TW200800207A - Sustained-release preparation - Google Patents

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200800207 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於自水凝膠層持續地釋出藥物之pH非依 賴型緩釋性製劑。 【先前技術】 緩釋性製劑係減低投予次數並且控制血中藥物濃度， 可持續藥效之高有用性之製劑。例如，可將異丁苯丙酸（ ibuprofen)(消失半衰期爲2小時）或鹽酸苯丙醇胺（ Phenylpropanolamine Hydrochloride )(消失半衰期爲 4 小時）等之每日必須服用3次之藥物，更改爲1日服用2 次。另外，控制茶鹼（Theophylline )等之有效濃度及發 生副作用幅度狹窄之藥物之血中濃度於所定濃度，可減低 副作用及持續藥效。 作爲如此之緩釋性製劑化之一種手法，提倡使用水溶 性高分子作爲緩釋性基劑之水凝膠基體製劑。例如專利文 獻1中揭示以與藥物及水溶性高分子物質所形成的核爲相 同種類之水溶性高分子物質被覆之水凝膠基體製劑。另外 ，專利文獻2中揭示將藥物及水凝膠基劑及腸溶性被覆基 劑壓縮成形物。水凝膠基劑係具有形成水凝膠能力之水溶 性高分子’已知羧乙烯基聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖 維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚環氧乙烷、普 路蘭、褐藻酸鈉等。 -5- (2) 200800207 另一方面，本發明者等至今對4一溴—6 一 [3 —（4 一 氯苯基）丙氧基]—5 —（3-吡啶甲胺基）一3(2H) -四 氫_嗪酮（以下簡稱爲化合物A)或該鹽之經口製劑化， 進行各種檢討。其結果係得到（1 )因爲對水之溶解性係 以ΡΗ4·0附近爲分界降低，於腸內pH附近時爲極難水溶 性’所以經口投予後之溶出性低，（2 )於狗中之吸收性 係絕食時之生體利用率（bioavailability)低，爲10 %左 • 右之發現。另外，本發明者等發現，作爲解決此等溶出性 或吸收性之問題點之手段，若使製劑中含有檸檬酸、酒石 酸、蘋果酸、富馬酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸等之有機 酸時’可達成提昇化合物A或該鹽之即時溶出及吸收性（ 參考專利文獻3 )。 專利文獻1:特開昭63— 215620號公報 專利文獻2:特開昭62 - 120315號公報 專利文獻3:特開平10— 273440號公報 • 【發明內容】 〔發明之揭示〕 〔.發明所欲解決之課題〕 有鑑於上述傳統技術，本發明係以提供化合物A或該 鹽之pH非依賴型之緩釋性製劑爲目的。 〔課題之解決手段〕 本發明者等爲解決上述課題，努力硏究檢討之結果 -6- (3) 200800207 於含有化合物A或該鹽之緩釋性基體製劑中，由添加羧乙 烯基聚合物等之水凝膠基劑，及作爲化合物之助溶劑之檸 檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、丙二酸、琥珀酸及馬來 酸等之有機酸，發現可PH非依賴性地控制含有化合物A 或該鹽之醫藥活性物質自製劑之溶出。 本發明係基於上述新穎發現者，由以下述爲特徵之要 旨所形成。 1、 含有4 —漠—6— [3— (4-氯苯基）丙氧基]—5 — (3 —吡啶甲胺基）一 3 (2H)—四氫噠嗪酮或該鹽、水凝 膠基劑、有機酸爲特徵之緩釋性製劑。 2、 如上述1記載之緩釋性製劑，其中4 一溴一 6 - [3 —(4 一氯苯基）丙氧基]一 5 -（3 — Π比B定甲胺基）一 3 ( 2Η ) —四氫噠嗪酮的鹽係鹽酸鹽。 3、 如上述1或2記載之緩釋性製劑，其中水凝膠基 劑係羧乙烯基聚合物。 • 4、如上述3記載之緩釋性製劑，其中羧乙烯基聚合 物之0·2質量％水溶液（20rpm，25°C )之黏度係4000至 40000CPS 。 5、 如上述1至4中任一項記載之緩釋性製劑，其中 有機酸係1種或2種以上選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、 富馬酸、丙二酸、琥珀酸及馬來酸所成群的酸。 6、 如上述1至5中任一項記載之緩釋性製劑，其中 作爲賦形劑係使用1種或2種以上選自結晶纖維素、乳糖 、白糖、糖粉、砂糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱 (4) (4)200800207 粉類、阿拉伯膠、糊精、普路蘭、輕質矽酸酐、低取代度 羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、合成矽酸鋁、及矽酸鋁 酸鎂所成群之混合物。 