MXPA98003099A - Sales de benzamida n-(4-oxo-2(1h-tetrazoil-5-il)-4h-1-benzopiran-8-il)-4-(4-fenilbutoxi) - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a formulaciones nuevas de compuestos de benzopiran conteniendo actividad farmacológica, a composiciones que las contienen y a su uso en el tratamiento de ciertos trastornos.

Description

SALES DE BENZAMIDA N-(4-0X0-2(lH-TETRAZ0IL-5-IL)-4H-l- BENZ0PIRAN-8-ID -4-C4-FENILBUT0XI) MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a formulaciones nuevas de compuestos que tienen actividad farmacológica, a composiciones que las contienen y a su uso en el tratamiento de algunos rastornos. La benzamida N-[4-o?o-2-(lH-tetrazol-5-il)-4H-l-benzopiran-8-il]-4-(4-fenilbutoxi) , es decir, el compuesto de la siguiente estructura: se conoce en la técnica como un compuesto que es útil como un antagonista leucotrieno. En particular, se describe en la Patente EPA 173 516 que el compuesto útil para el tratamiento del asma. Sin embargo este tipo de compuesto es relativamente insoluble en muchos solventes comúnmente utilizados en formulaciones farmacéuticas. Esto claramente constituye una desventaja, ya que la solubilidad puede afectar la biodisponibilidad de cualquier narcótico. Por lo tanto existe una necesidad de contar con nuevas formulaciones que resuelvan estos problemas. Se ha hallado que sales específicas del compuesto anterior son sorprendentemente solubles en ciertos solventes orgánicos. Esta invención por lo tanto provee, en primer lugar, un compuesto de fórmula (I): en la forma de una sal caracterizada en que la sal es la sal de sodio, potasio, amonio, calcio, tris, trietanolamina, etilendiamina o N-metil glucamina. Las sales inorgánicas preferidas incluyen las sales de sodio y amonio. Estas sales del compuesto de la fórmula (I) se pueden utilizar en terapia, particularmente para el tratamiento del asma. Por lo tanto la invención también provee una sal como aquí se describe, para usarse como una substancia terapéutica, en particular para el tratamiento o la profilaxis del asma. Las sales de la invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas normales. Esta invención por lo tanto provee una composición farmacéutica que consta de una sal como aquí se describe y un vehículo o una mezcla de vehículos farmacéuticamente aceptables. Las sales de la invención muestran solubilidad mejorada en medios acuosos en comparación con el ácido libre. Por lo tanto el vehículo puede ser un vehículo a base de agua. Ventajosamente, las sales de la invención se pueden formular con uno o más solventes orgánicos, particularmente solventes que contienen uno o más grupos de hidroxilo como solventes de alcohol y glicol. Los solventes preferidos incluyen polietilenglicoles como el PEG 200 y PEG 400 así como alcoholes menores, en particular etanol y n-propanol. Se pueden utilizar las mezclas de dos o más solventes, incluyendo mezclas de alcoholes o glicoles en agua. Las composiciones particularmente preferidas que muestran una excelente biodisponibilidad son aquellas que contienen la sal de amonio en PEG 400. En una modalidad particular de la invención las sales de la invención se pueden formular con polietilenglicoles a temperatura elevada y luego se enfría la mezcla y se utiliza para rellenar cápsulas de gelatina. De manera alternativa se pueden preparar sales in situ en la etapa de formulación a partir del compuesto de origen de la fórmula I y de cantidades adecuadas de una base neutralizante como carbonato de amonio o carbonato de sodio. La invención además provee un método de tratamiento o de profilaxis del asma, en mamíferos incluyendo humanos, que consiste en administrar al enfermo una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal como aquí se describe. En otra modalidad, la invención provee el uso de una sal como aquí se describe para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de los trastornos arriba mencionados. Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta generalmente para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o de infusión o suspensiones o supositorios. Por lo general se prefieren las composiciones oralmente ad inistrabies, particularmente en cápsulas. Las composiciones para la administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica farmacéutica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden estar en la forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Esas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión, agentes de emulsificación, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservadores, y, si se desea, saborizantes o colorantes convencionales. Para la administración parenteral, las formas fluidas de unidad de dosis se preparan utilizando una sal de la invención y un vehículo estéril. La sal, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede estar suspendida o disuelta en el vehículo. En la preparación de soluciones el compuesto puede estar disuelto para inyección y esterilizado en filtro antes de llenar el frasco correspondiente o ampolleta y sellarse. Ventajosamente, adyuvantes como un anestésico local, conservadores, y agentes de regulación se disuelven en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de llenar el frasco y retirar el agua al vacío. Ventajosamente, un agente tensioactivo o agente hu edificador se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. La composición puede contener de 0.1% a 99% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de los trastornos arriba mencionados variarán en el modo acostumbrado según la seriedad de los trastornos, el peso del enfermo y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general de dosis unitarias adecuadas puede ser 0.05 a 300 mg, de preferencia de 5 a 75.0 mg; y dichas dosis unitarias se pueden administrar por más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces un día. Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

En la siguiente sección experimental, el término "Compuesto I" se refiere al compuesto de la fórmula (I) que aquí se menciona, es decir benzamida N-[4-0xo-2-(lH-tetrazol-5-il)-4H-l-benzopi ran-8-il]-4-(4-fenilbutoxy) .

EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE SALES INORG NICAS El compuesto 1 (10. Og) se añadió a una solución agitada de acetato de anhidro sodio (1.7g) en metanol (500mL). La solución amarillo claro que se obtuvo se redujo en volumen por evaporación rotaría a aproximadamente 50 mL y la sal de sodio permitió que cristalizara. La masa húmeda se filtró y se secó a 50 °C para obtener la sal de sodio del Compuesto 1 (9.3g). Las sales de potasio y amonio se prepararon de una manera similar utilizando cantidades equimolares de acetatos de potasio y amonio. Para la sal de calcio el acetato de calcio para la relación molar del Compuesto 1 fue 1:2.

EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE SALES ORG NICAS El Compuesto 1 (10. Og) se añadió a una solución agitada de glucamina de N-metilo (4.0g) en metanol (500mL). La solución clara que se obtuvo se redujo a aproximadamente lOOmL por evaporación rotaría y la sal permitió que cristalizara. La masa húmeda se filtró y se secó a 50°C para obtener la sal de glucamina de N-metilo del Compuesto 1 (7.6g). Una cantidad adicional de 1.7g del producto se obtuvo concentrando además el licor de origen. Las sales tris (hidroximetilo) aminometano, trietanolamina y etileno diamina se prepararon de manera similar utilizando cantidades equimolares de cada base excepto para la sal de diamino etileno en la cual la base para la relación molar del Compuesto 1 fue 1:2.

CARACTERIZACIÓN DE SALES Las sales del Compuesto 1 se caracterizaron mediante técnicas normales de espectroscopia y por medida de parámetros físicos. El cuadro 1 proporciona un resumen de las propiedades físicas representativas.

CUADRO 1 PROPIEDADES FÍSICAS DE SALES DEL COMPUESTO 1 Sal Apariencia DSC T6A »P Sodio Crema 336°C exotérßo 0.72 (pérdida de peso) 290ßC-315°C 45oc-110°c descompuesta Potasio Cresa 29fl°C exotérao 41 (pérdida de peso) 256°C-270°C 30"C-115ßC descoip esta Riomo Crema 242°C exotérao Bl (pérdida de peso) 205°C-234°C 92°C-13B°C descoipuesta Tris Creía 99°C exotérao 2 (pérdida de peso) 70oC-95°C 6B°C-96°C Trietanolaiina Creaa 169°C exoténo 261 (pérdida de peso) 145°C-16fl°C lS0°C-2B0ßC Etilenodiasina Aiaplla 134°C, 198°C 32 ( pérdida de peso) 184°C-190°C exotérao B50C-12B0C EJEMPLO 3 DATOS REPRESENTATIVOS DE SOLUBILIDAD CUADRO 2 SOLUBILIDAD DE SALES DEL COMPUESTO 1 EXPRESADA EN G/L Solvente Sal Agua Etanol PEG 400 Sodio 0.04 >10 >10 Calcio 0.00 0. 36 8.42 Amonio 0.28 9.33 >10 Meglu ina 0.34 3.06 9.20 T rietanolamina 0.33 3.91 >10 La solubilidad acuosa del ácido libre del Compuesto 1 es menor de 0.01g/l. Las sales muestran una solubilidad acuosa mejorada pero esta mejora es limitada. En contraste, las sales son significativa e inesperadamente más solubles en solventes polares menores como alcoholes y éteres. Los solventes farmacéuticamente más importantes de etanol y PEG 400 pueden relajar soluciones salinas con concentraciones mayores que 10g/l en ciertos casos (ver cuadro 2).

EJEMPLO 4 SOLUBILIZACION IN-SITU Aunque las sales del Compuesto 1 son libremente solubles en solventes como etanol se pueden observar otras mejoras posteriores cuando las sales se preparan in-situ.

CUADRO 3 SOLUBILIDAD DEL COMPUESTO 1 EN 50% DE SOLUCIÓN DE ACETATO (O.lw) Y 50% DE ETANOL.

Sal Solubilidad Acetato de Potasio 12.2 Acetato de Amonio 11.5 Acetato de Sodio 11.0 Acetato de Calcio 0.4 En la presencia de un exceso de acetato las sales formadas in situ son libremente solubles aún en un medio alcohólico acuoso con un contenido de agua del 50%. Con contenidos menores de agua o a falta de agua se puede mejorar más la solubilidad. Por ejemplo, cuando se trituró PEG 200 (30mL) acetato de sodio (2.5g) y el Compuesto 1 (7.4g) en un mortero con mano la sal de sodio del Compuesto 1 formada in-situ se solubilizó a una concentración mayor que 200g/l. El alcance de la solubilización in-situ en términos del tipo de solvente y de la concentración del regulador se puede observar en el Cuadro 4. En estos experimentos la sal de sodio del Compuesto 1 se preparó por medio de la presencia de concentraciones variantes de solución reguladora de fosfato de sodio con 50% del solvente de prueba.

