulene. Når forskjellen av effektene på grunn av mengder av natriumtiosulfat blir undersøkt i Testene 6 til 9, kan dessuten den høyeste stabiliseringseffekt sees i området 0,1 til 0,2%.
EKSEMPELS
Vandige løsninger inneholdende Forbindelse 1 og en forutbestemt mengde av antioksydasjonsmidler eller en vandig løsning til hvilken intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, ble tilsatt dråpevis og blandet med en blanding av laktose, Avicel PH101 og HPC-SL, slik at granulerte substanser ble oppnådd. Etter tørking av ovennevnte substanser ved en temperatur på 40°C i 12 timer, sikting av dem, blanding med magnesiumstearat og pressing til tabletter, ble tabletten vist i Preskripsjonseksempel 4 fremstilt. Test 1 og Sammenligningseksemplet er vist i Tabell 9.
(Preskripsjonseksempel 4) Tablett:
Stabilitetstest: Etter at tabletten ifølge Test 1 og
Sammenligningseksemplet var lukket i flasker, ble de lagret ved en temperatur på 40°C og ved en relativ fuktighet (R.H.) på 75% i tre måneder. Deretter ble gjenværende grad målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode), slik at farmasøytisk stabilitet ble bedømt.
Som vist i Tabell 10 var gjenværende grad av Test 1 høyere enn for Sammenligningseksemplet til hvilket intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, slik at med hensyn til en tablett, kunne en signifikant stabilisering av effekt av Forbindelse 1 også sees.
EKSEMPEL 6
Vandige løsninger inneholdende Forbindelse 1 og en forutbestemt mengde av antioksydasjonsmidler eller en vandig løsning, til hvilken intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, ble oppløst i Polyetylenglykol 400, slik at fyllvæsker for myke kapsler vist i Preskripsjonseksempel 5 ble fremstilt. Tester 1 til 3 og Sammenligningseksempel er vist i Tabell 11.
(Preskripsjonseksempel 5) Fyllvæsker for myke kapsler:
Stabilitetstest: Etter at fyllvæsker for de myke kapsler i Test 1 til 3 og Sammenligningseksemplet var lukket i ampuller, ble fyllvæskene for de myke kapsler lagret ved en temperatur på 80°C i én uke. Deretter ble gjenværende grad av forbindelse 1 målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode), slik at farmasøytisk stabilitet av fyllvæsken ble bedømt.
Som vist i Tabell 12 var gjenværende grad av Test 1 til 3 høyere enn for
Sammenligningseksemplet til hvilket intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, slik at med hensyn til ovennevnte fyllvæsker ble en signifikant stabiliseringseffekt av Forbindelse 1 vist. I tillegg ble forskjellen av effektene på grunn av mengder av natriumtiosulfatet undersøkt. Det ble klart at jo større ytterligere mengde, jo større var stabiliseringseffekten.
EKSEMPEL 7
Fyllvæsken for de myke kapsler i Test 1 og Sammenligningseksemplet ble avgasset ved nitrogen-bobling. Deretter ble 100 mg av fyllvæsken for den myke kapsel pakket i gelatin-kapselen vist i Preskripsjonseksempel 6, slik at den myke kapsel ble fremstilt. Test 1 og Sammenligningseksemplet er vist i Tabell 13.
{Preskripsjonseksempel 6) Gelatinkapsel for myke kapsler:
Stabilitetstest: Etter at kapselen i test 1 og sammenligningseksemplet var lukket i flasker, ble kapslene ble lagret ved en temperatur på 40°C og ved en R.H. på 75% i én måned. Deretter ble gjenværende konsentrasjoner av medikamentet målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode), slik at stabiliteten av den myke kapsel ble bedømt.
Som vist i Tabell 14 var gjenværende grad av Test 1 høyere enn i sammenligningseksemplet til hvilket intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt, slik at med hensyn til en myk kapsel ble en signifikant stabiliseringseffekt av Forbindelse 1 på grunn av antioksydasjonsmidlet sett.