7、 如上述1至6中任一項記載之緩釋性製劑，其中 滑澤劑係使用1種或2種以上選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸、滑石、輕質矽酸酐、膠體二氧化矽、合成矽酸鋁 、矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣、及無水磷酸氫鈣所成群之混合 物。 8、 如上述1至7中任一項記載之緩釋性製劑，其中4 一溴一 6 - [3 —（ 4 一氯苯基）丙氧基]一 5 — ( 3 —吡啶甲胺 基）一 3(2H) —四氫噠嗪酮或其鹽之含量係1至10質量 %。 9、 如上述1至8中任一項記載之緩釋性製劑，其中 水凝膠基劑之配合量係1至1 5質量％。 1 〇、如上述1至9中任一項記載之緩釋性製劑，其中 有機酸之配合量係5至20質量％。 〔發明之功效〕 本發明之緩釋性製劑係使顯示pH依賴性之溶解性之 藥物’不依賴pH而溶出者。經口投予本發明之製劑於患 者時’不因該消化道內消化液之液性而改變藥物之溶出速 度’可使血中藥物濃度於個體內及個體間之參差不齊至最 低限度。另外’藉由形成水凝膠基體層，達到可不降低吸 收性’延長最高血中濃度時間之優異效果。 -8- (5) 200800207 〔用以實施發明之最佳形態〕 本發明之水凝膠基體緩釋性製劑係含有活性成份之化 合物A或該鹽。作爲化合物A的鹽，只要可保持化合物A 之藥效，包含各種鹽，但以鹽酸鹽爲宜。化合物A或該鹽 ，只要可保持其藥效，亦可具有適當之取代基。本發明之 緩釋性製劑係除了化合物A或該鹽，亦含有水凝膠基劑及 φ 有機酸。另外，爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑、九劑、散劑等 之經口劑時，更含適當之賦形劑、滑澤劑。 化合物A或該鹽之含量係只要爲達成本發明目的之範 圍內的量即可，並無特別的限制，緩釋性製劑中之1至1 0 質量％爲宜，以4至7質量％尤佳。 本發明所使用之水凝膠基劑係只要爲製藥學上所容許 ，可達成本發明目的者即可，並無特別的限制，亦可1種 或混合2種以上使用。具體上可混合使用1種或2種以上 φ 選自羧乙烯基聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲 基纖維素、殘甲基纖維素鈉、聚環氧乙院、普路蘭、及褐 藻酸鈉所成群。尤其適合者，可舉例如羧乙烯基聚合物。 本發明製劑所使用之水凝膠基劑之黏度雖無特別的限制， 但0.2質量％水溶液（20rpm，25t：)之黏度係以3000至 8 0000 CPS爲宜，以具有4000至40000CPS之黏度尤佳。 水凝膠基劑之配合量係只要爲達成本發明目的之範圍 內的量即可，並無特別的限制，緩釋性製劑中係以1至i 5 -9 - (6) (6)200800207 質量％爲宜，以1至1 0質量％尤佳。 本發明所使用之有機酸係只要爲製藥學上所容許，可 達成本發明目的者即可，並無特別的限制，亦可1種或混 合2種以上使用。具體上可舉例如混合使用1種或2種以 上選自檸檬酸、酒石酸、己二酸、抗壞血酸、蘋果酸、富 馬酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、天冬胺酸、及麩胺酸所 成群。作爲適合的酸，可舉例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸 、富馬酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸等所成群。作爲尤其 適合者，可舉例如檸檬酸。有機酸之配合量係只要爲達成 本發明目的之範圍內的量即可，並無特別的限制，緩釋性 製劑中係以5至20質量％爲宜，以5至1 5質量％尤佳。 本發明之緩釋性製劑係作爲經口投予用使用時，可使 用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、九劑、散劑等之各種劑型。另 外’本發明之緩釋性製劑之投予形態並無特別的限制，除 了上述經口劑以外，可自坐劑、氣溶膠劑等之經口劑中， 因應需要適當選擇。 本發明之緩釋性製劑爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑、九劑 、散劑等之經口劑時，適合使用於此等製劑之賦形劑係只 要爲製藥學上所容許，可達成本發明目的者即可，並無特 別的限制，亦可1種或混合2種以上使用。