CUADRO 4 Solubilidad del compuesto 1 en 50% de sistemas de solvente/50% de fosfato de sodio (pH7) a diferentes molaridades Solvente Solubilidad (mg/ml) Concentración de regulador 0.1M 0.25M 0.5M Metanol 2.2 1.1 0.9 Etanol 16.2 N/P N/P n-Propanol 18.0 43.1 56.3 Propilenglicol 1.7 0.7 0.5 Glicerol 0.2 0.05 0.04 PEG 400 20.5 23.7 26.6 THF 22.3 49.3 100.9 Glicofurol 19.5 N/P N/P N/P No se probó No se obtuvo ningún valor para aquellas muestras N/P debido a que los solventes no se mezclaban con la solución de regulador a esas concentraciones. Las solubilidades de las sales orgánicas del Compuesto 1 en condiciones similares se sintetizan en el cuadro 5.

CUADRO 5 Solubilidad del Compuesto 1 en 50% Q.1M solución salina (pH7)/5O% de alcohol absoluto Sal Solubilidad (mg/ml ) T ris 1.6 T rietanolamina 2.7 Etilendiamina 1.7 Las solubilidades obtenidas son menores que aquéllas para las sales inorgánicas pero se pueden mejorar significativamente aumentando el pH del sistema de solvente.

EJEMPLO 5 Formulaciones de prueba 1.- Formación de sal in situ durante la preparación de la fórmula El ácido de origen de I (4.5 partes en peso) fue triturado con acetato anhidro de sodio (1.8 partes en peso) en polietilenglicol derretido (50% en peso de PEG 4000 y PEG 400) suficiente para proporcionar una concentración narcótica de 150 mg/ml. El líquido se añade en alícuotas de 1 ml en cápsulas y se deja que el contenido se endurezca con enfriamiento. 2.- Las sales de amonio o de N-metilglucamina del Compuesto 1 se disolvieron en PEG 400 suficiente para proporcionar una concentración equivalente de ácido de origen de 5 g/1.

EJEMPLO 6 Biodisponibilidad mejorada de formas salinas Después de la administración oral de una solución PEG 400 las concen raciones de sal N-metilglucamina de plasma del Compuesto 1 variaron pero mostraron pruebas de absorción mejorada con la biodisponibilidad absoluta aumentando aproximadamente el cuádruple relativo al ácido de origen. La biodisponibilidad absoluta aumentó aproximadamente diez veces después de una administración oral similar de una solución de sal de amonio en PEG 400. Los datos fármacocine ieos (Cuadro 6) indicaron que la sal de amonio se absorbió relativamente bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 7%.

CUADRO 6 Parámetros farmacociné icos medios para el Compuesto 1 en plasma después de su administración en ratas Vía Compuesto CIHX TMAX (ain) THEDIO AUC)-t o » BA (« (ng/?l)» din) (ug ain/al)> IV Coapuesto 1 23.2+ 171063.4+26025.5 28.4 susp oral Acido libre 207.4+57.2 22.6+14.9 b 36439.0+7316.6 0.80+0.16' susp oral Hegluaina 263.0+139.5 97.5+66.2 b 59012.7+17096.3 1.29+0.37' susp oral Aaonio 264.5+64.06 150.5+34.1 b 66722.9+16472.6 1.46+0.36' sol.oral Hegluaina 207.7+112.2 53.1+26.8 b 35290.4+11719.1 3.09+1.03' sol.oral Aaonio 548.5+165.7 53.1+29.8 b 81490.5+23670.3 7.15+2.08' a dosis normalizada a 3 mg/kg para IV, 80 mg/kg (eq. de ácido) para suspensiones orales y 20 mg/kg (eq. de ácido) para soluciones orales. b puntos insuficientes en la porción terminal del perfil para determinar una constante de escala terminal. c biodisponibilidad basada en AUC)-t.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) en forma de una sal caracterizada en que la sal es la sal de sodio, potasio, amonio, calcio, Tris, trietanolamina, etilendiamina o glucamina de N-metilo.

2.- Una sal de conformidad con la reivindicación 1 que es la sal de sodio .

3.- Una sal de conformidad con la reivindicación 1 que es la sal de amonio.

4.- Una composición farmacéutica que consta de una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

5.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4 caracterizada en que el vehículo es un solvente que contiene uno o más grupos hidroxilo o ligaduras de éter.

6.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4 ó 5 caracterizada además porque el vehículo es un alcohol menor.

7.- Una composición de conformidad con la reivindicación 4 ó 5 caracterizada además porque el vehículo es un polietilenglicol.

8.- Una sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, para usar en terapia.

9.- Uso de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 7 para el tratamiento o profilaxis del asma.