EKSEMPEL 8
Hydroksypropylmetylcellulose som et gelatineringsmiddel, polyetylenglykol 4000 som et fuktighetsbevarende middel og etylparaoksybenzoat og butyl-paraoksybenzoat som konserveringsmidler ble oppløst i en vandig løsning inneholdende Forbindelse 1 og en forutbestemt mengde av antioksydasjonsmidler eller ble oppløst i en vandig løsning til hvilken intet antioksydasjonsmiddel var tilsatt. Således ble vandige geler vist i Preskripsjonseksempel 7 fremstilt. Test 1 og Sammenligningseksemplet er vist i Tabell 15.
(Preskripsjonseksempel 7) Vandig gel:
Stabilitetstest: Etter at den vandige gel fra Test 1 og sammenligningseksemplet var lukket i aluminiserte rør, ble de vandige geler lagret ved en temperatur på 60°C og ved en R.H. på 75% i én måned. Deretter ble renheten av Forbindelse 1 i de vandige geler målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode), slik at stabiliteten av den vandige gelen ble bedømt.
Som vist i Tabell 16 var renheten av Test 1, til hvilken natriumtiosulfat var tilsatt i en konsentrasjon på 0,1%, høyere enn sammenligningseksemplet, til hvilket natriumtiosulfat ikke var tilsatt, under lagring under strenge betingelser. Således ble med hensyn til en vandig gel, en signifikant stabiliseringseffekt av forbindelse 1 sett på grunn av natriumtiosulfat.
EKSEMPEL 9
Som vist i Preskripsjonseksempel 8, ble Forbindelse 1 oppløst i et oppvarmet overflateaktivt middel, og blandingen ble blandet med flytende paraffin og hvit vaselin. Således ble vaselin-salver ble oppnådd. Testene 1 til 6 og Sammenligningseksempel er vist i Tabell 17.
(Preskripsjonseksempel 8) Vaselin-salve:
Stabilitetstest ved fremstilling: Utbytter av hovednedbrytningsprodukter (N-oksyder) i salvene i Test 1 til 6 og sammenligningseksemplet ble målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode) umiddelbart etter fremstillingen av dem. Således ble stabilitet under fremstilling bedømt.
Som vist i Tabell 18 var utbyttene av hovednedbrytningsprodukter i Tester 1 til 6 lavere enn i sammenligningseksemplet til hvilket et overflateaktivt middel var tilsatt. Spesielt viste tilsetning av glyceryl-monomyristat eller polyoksyetylen-nonylfenyl, dvs. henholdsvis Test 5 eller 6, en signifikant stabiliseringseffekt.
EKSEMPEL 10
Som vist i Preskripsjonseksempel 9 ble Forbindelse 1 og sitronsyre oppløst i oppvarmet glycerin-monomyristat og blandingen ble blandet med flytende paraffin og hvit vaselin. Således ble vaselinsalver til hvilke en forutbestemt mengde av sitronsyre var tilsatt og en vaselinsalve til hvilken sitronsyre ikke var tilsatt, oppnådd. Test 1, Test 2 og Sammenligningseksempel er vist i Tabell 19.
(Preskripsjonseksempel 9) Vaselinsalve:
Stabilitetstest: Etter at salvene fra Test 1, Test 2 og
Sammenligningseksemplet var lukket i aluminiserte rør, ble salvene lagret ved en temperatur på 60°C og ved en R.H. på 75% i en halv måned. Deretter ble renheten av Forbindelse 1 i salvene målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode), slik at stabiliteten av salven ble bedømt.
Som vist i Tabell 20 var renheten av medikamentet i Test 1 og 2 høyere enn i sammenligningseksemplet til hvilket sitronsyre ikke var tilsatt. Med hensyn til en vaselinsalve viste sitronsyre (en synergist) en signifikant stabiliseringseffekt av forbindelse 1.