具體上可舉例 如混合使用1種或2種以上選自結晶纖維素、乳糖、白糖 、糖粉、砂糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米澱粉 、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、羥丙基澱粉、α化澱 粉、部份α化澱粉等之澱粉類、阿拉伯膠、糊精、普路蘭 -10- (7) 200800207 、輕質矽酸酐、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉 、合成矽酸鋁、及矽酸鋁酸鎂所成群之混合物。賦形劑之 配合量係只要爲達成本發明目的之範圍內的量即可，並無 特別的限制，緩釋性製劑係以53至93質量％爲宜，以7〇 至85質量％尤佳。 另外，本發明之緩釋性製劑爲錠劑、膠囊劑、顆粒劑 、九劑等之經口劑時，適合使用於此等製劑之滑澤劑係只 B 要爲製藥學上所容許，可達成本發明目的者即可，並無特 別的限制。具體上可舉例如1種或2種以上選自硬脂酸鎂 、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石 '輕質矽酸酐、膠體二氧化矽 、合成矽酸鋁、矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣、及無水磷酸氫鈣 所成群之混合物。滑澤劑之配合量係只要爲達成本發明目 的之範圍內的量即可，並無特別的限制，緩釋性製劑係以 0.1至2質量％爲宜，以0.5至1質量％尤佳。 含有上述之化合物A或該鹽、水凝膠基劑及有機酸之 # 本發明之緩釋性製劑係可以各種已知之方法調製。關於錠 劑、膠囊劑、顆粒劑、九劑、散劑等之經口劑，可分別以 曰本藥局方記載之製造方法調製。可舉例如製作顆粒時之 流動層造粒法、攪拌造粒法、押出造粒法等，另外，製作 錠劑時之顆粒壓縮法、直接粉末壓縮法、流入成形法等。 本發明之緩釋性製劑作爲氣溶膠劑時，分散劑及噴射 劑係只要爲製藥學上所容許，可達成本發明目的者即可， 並無特別的限制，亦可1種或混合2種以上使用。具體上 ’作爲分散劑係可混合使用1種或2種以上由大豆卵磷脂 -11 · (8) 200800207 類、蛋黃卵磷脂類、油酸類、亞油酸、亞麻酸等之 、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯等之 醇酐類所形成。另外，作爲噴射劑，可使用液化氣 劑、壓縮氣體噴射劑。作爲液化氣體噴射劑，具體 用 CFC— 11、CFC-12、CFC—114、HCFC— 123、 1 3 4 a、H F C — 2 2 7等之氟化烴、液態石油、二甲基 作爲壓縮氣體，具體上可使用二氧化碳氣體、一氧 氣體等之可溶性氣體、氮氣等之不溶性氣體等。 本發明之氣溶膠劑係可以日本藥局方記載之製 調製，例如可使用冷卻充塡法、加壓充塡法等。 以本發明之緩釋性製劑作爲坐劑時，基劑係只 藥學上所容許，可達成本發明目的者即可，並無特 制，亦可1種或混合2種以上使用。具體上，可使 或或混合2種以上之可可脂、月桂脂、牛脂或來自 品之硬油（Hard fat )、蜜蠟、肉豆蔻酸、硬脂酸 酸等之常溫時爲固體狀基劑，或常溫時爲液體之椰 椿油、橄欖油、棕櫚仁油、大豆油、芝麻油、玉米 鏈脂肪酸三甘油酯、流動鏈烷烴、凡士林、羊毛脂 蔻酸異丙基酯、單硬脂酸甘油酯等之油脂·油劑、 乙烷硬化蓖麻油酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二 酸酯、聚環氧乙烷山梨糖醇酐脂肪酸酯、糊精脂肪 蔗糖脂肪酸酯等之界面活性劑、硬脂醇、鯨蠘醇等 醇等。 本發明之坐劑係可以日本藥局方記載之製造方 脂肪酸 山梨糖 體噴射 上可使 HFC - 醚等。 化二氮 造方法 要爲製 別的限 用1種 半合成 、棕櫚 子油、 油、中 、肉豆 聚環氧 醇脂肪 酸酯、 之高級 法調製 -12- (9) (9)200800207 ，例如可使用熔融法、冷壓法等。坐劑之形狀係只要可作 爲坐劑投予者，並無特別限制，可舉例如圓錐形、紡錘形 、球形、蛋形。 【實施方式】 〔實施例〕 以下係舉本發明之比較及實施例詳述，但本發明並非 受此等實施例侷限者。 比較例1 化合物A之鹽酸鹽單體之溶出試驗之結果係如圖1所 示。認爲化合物A之鹽酸鹽之溶出速度於日局崩壞試驗第 1液及含有0.1 % Tween80之第2液之間，有大的差異。進 一步，於日局崩壞試驗第2液+ 0.1%Tween80中，即使於 6小時後，溶出率亦未達到20%，於腸內pH附近顯示難 溶解性。因此，圖1之結果顯示化合物A之鹽酸鹽之溶出 係受溶出環境之液體組成、液性極大的影響。 比較例2 基於表1之處方，調製化合物A之鹽酸鹽之通常製劑 (錠劑）。調製錠劑質量成l5〇mg (相當於6mg之化合物 A之鹽酸鹽）。 -13- (10) 200800207 表1處方 化合物A之鹽酸鹽 6.0g 結晶纖維素 108*9g 低取代度羥丙基纖維素 15.0g 羥丙基甲基纖維素 4.5g 檸檬酸 15*〇g

硬脂酸鎂 0.6S 總量 1 5 0 · 0 g 但是，試驗條件係如下所述。 試驗液：9 0 0 m 1之日本藥局崩壞試驗法第1液（Ρ Η 1 · 2 )，900ml 之同法第 2 液（ρΗ6.8 ) + 〇· 1 %Tween80 _ 槳旋轉數：50rpm

液溫：37°C 通常製劑之溶出試驗結果係如圖2所示。認爲通常製 劑之溶出速度於日局崩壞試驗第1液及含有0.1%Tween80 之第2液之間，有大的差異。進一步，認爲任一種試驗液 中，初期之溶出明顯快速。因此，圖2之結果係通常製劑 之溶出係受溶出環境之液體組成、液性極大的影響。進而 顯示即時溶出型。 -14 - (11) 200800207 比較例3 以確認本發明所含檸檬酸之角色爲目的，調製以下處 方。本處方係相當於實施例1之未配合檸檬酸之處方。 表2處方 化合物Α之鹽酸鹽 6.0g 羧乙烯基聚合物 15.0g 結晶纖維素 128.0g 硬脂酸鎂 l.Og 總量 1 5 0.0 g

基於上述處方，由高速攪拌造粒，將化合物A之鹽酸 鹽、結晶纖維素混合、造粒。以60 °C，進行送風定溫乾燥 1 6至1 8小時，以3 0網目進行過篩。進一步，加入羧乙烯 基聚合物及硬脂酸鎂於過篩品混合、打錠。調製錠劑質量 成150mg (相當於6mg之化合物A之鹽酸鹽）。關於此錠 劑，與上述同樣地進行化合物A之鹽酸鹽之溶出試驗時， 得到圖3之結果。 此試驗中，雖抑制即溶出，但認爲於日局崩壞試驗第 1液及含有〇· 1 %Tween80之第2液之間，溶出速度有大的 差異。因此，圖3之結果顯示，雖然藉由羧乙烯基聚合物 而達成緩釋效果，但因爲化合物A之p Η依賴性的溶解度 -15- (12) 200800207 ，所以受溶出環境之液體組成、液性極大的影響。 實施例1 本發明之緩釋性製劑（錠劑）係如下調製。 表 3 處方 化合物A之鹽酸鹽 6.0 g 羧乙烯基聚合物 15.0g 結晶纖維素 1 13.0g 檸檬酸 15.0g 硬脂酸鎂 l.Og 總量 1 5 0.0 g