EKSEMPEL 11
Som vist i Preskripsjonseksempel 10 ble injeksjoner fremstilt ved tilsetning av en forutbestemt mengde av et isotoniseringsmiddel til Forbindelse 2 (50 ug/ml). Tester 1 til 3 og Sammenligningseksempel er vist i Tabell 21.
(Preskripsjonseksempel 10) Injeksjon:
Stabilitetstest: De vandige løsningene fra Testene 1 til 3 og sammenligningseksemplet ble lukket i ampuller. Etter sterilisering ved høy-trykks-damp ved en temperatur på 121 °C i 30 minutter, ble gjenværende grad av Forbindelse 2 i prøvene målt ved anvendelse av en HPLC-metode (en UV-metode). Således ble farmasøytisk stabilitet etter sterilisering bedømt.
Som vist i Tabell 22 var gjenværende grad i Tester 1 til 3 signifikant høyere enn i sammenligningseksemplet til hvilket natriumklorid som isotoniseringsmiddel var tilsatt. Med hensyn til høy-trykks-damp-steriliseringsprosessen, viste således sukkere som isotoniseringsmidler
signifikante stabiliseringseffekter av forbindelse 2.
Industriell anvendelighet
Som vist i resultatene i de ovenfor beskrevne eksempler er et farmasøytisk preparat omfattende et 4,5-epoksy-morfinanderivat i henhold til foreliggende oppfinnelse, et stabilt farmasøytisk preparat hvor stabiliteten av 4,5-epoksy-morfinanderivatet er forbedret. Videre blir stabiliteten derav signifikant forbedret ved optimalisering av forbindelsesforhold og bestanddeler. I tillegg, ettersom stabiliseringseffekter observeres til tross for varsiasjoner av doseformer av medikamentet, er det indikert at håndtering ved fremstilling av medikamentet og lagring derav kan forbedres, og effektivetet, stabilitet og håndtering under administrering, kan også forbedres. Videre kan en rekke doseformer og administrerisveier velges og indikasjoner for behandling for forskjellige sykdommer kan utvides.

Claims (13)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et 4,5-epoksy-morfinanderivat representert ved den generelle formel (I) eller farmakologisk akseptable syre-addisjonssalter derav: [hvor ™ betyr en enkel- eller dobbeltbinding; R<1> betyr en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en cyklopropyl(Ci-5)-alkylgruppe, en alkenylgruppe med 4-7 karbonatomer eller en allylgruppe; R<2> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkanoyloksygruppe med 1 -5 karbonatomer; R<3> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en alkanoyloksygruppe med 1-5 karbonatomer eller en alkoksygruppe med 1 -5 karbonatomer; A betyr -NR<4>C(=Y)-, -NR<4>C(=Y)Z-, -NR<4-> eller -NR<4>S02- (hvor Y betyr S eller O, og Z NH, S eller O, hvor R<4> betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 karbonatomer); B betyr en valensbinding, en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1-14 karbonatomer (som kan være substituert med en alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer, og hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe), en lineær eller forgrenet (C2.e)alkenylen- eller (C2-6)alkynylengruppe, eller en (C2-6)alkylengruppe inneholdende en tioeter- eller eter-binding (hvor heteroatomene ikke er bundet direkte til A); R<5> betyr et hydrogenatom eller en organisk gruppe med grunnstrukturen <*>) eventuelt substituert med én eller flere halogen-, nitro-, CF3-, (d-5)alkyl-, amino-, NCS-, (Ci.6)alkoksy- eller metylendioksygrupper, <**>) eventuelt substituert med halogen eller (Ci-5)alkyl <***>) eventuelt substituert med halogen T = CH2 I = 2 eller 3 R<6> betyr et hydrogenatom; forutsatt at, når A er -NR<4-> (hvor R<4> er som ovenfor angitt), og R<5> er et hydrogenatom, er B en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 5-14 karbonatomer (som eventuelt kan være substituert med en alkoksygruppe med 1-5 karbonatomer), en lineær eller forgrenet (C2^)alkenylen- eller (C2-6)alkynylengruppe, eller en (Ci-e)alkylengruppe inneholdende en tioeter-eller eterbinding (hvor heteroatomet ikke er direkte bundet til A), og den generelle formel (I) omfatter (+)-formen, (-)-formen og (±)-formen, og minst én substans valgt fra gruppen bestående av de følgende materialer (1), (2), (3), (4) og (5): (1) et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumsulfitt, natrium-hydrogensuffitt, natrium-pyrosulfitt, Rongalite, natriumnitritt, L-askorbinsyre, erysorbinsyre, natriumtiosulfat, natriumtiomalat, cystein, tioglycerol og hydroksykinolin-sulfat; (2) et fettløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylgallat, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tocoferol, askorbyl-palmitat, askorbylstearat, nordihydroguaiaretinsyre og merkaptobenzimidazol; (3) en synergist valgt fra gruppen bestående av EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav og lecitin; (4) et sukker valgt fra gruppen bestående av D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glukose og fruktose; og (5) et overflateaktivt middel valgt fra gruppen bestående av sorbitan-seskvioleat, sorbitanlaurat, sorbitanpalmitat, glycerylmyristat, polyoksyetylen-nonylfenyleter og polyoksyetylen-lauryleter.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert ved at i den generelle formel (I) er R<1> en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe, eller en allylgruppe; R2 og R3 er uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en hydroksygruppe, eller en acetoksygruppe; A er -N(R<4>)C(=0)-, -N(R<4>)C(=0)O-, -N(R<4>)- eller -N(R<4>)S02- (hvor R4 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer); B er en rettkjedet alkylengruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, -CH=CH-, - C=C-, -CH20- eller -CH2S-; R<5> er de samme som i krav 1; og R<6> er et hydrogenatom.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at i den generelle formel (I) er R<5> et hydrogenatom eller en organisk gruppe som har et basis-skjelett valgt fra gruppen bestående av de følgende basisformler: organiske grupper representert ved R<5 > hvor den organiske gruppen eventuelt er substituert med de substituenter som er angitt for dem I krav 1.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at i den generelle formel (I) er R<1> en cyklopropylmetylgruppe eller en allylgruppe; A er -N(R<4>)C(=0)- eller -N(R<4>)C(=0)0- (hvor R4 er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 5 karbonatomer); og B er en rettkjedet alkylengruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer, -CH=CH- eller -OC-.
5. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at innholdet av hvert av det vannoppløselige antioksydasjonsmiddel, det fettløselige antioksydasjonsmiddel og synergisten ligger i området fra 0,00001 til 10 vektprosent av det totale farmasøytiske preparat.
6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er formulert som et injeksjonspreparat og omfatter en forbindelse med formel (I) og minst et sukker (4) ifølge krav 1.
7. Injeksjonspreparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det videre omfatter minst én substans valgt fra gruppen bestående av de følgende materialer (1), (2) og (3): (1) et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumsulfitt, natriumhydrogensulfitt, natriumpyrosulfitt, Rongalite, natriumnitritt, L-askorbinsyre, erysorbinsyre, natriumtiosulfat, natriumtiomalat, cystein, tioglycerol og hydroksykinolinsulfat; 2) et fettløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylgallat, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tocoferol, askorbyl-palmitat, askorbyl-stearat, nordihydroguaiaretinsyre og merkaptobenzimidazol; og (3) en synergist valgt fra gruppen bestående av EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav og lecitin.
8. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det er formulert som et preparat for utvortes bruk og omfatter en forbindelse representert ved den generelle formel (I) ifølge krav 1.
9. Preparat for utvortes bruk ifølge krav 8, karakterisert ved at det videre omfatter minst én substans valgt fra gruppen bestående av de følgende materialer (1), (2) og (3): (1) et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumsulfitt, natrium-hydrogensulfitt, natrium-pyrosulfitt, Rongalite, natriumnitritt, L-askorbinsyre, erysorbinsyre, natriumtiosulfat, natriumtiomalat, cystein, tioglycerol og hydroksykinolinsulfat; (2) et fettløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylgallat, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tocoferol, askorbyl-palmitat, askorbylstearat, nordihydroguaiaretinsyre og merkaptobenzimidazol; og (3) en synergist valgt fra gruppen bestående av EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav og lecitin.