基於上述處方，由高速攪拌造粒，將化合物A之鹽酸 鹽、結晶纖維素及檸檬酸混合、造粒。以601，進行送風 定溫乾燥1 6至1 8小時，以3 0網目進行過篩。進一步， 加入羧乙烯基聚合物及硬脂酸鎂於過篩品混合、打錠。調 製錠劑質量成150mg (相當於6mg之化合物A之鹽酸鹽） 。關於此錠劑，與上述同樣地進行化合物A之鹽酸鹽之溶 出試驗時，得到圖4之結果。 此實施例中顯示，化合物A之鹽酸鹽之溶出速度，於 日局第1液及第2液未見差異，未受溶出試驗之環境組成 -16- (13) (13)200800207 或液性影響，以及抑制即時溶出，於6小時內安定，達成 〇次釋出。 實施例2 爲確認爲本發明之緩釋效果，對於3隻絕食一晚之米 格魯犬，分別經口投予比較試驗之通常製劑及實施例1之 緩釋性製劑，使成爲3 Omg之化合物A之鹽酸鹽。投予後 ，經時地自前肢靜脈抽血，將所得之血液離心分離後，由 高效能液相層析法測定血漿中之化合物A。該結果如圖5 所示。此實施例中顯示，化合物A之鹽酸鹽之緩釋性製劑 與通常製劑比較，不降低吸收性，明顯地延長最高血中濃 度時間，認爲具有緩釋效果。 〔產業上利用性〕 本發明之緩釋性製劑係將顯示pH依賴性之溶解度之 藥物，不依賴pH而可溶出者。因此，藥物之溶出不受溶 出液性或組成之影響，經口投予患者時，不因該消化道內 消化液之液性而改變藥物之溶出速度，可使血中藥物濃度 於個體內及個體間之參差不齊至最低限度。另外，藉由形 成水凝膠基體層，不降低吸收性，延長最高血中濃度時間 者。 另外，在此引述2005年8月23日所申請之日本專利 申請2005 — 24 1 776號專利說明書、申請專利範圍、圖式 及發明摘要之全部內容，作爲本明之專利說明書之揭示而 -17- (14) 200800207 採用者。 【圖式簡單說明】 [圖1 ]表示比較例1之化合物A ; 結果。〇日局第1液（ρΗ1·2 ) ; #日 + 0 · 1 % Τ w e e η 8 0 [圖2]表示比較例2之通常製劑: Β 曰局第 1液（ρΗ1·2 );參曰局第 0.1 % T w e e η 8 0 [圖3]表示比較例3之緩釋性製齊 合檸檬酸之處方）之溶出試驗結果 pHl.2) ; •曰局第 2 液（ρΗ6·8 ) + 0 [圖4]表示實施例1記載之本發1 出試驗結果。〇日局第1液（pH 1 ·2 ) ρ Η 6.8 ) + 0.1 % Tween 80 φ [圖5 ]表示經口投予實施例1之本

之通常製劑時之藥物血漿中濃度。〇t 常製劑）；•實施例1之製劑（本發曰J 匕鹽酸鹽之溶出試驗 局第2液（PH6.8 ) 匕溶出試驗結果。〇 2 液（ρΗ6·8 ) + f (實施例1之未配 ，〇日局第 1液（ • 1 % Tween 80 Η之緩釋性製劑之溶 ;_日局第2液（ 發明製劑或比較例2 :較例2之製劑（通 I製劑） -18-

Claims (1)

1. (1) 200800207 十、申請專利範園 1 · 一種緩釋性製劑，其特徵爲，含有4 一溴一 6 - [3 (4 氯本基）丙氧基]一 5-（3 -耻U定甲胺基）一 3 ( 2 Η ) —四氫噠嚷酮或該鹽、水凝膠基劑、有機酸。 2·如申請專利範圍第1項之緩釋性製劑，其中4 -溴 一 6 — [3 —（4 一氯苯基）丙氧基]—5 一（3 —吡啶甲胺基） 一 3(2Η) —四氫噠嗪酮的鹽係鹽酸鹽。 • 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項之緩釋性製劑， 其中水凝膠基劑係羧乙烯基聚合物。 4·如申請專利範圍第3項之緩釋性製劑，其中羧乙 儲基聚合物之0.2質量％水溶液（20rpm，25°C)之黏度係 4000 至 40000CPS ° 5 ·如申請專利範圍第〗項至第4項中任一項之緩釋 性製劑，其中有機酸係i種或2種以上選自檸檬酸、酒石 酸、蘋果酸、富馬酸、丙二酸、琥珀酸及馬來酸所成群。 Φ 6.如申請專利範圍第丨項至第5項中任一項之緩釋 性製劑，其中賦形劑係使用i種或2種以上選自結晶纖維 素、乳糖、白糖、糖粉、砂糖、蔔萄糖、甘露糖醇、山梨 糖醇、澱粉類、阿拉伯膠、糊精、普路蘭、輕質矽酸酐、 低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、合成矽酸鋁、 及矽酸鋁酸鎂所成群之混合物。 7·如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之緩釋 性製劑，其中滑澤劑係使用1種或2種以上選自硬脂酸鎂 、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石、輕質矽酸酐、膠體二氧化矽 -19- (2) 200800207 、合成矽酸鋁、矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣、及無水磷酸氫鈣 所成群之混合物。 8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之緩釋 性製劑，其中 4 —溴一 6 — [3 -（ 4 一氯苯基）丙氧基]一 5 、 一（3—吡啶甲胺基）一 3 ( 2H ) —四氫噠嗪酮或其鹽之含 _ 量係1至1 0質量％。 9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之緩釋 φ 性製劑，其中水凝膠基劑之配合量係1至1 5質量％。 1 0.如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之緩釋性 製劑，其中有機酸之配合量係5至20質量％。

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