10. Metode for stabilisering av et 4,5-epoksy-morfinanderivat som er en forbindelse representert ved den generelle formel (I) som definert i krav 1 karakterisert ved at det anvendes minst én substans valgt fra gruppen bestående av de følgende materialer (1), (2), (3), (4) og (5); (1) et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av natriumsulfitt, natriumhydrogensulfitt, natriumpyrosulfitt, Rongalite, natriumnitritt, L-askorbinsyre, erysorbinsyre, natriumtiosulfat, natriumtiomalat, cystein, tioglycerol og hydroksykinolinsulfat; (2) et fettløselig antioksydasjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av propylgallat, butylhydroksytoluen, butylhydroksyanisol, tocoferol, askorbyl-palmitat, askorbylstearat, nordihydroguaiaretinsyre og merkaptobenzimidazot; (3) en synergist valgt fra gruppen bestående av EDTA, salter derav, sitronsyre, salter derav og lecitin; (4) et sukker valgt fra gruppen bestående av D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, glukose og fruktose; og (5) et overflateaktivt middel valgt fra gruppen bestående av sorbitan-seskvioleat, sorbitanlaurat, sorbitanpalmitat, glycerylmyristat, polyoksyetylen-nonylfenyleter og polyoksyetylen-lauryleter.
11. Metode ifølge krav 10 for stabilisering av et 4,5-epoksy-morfinanderivat, karakterisert ved at i den generelle formel (I) er har substituentene betydningene som er angitt i krav 2.
12. Metode ifølge krav 11,karakterisert ved at i den generelle formel (I) er R5 som angitt i krav 3.
13. Metode ifølge krav 12, karakterisert ved at i den generelle formel (I) er R<1>, A og B som definert i krav 4.
NO19991152A 1997-07-11 1999-03-10 Stabilt farmasoytisk preparat inneholdende 4,5-epoksy-morfinan-derivat og metode for stabilisering av dette NO318831B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18695097 1997-07-11
PCT/JP1998/003096 WO1999002158A1 (fr) 1997-07-11 1998-07-10 Compositions medicinales stables, contenant des derives de 4,5-epoxymorphinane

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991152D0 NO991152D0 (no) 1999-03-10
NO991152L NO991152L (no) 1999-05-10
NO318831B1 true NO318831B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=16197570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991152A NO318831B1 (no) 1997-07-11 1999-03-10 Stabilt farmasoytisk preparat inneholdende 4,5-epoksy-morfinan-derivat og metode for stabilisering av dette

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6372755B2 (no)
EP (1) EP0948965B1 (no)
JP (3) JP3617055B2 (no)
KR (1) KR100514963B1 (no)
CN (1) CN100379419C (no)
AT (1) ATE268178T1 (no)
AU (1) AU740404B2 (no)
CA (1) CA2265767C (no)
DE (1) DE69824277T2 (no)
DK (1) DK0948965T3 (no)
ES (1) ES2217563T3 (no)
NO (1) NO318831B1 (no)
PT (1) PT948965E (no)
TW (1) TWI285644B (no)
WO (1) WO1999002158A1 (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ899400A0 (en) * 2000-07-26 2000-08-17 Csl Limited A method of stabilisation and compositions for use therein
TWI282275B (en) * 2000-08-17 2007-06-11 Control Ox Oy Plant-derived and synthetic phenolic compounds and plant extracts, effective in the treatment and prevention of chlamydial infections
JP4880813B2 (ja) * 2000-10-26 2012-02-22 第一三共株式会社 外用消炎鎮痛剤組成物
US20140271788A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
DE10161110A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen und rhinologischen Anwendung
DE10161149B4 (de) * 2001-12-12 2007-03-08 Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verwendung von Heparin-haltigem Ophthalmikum
ZA200409537B (en) * 2003-01-31 2006-10-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Stable solid medicinal composition for oral administration
WO2005099761A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Resveratrol Partners, Llc Dietary supplement and method of processing same
WO2005110439A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 S.K. Pharmaceuticals, Inc. Stabilized hyaluronan preparations and related methods
US8288362B2 (en) 2004-05-07 2012-10-16 S.K. Pharmaceuticals, Inc. Stabilized glycosaminoglycan preparations and related methods
US20060078616A1 (en) * 2004-08-30 2006-04-13 Georgewill Dawaye A Thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol
WO2006067605A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation
JP5069130B2 (ja) * 2005-01-27 2012-11-07 エリモス・ファーマスーティカルズ・エルエルシー Ｎｄｇａ化合物を包含するカテコールブタンの送達のための経口用製剤
CN101150955B (zh) * 2005-01-27 2013-04-17 埃里莫斯医药品有限公司 递送包括ndga化合物的儿茶酚丁烷的口服制剂
TWI286941B (en) * 2005-07-27 2007-09-21 Anagen Therapeutics Inc Stabilized pharmaceutical and cosmetic composition of catechins or derivatives thereof
ES2381056T3 (es) * 2007-04-26 2012-05-22 Toray Industries, Inc. Preparación sólida estable que contiene un derivado de 4,5-epoximorfinano
CA2687558C (en) * 2007-05-21 2015-07-14 Toray Industries, Inc. Oral preparation comprising specific organic acid, and method for improvement in elution property and chemical stability of oral preparation
CN101658489B (zh) * 2008-08-27 2011-11-23 海南四环心脑血管药物研究院有限公司 一种盐酸纳美芬注射液及其制备方法
US8829019B2 (en) * 2008-10-24 2014-09-09 Toray Industries, Inc. Stable tablet containing 4,5-epoxymorphinan derivative
TWI455733B (zh) 2009-03-30 2014-10-11 Toray Industries 口腔內崩壞性被覆錠劑
CN102497882A (zh) * 2009-06-04 2012-06-13 Alk股份公司 包含至少一种肾上腺素能化合物的稳定化组合物
KR20190085561A (ko) 2010-10-21 2019-07-18 알티유 파머수티컬즈, 엘엘시 즉시 사용가능한 케토로락 제제
JP5750278B2 (ja) * 2011-02-28 2015-07-15 東洋カプセル株式会社 カンデサルタンシレキセチルのカプセル充填用組成物
WO2013070656A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Navinta Llc Sustained release suspension preparation for dextromethorphan
WO2013074948A1 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Resveratrol Partners, Llc Compositions containing resveratrol and nucleotides
JP6064252B2 (ja) * 2012-01-19 2017-01-25 三笠製薬株式会社 そう痒症改善経皮吸収貼付剤
JP6247118B2 (ja) * 2014-03-05 2017-12-13 東海カプセル株式会社 カプセル充填組成物
ES2821733T3 (es) 2015-03-19 2021-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida que contiene colorante
BR112017019918B1 (pt) * 2015-03-19 2023-11-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Preparação sólida farmacêutica, e, método para produzir uma preparação sólida farmacêutica para estabilizar uma preparação sólida farmacêutica
JP5918894B1 (ja) * 2015-05-21 2016-05-18 富士カプセル株式会社 ナルフラフィン塩酸塩含有カプセル製剤
TW201707703A (zh) * 2015-06-04 2017-03-01 Tokai Capsule Co Ltd 軟膠囊劑
US11185509B2 (en) 2016-07-29 2021-11-30 Toray Industries, Inc. Solid preparation having improved light stability
JP6131379B1 (ja) * 2016-12-28 2017-05-17 森下仁丹株式会社 ４，５−エポキシモルヒナン誘導体含有製剤
JP7153197B2 (ja) 2017-03-31 2022-10-14 東レ株式会社 ナルフラフィンを含有する錠剤化された医薬組成物
US20210015813A1 (en) 2018-03-08 2021-01-21 Victoria Link Ltd. Treatment of demyelinating diseases
CN118286172A (zh) 2018-07-30 2024-07-05 第一三共株式会社 含有稳定剂的固体药物制剂
US11198831B2 (en) 2019-01-31 2021-12-14 Kvi Llc Lubricant for a device
WO2020205735A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Humanwell Pharmaceutical US Novel morphinans useful for treating medical disorders
EP4062973A4 (en) * 2019-11-20 2023-11-29 Shionogi & Co., Ltd SOLID FORMULATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAND DERIVATIVE
AU2022292554A1 (en) 2021-06-14 2024-01-04 Scorpion Therapeutics, Inc. Urea derivatives which can be used to treat cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2765694B2 (ja) * 1988-01-29 1998-06-18 日清バーディシェ株式会社 酸化感受性化合物の安定な組成物
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DK0577847T3 (da) * 1992-01-23 1999-06-23 Toray Industries Morphinanderivat og medicinsk anvendelse deraf
EP0663401B1 (en) * 1993-07-23 2000-06-07 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
US5948389A (en) * 1995-06-07 1999-09-07 El Khoury & Stein, Ltd. Method of enhancing the analgesic efficacy of locally and topically administered opioids and other local anesthetics
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid

Also Published As

Publication number Publication date
JP4311369B2 (ja) 2009-08-12
PT948965E (pt) 2004-08-31
WO1999002158A1 (fr) 1999-01-21
ATE268178T1 (de) 2004-06-15
JP3617055B2 (ja) 2005-02-02
KR100514963B1 (ko) 2005-09-15
US20010004637A1 (en) 2001-06-21
EP0948965A1 (en) 1999-10-13
EP0948965A4 (en) 2002-10-16
JP2005002123A (ja) 2005-01-06
AU740404B2 (en) 2001-11-01
KR20000068528A (ko) 2000-11-25
JP3743449B2 (ja) 2006-02-08
CA2265767A1 (en) 1999-01-21
TWI285644B (en) 2007-08-21
EP0948965B1 (en) 2004-06-02
CN100379419C (zh) 2008-04-09
US6372755B2 (en) 2002-04-16
JP2005247866A (ja) 2005-09-15
NO991152L (no) 1999-05-10
AU8128298A (en) 1999-02-08
CA2265767C (en) 2007-12-04
ES2217563T3 (es) 2004-11-01
DE69824277D1 (de) 2004-07-08
DK0948965T3 (da) 2004-07-05
DE69824277T2 (de) 2004-09-23
CN1237106A (zh) 1999-12-01
NO991152D0 (no) 1999-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318831B1 (no) Stabilt farmasoytisk preparat inneholdende 4,5-epoksy-morfinan-derivat og metode for stabilisering av dette
JP2005002123A5 (no)
CA2102241C (en) Use of macrolide compounds for eye diseases
US4301146A (en) Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
NZ198533A (en) Soft gelatin capsules containing prostaglandins
KR100440354B1 (ko) 티아가빈염산염함유약학적조성물및그제조방법
CA2014957A1 (en) 7-((substituted)amino)-8-(substituted)carbonyl)-methylamino )-1-oxaspiro(4,5)decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents
CN108084177A (zh) 一种小檗碱9-位吡唑衍生物及其制备和应用
US8816084B1 (en) Crystals of morphinan derivative, manufacturing method thereof, and pharmaceutical composition using the same
EP0055593B1 (en) Compositions comprising e-prostaglandins
US5744495A (en) N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine
EP1264821B1 (en) Novel crystal of stilbene derivative and process for producing the same
CA2181006C (en) N,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate
AU637801B2 (en) Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
MXPA96002767A (en) Dimalate of n, n-dietil-8,8-dipropil-2-azaspiro [4,5] decane-2-propanam
WO2018031427A1 (en) Pharmaceutical formulations and their use

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired